RU2663466C1 - Composition for prevention and / or treatment of hiv infection - Google Patents
Composition for prevention and / or treatment of hiv infection Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663466C1 RU2663466C1 RU2017109102A RU2017109102A RU2663466C1 RU 2663466 C1 RU2663466 C1 RU 2663466C1 RU 2017109102 A RU2017109102 A RU 2017109102A RU 2017109102 A RU2017109102 A RU 2017109102A RU 2663466 C1 RU2663466 C1 RU 2663466C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polyoxyethylene
- pharmaceutical composition
- sorbitan
- composition according
- peg
- Prior art date
Links
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 20
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims abstract description 23
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical group [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 36
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 25
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 10
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 6
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N nonoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCO CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 claims description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 claims description 2
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 2
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940094335 peg-200 dilaurate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 2
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101000898643 Candida albicans Vacuolar aspartic protease Proteins 0.000 description 1
- 101000898783 Candida tropicalis Candidapepsin Proteins 0.000 description 1
- 101000898784 Cryphonectria parasitica Endothiapepsin Proteins 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710168592 Gag-Pol polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101000933133 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000910082 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000910079 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000910086 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000910088 Rhizopus niveus Rhizopuspepsin-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000898773 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Saccharopepsin Proteins 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а более конкретно к фармацевтической композиции для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции.The present invention relates to the pharmaceutical industry, and more particularly to a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of HIV infection.
Уровень техникиState of the art
ВИЧ-инфекция является одной из важнейших медико-социальных проблем, поскольку число заболевших и инфицированных во всем мире растет с каждым днем и на сегодняшний день согласно данным ЮНЭЙДС превышает 39 млн.HIV infection is one of the most important medical and social problems, as the number of sick and infected around the world is growing every day and today, according to UNAIDS, exceeds 39 million.
ВИЧ является представителем группы ретровирусов рода лентивирусов. Этот вирус поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки, клетки микроглии (Kawamura Т. Et al. The role of Langerhans cells in the sexual transmission of HIV. Journal of dermatological science. 2005), угнетая при этом работу иммунной системы и приводя к развитию синдрома приобретенного иммунного дефицита.HIV is a member of the lentivirus family of retroviruses. This virus infects the cells of the immune system that have CD4 receptors on their surface: T helper cells, monocytes, macrophages, Langerhans cells, dendritic cells, microglia cells (Kawamura T. Et al. The role of Langerhans cells in the sexual transmission of HIV. Journal of dermatological science. 2005), while inhibiting the functioning of the immune system and leading to the development of acquired immune deficiency syndrome.
Одной из стратегий лекарственной терапии ВИЧ-инфицированных больных является блокировка одной или нескольких стадий жизненного вируса ВИЧ путем использования химических соединений. Строение таких соединений определяется выбором терапевтической мишени. Основными мишенями современных лекарственных средств являются ВИЧ-специфическая обратная транскриптаза, протеаза, интеграза, гликопротеин ВИЧ gp41 и корецептор CD4- лимфоцита CCR5 (Островский В.А. Синтетические средства против ВИЧ/СПИД, 1999, http://www.pereplet.ru/obrazovanie/stsoros/842.html, Мазус А.И., Каминский Г.Д., Зимина В.Н., Бессараб Т.П., Пронин А.Ю., Цыганова Е.В., Ольшанский А.Я., Голохвастова Е.Л., Царенко С.П., Шимонова Т.Е., Петросян Т.Р., Халилулин Т.Р., Орлова-Морозова Е.А., Серебряков Е.М., Набиуллина Д.Р., Иванова Т.В. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых. М., 2014. 75 с. 2-е издание, исправленное и дополненное).One of the strategies for drug treatment of HIV-infected patients is to block one or more stages of the vital HIV virus by using chemical compounds. The structure of such compounds is determined by the choice of therapeutic target. The main targets of modern drugs are HIV-specific reverse transcriptase, protease, integrase, HIV gp41 glycoprotein and the CD4 lymphocyte coreceptor CCR5 (Ostrovsky V.A. Synthetic drugs against HIV / AIDS, 1999, http://www.pereplet.ru/ obrazovanie / stsoros / 842.html, Mazus A.I., Kaminsky G.D., Zimina V.N., Bessarab T.P., Pronin A.Yu., Tsyganova E.V., Olshansky A.Ya., Golokhvastova E.L., Tsarenko S.P., Shimonova T.E., Petrosyan T.R., Halilulin T.R., Orlova-Morozova E.A., Serebryakov E.M., Nabiullina D.R., Ivanova T.V. National clinical recommendations for the diagnostician ke and treatment of HIV infection in adults. M., 2014. 75 pp. 2nd edition, revised and enlarged).
