RU2652296C2 - Композиция назальной вакцины против гриппа - Google Patents
Композиция назальной вакцины против гриппа Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652296C2 RU2652296C2 RU2015130634A RU2015130634A RU2652296C2 RU 2652296 C2 RU2652296 C2 RU 2652296C2 RU 2015130634 A RU2015130634 A RU 2015130634A RU 2015130634 A RU2015130634 A RU 2015130634A RU 2652296 C2 RU2652296 C2 RU 2652296C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- spraying
- vaccine
- composition
- administration
- spray
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 63
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 title claims description 31
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 81
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 49
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 41
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 33
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 24
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 49
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 claims description 11
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 11
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 7
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 101000588258 Taenia solium Paramyosin Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16121—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения вакцины против вируса гриппа. Вакцина против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа содержит: (i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) основное гелевое вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают приложением внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления. Вакцина характеризуется отсутствием содержания адъюванта. Группа изобретений относится также к применению вакцины для предотвращения гриппа путем распыления в слизистую носа. Использование данной группы изобретений позволяет получить комбинацию из гелевой основы для распыления в слизистую оболочку носа, включающей карбоксивиниловый полимер, который обрабатывают добавлением внешней силы сдвига для придания свойств распыления, и инактивированного цельного вируса гриппа, позволяющую усиливать иммунную индукцию у людей без адъюванта. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к композиции вакцины против гриппа для введения путем распыления в слизистую оболочку носа.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Грипп является острой инфекцией дыхательных путей, вызванной вирусом гриппа, в частности грипп становится эпидемией зимой год за годом. Кроме того, грипп иногда приводит к пандемии и многие люди заболевают настолько серьезно, что это приводит к смерти. Для гриппа известно, что вакцинация с помощью вакцины против гриппа может привести к некоторым превентивным результатам, поэтому люди широко вакцинируются до сезона эпидемии.
Вакцина против гриппа, одобренная в Японии, является только инактивированным белковым компонентом антигена вируса гриппа, предназначенным для подкожной вакцинации, и в настоящее время соответствующая расщепленная вакцина используется в качестве сезонной вакцины против гриппа. Такая вакцина для подкожной вакцинации высокоэффективна для предотвращения тяжести заболевания при инфекции гриппа, как, например, пневмонии, но она имеет низкую активность индуцированных антител в верхней дыхательной мембране слизистой, которая является областью, инфицированной вирусом гриппа, что является недостаточным в качестве защитной активности от инфекции.
Для решения вышеизложенной проблемы вакцинации против гриппа до настоящего времени были предприняты самые разные попытки, в которых вакцина для назального введения привлекла внимание как новая вакцинация. Однако было сообщено, что невозможно индуцировать высокий иммунный ответ на вирус гриппа, даже хотя расщепленная вакцина, которая была широко использована в существующей в настоящее время клинической практике, вводится напрямую назально экспериментальным животным или людям.
При таких условиях первая в мире расщепленная вакцина против вируса гриппа для назального введения, которая включает неустойчивый к нагреванию токсин Esherichia coli в качестве адъюванта, была одобрена в Швейцарии [Berna Biotech, Швейцария; Коммерческое название: Назалфлу] и ее продажа началась в октябре 2000, но ее клиническое применение было отозвано в феврале 2004 из-за токсичности адъюванта. И Патентная ссылка 1 также раскрывает вакцину против гриппа для назального введения, которая включает адъювант, что указывает на то, что иммунная индукция может быть улучшена путем использования адъюванта. Однако токсичность адъювантов является причиной для беспокойства для практического использования.
Для назального введения необходимо также учитывать сложное строение назальной полости и желательно делать вакцину от гриппа широко распыляемой, прикрепляемой и удерживаемой длительное время в носовой полости. Например, основа (вещество), раскрытая в Патентной ссылке 2, может быть использована для введения распылением.
Как было упомянуто выше, было желательно разработать вакцину против гриппа для назального введения как вакцину против гриппа следующего поколения и ввести ее в практическое применение, что имеет место с общепринятой вакциной против гриппа для подкожного или внутримышечного введения. Однако существует ряд проблем для практического применения, например, как следует уменьшить токсичность адъюванта, используемого для увеличения иммунной индукции.
ПРЕДЫДУЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[Патентная ссылка]
[Патентная ссылка 1] WO 2010/114169
[Патентная ссылка 2] WO 2007/123193
CУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Одной из целей настоящего изобретения является предоставить композицию вакцины против вируса гриппа для введения путем распыления в слизистую носа, которая готовится с применением инактивированного целого вириона гриппа в качестве антигена, который был уже одобрен, но без использования адъюванта, которая проявляет высокую эффективность и низкие побочные эффекты несмотря на низкий уровень антигена; ее производство и способ для предотвращения гриппа. Настоящие авторы всесторонне изучили вышеуказанную проблему и обнаружили, что комбинация (i) гелевой основы (вещество) для введения распылением в слизистую носа, включающей карбоксивинил полимер, который обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига, чтобы увеличить выполнение распыления и (ii) инактивированного целого вириона гриппа, может усилить иммунную индукцию в человеке без адъюванта. На основании новых сведений было выполнено настоящее изобретение. Настоящее изобретение может предоставить следующие варианты осуществления изобретения.
[1] Композиция вакцины против гриппа для введения путем распыления в слизистую носа, включающая
(i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) гелевое основное вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают путем добавления внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления,
которая не включает адъювант.
[2]. Композиция (1) вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа,
где количество (i) инактивированного целого вириона гриппа равно 1-500 мкг HA/мл в расчете на тип штамма вируса вакцины.
[3] Композиция вакцины против гриппа [1] или [2] для введения распылением в слизистую носа, которая включает от 0,1 масс./об.% до 1,0 масс./об.% карбоксивинил полимера.
[4]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [3], где выполнение распыления происходит для контролирования (1) распределения частиц распыляемой композиции по размеру, (2) постоянной плотности спрея и/или (3) угла распыления.
