RU2648445C1 - 6-(3,3-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-1-il) aminohexane acid and pharmaceutical composition on its basis that have analgetic activity - Google Patents
6-(3,3-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-1-il) aminohexane acid and pharmaceutical composition on its basis that have analgetic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2648445C1 RU2648445C1 RU2016143500A RU2016143500A RU2648445C1 RU 2648445 C1 RU2648445 C1 RU 2648445C1 RU 2016143500 A RU2016143500 A RU 2016143500A RU 2016143500 A RU2016143500 A RU 2016143500A RU 2648445 C1 RU2648445 C1 RU 2648445C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethyl
- compound
- dihydroisoquinolin
- analgesic
- aminohexanoic acid
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract 2
- XMIJRFQYCUBWFZ-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]-1-ethylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1(CC)CCCCC1CN(C)C XMIJRFQYCUBWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 27
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 60
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 abstract description 11
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- UVFLNGBFTMANHA-UHFFFAOYSA-N 6-(3,3-dimethyl-4H-isoquinolin-1-yl)hexan-1-amine Chemical compound CC1(N=C(C2=CC=CC=C2C1)CCCCCCN)C UVFLNGBFTMANHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 57
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Natural products O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 37
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 16
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 14
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 14
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 13
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 11
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 5
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 2
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNAMRAQFUFUMH-KCTCKCTRSA-N (4R,4aS,7aR,12bS)-4a-hydroxy-9-methoxy-1,2,3,4,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one hydrochloride Chemical compound Cl.COc1ccc2C[C@H]3NCC[C@@]45[C@@H](Oc1c24)C(=O)CC[C@@]35O IGNAMRAQFUFUMH-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 1
- KOQRETHOLOHQJI-YPZORMFFSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC KOQRETHOLOHQJI-YPZORMFFSA-N 0.000 description 1
- IPAXVUUBBHPSMZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazo[4,5-e]benzimidazol-2-ylethyl)morpholine Chemical class N=1C2=C3N=CN=C3C=CC2=NC=1CCN1CCOCC1 IPAXVUUBBHPSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229940086580 naloxone 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N p-ethoxyacetanilide Natural products CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N prontosil Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003375 selectivity assay Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии, фармакологии и технологии лекарственных форм, и направлено на создание лекарственного препарата с анальгетическими свойствами.The present invention relates to medicine, namely to pharmaceutical chemistry, pharmacology and technology of dosage forms, and is aimed at creating a medicinal product with analgesic properties.
Существует ряд как природных, так и синтетических препаратов, оказывающих анальгетическое действие и предназначенных для снятия боли при различных заболеваниях.There are a number of both natural and synthetic drugs that have an analgesic effect and are designed to relieve pain in various diseases.
Анальгетическими средствами, или анальгетиками (от греч. algos - боль и an - без), называют лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16 издание. М.: Новая волна, 2014. 1216 с.].Analgesics, or analgesics (from the Greek. Algos - pain and an - without), are medicines that have a specific ability to weaken or eliminate the feeling of pain [Mashkovsky M. D. Medicines 16th edition. M .: New wave, 2014.1216 s.].
Анальгетическими средствами являются препараты, доминирующим эффектом которых является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.Analgesics are drugs whose dominant effect is analgesia, resulting from a resorptive effect and not accompanied in therapeutic doses by turning off consciousness and a pronounced violation of motor functions.
Современные анальгетики делятся на две группы по химической природе, а также механизмам и характеру фармакологической активности.Modern analgesics are divided into two groups according to the chemical nature, as well as the mechanisms and nature of the pharmacological activity.
Анальгетики группы A. Наркотические анальгетики включают природные соединения - морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие опиатоподобными свойствами (опиоиды). Для них характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования при травмах (операционные вмешательства, ранения и др.) и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, абстинентный синдром у пациентов с наркотической и лекарственной зависимостью и др.). По источникам получения и химическому строению к анальгетикам группы относятся природные алкалоиды - морфин и кодеин, содержащиеся в снотворном маке; полусинтетические соединения, полученные путем химической модификации молекулы морфина (этилморфин); синтетические соединения (промедол, фентанил, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, трамадол и др.).Analgesics of group A. Narcotic analgesics include natural compounds - morphine and related alkaloids (opiates) and synthetic compounds with opiate-like properties (opioids). They are characterized by strong analgesic activity, providing the possibility of their use in injuries (surgical interventions, wounds, etc.) and in diseases accompanied by severe pain (malignant neoplasms, myocardial infarction, withdrawal symptoms in patients with drug and drug dependence, etc.) . According to the sources of production and chemical structure, the analgesics of the group include natural alkaloids - morphine and codeine, contained in sleeping pills; semisynthetic compounds obtained by chemical modification of a morphine molecule (ethyl morphine); synthetic compounds (promedol, fentanyl, pentazocine, nalbuphine, butorphanol, tramadol, etc.).
Морфин и его аналоги оказывают специфическое влияние на центральную нервную систему человека, которое проявляется в развитии эйфорических состояний. При применении этих препаратов возникают синдромы психической и физической зависимости, что ограничивает возможность их длительного применения. Длительное использование препаратов этой группы сопровождается необходимостью увеличения дозы лекарственного средства для достижения анальгетического эффекта. Это связано с наличием привыкания к действию более низких (терапевтических) концентрации веществ при их длительном употреблении. В той или иной степени эти препараты оказывают негативное влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.Morphine and its analogues have a specific effect on the central nervous system of a person, which manifests itself in the development of euphoric states. When using these drugs, syndromes of mental and physical dependence arise, which limits the possibility of their long-term use. Long-term use of drugs of this group is accompanied by the need to increase the dose of the drug to achieve an analgesic effect. This is due to the addiction to the action of lower (therapeutic) concentrations of substances with their long-term use. To one degree or another, these drugs have a negative effect on the cardiovascular and respiratory systems.
В связи с выраженным наркогенным потенциалом анальгетики группы A подлежат хранению, назначению и отпуску из аптек согласно особым правилам. В последние годы ряд применявшихся анальгетиков группы A, обладающих выраженным наркогенным потенциалом (текодин, гидрокодона фосфат, фенадон, некоторые готовые лекарственные формы, содержащие опий), исключены из номенклатуры лекарственных средств в Российской Федерации [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16 издание. М.: Новая волна, 2014. 1216 с.]. Морфин и его аналоги в приказе МЗ РФ №326 (1997 г.) в списках А и Б не числятся; они включены в «Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ» (список №2).In connection with the expressed potential for narcotics potential, group A analgesics are subject to storage, prescription and release from pharmacies in accordance with special rules. In recent years, a number of used group A analgesics with a pronounced narcogenic potential (tecodine, hydrocodone phosphate, phenadone, some finished dosage forms containing opium) are excluded from the list of medicines in the Russian Federation [Mashkovsky M. D. Medicines 16th edition. M .: New wave, 2014.1216 s.]. Morphine and its analogues in the order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 326 (1997) are not listed in lists A and B; they are included in the “List of narcotic drugs whose circulation in the Russian Federation is limited and in respect of which control measures are established in accordance with the legislation of the Russian Federation” (list No. 2).
Синтетический анальгетик последнего поколения, относящийся к группе агонистов-антагонистов опиатных рецепторов, - трамадол (tramadol), представляет собой ± -транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16 издание. М.: Новая волна, 2014. 1216 с.]. Трамадол, обладает высокой анальгетической активностью, дает быстрый и длительный эффект. Трамадол уступает по активности морфину, поэтому применяется соответственно в больших дозах.The latest generation synthetic analgesic belonging to the group of opiate receptor antagonist agonists, tramadol, is ± trans-2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (m-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride [Mashkovsky MD Medicines 16th edition. M .: New wave, 2014.1216 s.]. Tramadol, has a high analgesic activity, gives a quick and lasting effect. Tramadol is inferior in activity to morphine, therefore it is used, respectively, in large doses.
В отличие от других опиоидов, в эквианальгетических дозах трамадол не угнетает кровообращения и дыхания. Из возможных побочных эффектов следует отметить развитие тошноты, головокружения, в редких случаях рвоты. Трамадол включен в Список №1 сильнодействующих веществ постоянного Комитета по контролю наркотиков МЗ РФ (1998 г.).Unlike other opioids, at equianalgetic doses, tramadol does not inhibit blood circulation and respiration. Of the possible side effects, the development of nausea, dizziness, and in rare cases, vomiting should be noted. Tramadol is included in List No. 1 of potent substances of the Standing Committee on Drug Control of the Ministry of Health of the Russian Federation (1998).