Протеаза ВИЧ представляет собой аспартатную протеазу, фермент, расщепляющий полипротеины Gag и Gag-Pol, участвуя тем самым в генерации зрелых вирусных частиц (Xi Huang. The Role of Select Subtype Polymorphisms on HIV-1 Protease Conformational Sampling and Dynamics. J Biol Chem. 2014).HIV protease is an aspartate protease, an enzyme that breaks down Gag and Gag-Pol polyproteins, thereby participating in the generation of mature viral particles (Xi Huang. The Role of Select Subtype Polymorphisms on HIV-1 Protease Conformational Sampling and Dynamics. J Biol Chem. 2014 )
Ингибиторы вирусной протеазы замедляют процесс репликации вируса путем конкурентного связывания с активным центром фермента. Такое взаимодействие позволяет значительно продлить срок жизни пациентов.Viral protease inhibitors slow down the process of virus replication by competing with the active center of the enzyme. This interaction can significantly extend the life of patients.
Ингибиторы протеазы имеют общие структурные особенности, обусловленные спецификой мишени: они содержат как моноциклические, так и конденсированные фрагменты азотистых гетероциклов. Азотсодержащие гетероциклы являются уникальными акцепторами водородных связей и комплексонами. Эти свойства обеспечивают молекулам, содержащим гетероциклические фрагменты, прочный контакт с определенными участками белковой молекулы фермента.Protease inhibitors have common structural features, due to the specifics of the target: they contain both monocyclic and condensed fragments of nitrogen heterocycles. Nitrogen-containing heterocycles are unique acceptors of hydrogen bonds and complexons. These properties provide molecules containing heterocyclic fragments with strong contact with certain areas of the protein molecule of the enzyme.
Молекулярная структура ингибиторов протеазы, как правило, характеризуется наличием разветвленных алкильных радикалов, которые придают лекарственным соединениям липофильные свойства, необходимые для их успешного проникновения через клеточные мембраны (Островский В.А. Синтетические средства против ВИЧ/СПИД, 1999, http://www.pereplet.ru/obrazovanie/stsoros/842.html).The molecular structure of protease inhibitors, as a rule, is characterized by the presence of branched alkyl radicals that give the drug lipophilic properties necessary for their successful penetration through cell membranes (Ostrovsky V.A. Synthetic drugs against HIV / AIDS, 1999, http: // www. pereplet.ru/obrazovanie/stsoros/842.html).
Выбор функциональных групп позволяет регулировать скорость и эффективность доставки лекарственного средства, устойчивость комплекса фермент-ингибитор и, соответственно, эффективность лекарственного средства.The choice of functional groups allows you to control the speed and effectiveness of drug delivery, the stability of the enzyme-inhibitor complex and, accordingly, the effectiveness of the drug.
Наиболее известными ингибиторами протеазы ВИЧ, включающими в своем составе азотсодержащие гетероциклы, являются ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир и типранавир.The most well-known HIV protease inhibitors, including nitrogen-containing heterocycles, are ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir and tipranavir.
Данные соединения могут существовать в различных формах, таких как кристаллические и аморфные, отличающиеся различной степенью стабильности и физико-механическими свойствами, и бесконтрольно переходить из одной формы в другую, что в свою очередь может негативно сказываться на механических и фармакокинетических параметрах готовых лекарственных средств (RU 2385325 27.03.2010, S.L. Morissette et al. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization. Proc Natl Acad Sci USA. 2003).These compounds can exist in various forms, such as crystalline and amorphous, characterized by varying degrees of stability and physico-mechanical properties, and uncontrollably switch from one form to another, which in turn can adversely affect the mechanical and pharmacokinetic parameters of finished drugs (RU 2385325 03/27/2010, SL Morissette et al. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization. Proc Natl Acad Sci USA. 2003).