[5]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [4], которая приготовлена путем обработки основного гелевого вещества, включающего от 0,5 масс./об.% до 2,0 масс./об.% карбоксивинил полимера, путем приложения внешней силы сдвига для контролирования (1) распределения частиц распыляемой композиции по размеру, (2) постоянства плотности спрея или (3) угла распыления, относительно осуществления распыления, создания основного гелевого вещества для введения путем распыления и последующего
равномерного, без стресса в течение короткого времени, смешивания полученного основного гелевого вещества с запасным раствором вируса, включающего инактивированный целый вирион гриппа.
[6]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [5], которую готовят с основным гелевым веществом для введения распылением, включающим карбоксивинил полимер, который обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, которое состоит в том, чтобы контролировать, что (1) распределение частиц по размерам распыляемой композиции было таким, чтобы средний размер частиц находился в диапазоне от 30 мкм до 80 мкм и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 80% или более,
(2) плотность спрея является равномерной для образования однородной «цельнозерновой» формы;
(3) угол распыления регулируется в диапазоне от 30º до 70º.
[7]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [5], которую готовят для введения распылением с основным гелевым веществом, включающим карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, которое состоит в том, чтобы контролировать, что (1) распределение частиц по размерам распыляемой композиции было таким, чтобы средний размер частиц находился в диапазоне от 40 мкм до 70 мкм и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 90% или более,
(2) плотность спрея являлась постоянной для образования однородной формы целого зерна и
(3) угол распыления регулировался в диапазоне от 40° до 60°.
[8]. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из от [1] до [5], которую готовят с основным гелевым веществом для введения распылением, содержащим карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, чтобы контролировать (1) распределение частиц распыляемой композиции по размерам, (2) постоянную плотность спрея и (3) угол распыления, для того, чтобы позволить распылительному устройству осуществлять введение распылением без функции накачивания.
[9] Способ предотвращения гриппа, включающий введение композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по одному из от [1] до [8] нуждающемуся индивидууму с применением устройства, которое может распылять вязкий состав от ноздри до слизистой внутри носа.
[10]. Применение композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по одному из от [1] до [8] для предупреждения гриппа.
[Эффект изобретения]
Настоящее изобретение сделало возможным предоставить композицию вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа, включающую инактивированный целый вирион гриппа, в качестве активного ингредиента, но не содержащую адъювант, которая индуцирует высокий иммунный ответ несмотря на низкий уровень антигена, и небольшие побочные эффекты, потому что композиция не включает адъюванта. Ожидается, что композиция вакцины против гриппа будет подходящей для использования во время эпидемии гриппа.
Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по настоящему изобретению может быть широко распространена, прикреплена и удержана в течение долгого времени в слизистой носа, так как композиция включает основное гелевое вещество для введения распылением в слизистую носа, включающее карбоксивинил полимер, которое обработано путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществлении распыления, таким образом, композиция вакцины от гриппа настоящего изобретения индуцирует высокий иммунный ответ несмотря на низкий уровень антигена.
В соответствии с процессом приготовления композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по настоящему изобретению, может быть предоставлена композиция вакцины от гриппа для введения распылением в слизистую носа, которая хорошо сохраняет антигенность инактивированного целого вириона потому, что вирион обрабатывается в течение короткого времени без стресса и индуцирует высокий иммунный ответ и небольшие побочные эффекты.
Хотя настоящее изобретение не включает адъювант в качестве вещества, усиливающего иммунный ответ, настоящее изобретение может предоставить равную или более сильную иммунную индукцию для верхней респираторной слизистой мембраны и целого тела, по сравнению с композицией, включающей вакцину против вируса гриппа и адъювант.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет композицию вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа, включающую основанное на геле вещество для введения распылением, содержащее карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, и инактивированный целый вирион гриппа, которая характеризуется тем, что не включает адъювант.
«Основанное на геле вещество для введения распылением, содержащее карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления», используемое здесь, означает, например, «основанное на геле вещество, включающее кожа/слизистое адгезивное вещество», раскрытое в WO 2007/123193, которое является основным веществом, включающим геллановую камедь, вязкость которой увеличивается путем приложения внешней силы сдвига. Основное вещество характеризуется тем, что его вязкость может быть увеличена до ряда значений путем приложения внешней силы сдвига, и распыляющий угол спрея из контейнера со спреем и плотность спрея могут контролироваться для удовлетворения цели. Для прививки многим людям в развивающихся странах и при пандемии контейнер для распыления безвоздушного типа с рельефом верхнего давления, раскрытый в WO 2007/123193 и WO 2007/123207 в качестве контейнера для многократного распыления, может быть использован для данной цели, так как контейнер для распыления может быть установлен для распыления под любым углом или любым диапазоном углов и может быть использован без остатка в контейнере. Когда используют такое основанное на геле вещество для введения распылением настоящего изобретения, свойство распыляться и свойство прикрепляться к слизистой носа инактивированного целого вириона гриппа может быть сильно улучшено в течение длительного периода времени, тем самым может быть улучшена иммуногенность вакцины.
Карбоксивинил полимер, который является веществом основного вещества для введения распылением в слизистую носа настоящего изобретения, является гидрофильным полимером, приготовленным путем полимеризации акриловой кислоты в качестве основного ингредиента, которое может использовать без каких-либо ограничений фармацевтические добавки, которые обычно используют для приготовления водных гелевых веществ.
Содержание основного гелевого вещества, включающего карбоксивинил полимер, которое обрабатывают путем приложения внешней силы сдвига для увеличения осуществления распыления, равно 0,1-1,0 масс./об.%, предпочтительно 0,3-0,7 масс./об.% по содержанию карбоксивинил полимера.
Вакцина по настоящему изобретению характеризуется содержанием в качестве антигена инактивированного целого вириона гриппа. Инактивированный целый вирион гриппа, используемый в данном документе, означает вирион, который готовят путем культивирования вируса гриппа для создания суспензии этого вируса и очистки суспензии вируса с сохранением его вирусной морфологии. Таким образом, вакцина гриппа по настоящему изобретению означает вакцину за исключением расщепленной вакцины (включая субвирионную) и субъединичной вакцины (включая очищенный HA или NA), и на нее также ссылаются как на цельновирусную вакцину.