Трамадол не является «чистым» агонистом, поэтому по эффективности объективно уступает морфину. Но, как и морфин, при повторных приемах он вызывает привыкание и интоксикацию организма у большинства пациентов. Для достижения анальгетического эффекта при длительном применении необходимо повышать дозу препарата.Tramadol is not a “pure” agonist, therefore, it is objectively inferior in effectiveness to morphine. But, like morphine, with repeated doses, it causes addiction and intoxication in most patients. To achieve an analgesic effect with prolonged use, it is necessary to increase the dose of the drug.
К представителями анальгетиков группы Б относятся синтетические лекарственные средств: производные салициловой кислоты (натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид и др.), производные пиразолона - антипирин, метамизол натрия (анальгин), производные пара-аминофенола (или анилина) - фенацетин, парацетамол [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16 издание. М.: Новая волна, 2014. 1216 с.]. Применение этих препаратов не оказывает влияния на дыхательный и кашлевой центры. В терапевтических дозах препараты группы Б не вызывают явлений эйфории, психической и физической зависимости. Однако длительное применение, например, метамизола натрия сопровождается увеличением дозы препарата для достижения желаемого анальгетического эффекта. Кроме того, наиболее часто используемые препараты из этой группы - метамизол натрия и ацетилсалициловая кислота (аспирин) - имеют ряд негативных побочных эффектов. В настоящее время метамизол натрия как лекарственный препарат запрещен к применению в 18 странах мира. К современным представителям этой группы относится кеторолак, который оказывает выраженное анальгезирующее действие и обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием. По силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином и значительно превосходит другие НПВП. Однако кеторолак обладает побочными эффектами, характерными для НПВП.Representatives of group B analgesics include synthetic drugs: salicylic acid derivatives (sodium salicylate, acetylsalicylic acid, salicylamide, etc.), pyrazolone derivatives - antipyrine, sodium metamizole (analgin), para-aminophenol (or aniline) derivatives - phenacetin, paracetamol Mashkovsky M.D. Medicines 16th edition. M .: New wave, 2014.1216 s.]. The use of these drugs does not affect the respiratory and cough centers. In therapeutic doses, drugs of group B do not cause phenomena of euphoria, mental and physical dependence. However, prolonged use of, for example, metamizole sodium is accompanied by an increase in the dose of the drug to achieve the desired analgesic effect. In addition, the most commonly used drugs from this group - metamizole sodium and acetylsalicylic acid (aspirin) - have a number of negative side effects. Currently, metamizole sodium as a drug is banned for use in 18 countries. Ketorolac belongs to modern representatives of this group, which has a pronounced analgesic effect and also has anti-inflammatory and moderate antipyretic effects. The strength of the analgesic effect is comparable to morphine and significantly superior to other NSAIDs. However, ketorolac has side effects characteristic of NSAIDs.
Таким образом, применяемые в настоящее время в клинической практике анальгетические препараты не являются совершенными, так как обладают серьезными побочными действиями.Thus, the analgesic drugs currently used in clinical practice are not perfect, as they have serious side effects.
Поэтому потребность в препаратах, обладающих высокой анальгетической эффективностью и низкой токсичностью весьма велика, и создание таких лекарственных средств является актуальным.Therefore, the need for drugs with high analgesic efficacy and low toxicity is very high, and the creation of such drugs is relevant.
Техническим результатом изобретения является повышение эффективности анальгетического действия при низкой токсичности.The technical result of the invention is to increase the effectiveness of analgesic effects with low toxicity.
Технический результат достигается применением 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты (1) в комбинации с натрий карбоксиметилцеллюлозой (NaКMЦ, гидроксипропилцеллюлозой (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлозой (ГЭЦ), метилцеллюлозой, оксипропилметилцеллюлозой (ОПМЦ), поливинилпирролидоном М.м 7800-35000, крахмалом, кальция и магния стеаратами и смесью кальция и магния стеаратов, взятой в эффективном количестве.The technical result is achieved by the use of 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid (1) in combination with sodium carboxymethyl cellulose (NaKMTS, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxyethyl cellulose (HEC), methyl cellulose oxo, OPMC), polyvinylpyrrolidone M.m 7800-35000, starch, calcium and magnesium stearates and a mixture of calcium and magnesium stearates, taken in an effective amount.
6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота известна как соединение, обладающее анальгетической активностью [Патент №2223763. Российская Федерация. Заявитель и патентообладатель: Государственное учреждение Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук (RU) МПК 61К31/472, Заявка №2001131293, заявл. 19.11.2001, опубл. 20.07.2003. Бюл. №20, 8 с.].6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid is known as a compound having analgesic activity [Patent No. 2223763. The Russian Federation. Applicant and patent holder: State institution Institute of Technical Chemistry of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences (RU) IPC 61K31 / 472, Application No. 2001131293, application no. 11/19/2001, publ. 07/20/2003. Bull. No. 20, 8 pp.].
Фармацевтических композиций на основе данного соединения в литературе не обнаружено.No pharmaceutical compositions based on this compound have been found in the literature.
Разработана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту и в качестве вспомогательных веществ натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ), и/или гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), и/или гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), и/или метилцеллюлоза, и/или оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ), и/или поливинилпирролидон М.м 7800-35000, и/или крахмал и кальция и/или магния стеараты, и/или смесь кальция и магния стеаратов в соотношении 1:1-1:9 при следующем соотношении ингредиентов, вес %:A pharmaceutical composition has been developed containing 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid as an active ingredient and sodium carboxymethyl cellulose (NaCMC) and / or hydroxypropyl cellulose (GPC) as auxiliary substances, and / or hydroxyethyl cellulose (SCE), and / or methyl cellulose, and / or hydroxypropyl methyl cellulose (OPMC), and / or polyvinylpyrrolidone M.m 7800-35000, and / or starch and calcium and / or magnesium stearate, and / or a mixture of calcium and magnesium stearates in a ratio of 1: 1-1: 9 in the following ratio of ingredients, weight%:
Крахмал и/или ПВП, NaКMЦ, ГПЦ, ГЭЦ, ОПМЦ, МЦ использовали в качестве связывающего компонента гранул, кальция и/или магния стеараты - в качестве смазывающего антифрикционного компонента (Чуешев В.И., Чернов Н.Е., Хохлова Л.Н. и др. Промышленная технология лекарств, Харьков, Издательство НФАУ MКT-книга, 2002, т. 2, с. 330-334). В то же время ПВП, NaКМЦ, ГПЦ, ГЭЦ, ОПМЦ и МЦ использовались для пролонгирования действия субстанции (Чуешев В.И., Чернов Н.Е., Хохлова Л.Н. и др. Промышленная технология лекарств, Харьков, Издательство НФАУ MКT-книга, 2002, т. 2, с. 352-355).Starch and / or PVP, NaKMC, GPC, HEC, OPMC, MC were used as a binding component of granules, calcium and / or magnesium stearates - as a lubricating antifriction component (Chueshev V.I., Chernov N.E., Khokhlova L. N. et al. Industrial technology of medicines, Kharkov, NFAA Publishing House MKT-book, 2002, v. 2, pp. 330-334). At the same time, PVP, NaKMTs, GPC, HEC, OPMTs and MTs were used to prolong the action of the substance (Chueshev V.I., Chernov N.E., Khokhlova L.N. et al. Industrial technology of drugs, Kharkov, NFAU MKT Publishing House -book, 2002, vol. 2, p. 352-355).
Фармацевтическую композицию получают следующим образом: 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту увлажняют водным раствором связующего вещества натрий карбоксиметилцеллюлозы (NaКMЦ) и/или гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) и/или гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) и/или метилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона М.м 7800-35000 и/или крахмала, гранулируют, получая гранулы до 2 мм, сушат при температуре не более 100°C, гранулируют, получая гранулы не более 1 мм. Полученные гранулы опудривают антифрикционными веществами кальция и/или магния стеаратами и/или их смесью. Полученную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы с крышечкой или прессуют таблетки массой 0,15-0,7 г.The pharmaceutical composition is prepared as follows: 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid is moistened with an aqueous solution of a binder, sodium carboxymethyl cellulose (NaKMC) and / or hydroxypropyl cellulose (HPC) and / or hydroxyethyl cellulose ( ) and / or methyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone M.m 7800-35000 and / or starch, granulated to obtain granules up to 2 mm, dried at a temperature of not more than 100 ° C, granulated to obtain granules of not more than 1 mm. The granules obtained are dusted with anti-friction substances of calcium and / or magnesium with stearates and / or their mixture. The resulting mixture is placed in hard gelatin capsules with a cap or pressed tablets weighing 0.15-0.7 g.