Так, из уровня техники известен препарат «Норвир» (Abbott Laboratories, S. L. Morissette et al. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization. Proc Natl Acad Sci USA. 2003). Данный препарат, предназначенный для лечения ВИЧ-инфекции, включает в своем составе ингибитор протеазы ВИЧ ритонавир. «Норвир» включен в перечень основных лекарственных средств и наиболее важных лекарств, необходимых в основной системе здравоохранения Всемирной организацией здравоохранения (WHO Model List of Essential Medicines 18th list, April 2013, http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1).Thus, the Norvir drug is known in the art (Abbott Laboratories, S. L. Morissette et al. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization. Proc Natl Acad Sci USA. 2003). This drug, designed to treat HIV infection, includes the HIV protease inhibitor ritonavir. Norvir is included in the list of essential medicines and the most important medicines needed by the World Health Organization (WHO Model List of Essential Medicines 18th list, April 2013, http://apps.who.int/iris/bitstream/10665 /93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1).
Однако использование данного препарата в терапии ВИЧ-инфицированных пациентов осложнено проблемой наличия у него неконтролируемого полиморфизма.However, the use of this drug in the treatment of HIV-infected patients is complicated by the problem of having an uncontrolled polymorphism.
Ритонавир, имеющий в твердом состоянии недостаточную биодоступность при оральном приеме, был временно изъят с рынка в виде его пероральной формы, представляющей собой капсулы водно-спиртового раствора полиморфной формы I (S.L. Morissette et al. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization. Proc Natl Acad Sci USA. 2003), поскольку в ходе их хранения из раствора выпадал в осадок полиморф ритонавира форма II. Как было выяснено позже, наличие даже следовых количеств формы II в препарате катализирует полиморфное превращение I→II. При этом форма II обладает большей стабильностью и меньшей растворимостью (в 5 раз) по сравнению с формой I, приводя тем самым к снижению биодоступности препарата.Ritonavir, which in the solid state has insufficient oral bioavailability, was temporarily withdrawn from the market in the form of its oral form, which is a capsule of a water-alcohol solution of polymorphic form I (SL Morissette et al. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization. Proc Natl Acad Sci USA. 2003), since during their storage, polymorph ritonavir form II precipitated. As it was clarified later, the presence of even trace amounts of form II in the preparation catalyzes the polymorphic transformation I → II. Moreover, Form II has greater stability and less solubility (5 times) compared with Form I, thereby leading to a decrease in the bioavailability of the drug.
Таким образом, недостатком известного препарата является проблема, связанная с контролем полиморфизма и нестабильностью полиморфов.Thus, a disadvantage of the known drug is the problem associated with the control of polymorphism and the instability of polymorphs.
Данную проблему можно решить несколькими способами.This problem can be solved in several ways.
Первый способ относится к повышению стабильности биологически активной формы, реализуемый, например, путем подбора оптимальных условий хранения препарата.The first method relates to increasing the stability of a biologically active form, implemented, for example, by selecting optimal storage conditions for the drug.
Следующим способом является введение в состав композиции системы вспомогательных компонентов, позволяющих обеспечить ее приемлемые характеристики растворимости для любых форм вне зависимости от условий хранения при сохранении хорошей биодоступности.The following method is the introduction of auxiliary components in the composition of the system, which ensure its acceptable solubility characteristics for any form, regardless of storage conditions while maintaining good bioavailability.
Данный способ представляет больший интерес, поскольку биодоступность, в частности, определяет полезность лекарственного средства.This method is of great interest, since bioavailability, in particular, determines the usefulness of the drug.
На биодоступность препарата могут влиять различные факторы. Эти факторы включают растворимость в воде, абсорбцию лекарственного средства в пищеварительном тракте, дозировку и пресистемный метаболизм. При этом растворимость в воде является одним из наиболее важных из этих факторов (US 7364752 (В1), 29.04.2008).Various factors can affect the bioavailability of a drug. These factors include water solubility, absorption of the drug in the digestive tract, dosage, and presystemic metabolism. Moreover, solubility in water is one of the most important of these factors (US 7364752 (B1), 04/29/2008).
