RU2644677C2 - Мсн-специфичные пептиды со смещенной рамкой считывания (псрс) для предотвращения и лечения рака - Google Patents
Мсн-специфичные пептиды со смещенной рамкой считывания (псрс) для предотвращения и лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2644677C2 RU2644677C2 RU2015115785A RU2015115785A RU2644677C2 RU 2644677 C2 RU2644677 C2 RU 2644677C2 RU 2015115785 A RU2015115785 A RU 2015115785A RU 2015115785 A RU2015115785 A RU 2015115785A RU 2644677 C2 RU2644677 C2 RU 2644677C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vaccine according
- peptide
- mch
- cancer
- vaccine
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 21
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 14
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 12
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 7
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 claims description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 5
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 241000700663 Avipoxvirus Species 0.000 claims description 2
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 claims description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 claims 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 claims 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 8
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 8
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 101000837903 Homo sapiens TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B Proteins 0.000 description 5
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 5
- 102100028546 TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B Human genes 0.000 description 5
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108060000255 AIM2 Proteins 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 102100024064 Interferon-inducible protein AIM2 Human genes 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010051922 Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical group [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000021991 hereditary neoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000043557 human IFNG Human genes 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000014680 small intestine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно предложена вакцина для предотвращения или лечения колоректальной опухоли, характеризующейся микросателлитной нестабильностью (МСН), что может быть использовано в медицине. Вакцина содержит МСН-специфический пептид со смещенной рамкой считывания (ПСРС), вызывающий гуморальный и клеточный иммунный ответ против опухолевых клеток. Вакцина, представленная в настоящем изобретении, позволяет эффективно осуществлять профилактику и лечить колоректальный рак. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение обеспечивает вакцину для предотвращения и лечения рака, характеризующегося микросателлитной нестабильностью (МН). Вакцина содержит МСН-специфичный пептид со смещенной рамкой считывания (ПСРС), обеспечивающий гуморальный и клеточный иммунные ответы против опухолевых клеток или нуклеиновых кислот, кодирующих ПСРС.
Опухоли человека развиваются через два главных пути генетической нестабильности: хромосомная нестабильность и микросателлитная нестабильность (МСН), которая возникает в результате дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований в ДНК. МСН встречается в 15% случаев колоректального рака и в ряде других внекишечных злокачественных новообразований с недостаточной активностью системы репарации ошибочно спаренных оснований в ДНК, таких как рак эндометрия, рак желудка, рак тонкой кишки и опухоли других органов. Раковые заболевания, связанные с МСН, могут развиваться спорадически или в контексте наследственного опухолевого синдрома, наследуемого неполипозного колоректального рака и синдрома Линча.
Колоректальные раковые заболевания с МСН характеризуются высокой иммуногенностью, которая является результатом образования многочисленных пептидов со смещенной рамкой считывания (ПСРС) в ходе развития опухолей с МСН, образующихся как результат недостаточной активности системы репарации ошибочно спаренных оснований в ДНК, приводящей к изменениям в рамке считывания при трансляции, в случае мутаций микросателлитов в кодирующих гены участках (Фиг. 1).
Многочисленность предсказуемых специфичных МСН-специфичных антигенов - ПСРС и тот факт, что их образование напрямую связано с процессом злокачественной трансформации, делает ПРСР весьма перспективными мишенями для иммунной терапии. Считается, что человеческая иммунная система является потенциальным ресурсом для уничтожения опухолевых клеток и что может быть разработан эффективный способ лечения, если компоненты иммунной системы должным образом стимулировать для распознавания и уничтожения раковых клеток. Таким образом, иммунотерапия, которая включает составы и способы для активации иммунной системы организма, напрямую или опосредованно направленной на подавление или уничтожение рака, на протяжении многих лет исследуется как дополнение к обычной терапии раковых заболеваний.
Общепризнано, что рост и метастазирование опухолей в большой степени зависят от их способности избегать надзора иммунной системы больного. Большинство опухолей экспрессируют антигены, которые с разной степенью успешности распознаются иммунной системой больного, но во многих случаях ответ иммунной системы недостаточен. Неспособность вызвать сильную активацию эффекторных Т-клеток может быть результатом слабой иммуногенности антигенов опухолевых клеток или недостаточной или отсутствующей экспрессией костимуляторных молекул опухолевыми клетками. Для большинства Т-клеток продукция интерлейкина 2 и пролиферация требуют костимуляторного сигнала одновременно с активацией рецепторов Т-клеток, иначе Т-клетки могут войти в функционально нечувствительное состояние, известное как клональная анергия.
Несмотря на продолжительность исследования этих видов терапии, остается потребность в улучшенных стратегиях усиления иммунного ответа против опухолевых антигенов.
Тем не менее, в данной области существует потребность в безопасных и эффективных составах, которые могли бы стимулировать иммунную систему, в качестве иммунотерапии раковых заболеваний.
Согласно представленному изобретению безопасная и эффективная стимуляция иммунной системы в качестве иммунотерапии рака достигается благодаря объектам, определенным в формуле изобретения. Полученные in vitro данные показали, что ПСРС высокоиммуногенны и могут вызывать выраженный ПСРС-специфичный Т-клеточный ответ (innebacher et al., 2001, Ripberger et al., 2003, Schwitalle et al., 2004). В дальнейших исследованиях по изучению переферической крови, взятой у пациентов со связанным с МСН раком кишки, была показана высокая частота ПСРС-специфичных Т-клеточных ответов (Schwitalle et al. 2008). Несмотря на большое количество ПСРС-специфичных Т-клеток в опухоли и периферической крови, пациенты не имели признаков аутоиммунной реакции, что позволяет предположить, что подходы с вакцинацией ПСРС не будут иметь побочных эффектов, связанных с аутоиммунной реакцией.