Примеры конкретного выполнения:Examples of specific performance:
Пример 1. Фармакологическая композиция №1. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,3 г) увлажняют водным раствором 0,02 г Na-КМЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,001 г кальция стеарата с размером частиц не более 0,16 мм и прессуют таблетки на таблеточном прессе.Example 1. Pharmacological composition No. 1. 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid (0.3 g) is moistened with an aqueous solution of 0.02 g of Na-CMC, granulated, dried, granulated and sieved through a sieve with a hole diameter not more than 1 mm, The resulting mass is dusted with 0.001 g of calcium stearate with a particle size of not more than 0.16 mm and tablets are pressed on a tablet press.
Пример 2. Фармакологическая композиция №2. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,35 г) увлажняют водным раствором 0,04 г ГПЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,007 г кальция стеарата с размером частиц не более 0,16 мм и прессуют таблетки на таблеточном прессе.Example 2. Pharmacological composition No. 2. 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid (0.35 g) is moistened with an aqueous solution of 0.04 g of HPC, granulated, dried, granulated and sieved through a sieve with a hole diameter of not more than 1 mm, The resulting mass is dusted with 0.007 g of calcium stearate with a particle size of not more than 0.16 mm and the tablets are compressed on a tablet press.
Пример 3. Фармакологическая композиция №3. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,3 г) увлажняют водным раствором 0,05 г ГЭЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,005 г кальция стеарата с размером частиц не более 0,16 мм и прессуют таблетки на таблеточном прессе.Example 3. Pharmacological composition No. 3. 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid (0.3 g) is moistened with an aqueous solution of 0.05 g of SCE, granulated, dried, granulated and sieved through a sieve with a hole diameter of not more than 1 mm, The resulting mass is dusted with 0.005 g of calcium stearate with a particle size of not more than 0.16 mm and tablets are pressed on a tablet press.
Пример 4. Фармакологическая композиция №4. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,3 г) увлажняют водным раствором 0,06 г МЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,004 г магния стеарата с размером частиц не более 0,16 мм и прессуют таблетки на таблеточном прессе.Example 4. Pharmacological composition No. 4. 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid (0.3 g) is moistened with an aqueous solution of 0.06 g of MC, granulated, dried, granulated and sieved through a sieve with a hole diameter of not more than 1 mm, The resulting mass is dusted with 0.004 g of magnesium stearate with a particle size of not more than 0.16 mm and tablets are pressed on a tablet press.
Пример 5. Фармакологическая композиция №5. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,35 г) увлажняют водным раствором 0,07 г крахмала в виде клейстера, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,005 г магния стеарата с размером частиц не более 0,16 мм, фасуют и упаковывают в желатиновые капсулы с крышечкой.Example 5. Pharmacological composition No. 5. 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid (0.35 g) is moistened with an aqueous solution of 0.07 g of starch in the form of a paste, granulated, dried, granulated and sieved through a sieve with a diameter holes no more than 1 mm, The resulting mass is dusted with 0.005 g of magnesium stearate with a particle size of not more than 0.16 mm, Packed and Packed in gelatin capsules with a lid.
Пример 6. Фармакологическая композиция №6. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,35 г) увлажняют водным раствором 0,05 г ПВП, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,006 г магния стеарата с размером частиц не более 0,16 мм, фасуют и упаковывают в желатиновые капсулы с крышечкой.Example 6. Pharmacological composition No. 6. 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid (0.35 g) is moistened with an aqueous solution of 0.05 g of PVP, granulated, dried, granulated and sieved through a sieve with a hole diameter of not more than 1 mm, The resulting mass is dusted with 0.006 g of magnesium stearate with a particle size of not more than 0.16 mm, Packed and packaged in gelatin capsules with a lid.
Пример 7. Фармакологическая композиция №7. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,35 г) увлажняют водным раствором 0,07 г МЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,005 г смеси магния стеарата и кальция стеаратом 1:1 с размером частиц не более 0,16 мм, фасуют и упаковывают в желатиновые капсулы с крышечкой.Example 7. Pharmacological composition No. 7. 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid (0.35 g) is moistened with an aqueous solution of 0.07 g of MC, granulated, dried, granulated and sieved through a sieve with a hole diameter of not more than 1 mm, The resulting mass is dusted with 0.005 g of a mixture of magnesium stearate and calcium stearate 1: 1 with a particle size of not more than 0.16 mm, Packed and Packed in gelatin capsules with a lid.
Все полученные таблетки и капсулы, содержащие 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту удовлетворяют требованиям ГФ X111 издания. Эти данные представлены в таблице 1.All obtained tablets and capsules containing 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid satisfy the requirements of GF X111 edition. These data are presented in table 1.
Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ является оптимальным, обеспечивает получение качественных таблетированных и капсулированных лекарственных препаратов 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и достижение необходимого терапевтического эффекта.The proposed ratio of active and auxiliary substances is optimal, provides high-quality tableted and encapsulated drugs 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid and the desired therapeutic effect is achieved.
Изучение биодоступности фармацевтической композиции.A study of the bioavailability of a pharmaceutical composition.
Исследование биодоступности фармацевтической композиции проводили в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с. и Руководством по экспертизе лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСПМ», том 1, 2013, Приложение III.The bioavailability study of the pharmaceutical composition was carried out in accordance with the Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One / Ed. A.N. Mironova. - M .: Grif and K, 2012 .-- 944 p. and the Guidelines for the Expertise of Medicines of FSBI “NTsESPM”, Volume 1, 2013, Appendix III.
Эксперименты по изучению фармакокинетики субстанции 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и ее фармацевтической композиции с производными целлюлозы были выполнены на 100 белых беспородных крысах- самцах массой 300±25 г. Субстанцию и композицию вводили зондом внутрижелудочно в дозе 30 мг/кг (из расчета на субстанцию). Взятие проб крови проводили через 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0: 24,0 часа после введения изучаемого соединения или композиции.Experiments on the pharmacokinetics of the substance 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid and its pharmaceutical composition with cellulose derivatives were performed on 100 outbred male rats weighing 300 ± 25 g. The substance and the composition was administered with a probe intragastrically at a dose of 30 mg / kg (based on the substance). Blood samples were taken after 0.5; 1.0; 1.5; 2.0; 4.0; 6.0; 8.0: 24.0 hours after administration of the study compound or composition.
Содержание изучаемого соединения определяли методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе «Миллихром А-02» с колонкой D2×75 мм с обращено-фазным сорбентом ProntoSIL - 120-5-С18 AQ. В качестве подвижной фазы использовали элюент А (4,0 М LiOClO4 - Н2O 1:19) и элюент Б (Ацетонитрил). Скорость потока подвижной фазы - 120 мкл/мин, режим элюирования: градиентный 0-70% Ацетонитрил, давление 2,3-4,5 мПа. Объем вводимой пробы 50 мкл. Время удерживания препарата 12,92+0,78 мин. Извлечение изучаемого препарата проводили из плазмы крови при экстракции ацетонитрилом в соотношении 1:5. Пробы центрифугировали в течение 15 минут при 5000 об/мин. Супернатанты отделяли (снимали всю надосадочную жидкость) Полученное извлечение концентрировали упариванием в термостате при температуре 37°C в течение 6 часов. Сухой остаток растворяли в 0,2 мл воды очищенной непосредственно перед анализом. Результаты изменения концентрации соединения 1 в зависимости от времени в составе различных фармацевтических композиций приведены в таблице 2. Фармакокинетические параметры рассчитывали статистически с использованием программы Statistika. Ver.6.0.The content of the studied compound was determined by HPLC on a Millichrom A-02 liquid chromatograph with a D2 × 75 mm column with a ProntoSIL 120-5-C18 AQ reversed-phase sorbent. Eluent A (4.0 M LiOClO 4 —H 2 O 1:19) and eluent B (Acetonitrile) were used as the mobile phase. The flow rate of the mobile phase is 120 μl / min, the elution mode: gradient 0-70% Acetonitrile, pressure 2.3-4.5 MPa. The volume of the injected sample is 50 μl. The retention time of the drug is 12.92 + 0.78 minutes. The study drug was extracted from blood plasma during extraction with acetonitrile in a ratio of 1: 5. Samples were centrifuged for 15 minutes at 5000 rpm. Supernatants were separated (all supernatant was removed). The resulting extract was concentrated by evaporation in a thermostat at 37 ° C for 6 hours. The dry residue was dissolved in 0.2 ml of purified water immediately before analysis. The results of changes in the concentration of compound 1 depending on time in the composition of various pharmaceutical compositions are shown in table 2. Pharmacokinetic parameters were calculated statistically using the Statistika program. Ver. 6.0.
