RU2663483C1 - Method of preparing 6-(n-methyl-n-phenyl)aminomethyl-hydrocortisone esters thereof from hydrocortisone 21-acetate - Google Patents
Method of preparing 6-(n-methyl-n-phenyl)aminomethyl-hydrocortisone esters thereof from hydrocortisone 21-acetate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663483C1 RU2663483C1 RU2017147025A RU2017147025A RU2663483C1 RU 2663483 C1 RU2663483 C1 RU 2663483C1 RU 2017147025 A RU2017147025 A RU 2017147025A RU 2017147025 A RU2017147025 A RU 2017147025A RU 2663483 C1 RU2663483 C1 RU 2663483C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrocortisone
- methyl
- group
- phenyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 title abstract description 19
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- BAPGIVXYIWMZIY-ZJUZSDNKSA-N [(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2OC(=O)C(F)(F)F BAPGIVXYIWMZIY-ZJUZSDNKSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 85
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 13
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 13
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 4
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FQWLSWNUHFREIQ-PJHHCJLFSA-N (6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 FQWLSWNUHFREIQ-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ZVNUXRGOHDKNGE-VABCKDIBSA-N [2-[(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(C(=O)OCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O)(F)F ZVNUXRGOHDKNGE-VABCKDIBSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001886 cortisols Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- QSXXRQOSDOIGIV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;(2,2,2-trifluoroacetyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QSXXRQOSDOIGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOZOJQHCDLYQW-ZDNLTBNJSA-N [(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-(2-acetyloxyacetyl)-17-hydroxy-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound COC1=CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@](C(COC(C)=O)=O)([C@]4(C[C@@H]([C@@H]3[C@]2(CC1)C)OC(C(F)(F)F)=O)C)O NQOZOJQHCDLYQW-ZDNLTBNJSA-N 0.000 description 1
- IVHTUJPJVBSVFB-OKKNSTDLSA-N [(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-(2-acetyloxyacetyl)-3-ethoxy-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C(C)OC1=CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@](C(COC(C)=O)=O)([C@]4(C[C@@H]([C@@H]3[C@]2(CC1)C)OC(C(F)(F)F)=O)C)O IVHTUJPJVBSVFB-OKKNSTDLSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011090 industrial biotechnology method and process Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940039088 kininogenase Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к области органического синтеза, конкретно касается получения стероидных соединений (кортикостероидов), таких как 6-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизон или его эфиры, и может быть использовано в химической и фармацевтической отраслях промышленности, а также в промышленной биотехнологии, для производства стероидных медицинских препаратов.The present invention relates to the field of organic synthesis, specifically relates to the production of steroid compounds (corticosteroids), such as 6- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone or its esters, and can be used in chemical and pharmaceutical industries, as well as in industrial biotechnology, for the production of steroid medications.
Уровень техникиState of the art
6-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизон является промежуточным соединением в синтезе 6-метиленгидрокортизона, 6α-метилгидрокортизона (CAS №1625-39-4) и 6α-метилпреднизолона (CAS №83-43-2), а также 6-дегидро-6-метилгидрокортизона (CAS №85310-39-0), из гидрокортизона (CAS №50-23-7) или 21-ацетата гидрокортизона (CAS №50-03-3).6- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone is an intermediate in the synthesis of 6-methylenehydrocortisone, 6α-methylhydrocortisone (CAS No. 1625-39-4) and 6α-methylprednisolone (CAS No. 83-43-2), and also 6-dehydro-6-methylhydrocortisone (CAS No. 85310-39-0), from hydrocortisone (CAS No. 50-23-7) or 21-hydrocortisone acetate (CAS No. 50-03-3).
Полученные в соответствии с предлагаемым способом 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизон (смесь 6α- и 6β-диастереомеров) и его эфиры (21-ацетат 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона и 11-трифторацетат 21-ацетата 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона) не только служат исходными субстратами для дальнейшего превращения в 6-метиленгидрокортизон, 6α-метилгидрокортизон, 6α-метилпреднизолон, 6-дегидро-6-метилгидрокортизон и 6-дегидро-6-метилпреднизолон (химическими или комбинированными химико-биотехнологическими способами), но также могут быть использованы в качестве потенциальных лекарственных средств с противовоспалительной и антиаллергической активностью, присущей молекуле гидрокортизона, поскольку способны под воздействием факторов окружающей среды превращаться или в родительское лекарственное вещество с Δ4-3-кето-системой, или в его 6-метилен-аналог [М. Tramontini, L. Angiolini. Mannich bases: Chemistry and Uses. CRC Press. Inc. 1994]. Кроме того, 6ξ-(N,N-дизамещенные) аминометилпроизводные Δ4-3-кето-стероидов могут обладать иной биологической активностью, связанной с наличием третичного атома азота, и быть использованы как основа лекарственных средств для медицинского применения. Так, известное стероидное основание Манниха - 17α-ацетокси-6-диметиламинометил-21-фтор-3-этоксипрегна-3,5-диен-20-он - является селективным полным агонистом μ-опиоидных рецепторов и проявляет сильное антиноцицепторное (анальгетическое) действие, не оказывая в высоких дозах негативного влияния на двигательную активность [I.J. McFadyen, G.H. Woods, Н. Houshyar. The steroid 17α-acetoxy-6-dimethylaminomethyl-21-fluoro-3-ethoxy-pregna-3,5-dien-20-one (SC17599) is a selective μ-opioid agonist. Mol. Pharmacol. 2000, 58(4), 669-676; H. Houshyar, I.J. McFadyen, G.H. Woods, G.R. Traynor. Antinociceptive and other behavioral effects of the SC17599 are medicated by μ-opioid receptor. European J. Pharmacol., 2000, 395(2), 121-128]. Кроме того, согласно литературным данным [US 20070066586, 2007], производные анилина (нестероидной структуры) способны проявлять кининогеназную ингибирующую активность. В связи с этим, наиболее ценным качеством новых N-метил-N-фенилзамещенных 6-аминометилпроизводных стероидов является возможность перспективного сочетания основного действия базовой молекулы (антиаллергического, противовоспалительного, противошокового и др.) со специфическим действием производного анилинового фрагмента.Obtained in accordance with the proposed method 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone (a mixture of 6α- and 6β-diastereomers) and its esters (21-acetate 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone and 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone 21-acetate 11-trifluoroacetate) not only serve as starting substrates for further conversion to 6-methylenehydrocortisone, 6α-methylhydrocortisone, 6α-methylprednisolone, 6-dehydro-6-methylhydrocortisone and 6-dehydro-6-methylprednisolone (by chemical or combined chemical and biotechnological methods), but also my They can be used as potential drugs with anti-inflammatory and anti-allergic activity inherent in the hydrocortisone molecule, since they can under the influence of environmental factors either turn into the parent drug substance with the Δ 4 -3-keto system or its 6-methylene analogue [ M. Tramontini, L. Angiolini. Mannich bases: Chemistry and Uses. CRC Press. Inc. 1994]. In addition, 6ξ- (N, N-disubstituted) aminomethyl derivatives of Δ 4 -3-keto-steroids may have different biological activity associated with the presence of a tertiary nitrogen atom and can be used as the basis for medicines for medical use. So, the well-known Mannich steroid base - 17α-acetoxy-6-dimethylaminomethyl-21-fluoro-3-ethoxypregn-3,5-dien-20-one, is a selective complete agonist of μ-opioid receptors and exhibits a strong antinociceptor (analgesic) effect, without having a high dose of negative effects on motor activity [IJ McFadyen, GH Woods, N. Houshyar. The steroid 17α-acetoxy-6-dimethylaminomethyl-21-fluoro-3-ethoxy-pregna-3,5-dien-20-one (SC17599) is a selective μ-opioid agonist. Mol. Pharmacol 2000, 58 (4), 669-676; H. Houshyar, IJ McFadyen, GH Woods, GR Traynor. Antinociceptive and other behavioral effects of the SC17599 are medicated by μ-opioid receptor. European J. Pharmacol., 2000, 395 (2), 121-128]. In addition, according to published data [US 20070066586, 2007], derivatives of aniline (non-steroidal structure) are able to exhibit kininogenase inhibitory activity. In this regard, the most valuable quality of the new N-methyl-N-phenyl substituted 6-aminomethyl derivatives of steroids is the possibility of a promising combination of the main action of the base molecule (anti-allergic, anti-inflammatory, anti-shock, etc.) with the specific action of the aniline derivative.
6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизон (смесь 6α- и 6β-диастереомеров) является непосредственным прекурсором в синтезе 6-метиленгидрокортизона или его эфиров. Введение метиленовой группы в положение С6 молекулы гидрокортизона или 21-ацетата гидрокортизона является ключевой стадией известных способов получения 6α-метилгидрокортизона - синтетического прекурсора 6α-метилпреднизолона.6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone (a mixture of 6α- and 6β-diastereomers) is a direct precursor in the synthesis of 6-methylenehydrocortisone or its esters. The introduction of a methylene group in position C 6 molecule of hydrocortisone or hydrocortisone 21-acetate is a key step in known methods of preparing 6α-metilgidrokortizona - synthetic precursor 6α-methylprednisolone.
Введение С6-аминометильной группы в Δ4-3-кето-стероиды методом трехкомпонентной конденсации по типу реакции Манниха осуществляют, используя формальдегид в качестве метиленирующего агента. Способ предусматривает обязательную предварительную енолизацию α,β-ненасыщенного кетона кольца А, необходимую для поляризации системы двойных связей с образованием нуклеофильного атома углерода С6. Образованный промежуточный 3,5-диенол выделяют в виде эфира или енолизация проводится in situ без выделения енолизованного интермедиата.The introduction of a C 6 -aminomethyl group into Δ 4 -3-keto-steroids by the method of three-component condensation according to the Mannich reaction type is carried out using formaldehyde as a methyleneating agent. The method involves mandatory preliminary enolization of the α, β-unsaturated ketone of ring A, necessary for polarization of the double bond system with the formation of a nucleophilic C 6 carbon atom. The formed intermediate 3,5-dienol is isolated in the form of ether or enolization is carried out in situ without isolation of the enolized intermediate.
Известно, что енолэтерификация Δ4-3-кетосистемы кольца А стероидов, катализируемая кислотой, например, п-толуолсульфокислотой (п-ТСК), в присутствии незащищенной 11β-гидроксильной группы может сопровождаться нежелательной реакцией ее элиминирования с образованием Δ9(11)-связи [Q. Zhao and Z. Li. A Convenient Syntheses of 9(11)-Dehydrosteroids from 11β-Hydroxysteroids. Synth. Commun., 1993, 23(10), 1473-1478]. Поэтому для сохранения 11β-гидроксильной группы необходима ее защита.It is known that the sterolization of the Δ 4 -3-keto system of the steroid ring A catalyzed by an acid, for example, p-toluenesulfonic acid (p-TSC), in the presence of an unprotected 11β-hydroxyl group can be accompanied by an undesired reaction of its elimination with the formation of Δ 9 (11) -linkage [Q. Zhao and Z. Li. A Convenient Syntheses of 9 (11) -Dehydrosteroids from 11β-Hydroxysteroids. Synth. Commun., 1993, 23 (10), 1473-1478]. Therefore, to preserve the 11β-hydroxyl group, its protection is necessary.
Известно, что для защиты 11β-гидроксигруппы ее обычно этерифицируют, превращая в тригалогенацетат (в частности трифторацетат) или триметилсилиловый эфир. Эти защиты считаются наиболее приемлемыми, так как не только легко образуются, но и легко удаляются. Применение для защиты 11β-гидроксигруппы метода этерификации ангидридами низших кислот возможно, однако ограничено из-за проблем, возникающих при их последующем удалении химическими методами сольволиза.It is known that in order to protect the 11β-hydroxy group, it is usually esterified to a trihaloacetate (in particular trifluoroacetate) or trimethylsilyl ether. These protections are considered the most acceptable, since they are not only easily formed, but also easily removed. The use of the method of esterification with lower acid anhydrides to protect the 11β-hydroxy group is possible, but limited due to problems arising from their subsequent removal by chemical methods of solvolysis.
Способы применения трифторацетатной защиты 11β-гидроксильной группы молекулы 21-ацетата гидрокортизона (II) известны. Это способ, описанный в патенте [US 4330541, 1982, пример 1], который заключается в том, что реакцию этерификации 5 г 21-ацетата гидрокортизона проводят в среде пиридина действием трифторуксусного ангидрида при температуре минус 15°C. Далее смесь выливают в водный раствор хлорида натрия, отфильтрованный осадок растворяют в дихлорметане, органический раствор промывают водой, осушают сульфатом натрия и упаривают досуха. Получают 5.1 г (82,4%) остатка, содержащего 11-трифторацетокси-производное 21-ацетата гидрокортизона (III). Однако это соединение не было охарактеризовано, так как содержащий его остаток без очистки и выделения кристаллического продукта был использован авторами патента на следующей стадии химического синтеза.Methods of using the trifluoroacetate protection of the 11β-hydroxyl group of the hydrocortisone (II) 21-acetate molecule are known. This is the method described in the patent [US 4330541, 1982, Example 1], which consists in the fact that the esterification reaction of 5 g of hydrocortisone 21-acetate is carried out in pyridine by the action of trifluoroacetic anhydride at a temperature of minus 15 ° C. Then the mixture was poured into an aqueous solution of sodium chloride, the filtered precipitate was dissolved in dichloromethane, the organic solution was washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. Obtain 5.1 g (82.4%) of the residue containing the 11-trifluoroacetoxy derivative of hydrocortisone (III) 21-acetate. However, this compound was not characterized, since the residue containing it without purification and isolation of the crystalline product was used by the authors of the patent in the next stage of chemical synthesis.
Другие патенты [DE 1112511, 1961 (пример 16) и DE 1125422, 1962 (пример 15)] описывают способ получения 11-трифторацетокси-производного (III) из 21-ацетата гидрокортизона (II) действием трифторуксусного ангидрида в среде абсолютного диоксана. После 18 ч выдержки при комнатной температуре реакционную смесь выливают на ледяную воду. Далее продукт экстрагируют, экстракт промывают водой, упаривают досуха в вакууме. После кристаллизации остатка в эфире и хроматографирования на окиси алюминия получают 11-трифторацетокси-производное (III) 21-ацетата гидрокортизона (II), выход которого не указан. Продукт охарактеризован: т.пл. 206-207°C, [α]D+165,7° (хлф); λmax 238-240 mμ. Спектральная характеристика отсутствует.Other patents [DE 1112511, 1961 (Example 16) and DE 1125422, 1962 (Example 15)] describe a process for the preparation of the 11-trifluoroacetoxy derivative (III) from hydrocortisone (II) 21-acetate by the action of trifluoroacetic anhydride in absolute dioxane. After 18 hours at room temperature, the reaction mixture was poured onto ice water. Then the product is extracted, the extract is washed with water, evaporated to dryness in vacuo. After crystallization of the residue in ether and chromatography on alumina, an 11-trifluoroacetoxy derivative (III) of 21-hydrocortisone (II) acetate is obtained, the yield of which is not indicated. Product characterized: mp 206-207 ° C, [α] D + 165.7 ° (hlf); λ max 238-240 mμ. There is no spectral characteristic.