Упомянутый выше инактивированный целый вирион гриппа предпочтительно является таким вирионом, который выделяют из суспензии вируса в отсутствие поверхностно-активных веществ или эфиров. Запасной раствор вируса, используемый в настоящем документе, означает раствор вируса, включающий инактивированный целый вирион гриппа, который выделяют или концентрируют, чтобы смешать с основным гелевым веществом для введения распылением в слизистую носа. С точки зрения вакцины по настоящему изобретению, концентрация инактивированного целого вириона гриппа равна предпочтительно 1-500 мкг HA/мл (в эквиваленте HA), более предпочтительно 20-250 мкг HA/мл (в эквиваленте HA) на тип штамма вирусной вакцины. Вышеупомянутая концентрация может быть определена путем измерения концентрации HA белка.
Вирус гриппа, используемый в настоящем документе, включает все типы известного в настоящее время вируса гриппа и все его подтипы, а также все типы и все подтипы вируса гриппа, выделенные или идентифицированные в будущем. Кроме того, с точки зрения необходимости также эффективно предупреждать инфекцию, которая не стала до настоящего времени эпидемической среди людей, но может стать эпидемической для людей в будущем, комбинация вируса гриппа подтипа А, выбранного из группы, включающей подтипы H1 - H16, за исключением подтипов H1 и H3 (то есть H2, H4-H16), и вируса гриппа А подтипа N1-N9 является предпочтительной. На эти подтипы также ссылаются как на новый тип вируса гриппа. В качестве упомянутых выше подтипов, комбинация подтипа, выбранного из группы, состоящей из подтипов H5, H7 и H9, и подтипа, выбранного из группы, состоящей из подтипов N1-N9, является более предпочтительной. Вирус гриппа может происходить из типа штамма, двух или более типов штаммов, принадлежащих одному и тому же подтипу, или двух или более типов штаммов, принадлежащих разным подтипам.
Вирус гриппа, используемый в данном документе, включает штамм, выделенный из инфицированных животных или людей, и рекомбинантный вирус, созданный генетически в культивируемых клетках. В качестве метода для культивирования вируса гриппа, вирус может быть посеян в аллантоисной полости куриных яиц и культивирован, или может быть инфицирован в культивируемые клетки и культивирован.
Адъювант - это обобщенный термин веществ, обладающих модулирующей активностью иммунного ответа, как, например, увеличением или подавлением, и используется как вещество, усиливающее иммунный ответ, предназначенное для добавления в вакцину для увеличения иммуногенности антигена. До настоящего времени было изучено много адъювантов. Применение адъюванта усиливает иммунное действие вакцины, но оно имеет недостатки побочных эффектов, как, например, воспаление. Некоторые адъюванты могут быть выбраны в качестве кандидатов для использования в вакцине для назального введения, но не существует ни одной утвержденной вакцины для назального введения, содержащей адъювант, поскольку не было адъюванта, обладающего повсеместной безопасностью.
Настоящие авторы обнаружили, что является возможным приготовить вакцину, обладающую высокой эффективностью и небольшими побочными эффектами, несмотря на отсутствие адъюванта и более низкий уровень антигена, когда с вышеупомянутой цельновирусной вакциной используется основное гелевое вещество для введения распылением в слизистую носа, которое имеет вышеупомянутое полезное проведение распыления, такое как высокое адгезивное свойство к слизистой носа. Кроме того, настоящие авторы обнаружили также, что с применением устройства, которое может распылять даже основное гелевое вещество, имеющее высокую вязкость, композицию вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа, когда средний размер частиц распыляемой композиции находится в подходящем диапазоне от 30 мкм до 80 мкм (предпочтительно в диапазоне от 40 мкм до 70 мкм), распределение частиц по размеру между 10 мкм и 100 мкм равно 80% или более (предпочтительно 90% или более), угол распыления из приспособления установлен в диапазоне от 30° до 70° (предпочтительно в диапазоне от 40° до 60°) так, что композиция может быть введена в желаемое место носовой полости и плотность спрея является равномерной, чтобы образовывать однородную «полнозерновую» форму, которая может быть распылена в слизистую носа. Далее настоящие авторы также открыли его процесс и способ для предотвращения гриппа с применением композиции. Основываясь на новых открытиях, было выполнено настоящее изобретение.
Вакцина по настоящему изобретению, кроме инактивированного целого вириона гриппа и основного гелевого вещества для введения распылением в слизистую носа, может включать дополнительный фармацевтически приемлемый носитель(ли). Носитель, используемый в настоящем изобретении, может быть таким носителем, который обычно используют при приготовлении вакцины или препарата для введения в носовую полость, который включает, например, физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, декстрозу, воду, глицерин, изотонический водный буферный раствор и их комбинации. Также вакцина по настоящему изобретению может, если необходимо, включать консервант (например, тимеросал), изотоническое вещество, регулятор pH, поверхностно-активное вещество и инактивирующее вещество (например, формалин).
Вакцину по настоящему изобретению используют для введения распылением в носовую полость.
Вакцина по настоящему изобретению может предотвращать грипп или убирать его симптомы.
Для введения вакцины может быть использован контейнер для многоразового использования или распыляющее устройство в обе ноздри без функции накачивания, обычно одноразовое распыляющее устройство в обе ноздри без функции накачивания.
Дозировка вакцины должна быть определена, учитывая возраст, пол и вес пациента или другие факторы, и фактически вакцина может вводиться один или более раз в количестве обычно 1 мкг HA- 150 мкг HA, предпочтительно 5 мкг HA - 50 мкг HA в качестве антигена на тип штамма вируса вакцины. Предпочтительно вакцину вводят многократно. В таком случае интервал между введениями составляет предпочтительно от 1 до 4 недель.
Пример
Здесь и далее изобретение иллюстрируется на основе примеров, но не ограничивается этим.