Рассчитанные фармакокинетические параметры соединения 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты субстанции и в смеси со вспомогательными веществами приведены в таблице 3.The calculated pharmacokinetic parameters of the compound 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid substance and in a mixture with excipients are shown in table 3.
Основные фармакокинетические параметры (таблица 3) соединения 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и ее в составе фармацевтических композиций свидетельствуют, что время достижения максимальной концентрации в крови увеличивается при введении Na-КМЦ, ГПЦ и ГЭЦ. МЦ достоверно увеличивает tmax в 2,5 раза. При этом все использованные вспомогательные вещества не оказывают значимого влияния на Cmax.The main pharmacokinetic parameters (table 3) of the compound 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid and its composition in pharmaceutical compositions indicate that the time to reach the maximum concentration in the blood increases with the introduction of Na-CMC , GPC and SCE. MC significantly increases t max 2.5 times. Moreover, all auxiliary substances used do not have a significant effect on C max .
Анализ основного параметра, характеризующего степень биодоступности действующего вещества из лекарственной формы - AUC0-∞ указывает на повышение данного параметра после введения Na-КМЦ, ГПЦ. После введения ГЭЦ и МЦ значение AUC0-∞ составило 344,05±82,54 и 399,56±62,19, что в 4-5 раз больше значения субстанции 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты.Analysis of the main parameter characterizing the degree of bioavailability of the active substance from the dosage form - AUC 0-∞ indicates an increase in this parameter after the introduction of Na-CMC, GPC. After the introduction of HEC and MC, the AUC 0-∞ value was 344.05 ± 82.54 and 399.56 ± 62.19, which is 4-5 times higher than the value of the substance 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinoline -1-yl) aminohexanoic acid.
Параметр, характеризующий скорость всасывания - Cmax/AUC0-∞ для изучаемой субстанции составил 0,31±0,08 ч-1, а для всех фармацевтических композиции данный параметр уменьшился, что позволяет говорить об уменьшении скорости всасывания, особенно у композиции №4.The parameter characterizing the absorption rate - C max / AUC 0-∞ for the studied substance was 0.31 ± 0.08 h -1 , and for all pharmaceutical compositions this parameter decreased, which suggests a decrease in the absorption rate, especially for composition No. 4 .
Введение таких производных целлюлозы, как ГПЦ, ГЭЦ и МЦ в состав фармацевтических композиций позволяет увеличить Т1/2 в 2-3 раза, то есть до 6-10 часов.The introduction of cellulose derivatives such as HPC, SCE and MC in the composition of pharmaceutical compositions can increase T 1/2 by 2-3 times, that is, up to 6-10 hours.
Изучение фармакодинамики соединения 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и ее в составе фармацевтических композиций при пероральном пути введенияStudy of the pharmacodynamics of the compound 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid and its composition in pharmaceutical compositions by the oral route of administration
Сравнение фармакодинамических свойств субстанции 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и ее в смеси со вспомогательными веществами проводили на модели отдергивания хвоста от луча света. Результаты представлены в таблице 4.A comparison of the pharmacodynamic properties of the substance 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid and its mixture with excipients was carried out on a model of tail removal from a light beam. The results are presented in table 4.
Фармакодинамический анализ на экспериментальных животных свидетельствует о сохранении анальгетического эффекта соединения 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты при пероральном введении в составе фармацевтических композиций №2 и №4 через 8 часов после введения, что говорит о пролонгировании анальгетического эффекта по сравнению с соединением 1. Полученные фармакодинамические результаты коррелируют с результатами фармакокинетики.Pharmacodynamic analysis in experimental animals indicates that the analgesic effect of the compound 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid is preserved upon oral administration in the pharmaceutical compositions No. 2 and No. 4 8 hours after administration, which indicates a prolongation of the analgesic effect compared with compound 1. The obtained pharmacodynamic results correlate with the results of pharmacokinetics.
Фармакологические свойства заявленного соединения.Pharmacological properties of the claimed compounds.
В патенте РФ №2223763, приведены результаты скринингового исследования и данные по анальгетической активности соединения 1, которых недостаточно, в частности, нет данных, свидетельствующих об отсутствии наркотического эффекта, вызывает сомнение выявленная величина острой токсичности соединения 1 и не указан вид животных, на которых проводилось исследование. В связи с этим нами проведены дополнительные углубленные фармакологические исследования по эффективности и безопасности соединения 1.In RF patent No. 2223763, the results of a screening study and data on the analgesic activity of compound 1 are presented, which are insufficient, in particular, there are no data indicating the absence of a narcotic effect, the detected value of acute toxicity of compound 1 is doubtful, and the type of animals on which study. In this regard, we conducted additional in-depth pharmacological studies on the effectiveness and safety of compound 1.
Исследование соединения 1 проводилось в сравнении с разрешенными в РФ препаратами наркотического (трамадол, морфин) и ненаркотического (кеторолак, метамизол натрия) действия. Терапевтический индекс (ЛД50/ЕД50): для морфина равен - 71; трамадола - 53,52; кеторолака - 116,06; соединение 1 - более 200. Анализ терапевтических индексов препаратов показал, что соединение 1 обладает наибольшим терапевтическим индексом и является более безопасным.The study of compound 1 was carried out in comparison with drugs approved in the Russian Federation for narcotic (tramadol, morphine) and non-narcotic (ketorolac, metamizole sodium) effects. Therapeutic index (LD50 / ED50): for morphine is - 71; tramadol - 53.52; ketorolac - 116.06; compound 1 - more than 200. The analysis of therapeutic indices of the preparations showed that compound 1 has the highest therapeutic index and is safer.
Полученное соединение 1 обладает следующими фармакологическими свойствами.The resulting compound 1 has the following pharmacological properties.
1. Определение острой токсичности1. Definition of acute toxicity
Препараты вводили перорально через металлический атравматичный зонд в возрастающих дозах по Литчфилду-Уилкоксону, медленно погружая зонд до желудка.The drugs were administered orally through a metal atraumatic probe in increasing doses according to Litchfield-Wilcoxon, slowly immersing the probe to the stomach.
Для достижения больших доз препарата лекарственную форму вводили животным многократно с интервалами 30 минут. Общее время введения не превышало 6 часов.To achieve large doses of the drug, the dosage form was administered to animals repeatedly at intervals of 30 minutes. The total administration time did not exceed 6 hours.
Каждую дозу препарата вводили группам по 5 животных одного пола. Кроме того, в эксперименте были задействованы аналогичные по численности группы контрольных животных каждого пола, которые получали растворитель (воду дистиллированную) в эквивалентных весу количествах.Each dose of the drug was administered to groups of 5 animals of the same sex. In addition, the experiment involved similarly large groups of control animals of each gender, which received solvent (distilled water) in equivalent amounts by weight.
В данном исследовании использовались крысы массой 180-250 г, возраст 13-17 недель, так как они являются оптимальным видом животных для исследования препарата с пероральным способом введения.In this study, rats weighing 180-250 g, age 13-17 weeks, were used, as they are the best animal species for the study of the drug with an oral route of administration.
Для исследования острой токсичности были выбраны дозы меньше и больше 2000 мг/кг. Период наблюдения составил 14 суток [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. // Под ред. Хабриева Р.У. - М: Медицина, 2005, 832 с.] [Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств (Официальное издание). // Части 1,3. Фармакологический комитет.- М. - 1975 - 1981].For studies of acute toxicity, doses of less and more than 2000 mg / kg were chosen. The observation period was 14 days [Guide to experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. // Ed. Khabrieva R.U. - M: Medicine, 2005, 832 pp.] [Guidance materials on the experimental and clinical study of new drugs (Official publication). // Parts 1.3. Pharmacological Committee. - M. - 1975 - 1981].
При определении острой токсичности соединение 1 проявило низкую токсичность.In determining acute toxicity, compound 1 showed low toxicity.
Для крыс показатель LD50 рассчитать не удалось ввиду отсутствия дозы, вызывающей смерть животных. Максимальная введенная доза составила 6000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение относится классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977. С. 196-197].For rats, the LD 50 value could not be calculated due to the lack of a dose causing the death of animals. The maximum dose administered was 6,000 mg / kg. According to the classification of toxicity of drugs, the compound belongs to the class of practically non-toxic substances [Izmerov I.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Toxicometry parameters of industrial poisons. M .: Medicine, 1977. S. 196-197].