Получение метилового 3,5-диенолэфира 11-трифторацетокси-производного 21-ацетата гидрокортизона - соединения IVa - в литературных источниках не описано.The preparation of methyl 3,5-dienol ether of 11-trifluoroacetoxy-derivative of hydrocortisone 21-acetate - compound IVa - is not described in literature.
Получение этилового 3,5-диенолэфира 11-трифторацетокси-производного 21-ацетата гидрокортизона - соединения IVb - описано в патентах [DE 1112511, 1961 (пример 16) и DE 1125422, 1962 (пример 15)] и заключается в реакции соединения III с триэтилортоформиатом в среде диоксана в присутствии п-ТСК при комнатной температуре. После окончания реакции смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, осушают сульфатом натрия и упаривают досуха. Маслянистый остаток, содержащий соединение IVb, выход которого не указан, охарактеризован: [α]D±0° (хлф); λmax 240-242 mμ, log ε 4,15. Соединение IVb не было выделено авторами в кристаллическом виде. Спектральная характеристика, отсутствует, температура плавления не определена.The preparation of ethyl 3,5-dienol ether of 11-trifluoroacetoxy derivative of hydrocortisone 21-acetate - compound IVb - is described in patents [DE 1112511, 1961 (example 16) and DE 1125422, 1962 (example 15)] and consists in the reaction of compound III with triethylorthoformate in dioxane in the presence of p-TSC at room temperature. After completion of the reaction, the mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. An oily residue containing compound IVb, the yield of which is not indicated, is characterized by: [α] D ± 0 ° (hlf); λ max 240-242 mμ, log ε 4.15. Compound IVb was not isolated in crystalline form by the authors. Spectral characteristic, absent, melting point not determined.
6-Аминометильные производные общей формулы V (11-трифторацетокси-производное 21-ацетата 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона, 6α- и 6β-изомеры) являются новыми соединениями, в литературе не описаны.6-Aminomethyl derivatives of general formula V (11-trifluoroacetoxy-derivative of 21-acetate 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone, 6α- and 6β-isomers) are new compounds not described in the literature.
6-Аминометильные производные общей формулы VI (21-ацетат 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона, 6α- и 6β-изомеры) являются новыми соединениями, в литературе не описаны.The 6-aminomethyl derivatives of the general formula VI (21-acetate 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone, 6α- and 6β-isomers) are new compounds not described in the literature.
6-Аминометильные производные общей формулы I (6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизон, 6α- и 6β-изомеры) являются новыми соединениями, в литературе не описаны.6-Aminomethyl derivatives of the general formula I (6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone, 6α- and 6β-isomers) are new compounds not described in the literature.
Известен способ получения 6-аминометил-стероидных соединений, имеющих в кольце А Δ4-3-кето-структуру [GB 1280569, 1972], который заключается в смешении вторичного амина, формальдегида, сильной кислоты и 6-незамещеного стероидного соединения, имеющего в кольцах А и В структуру простого С3-Δ3,5-стероидного эфира. При этом вторичным амином может быть N-метиланилин, а смешение компонентов проводится в тетрагидрофуране. Согласно описанию способа (пример 25) к 60 мл тетрагидрофурана, содержащего 6,45 г метилового эфира 3-метокси-3,5,17(20)-прегнатриен-11-оксо-21-овой кислоты, добавляют 6 мл 37% формалина, 2 мл N-метиланилина и 100 мг п-ТСК; смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут, затем выливают в разбавленный раствор карбоната натрия; смесь экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, получают метиловый эфир 6β-(N-метил-N-фенил)аминометил-3,11-диоксо-4,17(20)-прегнадиен-21-овой кислоты. Аналогично получают 6β-(N-метил-N-фенил)аминометил-17α-гидрокси-4-прегнен-3,20-дион (пример 26). Однако выходы полученных 6β-(N-метил-N-фенил)аминометил-продуктов не указаны, структуры заявленных соединений, а также конфигурация аминометильного заместителя при атоме С6, не подтверждены физико-химическими методами анализа. Примеры, описывающие получение 6β-(N-метил-N-фенил)аминометил-производного гидрокортизона или его сложных эфиров известным методом, отсутствуют.A known method for producing 6-aminomethyl-steroid compounds having a Δ 4 -3-keto structure in ring A [GB 1280569, 1972], which consists in mixing a secondary amine, formaldehyde, strong acid and a 6-unsubstituted steroid compound having rings A and B structure of a simple C 3 -Δ 3,5 -steroid ether. The secondary amine may be N-methylaniline, and the components are mixed in tetrahydrofuran. According to the description of the method (example 25), to 60 ml of tetrahydrofuran containing 6.45 g of 3-methoxy-3,5,17 (20) -pregnatrien-11-oxo-21-oic acid methyl ester, add 6 ml of 37% formalin, 2 ml N-methylaniline and 100 mg p-TSC; the mixture is stirred at room temperature for 45 minutes, then poured into a dilute sodium carbonate solution; the mixture was extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo to give 6β- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-3,11-dioxo-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid methyl ester. In a similar manner, 6β- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dione is obtained (Example 26). However, the yields of the obtained 6β- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl products are not indicated, the structures of the claimed compounds, as well as the configuration of the aminomethyl substituent at the C 6 atom, are not confirmed by physicochemical methods of analysis. There are no examples describing the preparation of 6β- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl derivative of hydrocortisone or its esters by a known method.
Также известен способ получения 6-метиленстероидов [DE 4121484, 1993] из Δ4-3-кето-стероида или его 3-енолэфира и формальдегида, которое осуществляется в присутствии первичного или вторичного амина. Согласно способу введение метиленовой группы в положение С6 молекулы 21-ацетата гидрокортизона осуществляют следующим образом (пример 2): 5 г ацетата гидрокортизона суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана, 15 мл триэтилортоформиата и 15 мл этанола и далее перемешивают с 500 мг тозилата пиридиния в течение 1 ч при температуре 40°C; затем перемешивают с 5,5 мл N-метиланилина и 6,5 мл 40% раствора формальдегида не менее часа при температуре 40°C. После этого реакционную массу выливают в ледяную воду, содержащую винную кислоту и хлорид натрия, экстрагируют дихлорметаном, промывают раствором бикарбоната натрия и раствором соли, сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме досуха Полученный остаток (5,8 г) хроматографируют на 600 г кизельгеля, элюируя смесью гексан-этилацетат, и получают 2,1 г (40,8%) 6-метилен-производного 21-ацетата гидрокортизона. Таким образом, N,N-дизамещенные 6-аминометилстероиды, образование которых имеет место в результате трехкомпонентной конденсации, используются только в качестве интермедиатов in situ.Also known is a method for producing 6-methylene steroids [DE 4121484, 1993] from Δ 4 -3-keto-steroid or its 3-enol ether and formaldehyde, which is carried out in the presence of a primary or secondary amine. According to the method, the introduction of the methylene group at position C 6 of the hydrocortisone 21-acetate molecule is carried out as follows (Example 2): 5 g of hydrocortisone acetate are suspended in 50 ml of tetrahydrofuran, 15 ml of triethylorthoformate and 15 ml of ethanol and then mixed with 500 mg of pyridinium tosylate for 1 h at a temperature of 40 ° C; then mixed with 5.5 ml of N-methylaniline and 6.5 ml of a 40% formaldehyde solution for at least an hour at a temperature of 40 ° C. After this, the reaction mass was poured into ice water containing tartaric acid and sodium chloride, extracted with dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution and brine, dried with sodium sulfate, evaporated to dryness in vacuo. The obtained residue (5.8 g) was chromatographed over 600 g of silica gel, eluting hexane-ethyl acetate; 2.1 g (40.8%) of the 6-methylene derivative of hydrocortisone 21-acetate are obtained. Thus, N, N-disubstituted 6-aminomethylsteroids, the formation of which occurs as a result of three-component condensation, are used only as in situ intermediates.
Наиболее близким по сущности к предложенному способу получения 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров является способ [RU 2297423, 2007, примеры 3 (вариант 2) и 4], который заключается во введении метиленовой группы в положение С6 молекулы 11β,17α,21-триалканоилокси-прегн-4-ен-3,20-диона с применением конденсации по типу реакции Манниха. Согласно описанию этого способа (пример 3, вариант 2) к раствору 10 г 11,17,21-триацетата гидрокортизона в 75 мл тетрагидрофурана добавляют 10 мл этанола, 10 мл триэтилортоформиата, 130 мг п-ТСК и нагревают до 40°C. Реакционную массу выдерживают в течение 1 ч и добавляют дополнительно 130 мг п-ТСК. После перемешивания в течение еще 1 ч при температуре 40°C добавляют 4,3 мл N-метиланилина и 3-6 мл водного 37% раствора формальдегида. Реакционную массу выдерживают в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Далее реакционную массу, содержащую смесь стероидных оснований Манниха, без выделения используют для получения 6-метилен-производного. Таким образом, 6-(N-метил-N-фенил)аминометил-производные 11,17,21-триацетата гидрокортизона и 11,17,21-трифторацетата гидрокортизона, образование которых имеет место в результате трехкомпонентной конденсации, используются только в качестве интермедиатов in situ.The closest in essence to the proposed method for producing 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone or its esters is the method [RU 2297423, 2007, examples 3 (option 2) and 4], which consists in introducing a methylene group into C 6 position of the 11β, 17α, 21-trialkanoyloxy-pregn-4-en-3,20-dione molecule using condensation according to the Mannich type of reaction. According to the description of this method (example 3, option 2), 10 ml of ethanol, 10 ml of triethyl orthoformate, 130 mg of p-TSC are added to a solution of 10 g of 11,17,21-hydrocortisone triacetate in 75 ml of tetrahydrofuran and heated to 40 ° C. The reaction mass was incubated for 1 h and an additional 130 mg of p-TSC was added. After stirring for another 1 h at 40 ° C, 4.3 ml of N-methylaniline and 3-6 ml of an aqueous 37% formaldehyde solution are added. The reaction mass was incubated for 2 hours, then cooled to room temperature. Next, the reaction mass containing a mixture of Mannich steroid bases, without isolation, is used to obtain a 6-methylene derivative. Thus, 6- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl derivatives of 11,17,21-hydrocortisone triacetate and 11,17,21 hydrocortisone trifluoroacetate, the formation of which occurs as a result of three-component condensation, are used only as intermediates in situ.
Основным недостатком описанного в [RU 2297423, 2007] процесса является необходимость обязательной защиты всех гидроксильных групп, имеющихся в структуре молекулы гидрокортизона с последующим удалением защит. Так, при применении для защиты метода исчерпывающего ацетилирования, несмотря на высокие постадийные выходы при получении 11β,17α,21-триацетокси-6α-метилпрегн-4-ен-3,20-диона и 21-ацетокси-11β,17α-бис(трифторацетилокси)-прегн-4-ен-3,20-диона, эффективное удаление сложноэфирной защиты с регенерацией 11β-гидроксильной группы возможно только с применением биотехнологического метода [RU 2297423, 2007, пример 8], а именно микробиологической трансформацией 11β,17α,21-триацетокси-6-метиленгидрокортизона (вариант 1) или 21-ацетокси-11β,17α-бис(трифторацетилокси)-прегн-4-ен-3,20-диона (вариант 2) клетками бактерий Arthrobacter mediolanus ВКМ-1388, который осуществляется в 2 этапа (энзиматическое удаление защиты 11β-гидроксильной группы и гидролиз защиты 17α-гидроксильной группы действием 10% раствора гидроксида натрия) с общей продолжительностью процесса дезацилирования 72 ч. При этом сложноэфирная защита гидроксильной группы при С21 может частично сниматься на биотехнологическом этапе, а щелочной гидролиз защиты 17α-гидроксильной группы протекает путем ацильной миграции с первоочередным удалением ацетильной защиты гидроксила при С21. Это существенно усложняет способ.The main disadvantage of the process described in [RU 2297423, 2007] is the need for mandatory protection of all hydroxyl groups present in the structure of the hydrocortisone molecule, followed by deprotection. Thus, when applying the method of exhaustive acetylation to protect, despite the high stepwise yields upon receipt of 11β, 17α, 21-triacetoxy-6α-methylpregn-4-en-3,20-dione and 21-acetoxy-11β, 17α-bis (trifluoroacetyloxy ) -pregn-4-ene-3,20-dione, the effective removal of ester protection with the regeneration of the 11β-hydroxyl group is possible only using the biotechnological method [RU 2297423, 2007, example 8], namely the microbiological transformation of 11β, 17α, 21- triacetoxy-6-methylenehydrocortisone (option 1) or 21-acetoxy-11β, 17α-bis (trifluoroacetyloxy) -pregn-4-en-3 , 20-dione (option 2) with bacterial cells of Arthrobacter mediolanus VKM-1388, which is carried out in 2 stages (enzymatic deprotection of the 11β-hydroxyl group and hydrolysis of the protection of the 17α-hydroxyl group with a 10% sodium hydroxide solution) with a total deacylation time of 72 hours . this ester protecting the hydroxyl group at C 21 can be partially removed in biotechnological step, and alkaline hydrolysis of the 17α-hydroxyl protecting group proceeds by acyl migration priority removal of the acetyl protecting hydroxy and at C21. This greatly complicates the method.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Технической задачей в заявленном изобретении является разработка более простого способа получения 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона и его эфиров (21-ацетата 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона и 11-трифторацетокси-производного 21-ацетата 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона) из 21-ацетата гидрокортизона при обеспечении выхода целевых продуктов не менее чем 85%.An object of the invention is to provide a simpler process for the preparation of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone and its esters (21-acetate 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone and 11-trifluoroacetoxy a derivative of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone 21-acetate) from hydrocortisone 21-acetate while providing a yield of target products of at least 85%.
Упрощение способа обеспечивается 1) за счет проведения последовательных реакций функционализации положения С6 молекулы 11-трифторацетокси-производного 21-ацетата гидрокортизона (III) с образованием 11-трифторацетокси-производного 21-ацетата 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (V) при температуре окружающей среды (т.е. при комнатной температуре) без применения нагрева реакционных масс; 2) за счет проведения непрерывного технологического процесса функционализации положения С6 молекулы 11-трифторацетокси-производного 21-ацетата гидрокортизона (III) без выделения интермедиата (IV) целевого продукта (V) и исключения тем самым не только потерь указанного интермедиата IV в маточных растворах, но и механических потерь, которые обычно имеют место на технологических операциях экстракции, фильтрации, сушки и т.п.; 3) за счет достижения практически полной конверсии исходных продуктов и высокой селективности реакций образования интермедиата IV и целевого продукта V в процессе функционализации положения С6 молекулы 11-трифторацетокси-производного 21-ацетата гидрокортизона (III) и тем самым снижения вероятности протекания побочных реакций; 4) за счет практически полного исключения образования побочных продуктов и осмоления реакционной массы на стадиях удаления защитных группировок. В результате достигается высокий выход конечных продуктов I, V и VI (от 90 до 98), считая из 21-ацетата гидрокортизона (II).The simplification of the method is ensured by 1) through sequential functionalization reactions of the C 6 position of the molecule of the 11-trifluoroacetoxy derivative of 21-hydrocortisone (III) acetate with the formation of the 11-trifluoroacetoxy derivative of 21-acetate 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl- hydrocortisone (V) at ambient temperature (i.e., at room temperature) without the use of heating the reaction masses; 2) by carrying out the continuous process of functionalization at C 6 molecules 11-trifluoroacetoxy-derivative of 21-acetate, hydrocortisone (III) without isolating the intermediate (IV) of the expected product (V) and exclude thereby not only loss of said intermediate IV in mother liquors, but also the mechanical losses that usually occur in the technological operations of extraction, filtration, drying, etc .; 3) by achieving almost complete conversion of the starting products and high selectivity of the reactions of the formation of intermediate IV and target product V during the functionalization of the C 6 position of the molecule of the 11-trifluoroacetoxy-derivative of 21-hydrocortisone (III) acetate and thereby reducing the likelihood of adverse reactions; 4) due to the almost complete exclusion of the formation of by-products and the grinding of the reaction mass at the stages of removal of the protective groups. The result is a high yield of end products I, V and VI (from 90 to 98), counting from 21-hydrocortisone (II) acetate.