Иммунологический анализ индивидов, несущих мутацию в генах системы репарации ошибочно спаренных оснований в ДНК в зародышевой линии, обуславливающую предрасположенность к наследуемому неполипозному колоректальному раку, также показал клеточный иммунный ответ против ПСРС даже в отсутствие клинически обнаружимой опухоли.
Это позволяет предположить, что ПСРС-специфичный иммунный ответ может играть защитную роль у индивидов с наследуемым неполипозным колоректальным раком, что дает возможность предположить, что ПСРС-вакцинация также может быть использована в качестве превентивной меры как первичный превентивный подход для пациентов с наследственной предрасположенностью к раку.
Таким образом:
A. Пептиды со смещенной рамкой считывания (ПСРС) специфичны для микросателлитной нестабильности и являются прямым результатом патогенеза связанных с МСН опухолей.
Б. Не ожидается клинически значимых побочных эффектов.
B. Ожидается, что комбинации ПСРС будут направлены на все опухоли с МСН.
Г. Была разработана ПСРС-вакцинация для терапии 15% раковых заболеваний кишки, опухолей эндометрия, желудка, тонкой кишки и других органов.
Д. Молекулярный анализ опухоли может определить пациентов, для которых ПСРС-вакцинация может быть полезна (таргетная терапия).
Е. ПСРС-вакцинация может использоваться в качестве превентивной вакцинации для групп высокого риска.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1: Схематическая иллюстрация кодирующей микросателлитной нестабильности, вызванной недостаточностью системы репарации ошибочно спаренных оснований в ДНК (Kloor et al., 2010).
Укороченные белки, охватывающие последовательности ПСРС, образуются, когда мутации кодирующих микросателлитных участков приводят к сдвигу рамки считывания (пример: белок TGFBR2).
Фиг. 2: Примеры Т-клеточных ответов против новых ПСРС в периферической крови от трех пациентов со связанным с МСН раком кишки.
Фиг. 3: Гуморальный иммунный ответ на ПСРС, полученные из АIМ2(-1), HT001(-1), TAF1B(-1) и TGFBR2(-1). Твердофазный иммуноферментный анализ показал, что ПСРС-специфичный ответ антител, направленный против неопептидов, полученных из - AIM2(-1), HT001(-1), TAF1B(-1) и TGFBR2(-1). Специфичность пептидов была продемонстрирована преципитацией соответствующих антител в сыворотке, как было описано ранее (Reuschenbach et al., 2008).
Фиг. 4: Цитотоксические ответы, определенные по экспрессии поверхностного CD107а
А. Значительные ПСРС-специфичные ответы наблюдались у различных здоровых доноров после стимуляции Т-клеток антигеном на протяжении 4 недель. Иммунный ответ возникал только в присутствии антигенпрезентирующих В-клеток и ПСРС-антигена. Репрезентативные реакции показаны на гистограммах.
Б. Репрезентативный анализ методом FACS CD107а для Т-клеток, инкубированных с В-клетками, служащими в качестве антигенпрезентирующих клеток в отсутствие (левая панель) и в присутствии (правая панель) ПСРС-антигена НТ001(-1).
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает вакцину, содержащую пептиды со смещенной рамкой считывания (ПСРС), специфические для микросателлитной нестабильности, например, полученные из TAF1B (№ доступа L39061), НТ001 (№ доступа AF113539), AIM2 (Acc.No, AF024714) или TGFBR2 (№ доступа NM 003242) или нуклеиновую кислоту, кодирующую названные ПСРС, причем указанные ПСРС способны вызывать иммунный ответ против связанного с МСН рака.
В предпочтительном варианте реализации вакцина согласно настоящему изобретению содержит:
(a) ПСРС, содержащий следующую последовательность аминокислот или состоящий из нее:
или
(b) функциональный эквивалент ПСРС согласно (b) или
(c) комбинацию ПСРС согласно (а) и/или (b).
Термин «функциональный эквивалент» в настоящем тексте относится например, к вариантам или фрагментам ПСРС, которые сохраняют способность вызывать иммунный ответ, направленный против рака, то есть, могут быть использованы в качестве эффективной вакцины. Иммунный ответ определяется как состояние, отвечающее по меньшей мере одному из следующих критериев: 1. Индукция СD8-положительных Т-клеток, обнаруживаемых с помощью анализов цитотоксичности или по секреции интерферона гамма, экспрессии перфоринов, экспрессии гранизима В, или других цитокинов, которые могут продуцироваться СD8-положительными Т-клетками, которая может быть измерена как значение выше фонового методом иммуноферментных пятен (ELISpot), или внутриклеточного окрашивания на цитокины, или с использованием ИФА (ELISA) на цитокины, или эквивалентными методами. 2. Индукция СD4-положительных Т-клеток, обнаружимая по секреции цитокинов, которая может быть измерена как значение выше фонового методом иммуноферментных пятен (ELISpot), или методом внутриклеточного окрашивания на цитокины, или с использованием ИФА (ELISA) на цитокины, или эквивалентными методами. Цитокины могут включать интерферон альфа, интерферон гамма, интерлейкин-2, интерлейкин-5, интерлейкин-6, интерлейкин-10, интерлейкин-12, интерлейкин-13, интерлейкин-17, фактор некроза опухоли альфа, фактор некроза опухоли бета или другие цитокины, которые продуцируются CD4-положительными Т-клетками. 3. Индукция антител, обнаружимая методом вестерн-блоттинга, ИФА или эквивалентными или связанными с ними методами. 4. Индукция клеточного иммунного ответа любого типа, не опосредованного CD8-положительными Т-клетками и СD4-положительными Т-клетками, описанными в пп. 1 и 2.