Исследования соединения 1 на анальгетическую активность проводили в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с. ЕД соединения 1 по данной методике составляет при пероральном введении 30 мг/кг.Studies of compound 1 for analgesic activity were carried out in accordance with the Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One / Ed. A.N. Mironova. - M .: Grif and K, 2012 .-- 944 p. The UNIT of compound 1 by this method is when administered orally, 30 mg / kg
2. Определение анальгетической активности на модели «Дозированное механическое раздражение основания хвоста мышей с помощью зажима (метод Гафнера) с альтернативным учетом двигательной реакции мышей»2. Determination of analgesic activity on the model "Dosed mechanical stimulation of the base of the tail of mice using a clamp (Gafner method) with an alternative consideration of the motor reaction of mice"
Тест зажима основания хвоста по Гаффнеру (Haffner's tail clip test) основан на раздражении низкопороговых механорецепторов и ноцицепторов рецептивного поля врожденного рефлекса скручивания к основанию хвоста.The Haffner's tail clip test is based on the stimulation of low-threshold mechanoreceptors and nociceptors of the receptive field of the innate torsion reflex to the base of the tail.
Эксперименты проводят на крысах. Врожденную оборонительную реакцию крыс на защемление корня хвоста специальным зажимом оценивают, используя 4-бальную шкалу: 0 - отсутствие реакции, 1 - вздрагивание, 2 - побежка вперед, 3 - скручивание к основанию хвоста и кусание зажима. Критерием анальгетического эффекта считают достоверное уменьшение интенсивности болевых реакций, оцененной в баллах, относительно контрольной группы.The experiments are carried out on rats. The congenital defensive reaction of rats to pinched the tail root with a special clamp is evaluated using a 4-point scale: 0 - no reaction, 1 - startle, 2 - forward run, 3 - twisting to the base of the tail and biting the clamp. The criterion of the analgesic effect is considered to be a significant decrease in the intensity of pain reactions, estimated in points, relative to the control group.
Модель механической соматической болиMechanical somatic pain model
Анальгетическое действие при механической соматической боли оценивали в тесте зажима основания хвоста. В эксперименте использовали белых аутбредных крыс обоего пола. Оценку анальгетического эффекта проводили в сравнении с контрольной группой и с анальгетиками различных групп, вводимых в терапевтических дозах (Кеторолак, Трамадол).The analgesic effect of mechanical somatic pain was evaluated in the tail base clamp test. In the experiment, white outbred rats of both sexes were used. Assessment of the analgesic effect was carried out in comparison with the control group and with the analgesics of various groups administered in therapeutic doses (Ketorolac, Tramadol).
Использовали сильную и среднюю степень зажима. Результаты исследования представлены в таблице 5.A strong and medium degree of clamping was used. The results of the study are presented in table 5.
Таким образом, соединение формулы 1: 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота в средней эффективной дозе 30 мг/кг проявляет анальгетическую активность в тесте механического раздражения основания хвоста, сопоставимую зарегистрированным ненаркотическим анальгетиком Кеторолаком (ЗАО «Активный компонент»).Thus, a compound of the formula 1: 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid at an average effective dose of 30 mg / kg exhibits analgesic activity in the test of mechanical irritation of the base of the tail, comparable to a registered non-narcotic analgesic Ketorolac (CJSC Active Component).
3. Определение анальгетической активности на модели «Электрическое раздражение кожи хвоста крыс с определением порога ноцицептивной реакции по писку («вокализации») животных»3. Determination of analgesic activity on the model "Electrical irritation of the skin of the tail of rats with the determination of the threshold of the nociceptive reaction in the squeak (" vocalization ") of animals"
Для оценки антиноцицептивного эффекта на модели боли, вызванной электрокожным раздражением, использовали белых нелинейных крыс обоего пола массой 250-300 грамм. В эксперименте было задействовано 3 группы животных для оценки анальгетического эффекта соединения формулы 1 и препаратов сравнения Трамадола и Кеторолака. Соединение формулы 1 в дозе 30 мг/кг и препараты сравнения в терапевтических дозах вводили за 30 минут до нанесения источника раздражения.To evaluate the antinociceptive effect on the model of pain caused by electrodermal irritation, white non-linear rats of both sexes weighing 250-300 grams were used. In the experiment, 3 groups of animals were used to evaluate the analgesic effect of the compounds of formula 1 and the comparison drugs Tramadol and Ketorolac. A compound of formula 1 at a dose of 30 mg / kg and comparative preparations at therapeutic doses were administered 30 minutes before the source of irritation was applied.
Оценку антиноцицептивного действия проводили исходя из порога вокализации, регистрируя силу тока, выраженного в мА. Изучали данный параметр через 30 и 60 минут после введения исследуемого вещества и препаратов сравнения. Полученные данные сравнивали с фоновыми значениями экспериментальных животных этих групп. Результаты исследования представлены в таблице 6.Evaluation of the antinociceptive effect was carried out based on the threshold of vocalization, recording the strength of the current, expressed in mA. We studied this parameter 30 and 60 minutes after the administration of the test substance and comparison preparations. The data obtained were compared with the background values of the experimental animals of these groups. The results of the study are presented in table 6.
Исходя из представленных данных, можно предположить отсутствие выраженного анальгетического влияния заявляемого препарата и препаратов сравнения на модель боли, вызванной электрокожным раздражением.Based on the presented data, we can assume the absence of a pronounced analgesic effect of the claimed drug and comparison drugs on the model of pain caused by electrodermal irritation.
4. Определение анальгетической активности на модели «Термическое раздражение кожи хвоста мышей или крыс с помощью сфокусированного теплового пучка (тест отдергивания хвоста) с регистрацией латентного периода рефлекторного двигательного ответа или термическое раздражение кожи лап мышей при помещении животных на нагретую металлическую поверхность (тест горячей пластинки) с регистрацией латентного периода двигательной реакции»4. Determination of analgesic activity on the model “Thermal irritation of the skin of the tail of mice or rats using a focused heat beam (tail flick test) with registration of the latent period of the reflex motor response or thermal irritation of the skin of the paws of mice when animals are placed on a heated metal surface (hot plate test) with registration of the latent period of the motor reaction "
Тест отдергивания хвоста от теплового излучения (tail-flick)Tail-flick test
Исследования проводят на крысах или мышах. Болевое раздражение наносят на хвост локально, воздействуя постепенно увеличивающимся тепловым излучением. Регистрируют латентный период реакции отдергивания хвоста (время избавления от болевого раздражителя). Как правило, величина латентного периода реакции составляет от 2 до 10 с (чаще всего 2-4 с). Удлинение времени реакции интерпретируется как обезболивающее действие.Studies are carried out on rats or mice. Painful irritation is applied locally to the tail, acting by gradually increasing thermal radiation. The latent period of the tail withdrawal reaction (time to get rid of the pain stimulus) is recorded. As a rule, the latent period of the reaction is from 2 to 10 s (most often 2-4 s). Lengthening the reaction time is interpreted as an analgesic effect.
Критерием анальгетического эффекта считают достоверное увеличение латентного периода реакции после введения вещества.The criterion of the analgesic effect is considered to be a significant increase in the latent period of the reaction after administration of the substance.
Исследования проводили на нелинейных крысах массой 200-250 грамм. Группы состояли из 6 животных. В группу были включены животные обоего пола.Studies were performed on non-linear rats weighing 200-250 grams. The groups consisted of 6 animals. The group included animals of both sexes.
Соединение 1 вводили перорально за 30 минут до нанесения термического раздражения.Compound 1 was administered orally 30 minutes before thermal irritation.
Болевое раздражение в виде сфокусированного пучка света наносили на хвост локально, воздействуя постепенно увеличивающимся тепловым излучением.Painful irritation in the form of a focused beam of light was applied locally to the tail, exposed to gradually increasing thermal radiation.
Регистрировали латентный период реакции отдергивания хвоста (время избавления от болевого раздражителя). Результаты сравнительного изучения антиноцицептивного действия препарата представлены в таблице 7.The latent period of the tail withdrawal reaction (time to get rid of the pain stimulus) was recorded. The results of a comparative study of the antinociceptive effect of the drug are presented in table 7.
Как следует из данных таблицы соединение 1: 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота в дозе 30 мг/кг при пероральном введении крысам проявил выраженную анальгетическую активность, превышающую зарегистрированные анальгетики Кеторолак (0,85 мг/кг перорально) и Трамадол (4,29 мг/кг перорально).As follows from the table, compound 1: 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid at a dose of 30 mg / kg, when administered orally to rats, showed a pronounced analgesic activity in excess of the registered Ketorolac analgesics (0 , 85 mg / kg orally) and Tramadol (4.29 mg / kg orally).