Техническая задача решается способом получения 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров общей формулы (I)The technical problem is solved by the method of obtaining 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone or its esters of General formula (I)
где R=COCF3 или Н, R1=СОСН3 или Нwhere R = COCF 3 or H, R 1 = COCH 3 or H
из 21-ацетата гидрокортизона формулы (II),from 21-hydrocortisone acetate of the formula (II),
включающим предварительную защиту 11β-гидроксильной группы молекулы 21-ацетата гидрокортизона методом этерификации ангидридом трифторуксусной кислоты в условиях основного катализа с использованием каталитических количеств катализатора, последующее С6-аминометилирование образовавшегося 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилокси-прегн-4-ен-3,20-диона, одновременное или поэтапное (последовательное) удаление защиты 11β- и 21-гидроксильных групп 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетилокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона методами химического сольволиза с образованием 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или 21-ацетокси-11β,17α-дигидрокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона.including preliminary protection of the 11β-hydroxyl group of the hydrocortisone 21-acetate molecule by esterification with trifluoroacetic acid anhydride under basic catalysis using catalytic amounts of catalyst, followed by 6- aminomethylation of the resulting 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetyloxy-pregn-4-ene -3,20-dione, simultaneous or phased (sequential) deprotection of 11β- and 21-hydroxyl groups of 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetyloxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-ene -3,20-dione meto chemical solvolysis with the formation of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone or 21-acetoxy-11β, 17α-dihydroxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-pregn-4-en-3.20 dione.
Ниже представлена предлагаемая схема синтеза 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (I) или его сложных эфиров (V и VI) из 21-ацетата гидрокортизона (II) (схема 1).Below is the proposed scheme for the synthesis of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone (I) or its esters (V and VI) from 21-hydrocortisone (II) acetate (Scheme 1).
Схема включает 3 (для V) или 4 (для I и VI) химических реакции, которые могут быть проведены в 2 или 3 технологических стадии соответственно. Химическая схема синтеза включает: 1) защиту 11β-гидроксильной группы молекулы 21-ацетата гидрокортизона (II) образованием 11-трифторацетокси-производного (III); 2) енолизацию α,β-ненасыщенного кетона кольца А соединения III с образованием 3,5-диенолэфира (IV); 3) реакцию трехкомпонентной конденсации по типу реакции Манниха с образованием диастереомерной смеси С6-аминометильных производных (V); 4) удаление защитных группировок молекулы соединения V полностью с образованием 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (I) или частично по гидроксильной группе С11 с образованием соединения VI.The scheme includes 3 (for V) or 4 (for I and VI) chemical reactions that can be carried out in 2 or 3 technological stages, respectively. The chemical synthesis scheme includes: 1) protection of the 11β-hydroxyl group of the hydrocortisone (II) 21-acetate molecule by the formation of the 11-trifluoroacetoxy-derivative (III); 2) enolization of the α, β-unsaturated ketone of ring A of compound III with the formation of 3,5-dienol ether (IV); 3) a three-component condensation reaction according to the type of Mannich reaction with the formation of a diastereomeric mixture of C 6 -aminomethyl derivatives (V); 4) removal of the protective moieties of the molecule of compound V completely with the formation of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone (I) or partially with the hydroxyl group C 11 to form compound VI.
Сущность заявленного изобретения, касающегося получения 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров, заключается в том, что с целью повышения выхода и упрощения процесса 21-ацетат гидрокортизона сначала подвергают предварительной защите 11β-гидроксильной группы, затем аминометилированию положения С6 с образованием 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-производного, удалению защитных группировок.The essence of the claimed invention relating to the production of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone or its esters, is that in order to increase the yield and simplify the process, 21-hydrocortisone acetate is first subjected to preliminary protection of the 11β-hydroxyl group, then aminomethylation of position C 6 with the formation of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl derivative; removal of the protective groups.
Преимущества заявляемого способа состоят в следующем:The advantages of the proposed method are as follows:
- проведение трифторацетатной защиты 11β-гидроксильной группы 21-ацетата гидрокортизона и селективной деэтерификации побочного продукта реакции этерификации 11,17-бис(трифторацетокси)-производного 21-ацетата гидрокортизона с регенерацией 17α-гидроксильной группы осуществляется в одну химическую стадию без выделения целевого продукта;- trifluoroacetate protection of the 11β-hydroxyl group of hydrocortisone 21-acetate and selective deesterification of the by-product of the esterification reaction of the 11,17-bis (trifluoroacetoxy) derivative of hydrocortisone 21-acetate with the regeneration of the 17α-hydroxyl group is carried out in one chemical stage without isolation of the target product;
- проведение конденсации с реагентом Манниха в присутствии свободного гидроксила при C17 в мягких условиях (при комнатной температуре) исключает появление нежелательных продуктов (дегидратации 17α-гидроксигруппы с образованием Δ16-связи и D-гомоаннелирования с образованием 6-членного кольца D), что подтверждается данными ЯМР-спектроскопии;- condensation with the Mannich reagent in the presence of free hydroxyl at C 17 under mild conditions (at room temperature) eliminates the appearance of undesirable products (dehydration of the 17α-hydroxy group with the formation of the Δ 16 bond and D-homo-channeling with the formation of a 6-membered ring D), which confirmed by NMR spectroscopy;
- отсутствие необходимости использования многократной кристаллизации 11-трифторацетокси-производного 21-ацетата 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или хроматографирования с целью его очистки, так как содержание основного вещества в продукте составляет 90-99% (ВЭЖХ), что соответствует требованиям, например, последующего процесса дезаминирования с образованием 11-трифторацетокси-производного 21-ацетата 6-метиленгидрокортизона;- no need to use multiple crystallization of the 11-trifluoroacetoxy derivative of 21-acetate 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone or chromatography to purify it, since the content of the main substance in the product is 90-99% (HPLC) that meets the requirements, for example, of the subsequent deamination process with the formation of the 11-trifluoroacetoxy derivative of 6-methylenehydrocortisone 21-acetate;
- отсутствие необходимости использования многократной кристаллизации 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или хроматографирования с целью его очистки, так как удаление защитных групп приводит к незначительному появлению побочных соединений; при этом содержание основного вещества в продукте составляет 90-95% (ВЭЖХ), что соответствует требованиям, например, последующего процесса дезаминирования с образованием 6-метиленгидрокортизона или процесса введения 1,2-двойной связи (химическим или биотехнологическим методом);- the absence of the need to use multiple crystallization of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone or chromatography to purify it, since the removal of the protective groups leads to an insignificant appearance of side compounds; the content of the main substance in the product is 90-95% (HPLC), which meets the requirements, for example, of the subsequent deamination process with the formation of 6-methylenehydrocortisone or the process of introducing a 1,2-double bond (by chemical or biotechnological method);
- реакции трифторацетилирования, енолэтерификации, конденсации с реагентом Манниха с образованием стероидного основания Манниха проводятся при комнатной температуре;- reactions of trifluoroacetylation, enolesterification, condensation with the Mannich reagent with the formation of the Mannich steroid base are carried out at room temperature;
- значительное сокращение потерь основного продукта на стадиях, которое обеспечивается высокой селективностью химических реакций и возможностью совмещения химических стадий в один технологический процесс без выделения интермедиатов, позволяет существенно увеличить достигаемый общий выход 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров (21-ацетата или 11-трифторацетокси-пролизводного 21-ацетата) из 21-ацетата гидрокортизона до 90% и 95-98% соответственно.- a significant reduction in the losses of the main product at the stages, which is ensured by the high selectivity of chemical reactions and the possibility of combining the chemical stages into one technological process without isolation of intermediates, can significantly increase the achieved total yield of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone or its esters (21-acetate or 11-trifluoroacetoxy-derivative 21-acetate) from hydrocortisone 21-acetate up to 90% and 95-98%, respectively.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
21-Ацетат гидрокортизона (II), CAS №50-03-3, C23H32O6 (качество USP, или ЕР, или BP), является коммерчески доступным, может быть приобретен, например, у компании Steraloids (USA), или у других производителей. 4-Диметиламинопиридин (≥99.0%), ангидрид трифторуксусной кислоты (≥99.0%), триметилортоформиат (≥99.0%), триэтилортоформиат (≥98.0%), 5-сульфосалициловая кислота (≥99.0%), п-толуолсульфокислота (≥98.0%), N-метиланилин (≥98.0%), триэтиламин (≥99.0%) являются коммерчески доступными, были приобретены у компании Sigma-Aldrich Со. Другие реагенты, растворители и инертные газы являются коммерчески доступными, были приобретены у российских производителей.21-hydrocortisone (II) acetate, CAS No. 50-03-3, C 23 H 32 O 6 (USP quality, or EP, or BP), is commercially available, can be obtained, for example, from Steraloids (USA), or from other manufacturers. 4-Dimethylaminopyridine (≥99.0%), trifluoroacetic anhydride (≥99.0%), trimethylorthoformate (≥99.0%), triethylorthoformate (≥98.0%), 5-sulfosalicylic acid (≥99.0%), p-toluenesulfonic acid (≥98.0%) , N-methylaniline (≥98.0%), triethylamine (≥99.0%) are commercially available, were purchased from Sigma-Aldrich Co. Other reagents, solvents and inert gases are commercially available, were purchased from Russian manufacturers.
Для выделения продуктов по окончании реакций выливанием реакционных масс в воду, а также для промывки осадков, экстрактов в органических растворителях, использовали питьевую водопроводную воду, если не оговорено особо. Для приготовления водных растворов кислот, хлорида натрия, аммиака и гидроксида натрия использовали дистиллированную воду.To isolate products at the end of reactions by pouring the reaction masses into water, as well as to wash precipitates and extracts in organic solvents, we used drinking tap water, unless otherwise specified. Distilled water was used to prepare aqueous solutions of acids, sodium chloride, ammonia, and sodium hydroxide.
Все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 20 до 25°C. Для процессов, требующих более низкие температуры, чем комнатная, охлаждение обеспечивали холодной водопроводной водой (в диапазоне от 10 до 20°C), или смесью колотого льда и холодной воды (в диапазоне от 5 до 10°C), или смесью колотого льда и хлорида кальция (при температуре ниже 5°C). Для обогрева при проведении реакций при температуре выше комнатной и для упаривания растворителей при атмосферном давлении использовали электрический колбонагреватель.All procedures, unless otherwise noted, were carried out at room temperature or ambient temperature, that is, in the range from 20 to 25 ° C. For processes requiring lower temperatures than room temperature, cooling was provided with cold tap water (in the range of 10 to 20 ° C), or a mixture of crushed ice and cold water (in the range of 5 to 10 ° C), or a mixture of crushed ice and calcium chloride (at a temperature below 5 ° C). An electric heating mantle was used for heating during reactions at temperatures above room temperature and for evaporating the solvents at atmospheric pressure.
Упаривание растворителей в вакууме осуществляли с использованием ротационного вакуумного испарителя Rotavapor (
Высушивание кристаллов продуктов до постоянного веса осуществляли при температуре 35-45°C при атмосферном давлении или с использованием вакуум-сушильного шкафа при остаточном давлении 0,35±0,05 кгс/см2.Drying the product crystals to constant weight was carried out at a temperature of 35-45 ° C at atmospheric pressure or using a vacuum drying oven at a residual pressure of 0.35 ± 0.05 kgf / cm 2 .
Для определения рН промывных вод использовали универсальную индикаторную бумагу с диапазоном значений от 0 до 12 (Лахема, Чехия).A universal indicator paper with a range of values from 0 to 12 (Lahema, Czech Republic) was used to determine the pH of the washings.
Сухие (безводные) растворители (ацетон, триэтиламин, метанол, этанол) получали общеизвестными методами органической химии.Dry (anhydrous) solvents (acetone, triethylamine, methanol, ethanol) were obtained by well-known methods of organic chemistry.
Колоночную хроматографию осуществляли на колонке (16×650 мм), используя силикагель марки Silica gel 60 (0.040-0.063 мм) (Merck, Germany).Column chromatography was performed on a column (16 × 650 mm) using silica gel of the brand Silica gel 60 (0.040-0.063 mm) (Merck, Germany).
Контроль за ходом реакций осуществляли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя пластины Silica gel 60 F254 (Merck, Germany).The reaction progress was monitored by thin layer chromatography (TLC) using Silica gel 60 F254 plates (Merck, Germany).
Структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ Silica gel 60 F254 (Merck, Germany)), масс-спектрометрия, элементный анализ, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).The structure and purity of all isolated compounds was confirmed by at least one of the following methods: TLC (plates for TLC Silica gel 60 F254 (Merck, Germany)), mass spectrometry, elemental analysis, nuclear magnetic resonance (NMR), high performance liquid chromatography (HPLC).
Температуру плавления выделенных соединений определяли на приборе для определения точки плавления М-565 (
1Н- и 13С-ЯМР спектры были определены на спектрометре Bruker Avance-400 (Bruker BioSpin GmbH) с рабочей частотой 400 МГц и 100.6 МГц соответственно, используя дейтерированный хлороформ (99,8% D, Sigma-Aldrich), или дейтерированный диметилсульфоксид (99,9% D, Sigma-Aldrich) в качестве растворителя относительно тетраметилсилана (TMS NMR grade ≥99,9%, Sigma-Aldrich) в качестве внутреннего стандарта, в миллионных долях (м.д.). 1 H and 13 C-NMR spectra were determined on a Bruker Avance-400 spectrometer (Bruker BioSpin GmbH) with an operating frequency of 400 MHz and 100.6 MHz, respectively, using deuterated chloroform (99.8% D, Sigma-Aldrich), or deuterated dimethyl sulfoxide (99.9% D, Sigma-Aldrich) as a solvent relative to tetramethylsilane (TMS NMR grade ≥99.9%, Sigma-Aldrich) as an internal standard, in parts per million (ppm).
Элементный анализ был выполнен с использованием анализатора Vario MICRO Cube (Elementar Analysensysteme, GmbH).Elemental analysis was performed using a Vario MICRO Cube analyzer (Elementar Analysensysteme, GmbH).