Т.е. создание композиции, сохраняющей приемлемую растворимость, для различных полиморфных форм или при переходе одной формы в другую, определяет сохранение хорошей биодоступности композиций различных полиморфных форм или при переходе одной формы в другую в составе таких композиций.Those. the creation of a composition that retains acceptable solubility for various polymorphic forms or upon transition of one form to another determines the preservation of good bioavailability of compositions of various polymorphic forms or upon transition of one form to another as part of such compositions.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, обладающей приемлемыми характеристиками растворимости вне зависимости от того, какая из полиморфных форм используется.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prophylaxis and / or treatment of HIV infection with acceptable solubility characteristics, regardless of which polymorphic form is used.
Поставленная задача решается созданием фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции, содержащей по меньшей мере один ингибитор протеазы ВИЧ в полиморфной форме, включающий один или несколько азотсодержащих гетероциклов, и алюмометасиликат магния в соотношении от 10-1 м.ч. до 1-10 м.ч., обладающей вышеуказанными свойствами.The problem is solved by the creation of a pharmaceutical composition intended for the prevention and / or treatment of HIV infection, containing at least one HIV protease inhibitor in a polymorphic form, including one or more nitrogen-containing heterocycles, and magnesium aluminum metasilicate in a ratio of 10-1 m.h. up to 1-10 parts by weight having the above properties.
Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является обеспечение приемлемых характеристик растворимости композиции ингибитора протеазы ВИЧ в различных полиморфных формах.The technical result achieved by using the invention is to provide acceptable solubility characteristics of the HIV protease inhibitor composition in various polymorphic forms.
Дополнительным техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения в частном варианте реализации, является обеспечение приемлемых характеристик растворимости композиции ингибитора протеазы ВИЧ в различных полиморфных формах при приемлемой прессуемости и таблетируемости.An additional technical result achieved by using the invention in a particular embodiment is to provide acceptable solubility characteristics of the HIV protease inhibitor composition in various polymorphic forms with acceptable compressibility and tableting.
Подходящими ингибиторами протеазы ВИЧ в контексте предлагаемого изобретения являются ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир и типранавир.Suitable HIV protease inhibitors in the context of the invention are ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir and tipranavir.
Наиболее предпочтительным ингибитором протеазы согласно настоящему изобретению является ритонавир. При этом ритонавир включает в себя полиморфную форму I, полиморфную форму II или их комбинацию.The most preferred protease inhibitor according to the present invention is ritonavir. In this case, ritonavir includes polymorphic form I, polymorphic form II, or a combination thereof.
Алюмометасиликат магния в контексте предлагаемого изобретения включает Неусилин (Neusilin®).Magnesium aluminum metasilicate in the context of the present invention includes Neusilin (Neusilin®).
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать фармацевтически приемлемые вещества.The pharmaceutical composition according to the present invention may further include pharmaceutically acceptable substances.
Фармацевтически приемлемые вещества согласно настоящему изобретению включают ПАВ с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от 2 до 20.Pharmaceutically acceptable substances according to the present invention include surfactants with a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) from 2 to 20.
Подходящими ПАВ в контексте предлагаемого изобретения являются простые эфиры полиоксиэтиленалкила, например полиоксиэтилен (3) лауриловый эфир, полиоксиэтилен (5) цетиловый эфир, полиоксиэтилен (2) стеариловый эфир, полиоксиэтилен (5) стеариловый эфир; полиоксиэтилен простые алкилариловые эфиры, например полиоксиэтилен (2) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (3) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (4) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (3) октилфениловый эфир; сложные эфиры полиэтиленгликолевой жирной кислоты, например ПЭГ-200 монолаурат, ПЭГ-200 дилаурат, ПЭГ-300 дилаурат, ПЭГ-400 дилаурат, ПЭГ-300 дистеарат, ПЭГ-300 диолеат; алкиленгликолевые моносложные эфиры жирной кислоты, например монолаурат пропиленгликоля (Lauroglycol ®); сложные эфиры жирной кислоты сахарозы, например моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, дилаурат