Тест «горячая пластинка»Hot plate test
В данном исследовании в качестве модели термической боли был выбран тест термическое раздражение кожи лап или «горячая пластинка». Критерием анальгетического эффекта считают достоверное увеличение латентного периода реакции после введения исследуемого вещества [Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. // М: Медицина, 1974, 143 с.].In this study, a thermal skin irritation test of the paw skin or a “hot plate” was chosen as a model of thermal pain. The criterion of the analgesic effect is considered to be a significant increase in the latent period of the reaction after administration of the test substance [Gatsura V.V. Methods of the primary pharmacological study of biologically active substances. // M: Medicine, 1974, 143 p.].
Для оценки анальгетической активности соединения 1 на модели термической соматической боли было проведено два различных исследования на разных видах животных.To evaluate the analgesic activity of compound 1 on the model of thermal somatic pain, two different studies were conducted on different types of animals.
В первом опыте использовали беспородных белых мышей обоего пола массой 18-22 г. Мышь помещали на пластинку, нагретую до 55°C, и оценивали время наступления оборонительного рефлекса - облизывание задней лапки. Эффект оценивали через 30, 60 и 120 минут после введения соединений. В опыте использовались животные с исходным временем наступления оборонительного рефлекса не более 15 секунд.In the first experiment, outbred white mice of both sexes weighing 18-22 g were used. The mouse was placed on a plate heated to 55 ° C, and the time of the onset of the defensive reflex — licking the hind paw — was evaluated. The effect was evaluated 30, 60 and 120 minutes after administration of the compounds. In the experiment, animals with the initial time of the onset of the defensive reflex of no more than 15 seconds were used.
Результаты исследования представлены в таблице 8.The results of the study are presented in table 8.
Во втором опыте использовали белых нелинейных крыс обоего пола, массой 250-300 г, в группах содержалось по 8-10 животных.In the second experiment, white nonlinear rats of both sexes, weighing 250-300 g, were used, each group contained 8-10 animals.
Исследования были проведены в следующих дозах:Studies were carried out in the following doses:
- в дозе, близкой по значению к ЕД50 - 30 мг/кг,- in a dose close to ED50 in value - 30 mg / kg,
- в дозе меньше ЕД50 - 20 мг/кг,- in a dose less than ED50 - 20 mg / kg,
- в дозе больше ЕД50 - 40 мг/кг.- at a dose greater than ED50 - 40 mg / kg.
Указанные дозы вводили группе экспериментальных животных перорально за 30 минут до начала эксперимента.The indicated doses were administered orally to the group of experimental animals 30 minutes before the start of the experiment.
Через 30 минут после введения соединения формулы 1 животные по одному помещались на металлическую пластину, нагретую до 55-57°C.30 minutes after administration of the compound of formula 1, the animals were placed one at a time on a metal plate heated to 55-57 ° C.
Регистрировали время наступления ноцицептивной реакции - облизывания задней лапки. Результаты исследования представлены в таблице 9.The time of onset of the nociceptive reaction - licking of the hind paw was recorded. The results of the study are presented in table 9.
Анализ полученных данных свидетельствует о наличии анальгетических свойств у исследуемого соединения на модели боли «горячая пластинка», при этом имеются отличия в индивидуальной чувствительности крыс и мышей, что нашло отражение в дозах, необходимых для достижения анальгетического эффекта: 40 мг/кг для крыс и 100 мг/кг для мышей.An analysis of the obtained data indicates the presence of analgesic properties of the test compound in the “hot plate” pain model, and there are differences in the individual sensitivity of rats and mice, which is reflected in the doses necessary to achieve the analgesic effect: 40 mg / kg for rats and 100 mg / kg for mice.
5. Определение анальгетической активности на модели «Химическое раздражение, вызываемое внутрибрюшинным введением мышам или крысам 0,6% раствора уксусной кислоты или другого общепринятого анальгетического вещества с оценкой характерных двигательных ответов (тест корчей)»5. Determination of analgesic activity in the model “Chemical irritation caused by intraperitoneal administration to mice or rats of 0.6% solution of acetic acid or other generally accepted analgesic substance with the assessment of characteristic motor responses (cramp test)”
Эксперименты проводили на крысах и мышах. Регистрировалось число корчей на протяжении 20 мин после внутрибрюшинного введения раствора уксусной кислоты (время наблюдения может варьировать от 10 до 30 мин). Критерием анальгетического эффекта считали достоверное уменьшение числа корчей в получавшей препарат группе относительно контрольной группы [Chernov H.I., Wilson D.E., Fowler W.F., Plummer A.J. Non-specifi city of the mouse writhing test // Arch Int Pharmacodyn Ther. - 1967. - V. 167 (1). - P. 171-178], при условии исключения миорелаксантного действия у изучаемого соединения. Число корчей в контрольной группе зависит от температуры окружающей среды. Максимальное количество корчей наблюдается в комфортной среде (27-28°C), а при повышении или снижении температуры их число снижается [Колотилова А.Б., Гузеватых Л.С., Валуйских Д.В., Емельянова Т.Е. Роль опиоидной системы в изменении болевой чувствительности, вызванном холодной и жаркой температурой окружающей среды // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2008. - Т. 145, №6. - С. 652-655]. Частота корчей спонтанно уменьшается со временем, что не позволяет оценить длительность действия болеутоляющих средств.The experiments were performed on rats and mice. The number of writhing was recorded for 20 minutes after the intraperitoneal injection of an acetic acid solution (the observation time can vary from 10 to 30 minutes). A significant decrease in the number of writhing in the group receiving the drug relative to the control group was considered a criterion of the analgesic effect [Chernov H.I., Wilson D.E., Fowler W.F., Plummer A.J. Non-specifi city of the mouse writhing test // Arch Int Pharmacodyn Ther. - 1967. - V. 167 (1). - P. 171-178], subject to the exclusion of muscle relaxant action in the studied compounds. The number of writhing in the control group depends on the ambient temperature. The maximum number of cramps is observed in a comfortable environment (27-28 ° C), and with an increase or decrease in temperature, their number decreases [Kolotilova AB, Guzevatykh LS, Valuiskikh DV, Emelyanova T.E. The role of the opioid system in the change in pain sensitivity caused by cold and hot ambient temperatures // Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2008. - V. 145, No. 6. - S. 652-655]. The frequency of cramps spontaneously decreases over time, which does not allow us to estimate the duration of the action of painkillers.
Эксперимент на мышах. Мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% водный раствор уксусной кислоты из расчета 0,25 мл на 10 г массы животного и подсчитывали количество корчей в течение 10 минут [Koster R., Anderson М., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening // Fed. Proc. - 1959. - 18 (1). - P. 412]. Исследуемые вещества вводили перорально, препарат в дозе 50 мг/кг, препарат сравнения анальгин в дозе, соответствующей ЕД50 по тесту «уксусные корчи» [Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов // Хим.-фарм. журнал. - 1985. - №1. - С. 33-39]. Результаты оценивали по способности снижать количество корчей (в %) по сравнению с контрольной группой (таблица 10).Mouse experiment. Mice were injected intraperitoneally with a 0.75% aqueous solution of acetic acid at a rate of 0.25 ml per 10 g of animal weight and the number of writhing was counted for 10 minutes [Koster R., Anderson M., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening // Fed. Proc. - 1959. - 18 (1). - P. 412]. The studied substances were administered orally, the drug at a dose of 50 mg / kg, the comparison drug analgin at a dose corresponding to the ED50 according to the test “vinegar cramps” [Syubaev RD, Mashkovsky MD, Schwartz G.Ya., Pokryshkin V.I. . Comparative pharmacological activity of modern non-steroidal anti-inflammatory drugs // Chem.-Pharm. Journal. - 1985. - No. 1. - S. 33-39]. The results were evaluated by the ability to reduce the number of writhing (in%) compared with the control group (table 10).
Эксперимент на крысах. Регистрируется число характерных двигательных реакций (лордозов, «корчей») на протяжении 20 мин после внутрибрюшинного введения 0,75% раствора уксусной кислоты в объеме 0,5 мл на крысу.The experiment on rats. The number of characteristic motor reactions (lordosis, “writhing”) is recorded for 20 minutes after intraperitoneal administration of a 0.75% solution of acetic acid in a volume of 0.5 ml per rat.
Критерием анальгетического эффекта считают достоверное уменьшение числа корчей в группе экспериментальных животных после введения лекарственного средства относительно контрольной группы.The criterion of the analgesic effect is considered to be a significant decrease in the number of writhing in the group of experimental animals after drug administration relative to the control group.
Исследование проводили в сравнении с Кеторолаком и Трамадолом в терапевтических дозах. Результаты изучения анальгетического действия соединения формулы 1 в «тесте уксусных корчей» представлены в таблице 11.The study was carried out in comparison with Ketorolac and Tramadol in therapeutic doses. The results of a study of the analgesic effect of the compounds of formula 1 in the “vinegar cramp test” are presented in table 11.