ВЭЖХ-анализ проводили на хроматографе Knauer Smartline (Germany), укомплектованном градиентным HPLC-насосом, ячейкой для термостатированной колонки, инжектором, диодно-матричным детектором Smartline 2600, интегратором-компьютером, при температуре 24°C, скорости потока 1 мл/мин и УФ-детектировании при длине волны 254 нм. В качестве неподвижной фазы использовали Kromasil® 100-5С18, в качестве мобильной фазы - 35% (по объему) раствор H2O в ацетонитрилеHPLC analysis was carried out on a Knauer Smartline (Germany) chromatograph equipped with a gradient HPLC pump, a cell for a thermostated column, an injector, a Smartline 2600 diode array detector, an integrator-computer, at a temperature of 24 ° C, a flow rate of 1 ml / min and UV detection at a wavelength of 254 nm. Kromasil® 100-5С18 was used as the stationary phase, and a solution of H 2 O in acetonitrile as a mobile phase was 35% (by volume)
Способ получения 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров общей формулы (I) осуществляется по вышеприведенной схеме.The method of obtaining 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone or its esters of General formula (I) is carried out according to the above scheme.
21-Ацетат гидрокортизона (21-ацетокси-11β,17α-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион) формулы (II),21-hydrocortisone acetate (21-acetoxy-11β, 17α-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dione) of the formula (II),
подвергают защите 11β-гидроксильной группы методом этерификации действием ангидрида трифторуксусной кислоты в среде апротонного растворителя в условиях основного катализа в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина. Для этого на 1 моль 21-ацетата гидрокортизона (21-ацетокси-11β,17α-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона) используют 1-1.5 моля ангидрида или хлорангидрида трифторуксусной кислоты и не более 0.1 моля 4-диметиламинопиридина. Полученный с выходом до 99,95% 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион (III) подвергают енолэтерификации Δ4-3-кетосистемы кольца А действием триалкилортоформиата в присутствии сульфоароматической кислоты (сульфосалициловой или п-ТСК), в количестве, достаточном для обеспечения енолизации Δ4-3-кето-группы (0,025 моль или 0,0725 моль на 1 моль стероида соответственно). Затем полученный 3,5-диенолэфир (IV) подвергают каталитической конденсации с реагентом Манниха, образованным из формальдегида и N-метиланилина in situ, с образованием 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-производного гидрокортизона (V), причем конденсация с реагентом Манниха может быть проведена как с предварительным выделением, так и без выделения 3,5-диенолэфира (IV). После этого химическим сольволизом 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетокси-6ξ-(N-метил-Н-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона (V) получают 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизон (I) или его 21-ацетат (VI), удаляя защитные группы полностью (R=R1=H) или частично (R=Н; R1=СОСН3). При этом удаление защитных групп соединения V с образованием соединения I может быть реализовано одновременно в условиях основного катализа или поэтапно с выделением 21-ацетокси-11β,17α-дигидрокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона (VI), а также селективным удалением трифторацетильной группы соединения V в известных условиях [US 4330541, 1982, пример 1].protect the 11β-hydroxyl group by esterification with trifluoroacetic anhydride in an aprotic solvent under basic catalysis in the presence of a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine. For this, 1-1.5 mol of trifluoroacetic anhydride or acid chloride and not more than 0.1 mol of 4-dimethylaminopyridine are used per 1 mol of hydrocortisone 21-acetate (21-acetoxy-11β, 17α-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dione). Obtained with a yield of up to 99.95% of 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxypregn-4-ene-3,20-dione (III), the Δ 4 -3-keto system of ring A is enolified by trialkyl orthoformate in the presence of sulfoaromatic acid (sulfosalicylic acid or p-TSC), in an amount sufficient to ensure the enolization of the Δ 4 -3-keto group (0.025 mol or 0.0725 mol per 1 mol of steroid, respectively). Then, the obtained 3,5-dienol ether (IV) is subjected to catalytic condensation with a Mannich reagent formed from formaldehyde and N-methylaniline in situ, with the formation of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl derivative of hydrocortisone (V), and condensation Mannich’s reagent can be carried out both with preliminary isolation and without isolation of 3,5-dienol ether (IV). After this, by chemical solvolysis of 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-6ξ- (N-methyl-H-phenyl) aminomethylpregn-4-en-3,20-dione (V), 6ξ- (N-methyl-N -phenyl) aminomethyl-hydrocortisone (I) or its 21-acetate (VI), removing the protective groups completely (R = R 1 = H) or partially (R = H; R 1 = COSH 3 ). In this case, the removal of the protective groups of compound V with the formation of compound I can be realized simultaneously under the conditions of basic catalysis or in stages with the release of 21-acetoxy-11β, 17α-dihydroxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en- 3,20-dione (VI), as well as the selective removal of the trifluoroacetyl group of compound V under known conditions [US 4330541, 1982, example 1].
Общий достигаемый выход 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона (V) из 21-ацетата гидрокортизона (II) составляет 98%.The total achieved yield of 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-3,20-dione (V) from hydrocortisone (II) 21-acetate is 98 %
Общий достигаемый выход 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (I) из 21-ацетата гидрокортизона (II) составляет 90,5%.The total achieved yield of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone (I) from hydrocortisone (II) 21-acetate is 90.5%.
Общий достигаемый выход 21-ацетата 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (VI) из 21-ацетата гидрокортизона (II) составляет 95,8%.The total achievable yield of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone (VI) 21-acetate from hydrocortisone (II) 21-acetate is 95.8%.
Защиту 11β-гидроксильной группы молекулы 21-ацетата гидрокортизона (II) осуществляют образованием эфира трифторуксусной кислоты в среде органического растворителя в условиях основного катализа. Этот вариант защиты наиболее оптимален, так как реакция этерификации протекает в мягких условиях с практически количественным выходом. Кроме этого, трифторацетатная защитная группа, устойчивая в кислой среде, легко удаляется при необходимости гидролизом в условиях основного катализа. Ацилирование проводят с использованием минимально необходимого количества ангидрида трифторуксусной кислоты в безводных условиях в среде органического апротонного растворителя. Специалисту в области органической химии, а также из уровня техники, известно, что вместо ангидрида трифторуксусной кислоты в этом процессе может быть использован хлорангидрид трифторуксусной кислоты, а в качестве апротонного растворителя при осуществлении изобретения - способа получения 6-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров - могут быть использованы любые апротонные (неполярные, малополярные и полярные) растворители, пригодные для проведения реакции и инертные по отношению к ацилирующему реагенту и катализатору, такие как диалкилкетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), циклические простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран) и другие, известные из уровня техники, обеспечивающие полноту проведения реакции. В качестве основного катализатора могут быть использованы гетероарильные соединения (например, пиридин или его производные), или алкиламины (например, триэтиламин), или другие органические основания, или их смеси, обычно используемые для катализа реакций ацилирования гидроксильных групп, известные из уровня техники. Наиболее оптимальным температурным режимом с технологической точки зрения является проведение процесса этерификации при температуре окружающей среды. Продолжительность процесса устанавливается по результатам контроля содержания исходного продукта в реакционной массе. Минимальное количество катализатора, необходимое для обеспечения полного и быстрого протекания реакции этерификации, как известно специалисту в области органической химии, определяется экспериментально и может варьировать в зависимости от используемого катализатора. Соотношение катализаторов в смеси не является определяющим. Минимальное количество гетероарильного соединения ~10 мас. % от веса стероида, а алкиламина - любое количество, эффективно снимающее эфирную группу по С17 и нейтрализующее трифторуксусную кислоту.The protection of the 11β-hydroxyl group of the hydrocortisone (II) 21-acetate molecule is carried out by the formation of trifluoroacetic acid ester in an organic solvent under basic catalysis. This protection option is most optimal, since the esterification reaction proceeds under mild conditions with an almost quantitative yield. In addition, the trifluoroacetate protecting group, stable in an acidic environment, is easily removed if necessary by hydrolysis under the conditions of basic catalysis. Acylation is carried out using the minimum required amount of trifluoroacetic anhydride under anhydrous conditions in an organic aprotic solvent. A specialist in the field of organic chemistry, as well as from the prior art, knows that instead of trifluoroacetic acid anhydride, trifluoroacetic acid chloride can be used in this process, and a method for producing 6- (N-methyl-N-phenyl) as an aprotic solvent in the practice of the invention ) aminomethyl-hydrocortisone or its esters - any aprotic (non-polar, low-polar and polar) solvents suitable for the reaction and inert with respect to the acylating reagent and catalyst can be used, t Kie as a dialkyl (e.g., acetone, methyl ethyl ketone), cyclic ethers (e.g., dioxane, tetrahydrofuran), and others known in the art, to ensure completeness of reaction. As the main catalyst, heteroaryl compounds (e.g., pyridine or its derivatives), or alkylamines (e.g., triethylamine), or other organic bases, or mixtures thereof, commonly used to catalyze acylation reactions of hydroxyl groups known in the art, can be used. The most optimal temperature regime from a technological point of view is the process of esterification at ambient temperature. The duration of the process is determined by the results of monitoring the content of the starting product in the reaction mass. The minimum amount of catalyst necessary to ensure a complete and fast esterification reaction, as is known to a person skilled in the art of organic chemistry, is determined experimentally and may vary depending on the catalyst used. The ratio of catalysts in the mixture is not critical. The minimum amount of heteroaryl compound is ~ 10 wt. % by weight of the steroid, and alkylamine - any amount that effectively removes the ether group at C17 and neutralizes trifluoroacetic acid.
Реакция трифторацетилирования соединения II протекает регионаправленно, этерифицируя предпочтительно вторичную гидроксильную группу при атоме С11 соединения II. Для обеспечения протекания реакции необходимым минимальным количеством ангидрида трифторуксусной кислоты (ТФА) является 1 моль на 1 моль стероида. Для более полного и быстрого протекания реакции используется небольшой избыток ацилирующего агента (~1,2-1,5 моль ТФА на 1 моль стероида). Однако это условие не является обязательным. Применение избыточного количества реагента приводит к частичному трифторацетилированию третичной гидроксильной группы при С17 продукта реакции III с образованием 10-20% примеси 11β,17α-бис(трифторацетокси)-производного (IIIa).The trifluoroacetylation reaction of compound II proceeds regionally, preferably esterifying the secondary hydroxyl group at the C 11 atom of compound II. To ensure the progress of the reaction, the necessary minimum amount of trifluoroacetic anhydride (TFA) is 1 mol per 1 mol of steroid. For a more complete and quick reaction, a small excess of the acylating agent is used (~ 1.2-1.5 mol of TFA per 1 mol of steroid). However, this condition is not required. The use of excess reagent leads to partial trifluoroacetylation of the tertiary hydroxyl group at C 17 of reaction product III with the formation of 10-20% impurities of the 11β, 17α-bis (trifluoroacetoxy) derivative (IIIa).
Однако в условиях предлагаемого нами способа эфир трифторуксусной кислоты по С17 удаляется легко и селективно с регенерацией 17α-гидроксильной группы и с сохранением трифторацетатной защиты 11β-гидроксильной группы, что достигается обработкой реакционной массы триэтиламином в минимальном необходимом количестве. Выход 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетоксипрегн-4-ен-3,20-диона (III) на стадии составляет от 96 до 99,95%.However, under the conditions of our method, the C 17 trifluoroacetic acid ester is removed easily and selectively with the regeneration of the 17α-hydroxyl group and preservation of the trifluoroacetate protection of the 11β-hydroxyl group, which is achieved by treating the reaction mass with triethylamine in the minimum required amount. The yield of 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxypregn-4-en-3,20-dione (III) in the step is from 96 to 99.95%.
Синтез 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона (V) из 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетоксипрегн-4-ен-3,20-диона (III) включает два последовательных химических процесса, которые могут быть проведены с выделением или без выделения интермедиата общей формулы IV по следующим вариантам химической схемы синтеза:Synthesis of 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-ene-3,20-dione (V) from 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxypregn -4-en-3,20-dione (III) includes two sequential chemical processes that can be carried out with or without isolation of the intermediate of general formula IV according to the following variants of the chemical synthesis scheme:
Вариант схемы 1: III-IV-V; илиVariant of scheme 1: III-IV-V; or
Вариант схемы 2: III-[IV]-VVariant of scheme 2: III- [IV] -V
Наиболее оптимальным и предпочтительным является вариант схемы 2.The most optimal and preferred option is scheme 2.
Для повышения нуклеофильности атома С6 и тем самым уменьшения вероятности протекания побочных процессов конденсации по другим реакционным центрам (например, по атому С2) на первом этапе синтеза проводится реакция енолизации Δ4-3-кетосистемы кольца А соединения III с образованием 3,5-диенолэфира общей формулы IV. Реакция енолэтерификации Δ4-3-кетосистемы кольца А как с выделением енолэфира IV (вариант 1), так и без выделения енолэфира IV (вариант 2) из реакционной массы, может быть проведена с применением или без применения растворителя. Реакцию енолэтерификации Δ4-3-кетосистемы с применением растворителя проводят действием триалкилортоэфира муравьиной кислоты (например, триметилортоформиата или триэтилортоформиата) с использованием минимального количества триалкилортоформиата, необходимого для обеспечения протекания реакции (не менее 1 моля на 1 моль стероида). Для более полного и быстрого протекания реакции (15-30 мин, но не более 2 ч) используется избыток алкилортоформиата (от 2,5 до 9 моль на 1 моль стероида). Однако это условие не является обязательным. Реакция проводится в безводных условиях в соответствующем протонном растворителе - алифатическом спирте (в метаноле или этаноле) или в апротонном растворителе, выбранном из группы циклических эфиров (например, диоксан или тетрагидрофуран) или ароматических углеводородов группы бензола (например, бензол или толуол) или их смеси. Соотношение растворителей в смеси не является определяющим и может быть любым. Реакция енолэтерификации Δ4-3-кетосистемы без применения растворителя проводится в среде реагента триалкилортоформиата.To increase the nucleophilicity atom C 6, and thereby reduce the likelihood of side condensation processes on other reaction centers (e.g., at C 2) in the first synthesis step is conducted enolization reaction of Δ 4 -3-ketosistemy ring A of the compound III to form 3,5- dienol ether of General formula IV. The enolesterification reaction of the Δ 4 -3-ketosystem of ring A, both with the release of enol ether IV (option 1) and without isolation of enol ether IV (option 2) from the reaction mixture, can be carried out with or without solvent. The enolesterification reaction of the Δ 4 -3-ketosystem with a solvent is carried out by the action of formic acid trialkyl orthoester (e.g., trimethyl orthoformate or triethyl orthoformate) using the minimum amount of tri-alkyl orthoformate necessary to ensure the reaction (at least 1 mol per 1 mol of steroid). For a more complete and quick reaction (15-30 minutes, but not more than 2 hours), an excess of alkyl orthoformate is used (from 2.5 to 9 mol per 1 mol of steroid). However, this condition is not required. The reaction is carried out under anhydrous conditions in an appropriate protic solvent — an aliphatic alcohol (in methanol or ethanol) or in an aprotic solvent selected from the group of cyclic ethers (eg, dioxane or tetrahydrofuran) or aromatic hydrocarbons of the benzene group (eg, benzene or toluene) or a mixture thereof . The ratio of solvents in the mixture is not critical and can be any. The enolesterification reaction of the Δ 4 -3-ketosystem without the use of a solvent is carried out in a trialkyl orthoformate reagent medium.