Варианты характеризируются делециями, заменами и/или вставками аминокислот. В предпочтительном варианте аминокислотные различия связаны с одной или более консервативными заменами аминокислот. Термин «консервативные замены аминокислот» включает замены алифатических или гидрофобных аминокислот Ala, Val, Leu, Ilе; замену гидроксильных остатков Ser и Thr; замену кислотных остатков Asp и Glu; замену амидных остатков Asn и Gln; замену основных остатков Lys, Arg и His; замену ароматических остатков Phe, Tyr и Тrр; замену некрупных аминокислот Ala, Ser, Thr, Met и Gly.
Для создания пептидов, обладающих определенной степенью идентичности с ПСРС, может использоваться, например, генетическая инженерия для введения изменений аминокислот в определенных положенииях клонированной последовательности ДНК для определения участков, критически важных для функционирования пептида. Например, могут быть использованы сайт-направленный мутагенез или аланин-сканирующий мутагенез (введение единичных аланиновых мутаций при каждом остатке в молекуле) (Cunningham and Wells, 1989). Полученные мутантные молекулы можно исследовать с использованием анализа, показанного в Примере 1.
Предпочтительные варианты характеризируются не более чем 8 аминокислотными, желательно не более чем 6 аминокислотными, и, еще более предпочтительно, не более чем 4 аминокислотными заменами, делециями и/или вставками.
Во фрагменте ПСРС по меньшей мере 5 последовательных аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 10 последовательных аминокислот, еще более предпочтительно по меньшей мере 15 последовательных аминокислот и еще более предпочтительно по меньшей мере 20 последовательных аминокислот определенной аминокислотной последовательности остаются неизменными. Фрагмент сохраняет способность вызвать иммунный ответ.
В более предпочтительном варианте реализации вакцина согласно настоящему изобретению дополнительно содержит адъювант и/или иммуностимулирующий цитокин или хемокин.
Подходящими адъювантами являются соли алюминия, такие как гель из гидроксида алюминия или фосфат алюминия, но могут также использоваться соли кальция, железа или цинка, или может использоваться нерастворимая суспензия ацилированного тирозина или ацилированных сахаров, анионные или катионные производные полисахаридов или полифосфазенов. Другие адъюванты включают CpG-содержащие олигонуклеотиды. Олигонуклеотиды характеризуются наличием неметилированных динуклеотидов CpG. Подобные олигонуклеотиды хорошо известны и описаны, например, в WO 96/02555.
Применение иммуностимулирующих цитокинов открывает все новые перспективы в иммунотерапии рака. Главной задачей является активация опухольспецифичных Т-лимфоцитов, способных удалять опухолевые клетки у пациентов с низкой опухолевой нагрузкой или защищать пациента от рецидивов заболевания. Стратегии, которые обеспечивают высокие уровни иммуностимулирующих цитокинов локально в месте нахождения антигена, продемонстрировали эффективность в доклинических и клинических тестах. Предпочтительные иммуностимулирующие цитокины включают интерлейкин-2, интерлейкин-4, интерлейкин-7, интерлейкин-12, интерлейкин-13, имунноглобулины, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли альфа.
Хемокины представляют собой небольшие (7-16 кДа) секретируемые структурно близкие растворимые белки, которые вовлечены хемотаксис лейкоцитов и дендритных клеток, дегрануляцию полиморфноядерных лейкоцитов и ангиогенез. Хемокины продуцируются в ходе начальной фазы реакции организма на повреждения, аллергены, антигены и вторгающиеся микроорганизмы. Хемокины избирательно привлекают лейкоциты в место воспаления, индуцируя активацию и миграцию клеток. Хемокины могут усиливать собственный иммунитет против опухолей и, таким образом, также могут быть полезны в комбинации с ПСРС.
Вакцина согласно настоящему изобретению может также содержать нуклеиновую кислоту, кодирующую ПСРС, для ДНК-иммунизации, как методика, используемая для стимуляции гуморальной и клеточной иммунной реакции на белковые антигены. Прямое введение генетического материала в живой организм приводит к тому, что небольшое количество его клеток продуцируют продукты введенного гена. Эта анормальная экспрессия гена имеет важные иммунологические последствия, приводя к специфической иммунной активации организма против антигена, привнесенного геном. Прямое введение ни с чем не связанной плазмидной ДНК вызывает сильный иммунный ответ на антиген, кодируемый геном вакцины. Как только плазмидный конструкт вводится в клетки организма, они начинают экспрессировать ген вируса и производить ПСРС внутри клетки. Эта форма презентации и процессинга антигена индуцирует активацию как рецепторов главного комплекса гистосовместимости I, так и рецепторов главного комплекса гистосовместимости II, вызывая клеточный и гуморальный иммунный ответ. ДНК-вакцины состоят из векторов, в норме содержащих два блока: антиген-экспрессирующий блок состоит из промотерных/энхансерных последовательностей, за которыми следует участок, кодирующий ПСРС-антиген, и полиадениловую последовательность; блок продукции состоит из последовательностей, необходимых для отбора и амплификации вектора. Конструирование векторов со вставками вакцины осуществляется при помощи технологии рекомбинантной ДНК, и специалистам в данной области известны векторы, которые могут использоваться в данном подходе. Эффективность ДНК-иммунизации может быть повышена путем стабилизации ДНК против деградации и повышения эффективности доставки ДНК в антигенпрезентирующие клетки. Это было продемонстрировано путем покрытия биодеградируемых катионных микрочастиц (таких как состоящие из полилактид-гликолида, связанного с цетилтриметиламмоний-бромида) молекулами ДНК. Такие покрытые ДНК микрочастицы могут быть также эффективны в увеличении числа цитотоксичных Т-лимфоцитов в крови, как и рекомбинантные вирусы вакциния, особенно, в смеси с квасцами. Оказалось, что частицы диаметром 300 нм наиболее эффективно поглощаются антигенпрезентирующими клетками.