сахарозы; или моносложные эфиры жирной кислоты сорбитана, такие как монолаурат сорбитана (Span® 20), сорбитана моноолеат, монопальмитат сорбитана (Span® 40), или сорбитана стеарат, Полиоксил 35 касторовое масло, Полиоксил 40 гидрогенизированное, Макрогол 15 гидроксистеарат, Витамин Е полиэтиленгликоля сукцинат, Полисорбаты, или блок-сополимеры оксида этилена и оксида пропилена, также известные, как полиоксиэтиленовые полиоксипропиленовые блок-сополимеры или полиоксиэтилен -полипропиленгликоли, такие как Полоксамер® 124, Полоксамер® 188, Полоксамер® 237, Полоксамер® 388, Полоксамер® 407; или моносложный эфир жирной кислоты полиоксиэтилена (20) сорбитана, например полиоксиэтилена (20) сорбитана моноолеат (Tween® 80), полиоксиэтилена (20) сорбитана моностеарат (Tween® 60), полиоксиэтилена (20) монопальмитат сорбитана (Tween®40), полиоксиэтилена (20) монолаурат сорбитана (Tween® 20) или их сочетания.Suitable surfactants in the context of the present invention are polyoxyethylene alkyl ethers, for example polyoxyethylene (3) lauryl ether, polyoxyethylene (5) cetyl ether, polyoxyethylene (2) stearyl ether, polyoxyethylene (5) stearyl ether; polyoxyethylene alkylaryl ethers, for example polyoxyethylene (2) nonylphenyl ether, polyoxyethylene (3) nonylphenyl ether, polyoxyethylene (4) nonylphenyl ether, polyoxyethylene (3) octylphenyl ether; polyethylene glycol fatty acid esters, for example PEG-200 monolaurate, PEG-200 dilaurate, PEG-300 dilaurate, PEG-400 dilaurate, PEG-300 distearate, PEG-300 dioleate; alkylene glycol mono-fatty acid esters, for example propylene glycol monolaurate (Lauroglycol ®); sucrose fatty acid esters, for example sucrose monostearate, sucrose distearate, sucrose monolaurate, sucrose dilaurate; or sorbitan fatty acid mono-complex esters such as sorbitan monolaurate (Span® 20), sorbitan monooleate, sorbitan monopalmitate (Span® 40), or sorbitan stearate, Polyoxyl 35 castor oil, Polyoxyl 40 hydrogenated, Macrogol 15 hydroxystearate, Vitamin E Polysorbates, or block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, also known as polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers or polyoxyethylene polypropylene glycols, such as Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Shelves Samer® 388, Poloxamer® 407; or a mono-complex fatty acid ester of polyoxyethylene (20) sorbitan, for example polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Tween® 80), polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween® 60), polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate (Tween®40), polyoxyethylene ( 20) sorbitan monolaurate (Tween® 20) or a combination thereof.
Фармацевтически приемлемые вещества согласно настоящему изобретению включают стабилизаторы и антиоксиданты.Pharmaceutically acceptable substances of the present invention include stabilizers and antioxidants.
В качестве стабилизатора может использоваться любая кислота, которая способна нейтрализовать гидрооксид анион, содержащийся в составе ПАВ, алюмосиликата магния или диоксида кремния, например лимонная кислота.As the stabilizer, any acid that can neutralize the hydroxide anion contained in the surfactant, magnesium aluminum silicate or silicon dioxide, for example citric acid, can be used.
В этом случае рекомендуемое соотношение компонентов составляет ингибитор протеазы:стабилизатор от 1:100 весовых частей (вес. ч.) до 100: 1 вес. ч.In this case, the recommended ratio of the components is a protease inhibitor: stabilizer from 1: 100 parts by weight (parts by weight) to 100: 1 by weight. hours
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Настоящее изобретение подкреплено следующими примерами.The present invention is supported by the following examples.
Данные примеры, относящиеся к композициям ритонавира, не являются ограничивающими изобретение и относятся лишь к его частным вариантам реализации. Для приготовления данных композиций ритонавир может использоваться в полиморфной форме I, полиморфной форме II или их комбинации.These examples relating to ritonavir compositions are not limiting of the invention and relate only to its particular embodiments. To prepare these compositions, ritonavir can be used in polymorphic form I, polymorphic form II, or a combination thereof.
Пример 1. Приготовление композиций согласно настоящему изобретению.Example 1. Preparation of compositions according to the present invention.
Изготовление композиций согласно настоящему изобретению можно производить различными способами, включающими в себя экструзию, распылительную сушку и выпаривание из растворителя, но не ограниченными ими.The manufacture of the compositions according to the present invention can be carried out in various ways, including, but not limited to, extrusion, spray drying and evaporation from the solvent.
Композиция 1.1.Composition 1.1.