В качестве катализатора енолизации могут быть использованы любые протонные кислоты, обеспечивающие енолизацию Δ4-3-кетосистемы кольца А соединения III с образованием 3,5-диенола, известные из уровня техники специалисту, в частности органические и минеральные кислоты. Минеральные кислоты выбирают из группы растворимых в воде - кислородсодержащих (например, HClO4, H2SO4, HNO3) или бескислородных (например, HCl). Предпочтительно использовать органические кислоты, например сульфоароматические (сульфосалициловую кислоту, п-ТСК или т.п.) как безводные, так и в виде кристаллогидрата. При проведении реакции без выделения енолэфира IV (вариант 2) из реакционной массы предпочтительно использовать п-ТСК, которая является также катализатором последующей реакции аминометилирования.As an enolization catalyst, any protic acid can be used to ensure the enolization of the Δ 4 -3-keto ring system of ring A of compound III to form 3,5-dienol, as known to those skilled in the art, in particular organic and mineral acids. Mineral acids are selected from the group of water-soluble oxygen-containing (for example, HClO 4 , H 2 SO 4 , HNO 3 ) or oxygen-free (for example, HCl). It is preferable to use organic acids, for example sulfoaromatic (sulfosalicylic acid, p-TSC or the like), both anhydrous and in the form of crystalline hydrate. When carrying out the reaction without isolating enolether IV (option 2) from the reaction mixture, it is preferable to use p-TSC, which is also a catalyst for the subsequent aminomethylation reaction.
В синтезе соединений общей формулы V из енолэфира общей формулы IV введение заместителя в положение С6 осуществляют методом трехкомпонентной конденсации по типу реакции Манниха с применением реагента Манниха, образованного in situ взаимодействием формальдегида и N-метиланилина. По настоящему изобретению реакция Манниха с образованием соединений общей формулы V может быть проведена как с выделением продукта IV из реакционной массы (вариант 1), так и без выделения (вариант 2). Следует отметить, что конденсация соединения общей формулы IV с реагентом, полученным из формальдегида и N-метиланилина, с образованием соединений общей формулы V, выполненная как без выделения соединения IV из реакционной массы, так и с выделением, может быть проведена в смеси триалкилортоформиата и органического растворителя (алифатического спирта или апротонного растворителя, например, ароматического углеводорода). Соотношение в смеси может быть любое, так как реакция может быть проведена в одном из них. При этом в первом случае соотношение триалкилортоформиата и спирта определяется условиями проведения реакции енолэтерификации, как было сказано выше, а во втором случае алифатический спирт используется для растворения катализатора п-ТСК, а также может быть применен в качестве разбавителя реакционной массы для обеспечения ее подвижности. Однако предпочтительно проведение реакции Манниха без выделения енолэфира IV (вариант 2) в среде триалкилортоформиата без применения растворителей и на стадии получения енолэфира, и на стадии аминометилирования. Оба процесса проводятся при комнатной температуре. По окончании реакции получения енолэфира IV в реакционную массу добавляют N-метиланилин и 30-40% водный раствор формальдегида.In the synthesis of compounds of general formula V from an enol ether of general formula IV, the substituent is introduced into position C 6 by the method of three-component condensation according to the Mannich reaction using Mannich reagent formed in situ by the interaction of formaldehyde and N-methylaniline. According to the present invention, the Mannich reaction with the formation of compounds of general formula V can be carried out both with the isolation of product IV from the reaction mass (option 1), and without isolation (option 2). It should be noted that the condensation of the compound of general formula IV with a reagent obtained from formaldehyde and N-methylaniline to form compounds of general formula V, performed both without isolation of compound IV from the reaction mass and with isolation, can be carried out in a mixture of trialkyl orthoformate and organic a solvent (an aliphatic alcohol or an aprotic solvent, for example, an aromatic hydrocarbon). The ratio in the mixture can be any, since the reaction can be carried out in one of them. In this case, in the first case, the ratio of trialkyl orthoformate and alcohol is determined by the conditions for the enolesterification reaction, as mentioned above, and in the second case, aliphatic alcohol is used to dissolve the p-TSC catalyst, and can also be used as a diluent for the reaction mass to ensure its mobility. However, it is preferable to carry out the Mannich reaction without isolating enol ether IV (option 2) in a trialkyl orthoformate medium without using solvents both in the enol ether preparation stage and in the aminomethylation stage. Both processes are carried out at room temperature. At the end of the reaction to obtain enolether IV, N-methylaniline and a 30-40% aqueous formaldehyde solution are added to the reaction mass.
Реакция аминометилирования нестереоселективна: образуется смесь 6α- и 6β-диастереомерных стероидных оснований Манниха (Va и Vb соответственно). Реакция аминометилирования может быть проведена в среде, содержащей циклический эфир (например, диоксан или тетрагидрофуран) или ароматический углеводород группы бензола (например, бензол или толуол) причем указанные растворители или их смеси могут быть добавлены в реакционную массу, содержащую соединения общей формулы V, после окончания реакции аминометилирования. Раствор соединения общей формулы V в ароматическом углеводороде промывают 1-5% водным раствором аммиака для удаления п-ТСК и далее водой. Раствор соединения общей формулы V в ароматическом углеводороде упаривают в вакууме или при атмосферном давлении. Остаток ароматического углеводорода может быть удален азеотропной отгонкой с любым удобным растворителем, образующим азеотропную смесь с ароматическим углеводородом и смешивающимся с водой, например, с этиловым или метиловым спиртом. Выделение продукта реакции осуществляют растворением остатка после отгонки в спирте (этиловом или метиловом) и разбавлением полученного раствора водой.The aminomethylation reaction is non-stereoselective: a mixture of 6α- and 6β-diastereomeric Mannich steroid bases (Va and Vb, respectively) is formed. The aminomethylation reaction can be carried out in a medium containing a cyclic ether (for example, dioxane or tetrahydrofuran) or an aromatic hydrocarbon of the benzene group (for example, benzene or toluene), and these solvents or mixtures thereof can be added to the reaction mass containing compounds of the general formula V after completion of the aminomethylation reaction. A solution of a compound of general formula V in an aromatic hydrocarbon is washed with 1-5% aqueous ammonia to remove p-TSC and then with water. A solution of a compound of general formula V in an aromatic hydrocarbon is evaporated in vacuo or at atmospheric pressure. The remainder of the aromatic hydrocarbon can be removed by azeotropic distillation with any convenient solvent, forming an azeotropic mixture with an aromatic hydrocarbon and miscible with water, for example, ethyl or methyl alcohol. The reaction product is isolated by dissolving the residue after distillation in alcohol (ethyl or methyl) and diluting the resulting solution with water.
Достигаемый выход 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона (V) из 21-ацетата гидрокортизона (II) составляет:The achieved yield of 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-3,20-dione (V) from hydrocortisone (II) 21-acetate is:
по варианту 1 (II-III-IV-V) - от 87 до 98%;according to option 1 (II-III-IV-V) - from 87 to 98%;
по варианту 2 (II-III-[IV]-V) - до 98%;according to option 2 (II-III- [IV] -V) - up to 98%;
Образование смеси изомерных стероидных оснований Манниха (смеси 6α- и 6β-диастереомеров) в результате трехкомпонентной реакции конденсации подтверждено данными спектров ЯМР 1Н. Получают 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-дион (V) с содержанием основного вещества 90-99%. Продукт может быть использован в химическом процессе дезаминирования с образованием 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетокси-6-метилен-гидрокортизона без дополнительной очистки.The formation of a mixture of Mannich’s isomeric steroid bases (a mixture of 6α and 6β diastereomers) as a result of a three-component condensation reaction was confirmed by 1 H NMR spectra. 21-Acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl ) aminomethylpregn-4-en-3,20-dione (V) with a basic substance content of 90-99%. The product can be used in the chemical deamination process to form 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-6-methylene-hydrocortisone without further purification.
Удаление сложноэфирных групп при С11 и С21 соединения V может быть проведено одновременно или поэтапно реакциями сольволиза.Removal of ester groups at C 11 and C 21 of compound V can be carried out simultaneously or in stages by solvolysis reactions.
Из уровня техники общеизвестно, что для удаления защитных сложноэфирных групп сольволизом можно использовать раствор гидроксида щелочного металла или в воде, или в алифатическом спирте (например, в метаноле) с концентрацией основания от 1 до 20%. Полное удаление сложноэфирных групп при С11 и С21 с образованием соединения I осуществляют реакцией сольволиза, катализируемого сильным основанием. Реакцию проводят в среде метанола. В качестве сильного основания используют каталитическое количество гидроксида щелочного металла (натрия или калия) в виде 10% водного раствора.It is well known in the art that to remove the protective ester groups by solvolysis, a solution of an alkali metal hydroxide in either water or an aliphatic alcohol (e.g., methanol) with a base concentration of from 1 to 20% can be used. Complete removal of the ester groups at C 11 and C 21 to form compound I is carried out by reaction of solvolysis catalyzed by a strong base. The reaction is carried out in methanol. As a strong base, a catalytic amount of alkali metal hydroxide (sodium or potassium) is used in the form of a 10% aqueous solution.
Получают 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизон (I) с содержанием основного вещества 90-95%. Продукт может быть использован в химическом процессе дезаминирования с образованием 6-метиленгидрокортизона без дополнительной очистки.Get 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone (I) with a basic substance content of 90-95%. The product can be used in the chemical process of deamination with the formation of 6-methylenehydrocortisone without further purification.
Удаление трифторацетильной группы при С11 у соединения V с сохранением 21-ацетоксигруппы и образованием 21-ацетата 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-гидрокортизона (VI) проводят в условиях основного катализа в среде, содержащей ароматический углеводород ряда бензола и алифатический C1-4-спирт, например, действием минимального количества гидроксида щелочного металла (натрия или калия) в виде 10% водного раствора или действием триэтиламина в условиях патента [US 4330541, 1982, пример 1].Removal of the trifluoroacetyl group at C 11 of compound V with the preservation of the 21-acetoxy group and the formation of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl-hydrocortisone (VI) 21-acetate is carried out under basic catalysis in a medium containing an aromatic hydrocarbon of the benzene series and an aliphatic C 1-4 alcohol, for example, by the action of a minimum amount of alkali metal hydroxide (sodium or potassium) in the form of a 10% aqueous solution or by the action of triethylamine under the conditions of the patent [US 4330541, 1982, example 1].
Заявленное изобретение иллюстрируется следующими примерами. Продолжительность реакций указана только для иллюстрации. Выход продуктов приведен только для иллюстрации. Соотношение 6α- и 6β-изомеров не указано, так как оно может варьировать в зависимости от условий кристаллизации и очистки.The claimed invention is illustrated by the following examples. The duration of the reactions is for illustration only. Product yields are for illustrative purposes only. The ratio of 6α and 6β isomers is not indicated, since it may vary depending on crystallization and purification conditions.
Пример 1. Получение 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетоксипрегн-4-ен-3,20-диона (III)Example 1. Obtaining 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxypregn-4-en-3,20-dione (III)
Вариант 1Option 1
К суспензии 10 г (24,722 ммоль) 21 ацетата гидрокортизона (II) в 80 мл сухого ацетона добавляли 0,3 г (2,455 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Затем при температуре не выше 10°C добавляли 4,2 мл (6,28 г, 29,9 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры (20-25°C) и перемешивали в течение 1,5 ч. По окончании реакции добавляли 10 мл (7,28 г, 71,94 ммоль) сухого триэтиламина, выдерживали в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям 4,7 мл (4,93 г, 82,1 ммоль) уксусной кислоты до рН 6 и реакционную массу выливали медленно в 240 мл воды при температуре 8-10°C. Суспензию выдерживали при интенсивном перемешивании в течение 1 ч при этой же температуре. Осадок отфильтровали, промыли водой до рН ~7 промывной воды, высушили до постоянного веса. Получили 11,88 г (23,736 ммоль) соединения III с выходом 96,01%. Т.пл. 204-206°C (лит. 206-207°C [DE 1125422, 1962]). ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 5.70 (1Н, с, Н-4), 5.67 (1Н, м, Н-11), 5.09 (1Н, д, J=17.4 Гц, Н-21), 4.67 (1Н, д, J=17.4 Гц, Н-21), 2.14 (3H, с, СН3С(O)), 1.26 (3H, с, Н-19), 0.80 (3H, с, Н-18); ЯМР 13С (100.6 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 204.9, 198.8, 170.5, 170.1, 122.9, 89.1, 75.4, 67.6, 54.9, 51.4, 47.0, 38.5, 35.5, 35.4, 34.5, 33.5, 32.2, 31.8, 31.7, 23.5, 20.6, 20.5, 16.4.. Найдено: С 60.47%; Н 6.24%, C25H31F3O7. Вычислено: С 59.99%; Н 6.24%.To a suspension of 10 g (24.722 mmol) of 21 hydrocortisone (II) acetate in 80 ml of dry acetone was added 0.3 g (2.455 mmol) of 4-dimethylaminopyridine. Then, at a temperature not exceeding 10 ° C., 4.2 ml (6.28 g, 29.9 mmol) of trifluoroacetic anhydride were added. The reaction mass was warmed to room temperature (20-25 ° C) and stirred for 1.5 hours. At the end of the reaction, 10 ml (7.28 g, 71.94 mmol) of dry triethylamine were added, kept for 15 minutes. Then 4.7 ml (4.93 g, 82.1 mmol) of acetic acid were added dropwise to a pH of 6 and the reaction mass was slowly poured into 240 ml of water at a temperature of 8-10 ° C. The suspension was kept under vigorous stirring for 1 h at the same temperature. The precipitate was filtered off, washed with water to pH ~ 7 wash water, dried to constant weight. Received 11.88 g (23.736 mmol) of compound III with a yield of 96.01%. Mp 204-206 ° C (lit. 206-207 ° C [DE 1125422, 1962]). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 5.70 (1H, s, H-4), 5.67 (1H, m, H-11), 5.09 (1H, d, J = 17.4 Hz , H-21), 4.67 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-21), 2.14 (3H, s, CH 3 C (O)), 1.26 (3H, s, H-19), 0.80 (3H , s, H-18); 13 C NMR (100.6 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 204.9, 198.8, 170.5, 170.1, 122.9, 89.1, 75.4, 67.6, 54.9, 51.4, 47.0, 38.5, 35.5, 35.4, 34.5, 33.5, 32.2, 31.8, 31.7, 23.5, 20.6, 20.5, 16.4 .. Found: C 60.47%; H, 6.24%; C 25 H 31 F 3 O 7 . Calculated: C 59.99%; H 6.24%.
Вариант 2Option 2
Реакционную смесь, состоящую из 100 г (247,22 ммоль) 21-ацетата гидрокортизона, 500 мл тетрагидрофурана и 10 г (81,833 ммоль) 4-диметиламинопиридина, охлаждали при перемешивании до температуры 3-5°C. Затем к реакционной смеси в токе сухого азота медленно добавляли 42 мл (62,79 г, 298,96 ммоль) трифторуксусного ангидрида с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 7-8°C. После этого баню с охлаждающей смесью убрали. Реакционную массу перемешивали до тех пор, пока температура в массе не поднялась до комнатной (самонагревание). По окончании выдержки реакционную массу нагревали до температуры кипения и отгоняли тетрагидрофуран при атмосферном давлении до тех пор, пока температура в парах не достигла значения 70°C.The reaction mixture, consisting of 100 g (247.22 mmol) of hydrocortisone 21-acetate, 500 ml of tetrahydrofuran and 10 g (81.833 mmol) of 4-dimethylaminopyridine, was cooled with stirring to a temperature of 3-5 ° C. Then, 42 ml (62.79 g, 298.96 mmol) of trifluoroacetic anhydride were slowly added to the reaction mixture in a stream of dry nitrogen so that the temperature of the reaction mixture did not exceed 7-8 ° C. After that, the bath with the cooling mixture was removed. The reaction mass was stirred until the temperature in the mass rose to room temperature (self-heating). At the end of the exposure, the reaction mass was heated to boiling point and tetrahydrofuran was distilled off at atmospheric pressure until the temperature in vapors reached 70 ° C.