Различные экспрессионные векторы, например, плазмиды или вирусные векторы, могут быть использованы для переноса и экспрессии нуклеотидных последовательностей, кодирующих ПСРС согласно настоящему изобретению.
Предпочтительными вирусными векторами являются поксивирус, аденовирус, ретровирус, герпевирус или аденоассоциированный вирус. Особенно предпочтительными среди поксивирусов являются вирус вакциния, NYVAC, авипоксвирус, канарипокс вирус, ALVAC, ALVAC(2), оспа птиц и TROVAC.
Рекомбинантные векторы на основе альфавируса также используются для улучшения эффективности ДНК-вакцинации. Ген, кодирующий ПСРС, был введен в репликон альфавируса вместо структурных генов, при этом неструктурные гены репликаз остаются интактными. Для построения рекомбинантного репликона альфавируса используются вирус Синдбис и вирус леса Семлики. Однако, в отличие от обычных ДНК-вакцин, экспрессия векторов на основе алифавирусов является временной. Альфавирусные репликоны вызывают иммунный ответ благодаря высокому уровню экспрессии белка, кодируемого данным вектором, репликон-индуцированным цитокинным ответам или репликон-индуцированному апоптозу, ведущим к усиленному поглощению антигена дендритными клетками.
Согласно следующему конкретному варианту реализации ПСРС содержит маркерную последовательность, предпочтительно на С-конце, которая использована для очистки полученного рекомбинантным путем ПСРС. Предпочтительной маркерной последовательностью является His-маркер. Особенно предпочтительно использование His-маркера, содержащего 6 остатков His.
Вакцину, представленную в настоящем изобретении, вводят в количестве, подходящем для иммунизации индивида и, в предпочтительном варианте, она дополнительно содержит один или более обычных вспомогательных веществ. Используемый термин «количество, подходящее для иммунизации индивида» включает в себя любое количество ПСРС, которым может быть иммунизирован индивид. Количество вакцины зависит от того, предназначается ли иммунизация для профилактического или терапевтического лечения. В дополнение, возраст, пол и вес индивида влияют на количество вводимой вакцины. Таким образом, количество, подходящее для иммунизации индивида, относится к количествам активных ингредиентов, достаточным для воздействия на прогрессирование и тяжесть опухоли, обеспечивающего уменьшение или ремиссию такой патологии. «Количество, подходящее для иммунизации индивида» может быть определено путем использования методов, известных профессионалу в данной области (например, Fingl et al., 1975). Термин «индивид» в настоящем тексте включает индивидов любого вида, которые могут заболевать карциномами. Примерами индивидов служат люди и животные, равно как и их клетки.
Введение вакцины путем инъекции может осуществляться в разные участки тела индивида внутримышечно, подкожно, внутрикожно или в любой другой форме применения. Также может быть предпочтительным введение одной или более «поддерживающих инъекций», имеющих примерно равные объемы.
Используемый термин «обычные вспомогательные вещества» включает вспомогательные вещества, подходящие для вакцинации для иммунизации индивида. Подобными вспомогательными веществами являются, например, буферные солевые растворы, вода, эмульсии, такие как водно-масляная эмульсия, смачивающие вещества, стерильные растворы и т.д.
ПСРС, последовательность нуклеиновых кислот или вектор согласно настоящему изобретению могут присутствовать в вакцине отдельно или в комбинации с носителями. В предпочтительном варианте носители неиммуногенны в организме данного индивида. Подобными носителями могут быть собственные белки индивида, чужеродные белки или их фрагменты. Предпочтительны такие носители, как альбумин сыворотки крови, фибриноген и трансферин или их фрагменты.
Вакцина согласно настоящему изобретению может быть терапевтической, т.е. относится к веществам, которые вводят для лечения существующего ракового заболевания, или применяться для предотвращения рецидива рака, или профилактической, т.е. относиться к веществам, которые для предотвращения или задержки развития ракового заболевания. Если композиции имеют терапевтическое назначение, их вводят пациентам с раковыми заболеваниями и они предназначены для стимуляции иммунного ответа для стабилизации опухоли путем предотвращения или замедления роста существующей опухоли, для предотвращения распространения опухоли или ее метастазов, для уменьшения размеров опухоли, для предотвращения рецидива опухоли, которую лечат, или для устранения раковых клеток, которые не были уничтожены в процессе предшествующего лечения. Вакцина может использоваться в качестве профилактического лечения и вводиться индивидам, у которых нет ракового заболевания, в этом случае она предназначена для того, чтобы вызвать иммунный ответ против потенциальных раковых клеток.