В соответствии со способами, продемонстрированными ниже, были приготовлены основное гелевое вещество и три вида запасных растворов вируса, и основное гелевое вещество и каждый запасной раствор вируса были смешаны, как показано ниже для приготовления композиций вакцин против гриппа в качестве примеров.
<Приготовление основного гелевого вещества>
Пример основного гелевого вещества (1)
| Ингредиенты | Количество | Процесс Приготовления |
| Карбоксивинил полимер | 11,0 мг | Каждый ингредиент, демонстрируемый в левой колонке, смешивали в отношении, соответствующем каждому весу, представленному там, и перемешивали до гомогенного состояния. Затем смеси придавали внешнюю силу сдвига путем высокоскоростного вращения с типом переменно образующего струйный поток высокоскоростного вращающего типа эмульгирующего устройства. Полученное основное вещество, вязкость которого была достаточно дополнена внешней силой сдвига, нагревали до 90°С в течение 20 минут для образования основного гелевого вещества для введения распылением. Аспект: прозрачное и бесцветное основное гелевое вещество, почти без запаха pH: 7, 15 Вязкость: 4,000 мПа сек |
| L-аргинин | 24,0 мг | |
| Концентрированный глицерин | 20,0 мг | |
| Очищенная вода | q.s. | |
| суммарный | 1,0 мл |
<Приготовление запасного вирусного раствора, включающего инактивированный целый вирион гриппа >
Пример запасного раствора вируса (1)
| Ингредиенты | Количество | Процесс Приготовления |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/210/2009 (H3N2) | 180 мкг HA | Штамм для приготовления вакцины был посеян в аллантоисную полость оплодотворенных яиц и культивирован, и затем была собрана суспензия вируса. Для очистки суспензии вируса она была центрифугирована или профильтрована и ультрафильтрована, чтобы сконцентрировать. Затем с целью очистки вируса фильтрат был ультрацентрифугирован при, например, центрифугировании в градиенте плотности сахарозы для получения чистого раствора вируса. Очищенный раствор вируса был инактивирован формалином для получения очищенного раствора инактивированного вируса. И затем этот раствор был ультрафильтрован для получения запасного раствора вируса. |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 3,53 мг | |
| Дигидрофосфат натрия | 0,54 мг | |
| Хлорид натрия | 8,50 мг | |
| Очищенная вода | Суммарный 1,0 мл |
Пример запасного раствора вируса (2)
| Ингредиенты | Количество | Процесс Приготовления |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Indonesia/5/05 (H5N1) | 180 мкг HA | Штамм для приготовления вакцины был посеян в аллантоисную полость оплодотворенных яиц и культивирован, и затем была собрана суспензия вируса. Для очистки суспензии вируса она была центрифугирована или профильтрована и ультрафильтрована, чтобы сконцентрировать. Затем с целью очистки вируса фильтрат был ультрацентрифугирован при, например, центрифугировании в градиенте плотности сахарозы для получения чистого раствора вируса. Очищенный раствор вируса был инактивирован формалином для получения очищенного раствора инактивированного вируса. И затем этот раствор был ультрафильтрован для получения запасного раствора вируса. |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 3,53 мг | |
| Дигидрофосфат натрия | 0,54 мг | |
| Хлорид натрия | 8,50 мг | |
| Очищенная вода | Суммарный 1,0 мл |
Пример запасного раствора вируса (3)
| Ингредиенты | Количество | Процесс Приготовления |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 | 60 мкг HA | Штамм для приготовления вакцины был посеян в аллантоисную полость оплодотворенных яиц и культивирован, и затем была собрана суспензия вируса. Для очистки суспензии вируса она была центрифугирована или профильтрована и ультрафильтрована, чтобы сконцентрировать. Затем с целью очистки вируса фильтрат был ультрацентрифугирован при, например, центрифугировании в градиенте плотности сахарозы для получения чистого раствора вируса. Очищенный раствор вируса был инактивирован при помощи β-пропиолактона и формалина для получения очищенного инактивированного раствора вируса. И затем этот раствор был ультрафильтрован для получения запасного раствора вируса. |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/365/2010 (H3N2) | 60 мкг HA |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа B/Wisconsin/01/2010 | 60 мкг HA | |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 3,53 мг | |
| Дигидрофосфат натрия | 0,54 мг | |
| Хлорид натрия | 8,50 мг | |
| Очищенная вода | Суммарный 1,0 мл |
<Смесь основного гелевого вещества и запасного раствора вируса>
Пример основного гелевого вещества (1) и каждый из Примеров запасного раствора вируса (1)-(3), упомянутых выше, были смешаны в отношении 1:1 при перемешивании для создания каждой гомогенной композиции вакцины против гриппа Примеров 1, 2 и 3 соответственно. Композиции каждого примера и их физические свойства/проведения распыления демонстрируются ниже. Смешивание при перемешивании может быть выполнено мягко за короткое время без стрессирования инактивированного целого антигена вируса. Количества каждого ингредиента в получаемых композициях вакцин против гриппа, их физические свойства и проведение их распыления, получаемое путем распыления композиций подходящим устройством, также демонстрируются ниже.