Ритонавир (10 кг) смешивали с монолауратом сорбитана (5 кг) в смесителе с высоким усилием сдвига производства Bosch, после этого добавляли алюмометасиликат магния (15 кг). Затем порошкообразную смесь вводили в двухшнековый экструдер Leistritz. Полученный порошок помещали в капсулы и проводили тест растворение в количестве 300 мг.Ritonavir (10 kg) was mixed with sorbitan monolaurate (5 kg) in a high-shear mixer manufactured by Bosch, and then magnesium aluminum metasilicate (15 kg) was added. The powder mixture was then introduced into a Leistritz twin screw extruder. The resulting powder was placed in capsules and a dissolution test was performed in an amount of 300 mg.
Композиция 1.2.Composition 1.2.
Ритонавир (10 кг), монолауратом пропиленгликоля (2,5 кг) помещали в реактор, добавляли этанол 95% в количестве (30 л), растворяли до полного растворения твердой фазы, далее наносили данный раствор на алюмометасиликат магния (10 кг) в смесителе с высоким усилием сдвига Mycromics производства Bosch. Далее в сухожаровом шкафу производства Binder производили отгонку растворителя. Полученный порошок помещали в капсулы в количестве 275 мг и проводили тест растворение.Ritonavir (10 kg), propylene glycol monolaurate (2.5 kg) was placed in a reactor, 95% ethanol (30 l) was added, dissolved until the solid phase was completely dissolved, then this solution was applied to magnesium aluminomethasilicate (10 kg) in a mixer with Bosch high shear Mycromics. Then, in a dry-baking oven manufactured by Binder, the solvent was distilled off. The resulting powder was placed in capsules in an amount of 275 mg and a dissolution test was performed.
Композиция 1.3.Composition 1.3.
Монокаприлат пропиленгликоля (5 кг) и лимонную кислоту (1,5 м. ч.) для нейтрализации ионов ОН, содержащихся в монокаприлате пропиленгликоля, помещали в реактор, добавляли этанол 95% в количестве (30 л), растворяли до полного растворения твердой фазы, далее добавляли в этот же реактор ритонавир (10 кг) и растворяли до полного отсутствия твердой фазы, далее наносили данный раствор на алюмометасиликат магния (10 кг) в смесителе с высоким усилием сдвига Mycromics производства Bosch. Далее в сушилке грануляторе производства Bosch производили отгонку растворителя. Полученный порошок помещали в капсулы и проводили тест растворение.Propylene glycol monocaprylate (5 kg) and citric acid (1.5 mph) to neutralize OH ions contained in propylene glycol monocaprylate were placed in a reactor, 95% ethanol (30 L) was added, dissolved until the solid phase was completely dissolved, then ritonavir (10 kg) was added to the same reactor and dissolved until the solid phase was completely absent; then this solution was applied to magnesium aluminum metasilicate (10 kg) in a Bosch Mycromics high shear mixer. Then, in a dryer granulator manufactured by Bosch, solvent distillation was carried out. The resulting powder was placed in capsules and a dissolution test was performed.
Пример 2. Изучение растворимости композиций, включающих различные полиморфы.Example 2. The study of the solubility of compositions comprising various polymorphs.
Тест растворения проводили на приборе типа USP I «Вращающаяся корзинка» при температуре 37+0,5 °С и 75 оборотах в минуту, в среде растворения 0,06 М раствора полиоксиэтилен 10 лаурилового эфира. Образцы помещали в капсулы и проводили тест растворение в течение 10 минут.The dissolution test was carried out on a device of the USP I type “Rotating Basket” at a temperature of 37 + 0.5 ° C and 75 rpm, in a dissolution medium of a 0.06 M solution of polyoxyethylene 10 lauryl ether. Samples were placed in capsules and a dissolution test was performed for 10 minutes.