Настоящее изобретение также относится к применению ПСРС и их функциональных эквивалентов, последовательностей нуклеиновых кислот или векторов, как определено выше, для изготовления вакцины для предотвращения карциномы, например, превентивной вакцинации групп высокого риска, или лечения карциномы. Например, это может быть колоректальный рак, предпочтительно наследственный неполипозный колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка или рак тонкой кишки.
Настоящее изобретение обеспечивает возможность иммунизировать индивидов, в частности, людей и животных. Иммунизация происходит как благодаря индукции образования антител, так и стимуляции CD8+ Т-клеток. Таким образом, возможно принимать профилактические и терапевтические меры против карцином.
Нижеследующие примеры описывают изобретение более подробно:
Пример 1
Детектирование ПСРС-специфичных Т-клеток в периферической крови пациентов со связанным с МСН раком толстой кишки и у здоровых носителей мутации наследуемого неполипозного колоректального рака
(А) Методы: Метод иммуноферментных пятен (ELISpot).
Частоту обнаружения ПСРС-специфических периферических Т-клеток (ПТК) оценивали путем определения количества специфических Т-клеток, секретирующих интерферон гамма, направленных против новых ПСРС, полученных из трех содержащих солирующие микросателлиты кандидатных генов, используя анализ ELISpot. Анализ ELISpot проводили в 96-луночных нитроцеллюлозных планшетах (Multiscreen; Millipore, Бэдфорд, Массачусетс, США), покрытых мышиными моноклональными антителами, против человеческого интерферона-гамма (Mabtech, Нака, Швеция) в течение ночи и блокированных средой, содержащей сыворотку. ПТК (День 0, концентрация 1×105 на лунку) были высеяны шестикратно с аутологичными СD40-активированными В-лимфоцитами (4×104 на лунку, Т-независимые и плазматические В-клетки соответственно) в качестве антигенпрезентирующих клеток в 200 микролитрах среды IMDM с добавлением 10% сыворотки человека АВ. В качестве положительного контроля ПТК обрабатывали форбол-12-миристат-13 ацетатом в концентрации 20 нмоль/л в комбинации с 350 нмоль/л иономицина. После 24-часовой инкубации при температуре в 37°С планшеты тщательно промывали и инкубировали с биотинилированными моноклональными антителами кролика против интерферона-гамма в течение 4 часов, затем снова промывали, инкубировали с конъюгатом стрептавидин-щелочная фосфатаза в течение 2 часов с последующей конечной промывкой. Пятна обнаруживались после инкубации с NBT/BCIP (Sigma-Aldrich) в течение 1 часа, реакция останавливалась водой, и после просушки подсчет пятен проводился путем микроскопирования. Методика подробно описана в статье Schwitalle et al., 2008.
(Б) Результаты
Для проверки, будет ли ПСРС-специфическая реакция Т-клеток обнаруживаться в периферической крови пациентов со связанным с МСН колоректальным раком, провели анализ ELISpot. Аутологичные плазматические В-клетки, которые показали высокий уровень экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости I и II класса и костимуляторов (CD40, CD80 и CD86), так же как и специфических В-клеточных антигенов (CD19 и CD23), использовали в качестве антигенпрезентирующих клеток.
Наблюдали выраженную реактивность по отношению к новым ПСРС, полученным из AIM-2(-1), НТ001(-1), TAF1B(-1) и TGFBR2(-1):
(подчеркнуты неопептидные последовательности)
В таблице 1 показаны результаты, полученные от пациентов (n=8). Репрезентативные результаты ELISpot показаны на фигуре 2.
Приведено среднее количество пятен из анализа в репликате для каждого пептида и исследуемого индивида. MSI01-MS07 - пациенты с МН колоректальным раком, МС01-МС06 - здоровые пациенты носители мутации наследуемого неполипозного колоректального рака.
Пример 2
Детектирование ПСРС-специфического гуморального иммунного ответа в периферической крови пациентов со связанным с МСН колоректальным раком и здоровых носителей мутации наследуемого неполипозного колоректального рака
(А) Методы (Твердофазный ИФА (ELISA))
Для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) пептидами покрывали лунки 96-луночных полистирольных микротитровальных планшетов «Максисорп» (Nunc, Роскильде, Дания) в конечной концентрации 40 мкг/мл в фосфатно-буферном растворе (PBS) и выдержаны в течение ночи при температуре 4°С. После этого ячейки были промыты 4 раза с помощью ФБР (с добавлением 0,05% Tween) и блокированы в течение 1 часа 0,5% казеином в ФБР. Связывание пептидов с микротитровальными планшетами и оптимальную концентрацию насыщения для пептидов оценивали, используя конкурентный анализ пептид-щелочная фосфатаза. Для слежения за индивидуальной фоновой реактивностью каждой сыворотки добавляли контрольный пептид, полученный из белка p16INK4a (р16 76-105), реактивность антител к которому была выявлена у большой когорты индивидов (Rueshenbach et al., 2008). Каждую сыворотку разбавляли в отношении 1:100 в блокирующем буфере (0,5% казеина в ФБР) и исследовали в дупликатах на присутствие антител ко всем ПСРС и контрольному пептиду. В качестве эталона для определения межпланшетной вариации в каждый планшет включали одну контрольную сыворотку, и пептид-специфические оптические плотности контрольной сыворотки использовали для нормировки. Разведенную сыворотку (50 мкл/лунка) инкубировали в течение 1 часа, после этого промывали, планшеты инкубировали с меченными пероксидазой хрена антителами кролика, специфичными к человеческому иммуноглобулину G (Jackson Immunoreserach, Уэст Гроув, Пенсильвания; 1:10000 в блокирующем буфере) в течение 1 часа. После последующей промывки в каждую лунку добавляли по 50 мкл реагента ТМВ (Sigma, Дейзенхофен, Германия), через 30 минут фурментативную реакцию останавливали добавлением в каждую ячейку по 50 мкл 1Н H2SO4. Поглощение измеряли при воздействии излучения с длиной волны в 450 нм (референсная длина волны 595 нм). Предварительную адсорбцию антител сыворотки для контроля специфичности осуществляли в соответствии с методом, подробно описанным у Reuschenbach et al., 2008.