Пример 1
| Ингредиенты | Количество | Физическое свойство/выполнение распыления |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/210/2009 (H3N2) | 90 мкг HA | pH: 7,25 Вязкость: 500 мПа сек Выполнение распыления при распылении 250 мкл раствора с помощью приспособления без функции накачивания Средний размер частиц распыленного препарата: 52,7 мкм Процент размера частиц между 10 мкм и 100 мкм равен 91,5% Угол распыления из устройства: 53º Плотность спрея: «цельнозерновой» равномерный круг. |
| Карбоксивинил полимер | 5,50 мг | |
| L-аргинин | 12 мг | |
| Концентрированный глицерин | 10,00 мг | |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 1,765 мг | |
| Дигидрофосфат натрия | 0,27 мг | |
| Хлорид натрия | 4,25 мг | |
| Очищенная вода | q.s. | |
| суммарный | 1,0 мл |
Пример 2
| Ингредиенты | Количество | Физическое свойство/выполнение распыления |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Indonesia/5/05 (H5N1) | 90 мкг HA | pH: 7,10 Вязкость: 430 мПа сек Осмотическое давление: 293 мОсм Выполнение распыления при распылении 250 мкл раствора с помощью приспособления без функции накачивания: Средний размер частиц распыленного препарата: 55,2 мкм Процент размера частиц между 10 мкм и 100 мкм равен 95,0% Угол распыления из устройства: 51º Плотность спрея: «цельнозерновой» равномерный круг. |
| Карбокси винил полимер | 5,50 мг | |
| L-аргинин | 12 мг | |
| Концентрированный глицерин | 10,0 мг |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 1,765 мг | |
| Дигидрофосфат натрия | 0,270 мг | |
| Хлорид натрия | 4,25 мг | |
| Очищенная вода | q.s. | |
| суммарный | 1,0 мл |
Пример 3
| Ингредиенты | Количество | Физическое свойство/выполнение распыления |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 | 30 мкг HA | pH: 7,15 Вязкость: 520 мПа сек Осмотическое давление: 295 мОсм Выполнение распыления при распылении 250 мкл раствора с помощью приспособления без функции накачивания Средний размер частиц распыленного препарата: 57,4 мкм Процент размера частиц между 10 мкм и 100 мкм равен 95% Угол распыления из устройства: 52º Плотность спрея: «цельнозерновой» равномерный круг. |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/365/2011 (H3N2) | 30 мкг HA | |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа B/Wisconsin/01/2010 | 30 мкг HA | |
| Карбоксивинил полимер | 5,50 мг | |
| L-аргинин | 12 мг | |
| Концентрированный глицерин | 10,0 мг | |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 1,765 мг | |
| Дигидрофосфат натрия | 0,270 мг |
| Хлорид натрия | 4,25 мг | |
| Очищенная вода | q.s. | |
| суммарный | 1,0 мл |
В качестве композиции вакцины против гриппа без основного гелевого вещества были приготовлены Сравнительные примеры 1-4 в соответствии с композициями, продемонстрированными в следующих таблицах путем использования в некоторых случаях инактивированного целого антигена, примененного в вышеупомянутых примерах.
Сравнительный пример 1
| Ингредиенты | Количество |
| Инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа A/Uruguay/716/2007 (H3N2) | 90 мкг HA |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 3,53 мг |
| Дигидрофосфат натрия | 0,54 мг |
| Хлорид натрия | 8,50 мг |
| Очищенная вода | q.s. |
| суммарный | 1,0 мл |
Сравнительный пример 2
| Ингредиенты | Количество |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Indonesia/5/05 (H5N1) | 90 мкг HA |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 3,53 мг |
| Дигидрофосфат натрия | 0,54 мг |
| Хлорид натрия | 8,50 мг |
| Очищенная вода | q.s. |
| суммарный | 1,0 мл |
Сравнительный пример 3
| Ингредиенты | Количество |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 | 30 мкг HA |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа A/Victoria/365/2010 (H3N2) | 30 мкг HA |
| Инактивированный целый антиген вируса гриппа B/Wisconsin/01/2010 | 30 мкг HA |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 3,53 мг |
| Дигидрофосфат натрия | 0,54 мг |
| Хлорид натрия | 8,50 мг |
| Очищенная вода | q.s. |
| суммарный | 1,0 мл |
Сравнительный пример 4
| Ингредиенты | Количество |
| Инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа A/California/7/2009 (H1N1) pdm09 | 30 мкг HA |
| Инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа A/Victoria/365/2010 (H3N2) | 30 мкг HA |
| Инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа B/Wisconsin/01/2010 | 30 мкг HA |
| Гидрофосфат натрия гидрат | 3,53 мг |
| Дигидрофосфат натрия | 0,54 мг |
| Хлорид натрия | 8,50 мг |
| Очищенная вода | q.s. |
| суммарный | 1,0 мл |
Исследование для оценки иммунного ответа (1)
Каждой композицией вакцины против гриппа, приготовленной в Примере 1 и Сравнительном примере 1, были вакцинированы путем назального введения распылением при помощи соответствующего одноразового приспособления в количестве 0,25 мл для одной ноздри (эквивалент 45 мкг HA для обеих ноздрей) дважды с интервалом в 3 недели две группы, состоящие из 4 взрослых волонтеров в каждой группе.
Кровь и смывы из носовой полости были последовательно собраны, и был измерен и проанализирован титр их нейтрализующего антитела к штамму вакцины. Результаты представлены в таблице 1 для Примера 1 и в Таблице 2 для Сравнительного примера 1.
| Таблица 1 | |||||||
| No. | Пол | Нейтрализующее антитело титр в сыворотке | Нейтрализующее антитело титр смывов из носовой полости | ||||
| Первона-чальный (до) | через 3 недели | через 6 недель | Первона-чальный (до) | через 3 недели | через 6 недель | ||
| 01 | м | 80 | ≥1280 | ≥1280 | 40 | 640 | 640 |
| 02 | м | 5 | 5 | 40 | <20 | <20 | 40 |
| 03 | F | 20 | 160 | 320 | <20 | 40 | 40 |
| 04 | F | 640 | ≥1280 | ≥1280 | 40 | 40 | 160 |
| Таблица 2 | |||||||
| No. | Пол | Нейтрализующее антитело титр в сыворотке |
Нейтрализующее антитело титр смывов из носовой полости |
||||
| Первона-чальный (до) | через 3 недели | через 6 недель | Первона-чальный (до) | через 3 недели | через 6 недель | ||
| 01 | M | 40 | 160 | 160 | 20 | 80 | 160 |
| 02 | M | <10 | <10 | 10 | 20 | 20 | 80 |
| 03 | M | 20 | 20 | 20 | 40 | 80 | 320 |
| 04 | M | <10 | <10 | <10 | 20 | 20 | 80 |
При сравнении результатов вакцины Примера 1 (запасной раствор вируса + основное гелевое вещество для введения распылением) и вакцины Сравнительного примера 1 (композиция, включающая инактивированный расщепленный антиген вируса гриппа без основного гелевого вещества) титр нейтрализующего антитела в сыворотке 3/4 субъектов, вакцинированных вакциной Сравнительного примера 1, не увеличился, в то время как титр нейтрализующего антитела в сыворотке 4/4 субъектов, вакцинированных вакциной Примера 1, увеличился и значительно увеличился. Титр нейтрализующего антитела в смывах с носовой полости увеличился во всех случаях в вакцинах как Примера 1, так и Сравнительного примера 1, но вакцина Примера 1 продемонстрировала большее увеличение.