Баню для обогрева поменяли на баню для охлаждения. Кубовую суспензию охладили до температуры 10°C и добавили через капельную воронку 55 мл (40,04 г, 395,69 ммоль) триэтиламина до значения рН реакционной массы 8-9. После этого охлаждающую баню убрали, суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.The bath for heating was changed to a bath for cooling. The bottoms suspension was cooled to a temperature of 10 ° C and 55 ml (40.04 g, 395.69 mmol) of triethylamine were added via a dropping funnel to a pH of the reaction mixture of 8-9. After that, the cooling bath was removed, the suspension was stirred at room temperature for 1 h.
По завершении реакции реакционную массу вылили при интенсивном перемешивании в 600 мл воды, охлажденной до температуры 0-2°C. Перемешивали при этой же температуре в течение 10-15 мин и добавили 11 мл (11,54 г, 192,17 ммоль) уксусной кислоты для нейтрализации триэтиламина. Суспензию перемешивали при температуре 20-25°C в течение 20 мин. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре водой до рН ~7 промывной воды, высушили до постоянного веса. Получили 123,67 г (247,09 ммоль) соединения III с выходом 99,95%.Upon completion of the reaction, the reaction mass was poured with vigorous stirring into 600 ml of water, cooled to a temperature of 0-2 ° C. It was stirred at the same temperature for 10-15 minutes and 11 ml (11.54 g, 192.17 mmol) of acetic acid were added to neutralize triethylamine. The suspension was stirred at a temperature of 20-25 ° C for 20 minutes. The precipitate was filtered and washed on the filter with water to a pH of ~ 7 wash water, dried to constant weight. 123.67 g (247.09 mmol) of compound III were obtained in a yield of 99.95%.
Вариант 3Option 3
К суспензии 10 г (24,722 ммоль) 21-ацетата гидрокортизона в 80 мл безводного метилэтилкетона при температуре не выше +5°C добавили 5,1 мл (3,51 г, 59,4 ммоль) сухого изопропиламина, 4.2 мл (6,28 г, 29,9 ммоль) трифторуксусного ангидрида и 0.3 г (2,455 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Реакционную массу перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Затем добавляли по каплям 4,7 мл (4,93 г, 82,1 ммоль) уксусной кислоты до рН 6 и реакционную массу вылили медленно в 240 мл воды при температуре 8-10°C. Суспензию выдерживали при интенсивном перемешивании в течение 1 ч при этой же температуре. Осадок отфильтровали, промыли водой до рН ~7 промывной воды, высушили до постоянного веса.To a suspension of 10 g (24.722 mmol) of hydrocortisone 21-acetate in 80 ml of anhydrous methyl ethyl ketone at a temperature not exceeding + 5 ° C was added 5.1 ml (3.51 g, 59.4 mmol) of dry isopropylamine, 4.2 ml (6.28 g, 29.9 mmol) of trifluoroacetic anhydride and 0.3 g (2.455 mmol) of 4-dimethylaminopyridine. The reaction mass was stirred for 1.5 hours at room temperature. Then 4.7 ml (4.93 g, 82.1 mmol) of acetic acid were added dropwise to a pH of 6 and the reaction mass was slowly poured into 240 ml of water at a temperature of 8-10 ° C. The suspension was kept under vigorous stirring for 1 h at the same temperature. The precipitate was filtered off, washed with water to pH ~ 7 wash water, dried to constant weight.
Получили 11,5 г соединения III с выходом 92,94%.Received 11.5 g of compound III with a yield of 92.94%.
Вариант 4Option 4
Реакцию этерификации проводили аналогично варианту 1, используя в качестве апротонного растворителя диметилсульфоксид. Из 1 г (2,472 ммоль) 21 ацетата гидрокортизона (II) получили 1,12 г (2,238 ммоль) соединения III с выходом 90,53%.The esterification reaction was carried out similarly to option 1, using dimethyl sulfoxide as the aprotic solvent. From 1 g (2.472 mmol) of 21 hydrocortisone (II) acetate, 1.12 g (2.238 mmol) of compound III were obtained in a yield of 90.53%.
А. Схема, вариант 1: III-IV-VA. Scheme option 1: III-IV-V
Пример 2. Получение 3-метокси-21-ацетокси-11β-трифторацетокси-17α-гидроксипрегна-3,5-диен-20-она (IVa, R=CH3)Example 2. Obtaining 3-methoxy-21-acetoxy-11β-trifluoroacetoxy-17α-hydroxypregn-3,5-dien-20-one (IVa, R = CH 3 )
Вариант 1Option 1
К суспензии 5 г (9,99 ммоль) 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетокси-прегн-4-ен-3,20-диона (III) в смеси 20 мл сухого метанола и 10 мл (9,676 г, 91,18 ммоль) триметилортоформиата добавляли 0,125 г (0,726 ммоль) безводной п-ТСК. Реакционную массу перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Избыток п-ТСК нейтрализовали триэтиламином, выливали в 200 мл ледяной воды, суспензию охлаждали до температуры 0-2°C и выдерживали при перемешивании в течение 2 ч. Осадок отфильтровали, промывали на фильтре водой до рН~7 промывной воды и минимальным количеством метанола, высушили до постоянного веса. Получили 5,04 г (9,795 ммоль) соединения IVa в виде белых кристаллов с выходом 98,05%. Т.пл. 177°C (с разл.). ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 5.72 (1H, с, Н-11), 5.15-5.09 (3H, м, Н-4, Н-6 и Н-21), 4.68 (1Н, д, J=17.4 Гц, Н-21), 3.57 (3H, с, CH3O), 2.16 (3H, с, СН3С(O)), 1.03 (3H, с, Н-19), 0.80 (3H, с, Н-18); ЯМР 13С (100.6 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 205.0, 170.6, 155.4, 141.1, 121.0, 116.7, 97.5, 89.3, 75.8, 67.6, 54.3, 52.6, 50.6, 47.0, 38.7, 35.5, 34.6, 33.6, 31.4, 28.4, 24.8, 23.5, 21.1, 20.5, 16.3.To a suspension of 5 g (9.99 mmol) of 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-pregn-4-en-3,20-dione (III) in a mixture of 20 ml of dry methanol and 10 ml (9.676 g, 91 , 18 mmol) of trimethylorthoformate was added 0.125 g (0.726 mmol) of anhydrous p-TSC. The reaction mass was stirred for 30 minutes at room temperature. The excess p-TSC was neutralized with triethylamine, poured into 200 ml of ice water, the suspension was cooled to 0-2 ° C and kept under stirring for 2 hours. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water to pH ~ 7 washing water and a minimum amount of methanol, dried to constant weight. Received 5.04 g (9.795 mmol) of compound IVa in the form of white crystals with a yield of 98.05%. Mp 177 ° C (decomp.). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 5.72 (1H, s, H-11), 5.15-5.09 (3H, m, H-4, H-6 and H-21), 4.68 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-21), 3.57 (3H, s, CH 3 O), 2.16 (3H, s, CH 3 C (O)), 1.03 (3H, s, H-19 ), 0.80 (3H, s, H-18); 13 C NMR (100.6 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 205.0, 170.6, 155.4, 141.1, 121.0, 116.7, 97.5, 89.3, 75.8, 67.6, 54.3, 52.6, 50.6, 47.0, 38.7, 35.5, 34.6, 33.6, 31.4, 28.4, 24.8, 23.5, 21.1, 20.5, 16.3.
Вариант 2Option 2
К суспензии 1 г (1,998 ммоль) соединения III в смеси 4,7 мл сухого метанола и 0,55 мл (0,532 г, 5,015 ммоль) триметилортоформиата добавляли 0,011 г (0,05 ммоль) безводной сульфосалициловой кислоты (ССК). Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Избыток ССК нейтрализовали триэтиламином. Реакционную массу разбавляли ледяной водой в 3 раза и выдерживали при перемешивании в течение 30 мин. при температуре 8-10°C. Осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой до рН~7 промывной воды и минимальным количеством метанола, высушили до постоянного веса. Получили 0,96 г (1,816 ммоль) соединения IVa с выходом 90,89%.To a suspension of 1 g (1.998 mmol) of compound III in a mixture of 4.7 ml of dry methanol and 0.55 ml (0.532 g, 5.015 mmol) of trimethylorthoformate was added 0.011 g (0.05 mmol) of anhydrous sulfosalicylic acid (CCK). The reaction mass was stirred for 2 hours at room temperature. Excess CCK was neutralized with triethylamine. The reaction mass was diluted with ice water 3 times and kept with stirring for 30 minutes. at a temperature of 8-10 ° C. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water to a pH of ~ 7 wash water and a minimum amount of methanol, dried to constant weight. 0.96 g (1.816 mmol) of compound IVa were obtained in a yield of 90.89%.
Пример 3. Получение 3-этокси-21-ацетокси-11β-трифторацетокси-17α-гидроксипрегна-3,5-диен-20-она (IVб, R=СН2СН3)Example 3. Obtaining 3-ethoxy-21-acetoxy-11β-trifluoroacetoxy-17α-hydroxypregn-3,5-dien-20-one (IVb, R = CH 2 CH 3 )
В условиях получения соединения IVa (вариант 1), использовали 20 мл безводного этанола и 10 мл (8,91 г, 60,121 ммоль) триэтилортоформиата, из 5 г (9,99 ммоль) 21-ацетокси-11β-трифторацетокси-17α-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона (III) получали 4,94 г (9,346 ммоль) соединения IVб с выходом 93,55%. Т.пл. 160°C (с разл.). ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 5.72 (1H, с, Н-11), 5.17-5.07 (3H, м, Н-4, Н-6 и Н-21), 4.68 (1Н, д, J=17.4 Гц, Н-21), 3.76 (2Н, кв, J=7.0 Гц, CH2O), 2.16 (3H, с, СН3С(O)), 1.28 (3H, т, J=7.0 Гц, CH3CH2O), 1.03 (3H, с, Н-19), 0.80 (3H, с, Н-18); ЯМР 13С (100.6 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 205.0, 170.6, 154.5, 141.3, 116.4, 98.0, 89.3, 75.8, 67.6, 62.2, 59.5, 52.6, 50.6, 47.0, 35.5, 34.8, 33.6, 31.4, 28.4, 25.0, 23.5, 21.1, 20.5, 16.3, 14.6.Under the conditions of obtaining compound IVa (option 1), 20 ml of anhydrous ethanol and 10 ml (8.91 g, 60.121 mmol) of triethyl orthoformate were used, from 5 g (9.99 mmol) of 21-acetoxy-11β-trifluoroacetoxy-17α-hydroxy-pregn- 4-en-3,20-dione (III) gave 4.94 g (9.346 mmol) of compound IVb in 93.55% yield. Mp 160 ° C (decomp.). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 5.72 (1H, s, H-11), 5.17-5.07 (3H, m, H-4, H-6 and H-21), 4.68 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-21), 3.76 (2H, q, J = 7.0 Hz, CH 2 O), 2.16 (3H, s, CH 3 C (O)), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH 3 CH 2 O), 1.03 (3H, s, H-19), 0.80 (3H, s, H-18); 13 C NMR (100.6 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 205.0, 170.6, 154.5, 141.3, 116.4, 98.0, 89.3, 75.8, 67.6, 62.2, 59.5, 52.6, 50.6, 47.0, 35.5, 34.8, 33.6, 31.4, 28.4, 25.0, 23.5, 21.1, 20.5, 16.3, 14.6.
Пример 4. Получение 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетокси-6ξ-(N-метил-N-(фенил)аминометилпрегн-4-ен-20-она (V)Example 4. Obtaining 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-6ξ- (N-methyl-N- (phenyl) aminomethylpregn-4-en-20-one (V)
К суспензии 10 ммоль 3,5-диенолэфира (IVa или IVб) в 15 мл абсолютного спирта (метанол или этанол соответственно) добавляли 2,15 мл (2,122 г, 19,8 ммоль) N-метиланилина. Затем при перемешивании добавляли по каплям раствор 0,125 г (0,725 ммоль) п-ТСК в 1,25 мл соответствующего спирта и 2 мл (2,18 г, 0,807 г в 100% исчислении, 26,86 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида. Реакционную массу перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. По окончании реакции реакционную массу разбавляли 20 мл соответствующего спирта и выливали медленно при интенсивном перемешивании в 110 мл воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой до рН ~7 промывной воды, высушили до постоянного веса. Получали соединение V (смесь 6α- и 6β-изомеров) с количественным выходом.To a suspension of 10 mmol of 3,5-dienol ether (IVa or IVb) in 15 ml of absolute alcohol (methanol or ethanol, respectively), 2.15 ml (2.122 g, 19.8 mmol) of N-methylaniline was added. Then, with stirring, a solution of 0.125 g (0.725 mmol) of p-TSC in 1.25 ml of the corresponding alcohol and 2 ml (2.18 g, 0.807 g in 100%, 26.86 mmol) of a 37% aqueous solution was added dropwise. formaldehyde. The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours. At the end of the reaction, the reaction mixture was diluted with 20 ml of the corresponding alcohol and poured slowly with vigorous stirring into 110 ml of water. The precipitate was filtered off, washed with water to pH ~ 7 wash water, dried to constant weight. Compound V (a mixture of 6α and 6β isomers) was obtained in quantitative yield.
Для получения аналитически чистого образца использовали метод колоночной хроматографии на SiO2, предварительно обработанном триэтиламином. Т.пл.=112-117°C. 6α-Изомер (Va), ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 7.28-7.22 (2Н, m, Н-3,5 (NPh)), 6.79-6.69 (3H, m, Н-2,4,6 (NPh)), 5.87 (1Н, с, Н-4), 5.70 (1Н, м, Н-11), 5.08 (1Н, д, J=17.4 Гц, Н-21), 4.66 (1Н, д, J=17.4 Гц, Н-21), 3.70 (1H, дд, J=3.1, 14.5 Гц, NCH2), 3.14 (1H, дд, J=10.4, 14.5 Гц, NCH2), 2.97 (3H, с, NCH3), 2.16 (3H, с, СН3С(O)), 1.19 (3H, с, Н-19), 0.80 (3H, с, Н-18).To obtain an analytically pure sample method used to column chromatography on SiO 2 pretreated with triethylamine. Mp = 112-117 ° C. 6α-Isomer (Va), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 7.28-7.22 (2H, m, H-3,5 (NPh)), 6.79-6.69 (3H, m , H-2,4,6 (NPh)), 5.87 (1H, s, H-4), 5.70 (1H, m, H-11), 5.08 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-21) , 4.66 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-21), 3.70 (1H, dd, J = 3.1, 14.5 Hz, NCH 2 ), 3.14 (1H, dd, J = 10.4, 14.5 Hz, NCH 2 ) 2.97 (3H, s, NCH 3 ), 2.16 (3H, s, CH 3 C (O)), 1.19 (3H, s, H-19), 0.80 (3H, s, H-18).