(Б) Результаты
Для оценки возможности детектирования ПСРС-специфических антител в периферической крови пациентов со связанным с МСН колоректальным раком, здоровых носителей синдрома Линча и здоровых контрольных пациентов, использовали твердофазный ИФА-анализ. Наблюдалась выраженная реактивность по отношению к новым ПСРС, полученным из AIM2(-1), НТ001(-1), TAF1B(-1) и TGFBR2(-1). Результаты ИФА показаны на фигуре 3.
Пример 3
Определение ПСРС-специфической Т-клеточного цитотоксического ответа
Измеряли поверхностную экспрессию CD107а на эффекторных Т-клетках после стимуляции клиническими ПСРС-антигенами. Тесты на CD107а использовали для демонстрации секреции цитотоксических гранул, содержащих ферменты перфорин и гранзим В, из эффекторных клеток. Молекулы CD107а экспрессируются на поверхности цитотоксических гранул и могут детектироваться на поверхности клетки, когда гранула высвобождается в условиях Т-клеточного цитотоксического ответа.
Для определения способности ПСРС-пептидов вызывать цитотоксическую реакцию, брали кровь здоровых доноров, и Т-клетки стимулировали пептидом ПСРС, используя дендритные клетки и антигенпрезентирующие клетки. Стимуляцию проводили еженедельно в течение четырех недель. По истечении четырех недель Т-клетки собирали и инкубировали и впоследствии проводилась проба, и тест на ПСРС с CD107а использовали для анализа пептид-специфической индукции цитотоксического ответа Т-клеток.
Цитотоксические ответы, определяемые по поверхностной экспрессии CD107а, наблюдали у Т-клеток, инкубированных с В-клетками, служащими в качестве антигенпрезентирующих клеток, в присутствии антигенных ПСРС (Фиг. 4А). Значительные ответы наблюдали у различных здоровых доноров после стимуляции Т-клеток антигеном в течение четырех недель. Репрезентативные реакции показаны на гистограммах. На фиг. 4Б показан репрезентативный результат проточной цитофлуориметрии в тесте на CD107а для Т-клеток, инкубированных с В-клетками, служащими в качестве антигенпрезентирующих клеток, в отсутствие (левая панель) и в присутствии (правая панель) ПСРС-антигена НТ001(-1).
Источники информации
Cunningham and Wells, Science 244 (1989), 1081-1085.
Fingl et al., The Pharmocological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds. acmillan Publishing Co., New York, pp.1-46 (1975).
Kloor M, Michel S, von Knebel Doeberitz M. Immune evasion of microsatellite unstable colorectal cancers.
Int J Cancer. 2010 Mar 2. [Epub ahead of print]
Linnebacher M, Gebert J, Rudy W, Woerner S, Yuan YP, Bork P, von Knebel Doeberitz M. Frameshift peptide-derived T-cell epitopes: a source of novel tumor-specific antigens. Int J Cancer. 2001 Jul 1; 93 (1): 6-11.
Reuschenbach M, Waterboer T, Wallin KL, Einenkel J, Dillner J, Hamsikova E, Eschenbach D, Zimmer H, Heilig B, Kopitz J, Pawlita M, von Knebel Doeberitz M, Wentzensen N. Characterization of humoral immune responses against pl6, p53, HPV16 E6 and HPV16 E7 in patients with HPV-associated cancers.
Int J Cancer. 2008 Dec 1; 123 (11): 2626-31.
Reuschenbach M, Kloor M, Morak M, Wentzensen N, Germann A, Garbe Y, Tariverdian M, Findeisen P, Neumaier M, Holinski-Feder E, von Knebel Doeberitz M. Serum antibodies against frameshift peptides in microsatellite unstable colorectal cancer patients with Lynch syndrome.
Fam Cancer. 2009 Dec 2. [Epub ahead of print]
Ripberger E, Linnebacher M, Schwitalle Y, Gebert J, von Knebel Doeberitz M. Identification of an HLA-A0201-restricted CTL epitope generated by a tumor-specific frameshift mutation in a coding microsatellite of the OGT gene. J Clin Immunol. 2003 Sep; 23 (5): 415-23.
Schwitalle Y, Kloor M, Eiermann S, Linnebacher M, Kienle P, Knaebel HP, Tariverdian M, Benner A, von Knebel Doeberitz M. Immune response against frameshift-induced neopeptides in HNPCC patients and healthy HNPCC mutation carriers. Gastroenterology. 2008 Apr; 134(4): 988-97.
Schwitalle Y, Linnebacher M, Ripberger E, Gebert J, von Knebel Doeberitz M. Immunogenic peptides generated by frameshift mutations in DNA mismatch repair-deficient cancer cells. Cancer Immun. 2004 Nov 25; 4:14.