Приведенные в отношении полиморфных форм 1 и 2 ритонавира примеры, не являющиеся ограничивающими, свидетельствуют о том, что композиции предлагаемого состава позволяют обеспечить приемлемые характеристики растворимости композиций ингибитора протеазы ВИЧ в различных полиморфных формах.The non-limiting examples given for the polymorphic forms 1 and 2 of ritonavir indicate that the compositions of the proposed composition provide acceptable solubility characteristics of the HIV protease inhibitor compositions in various polymorphic forms.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017109102A RU2663466C1 (en) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | Composition for prevention and / or treatment of hiv infection |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017109102A RU2663466C1 (en) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | Composition for prevention and / or treatment of hiv infection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2663466C1 true RU2663466C1 (en) | 2018-08-06 |
Family
ID=63142544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017109102A RU2663466C1 (en) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | Composition for prevention and / or treatment of hiv infection |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2663466C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA014706B1 (en) * | 2005-12-14 | 2011-02-28 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1h-1,2,4-triazol-1-yl)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| WO2013164559A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Cipla Limited | Antiretroviral composition |
| EA201300902A1 (en) * | 2011-02-11 | 2014-01-30 | Дебрежа Э Ассосье Фарма | GRAMULAS OF GAMMA-HYDROXIMATIC ACID |
| GB2536081A (en) * | 2015-02-09 | 2016-09-07 | Cubic Pharmaceuticals Ltd | Method of producing a granulated composition |
-
2017
- 2017-03-20 RU RU2017109102A patent/RU2663466C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA014706B1 (en) * | 2005-12-14 | 2011-02-28 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1h-1,2,4-triazol-1-yl)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| EA201300902A1 (en) * | 2011-02-11 | 2014-01-30 | Дебрежа Э Ассосье Фарма | GRAMULAS OF GAMMA-HYDROXIMATIC ACID |
| WO2013164559A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Cipla Limited | Antiretroviral composition |
| GB2536081A (en) * | 2015-02-09 | 2016-09-07 | Cubic Pharmaceuticals Ltd | Method of producing a granulated composition |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Jenifer Maclean et al., Manufacture and Performance Evaluation of a Stable Amorphous Complex of an Acidic Drug Molecule and Neusilin, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.100, NO 8, August 2011, p.3332-3344. * |
| Журнал "Фармацевтическая отрасль", Специальный выпуск "Ингредиенты для фармации", 2014, Октябрь No 5 (46), стр.25-27. * |
| Журнал "Фармацевтическая отрасль", Специальный выпуск "Ингредиенты для фармации", 2014, Октябрь No 5 (46), стр.25-27. Jenifer Maclean et al., Manufacture and Performance Evaluation of a Stable Amorphous Complex of an Acidic Drug Molecule and Neusilin, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.100, NO 8, August 2011, p.3332-3344. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11944611B2 (en) | Capsid inhibitors for the treatment of HIV | |
| TWI715944B (en) | Therapeutic compounds | |
| KR102593075B1 (en) | Pharmaceutical composition containing selexipag | |
| RU2723590C2 (en) | Lyophilized pharmaceutical compositions | |
| US11478448B2 (en) | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations | |
| WO2014189648A1 (en) | Methods and compositions for treatment of hiv infection | |
| JP2020500870A (en) | Calcium lactate composition and method of use | |
| KR20170056702A (en) | Long acting pharmaceutical compositions | |
| RU2703557C1 (en) | Pharmaceutical composition for local administration | |
| US20170368031A1 (en) | Solid dispersion formulations of antiviral compounds | |
| BE1026546A1 (en) | READY-TO-USE INTRAVENOUS TRANEXAMIC ACID SOLUTION | |
| EA006759B1 (en) | Oral self-emulsifying formulations of pyranone protease inhibitors | |
| TW455491B (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| RU2663466C1 (en) | Composition for prevention and / or treatment of hiv infection | |
| JP2021527062A (en) | Dosing and effects of c5a antagonists on ANCA-related vasculitis | |
| EP3335699A1 (en) | Selexipag formulation in liquisolid system | |
| RU2665383C1 (en) | Pharmaceutical nanosuspension for treatment of hiv infection | |
| JP2018123140A (en) | Active ingredient (i) containing compositions and methods of making the same | |
| WO2014123355A1 (en) | Orally administered celecoxib composition | |
| US10588896B2 (en) | Agents for the treatment of retroviral infectious diseases | |
| CN115844838B (en) | Injectable pharmaceutical composition | |
| US20060173028A1 (en) | Therapeutic and/or preventive agent for chronic skin disease | |
| KR100472581B1 (en) | Compositions Comprising an HIV Protease Inhibitor such as VX 478 and a Water Soluble Vitamin E Compound such as Vitamin E-TPGS | |
| CN115485265A (en) | Co-crystals and salts of 8-chloro-N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) quinolin-2-amine | |
| UA80270C2 (en) | Medicinal composition containing 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)-dodecanoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190321 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200319 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210321 |