6β-Изомер (Vб), ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 7.28-7.22 (2Н, m, Н-3,5 (NPh)), 6.79-6.69 (3H, m, Н-2,4,6 (NPh)), 5.83 (1Н, с, Н-4), 5.70 (1Н, м, Н-11), 5.07 (1Н, д, J=17.4 Гц, Н-21), 4.69 (1H, д, J=17.4 Гц, Н-21), 3.76 (1Н, дд, J=10.8, 14.5 Гц, NCH2), 3.32 (1H, дд, J=4.1, 14.5 Гц, NCH2), 3.02 (3H, с, NCH3), 2.16 (3H, с, СН3С(O)), 1.36 (3H, с, Н-19), 0.83 (3H, с, Н-18); ЯМР 13С (100.6 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 204.8, 198.7, 170.6, 170.2, 148.5, 129.4, 125.4, 116.8, 112.3, 89.1, 75.1, 67.6, 57.2, 54.7, 51.3, 46.8, 42.3, 39.7, 38.1, 37.8, 35.5, 34.5, 33.6, 33.3, 27.9, 23.3, 22.8, 20.5, 16.4. Найдено: С 64.08%; Н 6.52%, N 2.15%, C33H40F3NO7. Вычислено: С 63.96%; Н 6.51%, N 2.26%.6β-Isomer (Vb), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 7.28-7.22 (2H, m, H-3,5 (NPh)), 6.79-6.69 (3H, m , H-2,4,6 (NPh)), 5.83 (1H, s, H-4), 5.70 (1H, m, H-11), 5.07 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-21) , 4.69 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-21), 3.76 (1H, dd, J = 10.8, 14.5 Hz, NCH 2 ), 3.32 (1H, dd, J = 4.1, 14.5 Hz, NCH 2 ) 3.02 (3H, s, NCH 3 ), 2.16 (3H, s, CH 3 C (O)), 1.36 (3H, s, H-19), 0.83 (3H, s, H-18); 13 C NMR (100.6 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 204.8, 198.7, 170.6, 170.2, 148.5, 129.4, 125.4, 116.8, 112.3, 89.1, 75.1, 67.6, 57.2, 54.7, 51.3, 46.8, 42.3, 39.7, 38.1, 37.8, 35.5, 34.5, 33.6, 33.3, 27.9, 23.3, 22.8, 20.5, 16.4. Found: C 64.08%; H 6.52%, N 2.15%, C 33 H 40 F 3 NO 7 . Calculated: C 63.96%; H, 6.51%; N, 2.26%.
Б. Схема, вариант 2: III-[IV]-VB. Scheme, option 2: III- [IV] -V
Пример 5. Получение 21-ацетокси-17α-гидрокси-11β-трифторацетокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-20-она (V)Example 5. Obtaining 21-acetoxy-17α-hydroxy-11β-trifluoroacetoxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-20-one (V)
Вариант 1Option 1
К суспензии 5 г (9,99 ммоль) соединения III в 7,5 мл триэтилортоформиата добавляли 0,125 г (0,725 ммоль) п-ТСК. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 15-30 мин. После окончания реакции получения 3,5-диенолэфира IVб к реакционной массе добавили 2,15 мл (2,122 г, 19,8 ммоль) N-метиланилина и 2 мл (2,18 г, 0,807 г в 100% исчислении, 26,86 ммоль) 37% водного раствора формальдегида. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 2-2,5 ч. По окончании реакции для выделения смеси 6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометил-эпимеров реакционную массу разбавили 20 мл 95% этилового спирта и медленно выливали в 200 мл воды. Осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой до рН ~7 промывной воды, высушили до постоянного веса. Получили 6,25 г соединения V (смесь изомеров) с количественным выходом и содержанием основного вещества 99% (9,985 ммоль).To a suspension of 5 g (9.99 mmol) of compound III in 7.5 ml of triethylorthoformate was added 0.125 g (0.725 mmol) of p-TSC. The reaction mass was stirred at room temperature for 15-30 minutes. After the completion of the reaction for the preparation of 3,5-dienol ether IVb, 2.15 ml (2.122 g, 19.8 mmol) of N-methylaniline and 2 ml (2.18 g, 0.807 g in 100%, 26.86 mmol were added to the reaction mass ) 37% aqueous formaldehyde solution. The reaction mass was stirred at room temperature for 2-2.5 hours. At the end of the reaction, to isolate a mixture of 6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethyl epimers, the reaction mass was diluted with 20 ml of 95% ethanol and slowly poured into 200 ml water. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water to a pH of ~ 7 wash water, and dried to constant weight. Received 6.25 g of compound V (mixture of isomers) with a quantitative yield and a basic substance content of 99% (9.985 mmol).
Вариант 2Option 2
К суспензии 10 г (19,98 ммоль) 21-ацетокси-11-трифторацетокси-гидрокортизона (III) в 15 мл (14,514 г, 136,77 ммоль) триметилортоформиата добавили 0,26 г (1,51 ммоль) п-ТСК и перемешали в токе аргона при комнатной температуре в течение 15 мин. При этом наблюдали растворение осадка соединения III.To a suspension of 10 g (19.98 mmol) of 21-acetoxy-11-trifluoroacetoxy-hydrocortisone (III) in 15 ml (14.514 g, 136.77 mmol) of trimethylorthoformate was added 0.26 g (1.51 mmol) of p-TSC and stirred in a stream of argon at room temperature for 15 minutes In this case, dissolution of the precipitate of compound III was observed.
По окончании реакции подачу инертного газа прекратили и добавили медленно по каплям 4,3 мл (4,244 г, 39,607 ммоль) N-метиланилина и 4,0 мл (4,36 г, 1,613 г в 100% исчислении, 53,72 ммоль) 37% водного раствора формальдегида. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.At the end of the reaction, the inert gas was stopped and 4.3 ml (4.244 g, 39.607 mmol) of N-methylaniline and 4.0 ml (4.36 g, 1.613 g 100%, 53.72 mmol) were added dropwise 37 % aqueous formaldehyde solution. The reaction mass was stirred at room temperature for 2 hours.
По окончании реакции реакционную массу медленно разбавили 40 мл метанола и медленно вылили в 250 мл воды. Осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой до рН ~7 промывной воды, высушили до постоянного веса. Получили 13,12 г соединения V (смесь изомеров) с количественным выходом и содержанием основного вещества 94% (19,9 ммоль).At the end of the reaction, the reaction mass was slowly diluted with 40 ml of methanol and slowly poured into 250 ml of water. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water to a pH of ~ 7 wash water, and dried to constant weight. Received 13.12 g of compound V (mixture of isomers) with a quantitative yield and a basic substance content of 94% (19.9 mmol).
Вариант 3Option 3
К суспензии 1 г (1,998 ммоль) 21-ацетокси-11-трифторацетокси-производного гидрокортизона (III) в 1 мл (0,891 г, 6,012 ммоль) триэтилортоформиата добавили 5 мл толуола и 0,026 г (0,151 ммоль) п-ТСК и перемешали в токе аргона при комнатной температуре в течение 15 мин.To a suspension of 1 g (1.998 mmol) of 21-acetoxy-11-trifluoroacetoxy derivative of hydrocortisone (III) in 1 ml (0.891 g, 6.012 mmol) of triethyl orthoformate was added 5 ml of toluene and 0.026 g (0.151 mmol) of p-TSC and mixed in a stream argon at room temperature for 15 minutes
По окончании реакции подачу инертного газа прекратили и добавили медленно по каплям 0,43 мл (0,424 г, 3,961 ммоль) N-метиланилина, и 0,4 мл (0,436 г, 0,161 г в 100% исчислении, 5,372 ммоль) 37% водного раствора формальдегида. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.At the end of the reaction, the inert gas supply was stopped and 0.43 ml (0.424 g, 3.961 mmol) of N-methylaniline and 0.4 ml (0.436 g, 0.161 g in 100%, 5.372 mmol) of a 37% aqueous solution were slowly added dropwise. formaldehyde. The reaction mass was stirred at room temperature for 2 hours.
По окончании реакции в реакционную массу медленно добавили 10 мл 95% этанола и 10 мл воды. Реакционную массу перемешали в течение 10-15 минут, затем упарили в вакууме на ротационном испарителе. Остаточное количество толуола удаляли, добавляя дважды по 5 мл этилового спирта. Затем остаток после упаривания растерли в 5 мл этанола и разбавили 25 мл воды при перемешивании. Осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой до рН ~7 промывной воды, высушили до постоянного веса. Получили 1,21 г соединения V (смесь изомеров) с выходом 97,7%.At the end of the reaction, 10 ml of 95% ethanol and 10 ml of water were slowly added to the reaction mass. The reaction mass was stirred for 10-15 minutes, then evaporated in vacuum on a rotary evaporator. The residual amount of toluene was removed by adding twice 5 ml of ethyl alcohol. Then, the evaporation residue was triturated with 5 ml of ethanol and diluted with 25 ml of water with stirring. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water to a pH of ~ 7 wash water, and dried to constant weight. Received 1.21 g of compound V (mixture of isomers) with a yield of 97.7%.
Вариант 4Option 4
К суспензии 1 г (1,998 ммоль) соединения III в 1 мл (0,891 г, 6,012 ммоль) триэтилортоформиата добавили 10 мл смеси толуола и абсолютного этанола (1:1 по объему), и 0,026 г (0,151 ммоль) п-ТСК и перемешали в токе аргона при комнатной температуре в течение 15 мин.To a suspension of 1 g (1.998 mmol) of compound III in 1 ml (0.891 g, 6.012 mmol) of triethyl orthoformate was added 10 ml of a mixture of toluene and absolute ethanol (1: 1 by volume), and 0.026 g (0.151 mmol) of p-TSC and mixed in flow of argon at room temperature for 15 minutes
По окончании реакции подачу инертного газа прекратили и добавили медленно по каплям 0,43 мл (0,424 г, 3,961 ммоль) N-метиланилина, и 0,4 мл (0,436 г, 0,161 г в 100% исчислении, 5,372 ммоль) 37% водного раствора формальдегида. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.At the end of the reaction, the inert gas supply was stopped and 0.43 ml (0.424 g, 3.961 mmol) of N-methylaniline and 0.4 ml (0.436 g, 0.161 g in 100%, 5.372 mmol) of a 37% aqueous solution were slowly added dropwise. formaldehyde. The reaction mass was stirred at room temperature for 2 hours.
По окончании реакции в реакционную массу медленно добавили 10 мл воды. Реакционную массу перемешали в течение 10-15 минут, затем упарили в вакууме на ротационном испарителе. Остаточное количество толуола удаляли, добавляя дважды по 5 мл этилового спирта. Затем остаток после упаривания растерли в 5 мл этанола и разбавили 25 мл воды при перемешивании. Осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой до рН ~7 промывной воды, высушили до постоянного веса. Получили 1,23 г соединения V (смесь изомеров) с выходом 99,3%.At the end of the reaction, 10 ml of water was slowly added to the reaction mass. The reaction mass was stirred for 10-15 minutes, then evaporated in vacuum on a rotary evaporator. The residual amount of toluene was removed by adding twice 5 ml of ethyl alcohol. Then, the evaporation residue was triturated with 5 ml of ethanol and diluted with 25 ml of water with stirring. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water to a pH of ~ 7 wash water, and dried to constant weight. Received 1.23 g of compound V (mixture of isomers) with a yield of 99.3%.
Пример 6. Получение 21-ацетокси-11β,17α-дигидрокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегна-4-ен-20-она (VI, смесь 6α- и 6β-изомеров).Example 6. Obtaining 21-acetoxy-11β, 17α-dihydroxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-20-one (VI, a mixture of 6α- and 6β-isomers).
Вариант 1Option 1
К раствору 3 г (4,841 ммоль) 21-ацетокси-11β-трифторацетокси-17α-гидрокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона (V) в 300 мл смеси толуола и этанола (1:1) добавляли по каплям 1 мл (1,109 г, 0,111 г NaOH, 2,772 ммоль) 10% водного раствора едкого натра при комнатной температуре в течение 3 ч, так, чтобы значение рН не превышало 8. По окончании реакции реакционную массу разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия, переносили в делительную воронку, водный слой отделяли, органический слой промывали раствором соли до рН ~7. Растворитель упаривали в вакууме, остаточное количество толуола удаляли этанолом. Остаток в этаноле (~10 мл) добавляли по каплям к 100 мл ледяной воды при интенсивном перемешивании. Осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили до постоянного веса. Получили 2,48 г соединения VI (6α- и 6β-изомеров) с выходом 97,83%. Т.пл. 152-154°C.To a solution of 3 g (4.841 mmol) of 21-acetoxy-11β-trifluoroacetoxy-17α-hydroxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-3,20-dione (V) in 300 ml of a mixture of toluene and ethanol (1: 1) was added dropwise 1 ml (1.109 g, 0.111 g NaOH, 2.772 mmol) of 10% aqueous sodium hydroxide solution at room temperature for 3 hours, so that the pH did not exceed 8. At the end of the reaction, the reaction the mass was diluted with a saturated aqueous solution of sodium chloride, transferred to a separatory funnel, the aqueous layer was separated, the organic layer was washed with a salt solution to pH ~ 7. The solvent was evaporated in vacuo, the residual toluene was removed with ethanol. The residue in ethanol (~ 10 ml) was added dropwise to 100 ml of ice water with vigorous stirring. The precipitate was filtered off, washed with water, dried to constant weight. 2.48 g of compound VI (6α and 6β isomers) were obtained with a yield of 97.83%. Mp 152-154 ° C.
6α-Изомер (VIa), ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 7.22-7.20 (2Н, m, Н-3,5 (NPh)), 6.72-6.67 (3H, m, Н-2,4,6 (NPh)), 5.65 (1Н, с, Н-4), 5.00 (1Н, д, J=17.4 Гц, Н-21), 4.82 (1H, д, J=17.4 Гц, Н-21), 4.45 (1Н, м, Н-11), 3.67 (1Н, дд, J=3.6, 14.5 Гц, NCH2), 3.14 (1H, дд, J=10.3, 14.5 Гц, NCH2), 2.94 (3H, с, NCH3), 2.15 (3H, с, СН3С(O)), 1.40 (3H, с, Н-19), 0.90 (3H, с, Н-18).6α-Isomer (VIa), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 7.22-7.20 (2H, m, H-3,5 (NPh)), 6.72-6.67 (3H, m , H-2,4,6 (NPh)), 5.65 (1H, s, H-4), 5.00 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-21), 4.82 (1H, d, J = 17.4 Hz , H-21), 4.45 (1H, m, H-11), 3.67 (1H, dd, J = 3.6, 14.5 Hz, NCH 2 ), 3.14 (1H, dd, J = 10.3, 14.5 Hz, NCH 2 ) 2.94 (3H, s, NCH 3 ), 2.15 (3H, s, CH 3 C (O)), 1.40 (3H, s, H-19), 0.90 (3H, s, H-18).