6. Специфичность опиоидного характера антиноцицептивного действия соединения 1 с использованием предварительного введения налоксона6. The specificity of the opioid nature of the antinociceptive effect of compound 1 using prior administration of naloxone
Специфичность опиоидного характера антиноцицептивного действия соединения 1 определяли предварительным введением налоксона. Налоксон является полным антагонистом опиоидных рецепторов. Снижение анальгетической активности соединения 1 на фоне предварительно введенного налоксона может свидетельствовать о наличии опиоидного механизма в реализации анальгетического эффекта.The specificity of the opioid nature of the antinociceptive effect of compound 1 was determined by the preliminary administration of naloxone. Naloxone is a complete antagonist of opioid receptors. A decrease in the analgesic activity of compound 1 against the background of previously introduced naloxone may indicate the presence of an opioid mechanism in the realization of the analgesic effect.
Исследование соединения 1 на крысах перорально в дозе, практически равной средней эффективной дозе ЕД50 30 мг/кг. За 15 минут до введения исследуемого средства экспериментальным животным был внутримышечно введен налоксон в дозе 1 мг/кг.The study of compound 1 in rats orally at a dose almost equal to the average effective dose of ED50 30 mg / kg 15 minutes before the administration of the test agent to the experimental animals, naloxone was administered intramuscularly at a dose of 1 mg / kg.
Анальгетическая активность соединения 1 при данном пути введения была оценена на двух моделях боли: дозированное механическое раздражение основания хвоста и модель боли (таблица 12), вызванной альгогенами (тест уксусных корчей).The analgesic activity of compound 1 for this route of administration was evaluated using two pain models: dosed mechanical irritation of the base of the tail and a model of pain (table 12) caused by algogens (vinegar cramps test).
Исследование анальгетической активности было проведено на белых нелинейных неполовозрелых мышах-самцах массой 20-24 грамма.A study of analgesic activity was conducted on white nonlinear immature male mice weighing 20-24 grams.
Для оценки антиноцицептивного эффекта было использовано две модели: тест «горячая пластинка», позволяющий оценить наличие анальгетического эффекта на супраспинальном уровне и тест «уксусные корчи», имитирующий висцеральные боли, позволяющий говорить об обезболивании на периферическом уровне [Спасов А.А. Анальгетические свойства производного морфолиноэтилимидазобензимидазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. - №10. - 2013. - Т. 76. - С. 15-18.].Two models were used to evaluate the antinociceptive effect: the “hot plate” test, which allows to assess the presence of the analgesic effect at the supraspinal level, and the “vinegar cramps” test, which imitates visceral pain, which allows talking about pain relief at the peripheral level [A. Spasov. Analgesic properties of morpholinoethylimidazobenzimidazole derivative // Experimental and Clinical Pharmacology. - No. 10. - 2013. - T. 76. - S. 15-18.].
Исследование анальгетической активности на модели «горячая пластинка» было проведено на приборе «Hot plate Analgesia» (IIТС, Inc., США). Соединение 1 и препарат сравнения наркотический анальгетик морфин были введены за 60 минут до начала исследования. Каждая группа состояла из 10 животных. Соединение 1 вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Препарат сравнения - морфин в дозе 3 мг/кг внутрибрюшинно [Колик Л.Г. Экспериментальное изучение антиноцицептивных свойств дипептида ГБ-115 при химической и термической стимуляции / Л.Г. Колик, В.Н. Жукова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной фармакологии и медицины. - Т. 153. - №4. - 2012. - С. 455-459]. Для оценки наличия/отсутствия опиоидного компонента в реализации анальгетического эффекта препарата был использован полный антагонист опиоидных рецепторов Налоксон 1 мг/кг подкожно, который вводили за 15 минут до введения морфина и соединения формулы 1 [Колик Л.Г. Экспериментальное изучение антиноцицептивных свойств дипептида ГБ-115 при химической и термической стимуляции/ Л.Г. Колик, В.Н. Жукова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной фармакологии и медицины, Т. 153, №4, 2012. - с. 455-459; Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая // М.: Гриф и К, 2012, 944 с.; Millan M.J., Czlonkowski, A., Lipkowski, А. & Herz, А. κ-Opioid receptor-mediated antinociception in the rat. II. Supraspinal in addition to spinal sites of action. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1989. - 251. - C. 342-350.]. В группе контроля вводили воду для инъекций, являющуюся растворителем для препаратов и морфина, в объеме 0,03 мл /10 г мыши внутрибрюшинно.A study of analgesic activity on the hot plate model was performed on a Hot plate Analgesia instrument (IITS, Inc., USA). Compound 1 and a narcotic analgesic morphine comparison drug were administered 60 minutes before the start of the study. Each group consisted of 10 animals. Compound 1 was administered at a dose of 50 mg / kg ip. Comparison drug - morphine at a dose of 3 mg / kg intraperitoneally [Kolik L.G. Experimental study of the antinociceptive properties of the GB-115 dipeptide during chemical and thermal stimulation / L.G. Kolik, V.N. Zhukova, T.A. Gudasheva, S.B. Seredenin // Bulletin of Experimental Pharmacology and Medicine. - T. 153. - No. 4. - 2012. - S. 455-459]. To assess the presence / absence of the opioid component in the realization of the analgesic effect of the drug, the complete antagonist of the opioid receptor Naloxone 1 mg / kg was used subcutaneously, which was administered 15 minutes before the administration of morphine and the compound of formula 1 [Kolik L.G. Experimental study of the antinociceptive properties of the GB-115 dipeptide during chemical and thermal stimulation / L.G. Kolik, V.N. Zhukova, T.A. Gudasheva, S.B. Seredenin // Bulletin of Experimental Pharmacology and Medicine, T. 153, No. 4, 2012. - p. 455-459; Mironov A.N. Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One // M .: Grif and K, 2012, 944 p .; Millan M.J., Czlonkowski, A., Lipkowski, A. & Herz, A. κ-Opioid receptor-mediated antinociception in the rat. II. Supraspinal in addition to spinal sites of action. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1989. - 251. - C. 342-350.]. In the control group, water was injected, which is a solvent for drugs and morphine, in a volume of 0.03 ml / 10 g of mouse intraperitoneally.
Мышей помещали на нагретую до 53±0,1°C пластину и регистрировали время наступления оборонительной реакции, выражающейся в облизывании задней лапы. Статистически значимое увеличение латентного периода в сравнении с группой контроля расценивали как наличие анальгетического эффекта.Mice were placed on a plate heated to 53 ± 0.1 ° C and the time of the onset of the defensive reaction, expressed in licking the hind paw, was recorded. A statistically significant increase in the latent period compared with the control group was regarded as the presence of an analgesic effect.
Результаты исследования анальгетической активности на модели «горячая пластинка» представлены в таблице 13.The results of the study of analgesic activity on the hot plate model are presented in table 13.
Как следует из таблицы, через 60 минут после внутрибрюшинного введения соединения 1 статистически достоверно проявляет анальгетический эффект на модели «горячая пластинка» в дозе 50 мг/кг по сравнению с контрольной группой. Анальгетический эффект морфина на фоне предварительно введенного налоксона статистически достоверно снижается. В то же время анальгетический эффект соединение формулы 1 достоверно сохраняется на фоне предварительно введенного Налоксона, что свидетельствует об отсутствии участия опиоидной системы в механизме действия исследуемого препарата.As follows from the table, 60 minutes after the intraperitoneal injection of compound 1, a statistically significant analgesic effect was observed on the hot plate model at a dose of 50 mg / kg compared with the control group. The analgesic effect of morphine against the background of pre-administered naloxone is statistically significantly reduced. At the same time, the analgesic effect of the compound of formula 1 is significantly preserved against the background of previously introduced Naloxone, which indicates the absence of the participation of the opioid system in the mechanism of action of the studied drug.
Исследование антиноцицептивного действия препарата на периферическом уровне проводили на модели «уксусных корчей». Каждая группа состояла из 20 животных.The study of the antinociceptive effect of the drug at the peripheral level was carried out on the model of “vinegar cramps”. Each group consisted of 20 animals.
Соединение 1 в дозе 50 мг/кг, а морфин в дозе 3 мг/кг вводили внутрибрюшинно за 30 минут до введения уксусной кислоты (0,75% раствор внутрибрюшинно в дозе 0,1 мл/10 г мыши). В группе контроля животным вводили воду для инъекций в объеме 0,03 мл /10 г мыши внутрибрюшинно.Compound 1 at a dose of 50 mg / kg, and morphine at a dose of 3 mg / kg was administered intraperitoneally 30 minutes before the administration of acetic acid (0.75% solution intraperitoneally at a dose of 0.1 ml / 10 g of mouse). In the control group, animals were injected with water for injection in a volume of 0.03 ml / 10 g of mouse intraperitoneally.