Claims (36)
1. Вакцина для предотвращения или лечения колоректальной опухоли, характеризующейся микросателлитной нестабильностью (МСН), содержащая в эффективном количестве по меньшей мере один пептид, специфичный для рака, характеризующегося микросателлитной нестабильностью (МСН), причем указанный пептид способен вызывать иммунный ответ против опухолей, проявляющих МСН, и имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы:
или
2. Вакцина по п. 1, содержащая комбинацию пептидов, имеющих аминокислотные последовательности:
3. Вакцина по п. 1, отличающаяся тем, что пептид представляет собой пептид, получаемый рекомбинантным путем, и дополнительно содержит маркерную последовательность для очистки рекомбинантного пептида.
4. Вакцина по любому из пп. 1-3, содержащая дополнительно адъювант и/или иммуностимулирующий цитокин или хемокин.
5. Вакцина по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что пептид находится в основе, представляющей собой эмульсию «вода в масле» или «масло в воде».
6 Вакцина по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая один или более антигенов.
7. Вакцина по любому из пп. 1-3 для применения в способе предотвращения или лечения колоректальной опухоли, характеризующейся микросателлитной нестабильностью.
8. Вакцина для предотвращения или лечения колоректальной опухоли, характеризующейся микросателлитной нестабильностью (МСН), содержащая эффективное количество последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид, специфичный для рака, характеризующегося микросателлитной нестабильностью (МСН), и имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы:
9. Вакцина по п. 8, отличающаяся тем, что нуклеиновая кислота содержится в векторе, и указанный вектор представляет собой плазмидный или вирусный вектор.
10. Вакцина по п. 9, отличающаяся тем, что вектор представляет собой вирусный вектор, выбранный из группы, состоящей из поксивируса, аденовируса, ретровируса, герпесвируса, вектора на основе альфавируса или аденоассоциированного вируса (AAV).
11. Вакцина по п. 10, отличающаяся тем, что поксивирус представляет собой вирус вакциния, NYVAC, авипоксвирус, поксвирус канареек, ALVAC, ALVAC(2), вирус оспы кур или TROVAC.
12. Вакцина по любому из пп. 8-11, содержащая дополнительно адъювант и/или иммуностимулирующий цитокин или хемокин.
13. Вакцина по любому из пп. 8-11, отличающаяся тем, что пептид находится в основе, представляющей собой эмульсию «вода в масле» или «масло в воде».
14 Вакцина по любому из пп. 8-11, дополнительно содержащая один или более антигенов.
15. Вакцина по любому из пп. 8-11 для применения в способе предотвращения или лечения колоректальной опухоли, характеризующейся микросателлитной нестебильностью (МСН).
16. Применение эффективного количества пептида, специфичного для колоректального рака, характеризующегося микросателлитной нестабильностью (МСН), причем указанный пептид имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы:
эффективного количества нуклеиновой кислоты, кодирующей указанный пептид, специфичный для рака, характеризующегося микросателлитной нестабильностью (МСН), или вектора, содержащего последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую указанный пептид, специфичный для рака, характеризующегося микросателлитной нестабильностью (МСН), для получения вакцины для предотвращения или лечения колоректальной опухоли, характеризующейся микросателлитной нестабильностью (МСН).
17. Применение по п. 16 для превентивной вакцинации групп высокого риска.
18. Применение по п. 16, отличающееся тем, что колоректальный рак представляет собой наследственный неполипозный колоректальный рак.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2012/005154 WO2014090265A1 (en) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | Msi-specific frameshift peptides (fsp) for prevention and treatment of cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015115785A RU2015115785A (ru) | 2017-01-16 |
| RU2644677C2 true RU2644677C2 (ru) | 2018-02-13 |
Family
ID=47552936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015115785A RU2644677C2 (ru) | 2012-12-13 | 2012-12-13 | Мсн-специфичные пептиды со смещенной рамкой считывания (псрс) для предотвращения и лечения рака |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101810840B1 (ru) |
| CN (1) | CN104853764B (ru) |
| BR (1) | BR112015013737B1 (ru) |
| RU (1) | RU2644677C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014090265A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018223093A1 (en) * | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Universal cancer vaccines and methods of making and using same |
| BR112020000590A2 (pt) * | 2017-07-12 | 2020-07-14 | Nouscom Ag | método de seleção de uma coleção, métodos para determinar as sequências de aminoácidos e para produzir uma cvp ou uma coleção de ácidos nucleicos, cvp, coleções de peptídeos de vacina, de ácidos nucleicos, de um ou mais vetores de expressão e coleção de vetores de expressão |
| US12025615B2 (en) | 2017-09-15 | 2024-07-02 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Methods of classifying response to immunotherapy for cancer |
| EP4038222A4 (en) | 2019-10-02 | 2023-10-18 | Arizona Board of Regents on behalf of Arizona State University | METHODS AND COMPOSITIONS FOR IDENTIFYING NEOANTIGENS FOR USE IN THE TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER |
| US20230203130A1 (en) | 2020-05-28 | 2023-06-29 | Hubro Therapeutics As | A peptide cocktail |
| EP4052716A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum - Stiftung des öffentlichen Rechts / Universität Heidelberg | Cancer therapy involving car-engineered t-cells and parvovirus h-1 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003087162A2 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Mtm Laboratories Ag | Neopeptides and methods useful for detection and treatment of cancer |
| RU2424247C2 (ru) * | 2005-11-30 | 2011-07-20 | Интернэшнл Инститьют Оф Кэнсер Иммьюнолоджи, Инк. | Пептид, индуцирующий цитотоксические т-клетки (цтл), способ индукции цтл, антитело, связывающееся с этим пептидом, применение пептида в фармацевтической композиции и для лечения или предупреждения рака, антигенпредставляющая клетка |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3468773B2 (ja) | 1994-07-15 | 2003-11-17 | ザ ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | 免疫調節オリゴヌクレオチド |
| DK2572725T3 (en) * | 2011-09-21 | 2015-09-21 | Ruprecht Karls Universität Heidelberg | MSI-specific frameshift peptides (FSP) for the prevention and treatment of cancer |
-
2012
- 2012-12-13 BR BR112015013737-7A patent/BR112015013737B1/pt active IP Right Grant
- 2012-12-13 KR KR1020157015802A patent/KR101810840B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-13 RU RU2015115785A patent/RU2644677C2/ru active
- 2012-12-13 WO PCT/EP2012/005154 patent/WO2014090265A1/en active Application Filing
- 2012-12-13 CN CN201280077683.XA patent/CN104853764B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003087162A2 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Mtm Laboratories Ag | Neopeptides and methods useful for detection and treatment of cancer |
| RU2424247C2 (ru) * | 2005-11-30 | 2011-07-20 | Интернэшнл Инститьют Оф Кэнсер Иммьюнолоджи, Инк. | Пептид, индуцирующий цитотоксические т-клетки (цтл), способ индукции цтл, антитело, связывающееся с этим пептидом, применение пептида в фармацевтической композиции и для лечения или предупреждения рака, антигенпредставляющая клетка |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| LINNEBACHER M., Frameshift peptide-derived T-cell epitopes: a source of novel tumor-specific antigens, Int. J. Cancer, 2001,v.93, p.6-11. * |
| LINNEBACHER M., Frameshift peptide-derived T-cell epitopes: a source of novel tumor-specific antigens, Int. J. Cancer, 2001,v.93, p.6-11. SCHWITALLE Y., Immunogenic peptides generated by frameshift mutations in DNA mismatch repair-deficient cancer cells, Cancer Immunity, 2004, v.4, p.14. SCHWITALLE Y., Immune Response Against Frameshift-Induced Neopeptides in HNPCC Patients and Healthy HNPCC Mutation Carriers, Gastroenterology, 2008, v.134. * |
| SCHWITALLE Y., Immune Response Against Frameshift-Induced Neopeptides in HNPCC Patients and Healthy HNPCC Mutation Carriers, Gastroenterology, 2008, v.134. * |
| SCHWITALLE Y., Immunogenic peptides generated by frameshift mutations in DNA mismatch repair-deficient cancer cells, Cancer Immunity, 2004, v.4, p.14. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101810840B1 (ko) | 2017-12-20 |
| RU2015115785A (ru) | 2017-01-16 |
| KR20150084060A (ko) | 2015-07-21 |
| BR112015013737B1 (pt) | 2021-07-27 |
| WO2014090265A1 (en) | 2014-06-19 |
| BR112015013737A2 (pt) | 2017-07-11 |
| CN104853764B (zh) | 2018-06-22 |
| CN104853764A (zh) | 2015-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10682402B2 (en) | MSI-specific frameshift peptides (FSP) for prevention and treatment of cancer | |
| JP6916231B2 (ja) | 新生物ワクチン用製剤 | |
| RU2753246C2 (ru) | Составы вакцин против неоплазии и способы их получения | |
| RU2644677C2 (ru) | Мсн-специфичные пептиды со смещенной рамкой считывания (псрс) для предотвращения и лечения рака | |
| UA109891C2 (uk) | Композиція пухлиноасоційованих пептидів для лікування ракових захворювань | |
| JP2024045776A (ja) | ネオ抗原およびその使用 | |
| EP2572725B1 (en) | MSI-specific frameshift peptides (FSP) for prevention and treatment of cancer | |
| EP4045081A1 (en) | Cancer vaccine | |
| JP2021536479A (ja) | 抗癌ワクチンのための共有腫瘍抗原としてのｈｅｒｖ−ｋ由来抗原 | |
| US9808504B2 (en) | Immunogenic epitopes as targets for universal cancer vaccines | |
| JP5890769B2 (ja) | がんの予防及び治療のためのｍｓｉ特異的なフレームシフトペプチド（ｆｓｐ） | |
| WO2018032501A1 (zh) | 一种新的肿瘤特异性多肽及其应用 | |
| JP2016028025A (ja) | がんの予防及び治療のためのｍｓｉ特異的なフレームシフトペプチド（ｆｓｐ） | |
| WO2018058490A1 (zh) | Col14a1衍生的肿瘤抗原多肽及其应用 | |
| WO2018058489A1 (zh) | Cacna1h衍生的肿瘤抗原多肽及其应用 | |
| JP2021180677A (ja) | 免疫療法における使用のためのポリエピトープ構築物 | |
| JP2021043204A (ja) | 免疫に基づく療法のための、免疫原性ｍｈｃクラスｉｉペプチドの同定 | |
| CA2799803C (en) | Msi-specific frameshift peptides (fsp) for prevention and treatment of cancer | |
| AU2016201986B2 (en) | MSI-specific Frameshift Peptides (FSP) for Prevention and Treatment of Cancer | |
| RU2805196C2 (ru) | Неоантигены и их применение | |
| US20140170179A1 (en) | P16ink4a derived peptides for prophylaxis and therapy of hpv-associated tumors and other p16ink4a expressing tumors | |
| Aurisicchio et al. | Harnessing the immune system to fight cancer: the promise of genetic cancer vaccines | |
| EP1373505A2 (en) | Tri-hybrid melanoma antigen |