Исследование для оценки иммунного ответа (2)
Каждой композицией вакцины против гриппа, приготовленной в примере 2 и Сравнительном примере 2, две группы, составленные из 25 взрослых волонтеров для Примера 2 и 24 взрослых волонтера для Сравнительного примера 2, были вакцинированы путем назального введения распылением при помощи соответствующего одноразового приспособления в количестве 0,25 мл для одной ноздри (эквивалент 45 мкг HA для обеих ноздрей), дважды с интервалом в 3 недели и еще один раз примерно через полгода, в совокупности три раза.
Кровь и смывы с носовой полости были собраны через 3 недели после третьей вакцинации, и был измерен и проанализирован титр их нейтрализующего антитела к штамму вакцины. Результаты представлены в Таблице 3.
| Таблица 3 | ||||||||
| Вариация титра нейтрализующего антитела к A/Indonesia/5/05(H5N1) | ||||||||
| Сыворотка | Смывы с носовой полости | |||||||
| Пример 2 | Сравнительный пример 2 | Пример 2 | Сравнительный пример 2 | |||||
| до | после | до | После | до | после | до | После | |
| Геометрический средний титр* (ГСТ) | 5,0 (<10) |
164,5 |
5,0 (<10) |
84,8 |
10,0 (<20) |
105,6 |
10,0 (<20) |
46,2 |
| ГСТ процента роста | 32,9 | 17,0 | 10,5 | 4,6 | ||||
Сравнивая результаты вакцины Примера 2 (запасной раствор вируса + основное гелевое вещество для введения распылением) и вакцину Сравнительного примера 2 (только запасной раствор вируса), было показано, что вакцина Примера 2, включающая основное гелевое вещество для введения распылением, увеличила иммунный ответ значительно больше, чем вакцина Сравнительного примера 2.
Известно, что человек в «наивном» состоянии, который никогда не контактировал с антигеном вируса гриппа (как например, младенцы и дети), индуцирует меньший иммунный ответ. Считалось, что иммунный ответ у таких чувствительных индивидуумов к вакцине гриппа может быть приблизительно оценен путем оценки иммунного ответа у здоровых взрослых на вакцину высоко патогенного птичьего вируса гриппа (H5N), поскольку почти все здоровые взрослые никогда не контактировали с птичьим вирусом гриппа (то есть в «наивном» состоянии).
Как показано в вышеизложенных результатах, было обнаружено, что даже для чувствительных индивидуумов титр нейтрализующего антитела в сыворотке и смывах с носовой полости может быть индуцирован на высоком уровне в три раза путем назального вакцинирования вакциной Примера 2 (запасной раствор вируса + основное гелевое вещество для введения распылением).
Аналитическое исследование иммунного ответа (3)
Каждой композицией вакцины против гриппа, приготовленной в Примере 3 и Сравнительном примере 3, две группы, состоящие из 26 взрослых волонтеров для Примера 3 и 25 взрослых волонтеров для Сравнительного примера 3, были вакцинированы путем назального введения распылением в количестве 0,25 мл для одной ноздри (в сумме 15 мкг HA для обеих ноздрей) дважды с интервалом в 3 недели соответствующим одноразовым устройством. И композицией вакцины против гриппа, приготовленной в Сравнительном примере 4 (используемая в настоящая время), была вакцинирована подкожно один раз в количестве 0,5 мл (15 мкг HA/штамм/0,5 мл) группа, состоящая из 38 взрослых волонтеров.
Кровь и смывы с носовой полости были собраны через 3 недели после последней вакцинации (2ая или 1ая), и в них был измерен и проанализирован титр нейтрализующих антител к штамму вакцины. Результаты представлены в Таблице 4.
| Таблица 4 | ||||||
| Вариация титра нейтрализующего антитела к A/Victoria/365/2011(H3N2) | ||||||
| Титр нейтрализующего антитела в сыворотке | ||||||
| Пример 3 | Сравнительный пример 3 | Сравнительный пример 4 | ||||
| носовой | носовой | подкожный | ||||
| до | после | до | после | до | после | |
| Геометрический средний титр* (ГСТ) | 55,1 | 182,8 | 62,3 | 146,0 | 121,7 | 297,5 |
| ГСТ процента роста | 3,32 | 2,34 | 2,44 | |||
Сравнивая результаты назально введенной вакцины Примера 3 (запасной раствор вируса + основное гелевое вещество для введения распылением), назально введенной вакцины Сравнительного примера 3 (только запасной раствор вируса) и введенной подкожно вакцины Сравнительного примера 4 (используемая в настоящее время вакцина для подкожного введения), было показано, что назально введенная вакцина Примера 3, включающая основное гелевое вещество для введения распылением, увеличила иммунный ответ значительно больше, чем назально введенная вакцина Сравнительного примера 3 или подкожно введенная вакцина Сравнительного примера 4.
Claims (19)
1. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа, включающая
(i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) основное гелевое вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают приложением внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления,
которая не содержит адъювант.
2. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1,
где количество (i) инактивированного целого вириона гриппа равно 1-500 мкг HA/мл на тип вакцины вирусного штамма.
3. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая включает от 0,1 % масс./об. до 1,0 % масс./об. карбоксивинил полимера.
4. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, где выполнение распыления состоит в том, чтобы контролировать (1) распределение частиц по размеру распыляемой композиции, (2) равномерность плотности спрея и/или (3) угол распыления.