Регистрировали число характерных «корчей» (лордозов) в течение следующих 15 минут от момента введения уксусной кислоты. Статистически значимое уменьшение числа корчей в сравнении с группой контроля оценивали как наличие анальгетического эффекта. Результаты исследования представлены в таблице 14.The number of characteristic “cramps” (lordoses) was recorded over the next 15 minutes from the moment of the introduction of acetic acid. A statistically significant decrease in the number of writhing in comparison with the control group was evaluated as the presence of an analgesic effect. The results of the study are presented in table 14.
Результаты, представленные в таблице, свидетельствуют о наличии периферического анальгетического эффекта соединения 1 в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно, при этом данный анальгетический эффект сохраняется на фоне предварительно введенного налоксона. Анальгетический эффект морфина на фоне налоксона достоверно снижается.The results presented in the table indicate the presence of a peripheral analgesic effect of compound 1 at a dose of 50 mg / kg intraperitoneally, while this analgesic effect is preserved against the background of previously introduced naloxone. The analgesic effect of morphine on the background of naloxone is significantly reduced.
Таким образом, результаты исследования анальгетической активности соединение 1: 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты на фоне предварительно введенного Налоксона в сравнении с наркотическим анальгетиком морфином, позволяют говорить о наличии супраспинального и периферического антиноцицептивного эффекта у соединения 1 в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно, при этом данный эффект сохраняется на сопоставимом уровне на фоне предварительно введенного Налоксона, что позволяет утверждать отсутствие опиоидного компонента в механизме антиноцицептивного действия 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и относить его к классу ненаркотических анальгетиков.Thus, the results of the study of the analgesic activity of compound 1: 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid against the background of previously administered Naloxone in comparison with the narcotic analgesic morphine suggest the presence of supraspinal and peripheral the antinociceptive effect of compound 1 at a dose of 50 mg / kg intraperitoneally, while this effect remains at a comparable level against the background of previously introduced Naloxone, which suggests the absence of an opioid component in the mechanism of antinociceptive action of 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid and assign it to the class of non-narcotic analgesics.
Согласно результатам испытаний получено высокоэффективное ненаркотическое синтетическое анальгетическое средство, имеющее терапевтический индекс (ТИ) 200, не имеющее негативных побочных фармакологических эффектов, характерных для группы наркотических обезболивающих препаратов, прежде всего не вызывающее зависимости и привыкания, присущих известным аналогам (морфину, трамадолу), и сопоставимом в терапевтических дозах по силе анальгезирующего эффекта с кеторолаком.According to the test results, a highly effective non-narcotic synthetic analgesic agent was obtained that has a therapeutic index (TI) of 200, does not have negative side pharmacological effects characteristic of a group of narcotic painkillers, primarily not causing addiction and addiction inherent in known analogues (morphine, tramadol), and comparable in therapeutic doses by the strength of the analgesic effect with ketorolac.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016143500A RU2648445C1 (en) | 2016-11-03 | 2016-11-03 | 6-(3,3-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-1-il) aminohexane acid and pharmaceutical composition on its basis that have analgetic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016143500A RU2648445C1 (en) | 2016-11-03 | 2016-11-03 | 6-(3,3-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-1-il) aminohexane acid and pharmaceutical composition on its basis that have analgetic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2648445C1 true RU2648445C1 (en) | 2018-03-26 |
Family
ID=61707961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016143500A RU2648445C1 (en) | 2016-11-03 | 2016-11-03 | 6-(3,3-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-1-il) aminohexane acid and pharmaceutical composition on its basis that have analgetic activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2648445C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021235983A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Drug with prolonged analgesic action |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0409489A2 (en) * | 1989-07-18 | 1991-01-23 | SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A. | Pharmaceuticals |
| US5356896A (en) * | 1991-12-12 | 1994-10-18 | Sandoz Ltd. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor compound |
| RU2223763C2 (en) * | 2001-11-19 | 2004-02-20 | ГУ Институт технической химии Уральского отделения РАН | Analgetic agent |
-
2016
- 2016-11-03 RU RU2016143500A patent/RU2648445C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0409489A2 (en) * | 1989-07-18 | 1991-01-23 | SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A. | Pharmaceuticals |
| US5356896A (en) * | 1991-12-12 | 1994-10-18 | Sandoz Ltd. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor compound |
| RU2223763C2 (en) * | 2001-11-19 | 2004-02-20 | ГУ Институт технической химии Уральского отделения РАН | Analgetic agent |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS Ed. Raymond C. Rowe et al. 5-th ed. 2006, с. 452, раздел 18. * |
| ВИХАРЕВ Ю.Б. Противовоспалительная и анальгетическая активности производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и фенэтиламидов. Авто дисс. на соискание учёной степени кандидата биологических наук.Томск 2005, табл.1-3, раздел "положения, выносимые на защиту". * |
| ВИХАРЕВ Ю.Б. Противовоспалительная и анальгетическая активности производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и фенэтиламидов. Автореферат дисс. на соискание учёной степени кандидата биологических наук.Томск 2005, табл.1-3, раздел "положения, выносимые на защиту". * |
| КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ/ Под ред. Черешнева В.А. и др. С-Пб, СпецЛит, 2015, с.4 69, глава 27.6., с. 471 абзацы 2-3. * |
| КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ/ Под ред. Черешнева В.А. и др. С-Пб, СпецЛит, 2015, с.4 69, глава 27.6., с. 471 абзацы 2-3. Р. ДОСОН. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991, с. 30, с. 229. СЫРОПЯТОВ Б.Я. и др. Синтез и антиаритмическая и антиагрегационная активности амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина. Химико-фармацевтический журнал,1996, 30(11): 13-14. HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS Ed. Raymond C. Rowe et al. 5-th ed. 2006, с. 452, раздел 18. * |
| Р. ДОСОН. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991, с. 30, с. 229. * |
| СЫРОПЯТОВ Б.Я. и др. Синтез и антиаритмическая и антиагрегационная активности амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина. Химико-фармацевтический журнал,1996, 30(11): 13-14. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021235983A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Drug with prolonged analgesic action |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Valente et al. | Khat and synthetic cathinones: a review | |
| AU2015253417B2 (en) | Pharmaceutically active dimers linked through phenolic hydroxyl groups | |
| US20210299139A1 (en) | Methods and compositions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids | |
| WO1999038503A1 (en) | Pharmacological uses of optically pure (+)-bupropion | |
| JPH05507291A (en) | Pharmaceutical composition and its manufacturing method | |
| CA2731429C (en) | Large substituent, non-phenolic amine opioids | |
| AU2021204517B2 (en) | Combination of opioids and n-acylethanolamines | |
| EP2004147B1 (en) | Pharmaceutical composition containing sympathomimetic amine salt and co-distillable additive | |
| HU231191B1 (en) | Isotope containing morphine molecules | |
| US20150258108A1 (en) | Methods and compositions for reducing tolerance to opioid analgesics | |
| RU2648445C1 (en) | 6-(3,3-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-1-il) aminohexane acid and pharmaceutical composition on its basis that have analgetic activity | |
| JP2021531258A (en) | Cyclic tetrapeptide analog | |
| WO2020055725A4 (en) | Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists and uses thereof | |
| JP6563685B2 (en) | Use of palmitoyl ethanolamide in combination with opioids | |
| EP3273958B1 (en) | Toll-like receptor 4 antagonists and use in autoimmune liver diseases | |
| WO2009007110A2 (en) | Combination of benzyl-4,5-dihydro-1h-imidazole derivative and an opiod recptor ligand | |
| US20170217976A1 (en) | 6-(amino acid)-morphinan derivatives in combination with permeation enhancers for use as an orally, rectally, transdermally or nasally administered medicament | |
| EP3773723A1 (en) | Combination product for the induction and/or maintenance of general anesthesia | |
| HU225779B1 (en) | Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it | |
| WO2020092603A1 (en) | Novel opioid antagonists and methods related thereto | |
| RU2363468C1 (en) | Use of naloxone and naltrexone derivatives in making pain-killing drugs | |
| CA2453445C (en) | Pyridin-2-yl-methlyamine derivatives for treating opioid dependence | |
| KR102109498B1 (en) | Composition for preventing or treating pain comprising extracts from Liquidambar taiwaniana Hance as an active ingredient | |
| WO2024168098A2 (en) | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine analogs, their synthesis, and methods for treatment of neurological, psychiatric, and substance use disorders | |
| TW202132291A (en) | Methods of using a phenoxypropylamine compound to treat pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181104 |