6β-Изомер (VIб), ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 7.22-7.20 (2Н, m, Н-3,5 (NPh)), 6.72-6.67 (3H, m, Н-2,4,6 (NPh)), 5.78 (1H, с, Н-4), 5.01 (1H, д, J=17.4 Гц, Н-21), 4.85 (1Н, д, J=17.4 Гц, Н-21), 4.48 (1Н, м, Н-11), 3.77 (1H, дд, J=10.7, 14.5 Гц, NCH2), 3.28 (1Н, дд, J=3.9, 14.5 Гц, NCH2), 2.98 (3H, с, NCH3), 2.16 (3H, с, СН3С(O)), 1.51 (3H, с, Н-19), 0.98 (3H, с, Н-18); ЯМР 13С (100.6 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 205.0, 199.8, 172.7, 171.0, 148.6, 129.3, 124.7, 116.5, 112.1, 89.7, 68.1, 67.9, 57.6, 55.9, 51.9, 47.3, 42.6, 39.7, 39.6, 38.9, 37.2, 34.5, 33.8, 33.7, 27.7, 23.5, 23.1, 20.6, 17.0.6β-Isomer (VIb), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 7.22-7.20 (2H, m, H-3,5 (NPh)), 6.72-6.67 (3H, m , H-2,4,6 (NPh)), 5.78 (1H, s, H-4), 5.01 (1H, d, J = 17.4 Hz, H-21), 4.85 (1H, d, J = 17.4 Hz , H-21), 4.48 (1H, m, H-11), 3.77 (1H, dd, J = 10.7, 14.5 Hz, NCH 2 ), 3.28 (1H, dd, J = 3.9, 14.5 Hz, NCH 2 ) 2.98 (3H, s, NCH 3 ), 2.16 (3H, s, CH 3 C (O)), 1.51 (3H, s, H-19), 0.98 (3H, s, H-18); 13 C NMR (100.6 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 205.0, 199.8, 172.7, 171.0, 148.6, 129.3, 124.7, 116.5, 112.1, 89.7, 68.1, 67.9, 57.6, 55.9, 51.9, 47.3, 42.6, 39.7, 39.6, 38.9, 37.2, 34.5, 33.8, 33.7, 27.7, 23.5, 23.1, 20.6, 17.0.
Вариант 2Option 2
В условиях патента [US 4330541, 1982, пример 1] из 2 г (3,228 ммоль) 21-ацетокси-11β-трифторацетокси-17α-гидрокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона (V) получили 1,48 г (2,826 ммоль) соединения VI (6α- и 6β-изомеров) с выходом 87,54%. Т.пл. 145-147°C.Under the conditions of the patent [US 4330541, 1982, Example 1], from 2 g (3.228 mmol) of 21-acetoxy-11β-trifluoroacetoxy-17α-hydroxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-3, 20-dione (V) gave 1.48 g (2.826 mmol) of compound VI (6α and 6β isomers) in 87.54% yield. Mp 145-147 ° C.
Пример 7. Получение 11β,17α,21-тригидрокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегна-4-ен-20-она (I, смесь 6α- и 6β-изомеров).Example 7. Obtaining 11β, 17α, 21-trihydroxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-20-one (I, mixture of 6α and 6β isomers).
Вариант 1Option 1
К раствору 3 г (4,841 ммоль) 21-ацетокси-11β-трифторацетокси-17α-гидрокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегн-4-ен-3,20-диона (V) в 300 мл метанола в токе азота медленно при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли 3,8 мл 10% водного раствора гидроксида натрия (4,214 г, 0,422 г NaOH, 10,536 ммоль), периодически контролируя значение рН реакционной массы (рН 8-9). Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в токе азота в течение 2 ч. По окончании реакции реакционную массу разбавили вдвое 0,5% раствором соляной кислоты (рН 5-6), обработали осветляющим углем, к фильтрату добавили 5% раствор аммиака до рН ~7,5-8. Затем фильтрат разбавили насыщенным раствором хлорида натрия до объема ~1,5 л и выдерживали при температуре 10-15°C в течение 8-12 ч. Осадок отфильтровали, промыли на фильтре насыщенным раствором хлорида натрия до значения рН промывной воды ~7 и водой, высушили до постоянного веса. Получили 2,19 г (4,547 ммоль) 11β,17α,21-тригидрокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегна-4-ен-20-она (I) с выходом 93,92% и содержанием смеси изомеров 90,5% (в 100% исчислении). Т.пл. 189-190°C.To a solution of 3 g (4.841 mmol) of 21-acetoxy-11β-trifluoroacetoxy-17α-hydroxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-3,20-dione (V) in 300 ml of methanol in 3.8 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide (4.214 g, 0.422 g of NaOH, 10.536 mmol) was slowly added over a period of 1 hour under nitrogen flow at room temperature, periodically monitoring the pH of the reaction mixture (pH 8-9). The reaction mass was kept at room temperature in a stream of nitrogen for 2 hours. At the end of the reaction, the reaction mass was diluted in half with 0.5% hydrochloric acid solution (pH 5-6), treated with clarifying charcoal, 5% ammonia solution was added to the filtrate to pH ~ 7 5-8. Then the filtrate was diluted with a saturated solution of sodium chloride to a volume of ~ 1.5 L and kept at a temperature of 10-15 ° C for 8-12 hours. The precipitate was filtered, washed on the filter with a saturated solution of sodium chloride to a pH of washing water of ~ 7 and water, dried to constant weight. 2.19 g (4.547 mmol) of 11β, 17α, 21-trihydroxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-20-one (I) were obtained with a yield of 93.92% and the content of the mixture of isomers 90.5% (in 100% terms). Mp 189-190 ° C.
6α-Изомер (Ia), ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 7.20-7.14 (2Н, m, Н-3,5 (NPh)), 6.70-6.61 (3H, m, Н-2,4,6 (NPh)), 5.53 (1Н, с, Н-4), 5.16 (1H, с, 17-ОН), 4.65 (1H, t, J=5.8 Гц, 21-ОН), 4.49 (1Н, дд, J=5.8, 19.1 Гц, Н-21), 4.29-4.22 (2Н, м, 11-Н, 11-ОН), 4.08 (1H, дд, J=5.8, 19.1 Гц, Н-21), 3.57 (1Н, дд, J=3.7, 14.5 Гц, NCH2), 3.21-3.16 (1Н, м, NCH2), 2.88 (3H, с, NCH3), 1.26 (3H, с, Н-19), 0.69 (3H, с, Н-18).6α-Isomer (Ia), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 7.20-7.14 (2H, m, H-3,5 (NPh)), 6.70-6.61 (3H , m, H-2,4,6 (NPh)), 5.53 (1H, s, H-4), 5.16 (1H, s, 17-OH), 4.65 (1H, t, J = 5.8 Hz, 21- OH), 4.49 (1H, dd, J = 5.8, 19.1 Hz, H-21), 4.29-4.22 (2H, m, 11-H, 11-OH), 4.08 (1H, dd, J = 5.8, 19.1 Hz , H-21), 3.57 (1H, dd, J = 3.7, 14.5 Hz, NCH 2 ), 3.21-3.16 (1H, m, NCH 2 ), 2.88 (3H, s, NCH 3 ), 1.26 (3H, s , H-19), 0.69 (3H, s, H-18).
6β-Изомер (Iб), ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 7.20-7.14 (2Н, m, Н-3,5 (NPh)), 6.70-6.61 (3H, m, Н-2,4,6 (NPh)), 5.63 (1Н, с, Н-4), 5.16 (1H, с, 17-ОН), 4.65 (1H, t, J=5.8 Гц, 21-ОН), 4.49 (1H, дд, J-5.8, 19.1 Гц, Н-21), 4.29-4.22 (2Н, м, 11-Н, 11-ОН), 4.08 (1H, дд, J=5.8, 19.1 Гц, Н-21), 3.80 (1Н, дд, J=10.5, 14.5 Гц, NCH2), 3.19 (1Н, дд, J=4.0, 14.5 Гц, NCH2), 2.92 (3H, с, NCH3), 1.46 (3H, с, Н-19), 0.78 (3H, с, Н-18); ЯМР 13С (100.6 MHz, DMSO-d6, δ, м.д.): 211.7, 198.2, 172.4, 148.4, 129.1, 124.1, 115.8, 111.9, 88.5, 66.2, 65.9, 56.8, 55.5, 51.5, 46.1, 41.8, 38.6, 36.4, 33.6, 32.9, 27.5, 23.1, 22.7, 17.0. Найдено: С 72.59%; Н 8.24%; N 2.77%, C29H39NO5. Вычислено: С 72.32%; Н 8.16%, N 2.91%.6β-Isomer (IB), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 7.20-7.14 (2H, m, H-3,5 (NPh)), 6.70-6.61 (3H , m, H-2,4,6 (NPh)), 5.63 (1H, s, H-4), 5.16 (1H, s, 17-OH), 4.65 (1H, t, J = 5.8 Hz, 21- OH), 4.49 (1H, dd, J-5.8, 19.1 Hz, H-21), 4.29-4.22 (2H, m, 11-H, 11-OH), 4.08 (1H, dd, J = 5.8, 19.1 Hz , H-21), 3.80 (1H, dd, J = 10.5, 14.5 Hz, NCH 2 ), 3.19 (1H, dd, J = 4.0, 14.5 Hz, NCH 2 ), 2.92 (3H, s, NCH 3 ), 1.46 (3H, s, H-19); 0.78 (3H, s, H-18); 13 C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 211.7, 198.2, 172.4, 148.4, 129.1, 124.1, 115.8, 111.9, 88.5, 66.2, 65.9, 56.8, 55.5, 51.5, 46.1, 41.8, 38.6, 36.4, 33.6, 32.9, 27.5, 23.1, 22.7, 17.0. Found: C 72.59%; H, 8.24%; N, 2.77%; C 29 H 39 NO 5 . Calculated: C 72.32%; H, 8.16%; N, 2.91%.
Вариант 2Option 2
В условиях варианта 1 из 100 мг 21-ацетокси-11β,17α-дигидрокси-6ξ-(N-метил-N-фенил)аминометилпрегна-4-ен-20-она (VI) получили 85 мг соединения I с выходом 92,42%.Under the conditions of option 1, from 100 mg of 21-acetoxy-11β, 17α-dihydroxy-6ξ- (N-methyl-N-phenyl) aminomethylpregn-4-en-20-one (VI), 85 mg of compound I was obtained with a yield of 92.42 %
Claims (43)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017147025A RU2663483C1 (en) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | Method of preparing 6-(n-methyl-n-phenyl)aminomethyl-hydrocortisone esters thereof from hydrocortisone 21-acetate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017147025A RU2663483C1 (en) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | Method of preparing 6-(n-methyl-n-phenyl)aminomethyl-hydrocortisone esters thereof from hydrocortisone 21-acetate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2663483C1 true RU2663483C1 (en) | 2018-08-06 |
Family
ID=63142563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017147025A RU2663483C1 (en) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | Method of preparing 6-(n-methyl-n-phenyl)aminomethyl-hydrocortisone esters thereof from hydrocortisone 21-acetate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2663483C1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178411A (en) * | 1958-07-25 | 1965-04-13 | Upjohn Co | 6-lower aliphatic hydrocarbon substituted derivatives of the pregnane series |
| DE4121484A1 (en) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Schering Ag | METHOD FOR PRODUCING 6-METHYLENE STEROIDS |
| RU2297423C1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-04-20 | Николай Вадимович Лукашёв | METHOD FOR PREPARING 6α-METHYLHYDROCORTISONE |
| DE102007026636A1 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 17α-acetoxy-6-methylen-pregn-4-ene-3,20-dione, medroxyprogesterone acetate and megestrol acetate |
| CN106518945A (en) * | 2016-10-27 | 2017-03-22 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | Preparation method of 6a-methyl hydrocortisone |
-
2017
- 2017-12-29 RU RU2017147025A patent/RU2663483C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178411A (en) * | 1958-07-25 | 1965-04-13 | Upjohn Co | 6-lower aliphatic hydrocarbon substituted derivatives of the pregnane series |
| DE4121484A1 (en) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Schering Ag | METHOD FOR PRODUCING 6-METHYLENE STEROIDS |
| RU2297423C1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-04-20 | Николай Вадимович Лукашёв | METHOD FOR PREPARING 6α-METHYLHYDROCORTISONE |
| DE102007026636A1 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 17α-acetoxy-6-methylen-pregn-4-ene-3,20-dione, medroxyprogesterone acetate and megestrol acetate |
| CN106518945A (en) * | 2016-10-27 | 2017-03-22 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | Preparation method of 6a-methyl hydrocortisone |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2766381B1 (en) | Process for preparing 17-substituted steroids | |
| US7700766B2 (en) | Methanesulfonate salts of abiraterone-3-esters and recovery of salts of abirater one-3-esters from solution in methyl tert-butyl ether | |
| EP3877395B1 (en) | Industrial process for the preparation of high purity estetrol | |
| US20070117974A1 (en) | One-pot processes for preparing prednisolone derivatives | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| RU2664101C1 (en) | Method for producing 6-methylenehydrocortisone or esters thereof from hydrocortisone 21-acetate | |
| RU2663483C1 (en) | Method of preparing 6-(n-methyl-n-phenyl)aminomethyl-hydrocortisone esters thereof from hydrocortisone 21-acetate | |
| EP3712161A1 (en) | Process for preparing high puritiy allopregnanolone and intermediates thereof | |
| EP3099701B1 (en) | Procedure for the preparation of abiraterone acetate and intermediates thereof | |
| RU2663484C1 (en) | METHOD OF PREPARATION 6α-METHYLHYDROCORTISONE OR ESTERS THEREOF FROM HYDROCORTISONE 21-ACETATE | |
| EP2938625B1 (en) | Process for the preparation of abiraterone acetate | |
| WO2010122096A1 (en) | Process for obtaining fluorometholone and intermediates therefor | |
| RU2337918C2 (en) | METHOD OF OBTAINING 6α-METHYLHYDROCORTISONE OR ITS 11β-ALKANOYLOXY-DERIVATIVES (VERSIONS), METHOD OF OBTAINING 6α-METHYLPREDNISOLE OR ITS 11β-ALKANOYLOXY-DERIVATIVES USING OBTAINED 6α-METHYLHYDROCORTIZONE OR ITS 11β-ALKANOYLOXY-DERIVATIVES | |
| RU2663893C1 (en) | Method for obtaining 6-dehydro-6-methylhydrocortisone or ester thereof from hydrocortisone 21-acetate | |
| RU2620084C1 (en) | 2-ethyl-6-oxaestra-1,3,5(10),8,14-pentenes sulfamates as mcf-7 tumour cells proliferation inhibitors | |
| KR20100028543A (en) | Process for preparing aromatase inhibitors | |
| Wang et al. | The regio-and stereo-selective reduction of steroidal 4-en-3-ones using Na2S2O4/NaHCO3 and CuCl/NaBH4 | |
| Pettit et al. | Steroids and related natural products. 67. Bufadienolides. 14. Synthesis of bufotalien, 15. alpha.-hydroxybufalin, and resibufogenin | |
| EP2534165B1 (en) | A process for introducing a double bond into position 15,16 of a steroid | |
| Černý et al. | Synthesis of symmetrical bis-steroid pyrazines connected via D-rings | |
| US11274119B2 (en) | Industrial process for the synthesis of nomegestrol-acetate | |
| CA3063339C (en) | Process for the preparation of 3b-hydroxy-17-(1h-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-diene | |
| Huy et al. | An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione | |
| WO2012020417A1 (en) | Process for the preparation of estradiol and its derivatives | |
| CA2568510C (en) | One-pot processes for preparing prednisolone derivatives |