5. Композиция вакцины против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая готовится
обработкой основного гелевого вещества, включающего от 0,5 % масс./об. до 2,0 % масс./об. карбоксивинил полимера приложением внешней силы сдвига, чтобы контролировать (1) распределение частиц распыляемой композиции по размеру, (2) равномерность плотности спрея и/или (3) угол распыления, как выполнение распыления, для получения основного гелевого вещества для введения распылением, и затем
смешивание полученного основного гелевого вещества с запасным раствором вируса, включающим инактивированный однородно целый вирион гриппа в течение короткого времени без стресса.
6. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая готовится с гелевым основным веществом для введения распылением, включающим карбоксивинил полимер, который обрабатывается путем приложения внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления, которое состоит в том, чтобы контролировать, что (1) распределение частиц по размеру в распыляемой композиции было таким, чтобы средний размер частиц был в диапазоне от 30 мкм до 80 мкм, и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 80% или больше;
(2) плотность спрея была постоянной для образования однородной формы и
(3) угол распыления регулировался в диапазоне от 30° до 70°.
7. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая готовится с гелевым основным веществом для введения распылением, включающим карбоксивинил полимер, который обрабатывается путем приложения внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления, которое состоит в том, чтобы контролировать, что (1) распределение частиц по размеру в распыляемой композиции было таким, чтобы средний размер частиц был в диапазоне от 40 мкм до 70 мкм, и распределение частиц между 10 мкм и 100 мкм составляло 90% или больше;
(2) плотность спрея была постоянной для образования однородной формы и
(3) угол распыления регулировался в диапазоне от 40° до 60°.
8. Композиция вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по п. 1 или 2, которая включает гелевое основное вещество для введения распылением, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывается путем приложения внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления для того, чтобы (1) контролировать распределение частиц по размеру в распыляемой композиции, (2) равномерность плотности спрея и (3) угол распыления с целью обеспечить возможность распылительному устройству производить введение распылением без функции накачивания.
9. Способ предотвращения гриппа, включающий введение композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по любому из пп. от 1 до 8 нуждающемуся субъекту с применением приспособления, которое может распылять вязкий состав от ноздрей до слизистой внутри полости носа.
10. Применение композиции вакцины против гриппа для введения распылением в слизистую носа по одному из пп. от 1 до 8 для предотвращения гриппа.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012287900 | 2012-12-28 | ||
| JP2012-287900 | 2012-12-28 | ||
| PCT/JP2013/078721 WO2014103488A1 (ja) | 2012-12-28 | 2013-10-23 | 経鼻インフルエンザワクチン組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015130634A RU2015130634A (ru) | 2017-02-01 |
| RU2652296C2 true RU2652296C2 (ru) | 2018-04-25 |
Family
ID=51020588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015130634A RU2652296C2 (ru) | 2012-12-28 | 2013-10-23 | Композиция назальной вакцины против гриппа |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160015800A1 (ru) |
| EP (2) | EP2939692B1 (ru) |
| JP (1) | JP6247639B2 (ru) |
| KR (1) | KR102071099B1 (ru) |
| CN (2) | CN110038123A (ru) |
| AU (1) | AU2013367751B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015015523B1 (ru) |
| CA (1) | CA2894223C (ru) |
| CY (1) | CY1122372T1 (ru) |
| DK (1) | DK2939692T3 (ru) |
| ES (1) | ES2731899T3 (ru) |
| HK (1) | HK1209646A1 (ru) |
| HU (1) | HUE044434T2 (ru) |
| IL (1) | IL239284B (ru) |
| LT (1) | LT2939692T (ru) |
| MX (1) | MX371154B (ru) |
| MY (1) | MY173503A (ru) |
| NZ (1) | NZ708922A (ru) |
| PH (1) | PH12015501482A1 (ru) |
| PL (1) | PL2939692T3 (ru) |
| PT (1) | PT2939692T (ru) |
| RU (1) | RU2652296C2 (ru) |
| SG (2) | SG10201705190TA (ru) |
| SI (1) | SI2939692T1 (ru) |
| TR (1) | TR201910293T4 (ru) |
| TW (1) | TWI624280B (ru) |
| WO (1) | WO2014103488A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9603919B2 (en) * | 2009-03-31 | 2017-03-28 | Japan As Represented By The Director-General Of National Institute Of Infectious Diseases | Method for prophylaxis of influenza using vaccine for intranasal administration |
| US9408880B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-09 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for prevention and treatment of allergic and inflammatory diseases |
| US9585920B2 (en) | 2011-02-04 | 2017-03-07 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for treating cancer cachexia |
| US9457077B2 (en) | 2009-11-18 | 2016-10-04 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for targeting the microbiome to promote health and treat allergic and inflammatory diseases |
| US10314865B2 (en) | 2011-02-04 | 2019-06-11 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for treating cancer and other age-related diseases by extending the healthspan of a human |
| US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
| US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
| US11998479B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure |
| US9730967B2 (en) | 2011-02-04 | 2017-08-15 | Katherine Rose Kovarik | Method and system for treating cancer cachexia |
| US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
| US11998574B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for modulating an individual's skin microbiome |
| US11980643B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-05-14 | Seed Health, Inc. | Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection |
| US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
| US12005085B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-11 | Seed Health, Inc. | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome |
| US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
| US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
| US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
| MX2017000154A (es) * | 2014-06-25 | 2017-05-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Sistema de rinovacunacion de la vacuna contra la influenza. |
| JP6322844B2 (ja) | 2014-06-25 | 2018-05-16 | 東興薬品工業株式会社 | 医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズル |
| CN105342982B (zh) * | 2015-11-19 | 2018-08-28 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 经鼻给药的流感疫苗免疫制剂及其制备方法 |
| EP3381467A4 (en) * | 2015-11-27 | 2019-06-05 | Nitto Denko Corporation | PHARMACEUTICAL VACCINE COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION AND METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL VACCINE COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION |
| JP6824404B2 (ja) * | 2016-07-29 | 2021-02-03 | ナチュラル ヘルスケア カンパニー リミテッドＮａｔｕｒａｌ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 粘膜用抗インフルエンザウイルス組成物 |
| IL273168B2 (en) | 2017-10-05 | 2024-07-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | A compound for an epidural vaccine of hepatitis B and its production |
| WO2021002355A1 (ja) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | アイリス株式会社 | インフルエンザウイルス感染症を治療するための医薬組成物 |
| CN113117093B (zh) * | 2019-12-31 | 2024-02-09 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种适用于鼻粘膜递送流感疫苗的促进剂 |
| WO2023100984A1 (ja) | 2021-12-02 | 2023-06-08 | 東興薬品工業株式会社 | 鼻粘膜と鼻咽頭を同時に標的部位とする経鼻ワクチン噴霧用製剤 |
| WO2023120535A1 (ja) * | 2021-12-20 | 2023-06-29 | 東興薬品工業株式会社 | ポリアクリル酸系ポリマーを含有するワクチンアジュバント剤およびその使用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5215739A (en) * | 1989-04-05 | 1993-06-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
| WO2010114169A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Japan As Represented By The Director-General Of National Institute Of Infectious Diseases | Method for prophylaxis of influenza using vaccine for intranasal administration |
| RU2438710C2 (ru) * | 2006-04-21 | 2012-01-10 | Токо Якухин Когио Кабусики Кайся | Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа и система для введения с использованием препарата |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0678245B2 (ja) * | 1989-07-04 | 1994-10-05 | 東興薬品工業株式会社 | 鼻腔内噴霧投与用インフルエンザワクチンゲル製剤 |
| US5158761A (en) * | 1989-04-05 | 1992-10-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
| MX2007011756A (es) * | 2005-03-23 | 2008-03-11 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Uso de un virus de la gripe y un adyuvante de emulsion de aceite en agua para inducir la respuesta mejorada de la celulas b de memoria y/o celulas t cd4. |
| LT2011467T (lt) | 2006-04-21 | 2020-06-25 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Skysčio talpykla ir beorė skysčių išpylimo sistema |
-
2013
- 2013-10-23 EP EP13867863.6A patent/EP2939692B1/en active Active
- 2013-10-23 NZ NZ70892213A patent/NZ708922A/en unknown
- 2013-10-23 PT PT13867863T patent/PT2939692T/pt unknown
- 2013-10-23 RU RU2015130634A patent/RU2652296C2/ru active
- 2013-10-23 MX MX2015008380A patent/MX371154B/es active IP Right Grant
- 2013-10-23 BR BR112015015523-5A patent/BR112015015523B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-23 CN CN201910188181.8A patent/CN110038123A/zh active Pending
- 2013-10-23 SI SI201331485T patent/SI2939692T1/sl unknown
- 2013-10-23 CA CA2894223A patent/CA2894223C/en active Active
- 2013-10-23 AU AU2013367751A patent/AU2013367751B2/en active Active
- 2013-10-23 JP JP2014554202A patent/JP6247639B2/ja active Active
- 2013-10-23 TR TR2019/10293T patent/TR201910293T4/tr unknown
- 2013-10-23 MY MYPI2015701959A patent/MY173503A/en unknown
- 2013-10-23 CN CN201380068031.4A patent/CN104884086A/zh active Pending
- 2013-10-23 ES ES13867863T patent/ES2731899T3/es active Active
- 2013-10-23 SG SG10201705190TA patent/SG10201705190TA/en unknown
- 2013-10-23 WO PCT/JP2013/078721 patent/WO2014103488A1/ja active Application Filing
- 2013-10-23 SG SG11201504648TA patent/SG11201504648TA/en unknown
- 2013-10-23 EP EP19167809.3A patent/EP3566715A1/en not_active Withdrawn
- 2013-10-23 KR KR1020157016766A patent/KR102071099B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-23 LT LTEP13867863.6T patent/LT2939692T/lt unknown
- 2013-10-23 HU HUE13867863 patent/HUE044434T2/hu unknown
- 2013-10-23 US US14/653,131 patent/US20160015800A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-23 PL PL13867863T patent/PL2939692T3/pl unknown
- 2013-10-23 DK DK13867863.6T patent/DK2939692T3/da active
- 2013-10-30 TW TW102139274A patent/TWI624280B/zh active
-
2015
- 2015-06-08 IL IL239284A patent/IL239284B/en active IP Right Grant
- 2015-06-26 PH PH12015501482A patent/PH12015501482A1/en unknown
- 2015-10-28 HK HK15110594.2A patent/HK1209646A1/xx unknown
-
2018
- 2018-11-26 US US16/200,233 patent/US20190091324A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-06-28 CY CY20191100681T patent/CY1122372T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5215739A (en) * | 1989-04-05 | 1993-06-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
| RU2438710C2 (ru) * | 2006-04-21 | 2012-01-10 | Токо Якухин Когио Кабусики Кайся | Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа и система для введения с использованием препарата |
| WO2010114169A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Japan As Represented By The Director-General Of National Institute Of Infectious Diseases | Method for prophylaxis of influenza using vaccine for intranasal administration |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| OKA T. et al. Influenza vaccine: enhancement of immune response by application of carboxy-vinylpolymer // Vaccine. 1990 Dec;8(6):573-6, таблица 1-3. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2652296C2 (ru) | Композиция назальной вакцины против гриппа | |
| EP1361890B1 (en) | Influenza vaccine formulations for intradermal delivery | |
| US20090155309A1 (en) | Novel vaccine | |
| TWI721949B (zh) | 流行性感冒疫苗經鼻接種系統 | |
| JP7475828B2 (ja) | 鼻腔にウイルス特異的抗体を誘導可能な季節性インフルエンザワクチン | |
| CN111344005A (zh) | 经鼻乙型肝炎疫苗组合物及其制备方法 | |
| RU2773357C2 (ru) | Назальная вакцинная композиция против гепатита b и способ ее получения | |
| ES2361981T3 (es) | Formulaciones de vacunas de la gripe para administración intradérmica. | |
| BR112016030401B1 (pt) | Sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza |