[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2539388C2 - Состав для стабилизации белков, который не содержит эксципиенты из млекопитающих - Google Patents

Состав для стабилизации белков, который не содержит эксципиенты из млекопитающих Download PDF

Info

Publication number
RU2539388C2
RU2539388C2 RU2011146541/15A RU2011146541A RU2539388C2 RU 2539388 C2 RU2539388 C2 RU 2539388C2 RU 2011146541/15 A RU2011146541/15 A RU 2011146541/15A RU 2011146541 A RU2011146541 A RU 2011146541A RU 2539388 C2 RU2539388 C2 RU 2539388C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
composition according
present
approximately
term
Prior art date
Application number
RU2011146541/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011146541A (ru
Inventor
Харольд ТЭЙЛОР
Маркус БУРГЕР
Герд Й. МАНДЕР
Original Assignee
Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа filed Critical Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Publication of RU2011146541A publication Critical patent/RU2011146541A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2539388C2 publication Critical patent/RU2539388C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4993—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A61K8/66—Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/817—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Compositions or derivatives of such polymers, e.g. vinylimidazol, vinylcaprolactame, allylamines (Polyquaternium 6)
    • A61K8/8176—Homopolymers of N-vinyl-pyrrolidones. Compositions of derivatives of such polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/52—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from bacteria or Archaea
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/91—Injection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается состава для стабилизации белков и пептидов, который содержит гидрофильный полимер, смесь полиспирта и сахара, где массовое отношение полиспирта к сахару составляет от 2:1 до 5:1 (масс.%), детергент и где состав не содержит стабилизирующих белков. Композиция и набор для лечения заболевания или состояния, вызываемого гиперактивной холинэргической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента, содержит указанный состав и пептид, белок или их смесь. Группа изобретений обеспечивает лучшую стабильность белков в отсутствие стабилизирующих белков. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к составу для стабилизации белков, который не содержит эксципиентов из млекопитающих. В частности, оно относится к составу, содержащему гидрофильный полимер, смесь полиспирта и сахара, где массовое отношение полиспирта к сахару составляет от 2:1 до 5:1 (масс.%), детергент и где состав не содержит стабилизирующих белков. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, где указанный набор содержит один или несколько контейнеров, содержащих указанный состав/композицию, инструкции по применению и необязательно фармацевтически приемлемый стерильный растворитель.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Белковые составы, которые не содержат стабилизирующих белков, известны в данной области. WO 2006/020208 относится к фармацевтическим композициям, содержащим токсин Botulinum и небелковый стабилизатор, который сохраняет активность токсина Botulinum в водном растворе.
WO 2006/005910 относится к твердым или жидким фармацевтическим композициям, содержащим комплекс токсина Botulinum или в высокой степени чистый токсин Botulinum и поверхностно-активное вещество. В указанном документе описано максимум шесть месяцев стабильности при от 23°C до 27°C.
WO 2007/041664 относится к фармацевтической композиции, содержащей токсин Botulinum и поливинилпирролидон (PVP) и необязательно дисахарид.
WO 2004/006954 относится к фармацевтической композиции, содержащей стабилизированный токсин Botulinum и по меньшей мере один усилитель для способствования чрескожной доставке токсина Botulinum пациенту-человеку путем усиления проницаемости кожи пациента.
В WO 01/58472 описана фармацевтическая композиция, пригодная для инъекции пациенту-человеку, содержащая токсин Botulinum и полисахарид. Также в указанном документе описана фармацевтическая композиция, содержащая нейротоксин и гидроксиэтилкрахмал.
WO 2006/079722 относится к применению жидких композиций для осуществления способа лиофилизации белков для стабилизации указанных белков, причем указанные композиции содержат: наполнитель, имеющий температуру деформации от -18°C до 0°С, стабилизатор, буферный раствор и в зависимости от обстоятельств неионное поверхностно-активное вещество.
ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения было предоставление нового состава для стабилизации белков, который не содержит стабилизирующих белков. Такие составы могут быть изготовлены так, чтобы они обеспечивали лучшую стабильность белков по сравнению с составами уровня техники.
Эта и другие задачи были решены с помощью состава, являющегося объектом настоящей заявки.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачи изобретения были решены с помощью состава, являющегося объектом настоящей заявки. Настоящее изобретение относится к составу, содержащему гидрофильный полимер, смесь полиспирта и сахара, где массовое отношение полиспирта к сахару составляет от [2:1] до [5:1] (масс.%), например [2:1], [2,5:1], [3:1], [3,5:1], [4:1], [4,5:1], [5:1], детергент и где состав не содержит стабилизирующих белков. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, которая содержит указанный состав и пептид, белок или их смесь, встречающиеся в природе или модифицированные/искусственные.
В другом варианте осуществления композиция по изобретению является лиофилизированной.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей пептид или белок или их смесь, как определено в настоящем документе, для применения в качестве лекарственного средства, косметического продукта, космецевтического продукта или диагностического продукта.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к указанной композиции для применения для лечения заболевания или состояния, вызванного гиперактивной холинэргической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента или ассоциированного с ней.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к набору, содержащему один или несколько контейнеров, содержащих указанный состав/композицию, и инструкции для применения указанного состава и необязательно фармацевтически приемлемый стерильный растворитель.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к составу, содержащему гидрофильный полимер, смесь полиспирта и сахара, где массовое отношение полиспирта к сахару составляет от [2:1] до [5:1] (масс.%), например [2:1], [2,5:1], [3:1], [3,5:1], [4:1], [4,5:1], [5:1], детергент и где указанный состав не содержит стабилизирующих белков.
Термин "состав", как используют в настоящем документе, относится к смеси, содержащей фармацевтически приемлемые эксципиенты, и охватывает жидкие, твердые, полутвердые, коллоидные и все другие формы, известные специалисту в данной области. Указанный в настоящем документе состав не содержит стабилизирующих белков.
Термин "композиция", как используют в настоящем изобретении, относится к составу, заявленному в настоящем документе, который, кроме того, содержит пептид, белок или их смесь.
Состав по изобретению содержит гидрофильный полимер.
Термин "полимер", как используют в настоящем документе, относится к структурам из повторяющихся элементов. Термин "полимер" в объеме настоящего изобретения используют как для гомополимеров, так и для сополимеров.
Термин "гидрофильный", как используют в настоящем документе, относится к веществам, материалам, эксципиентам или фармацевтически активным ингредиентам, которые являются смачиваемыми водой.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона (PVP), сополимеров N-винилпирролидона, производных целлюлозы, полиэтиленгликоля (PEG), блок-сополимеров PEG/PPG, гомо- и сополимеров акриловой и метакриловой кислоты, полиуретанов, поливинилового спирта (PVA), поливиниловых простых эфиров, сополимеров на основе малеинового ангидрида, сложных полиэфиров, виниламинов, полиэтилениминов, полиэтиленоксидов, поли(карбоновых) кислот, полиамидов, полиангидридов, полифосфазенов и их смесей.
Указанное производное целлюлозы может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана и их смесей.
Термин "поливинилпирролидон", как используют в настоящем документе, относится к растворимому в воде полимеру, полученному из мономерного N-винилпирролидона. Термины и сокращения "PVP, повидон, поливидон, кросповидон, Kollidon" используют в качестве синонимов.
Указанный поливинилпирролидон (PVP) может представлять собой Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25, Kollidon 30, Kollidon 90 F, повидон, кросповидон, Kollidon VA 64 и соповидон или их смесь.
Термин "гиалуроновая кислота", подразумеваемый согласно настоящему изобретению, относится к несульфатированному гликозаминогликану. В одном варианте осуществления гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу от 0,8 до 1,2×106 Да. Более того, в настоящем изобретении также можно использовать сшитую гиалуроновую кислоту. Термин "гиалуроновая кислота" используют в качестве синонима термину "гиалуронан". Согласно настоящему изобретению термин "гиалуроновая кислота" также охватывает производные гиалуроновой кислоты, такие как ее соли, например, натриевую, калиевую, магниевую и кальциевую соли. Кроме того, термин "гиалуроновая кислота" охватывает все природные и синтетические ее производные. Также она представляет собой молекулу, как правило, имеющую молекулярную массу 10 кДа и 4,5×106 Да.
Состав по изобретению содержит смесь полиспирта и сахара в массовом отношении от [2:1] до [5:1] (масс. %).
Термин "полиспирт", как используют в настоящем документе, относится к группе ингредиентов на основе углеводов, которые используют для защиты белка от нестабильности. Термин "полиол" и "спирты сахаров" используют в качестве синонимов.
Термин "сахар", как используют в настоящем документе, относится к любому моносахариду, дисахариду и полисахариду. Термин "моносахарид", как используют в настоящем документе, относится к основным элементам углеводов. Термин "дисахарид" в объеме настоящего изобретения относится к углеводам, состоящим из двух моносахаридов. Термин "полисахариды", как используют в настоящем документе, относится к повторяющимся элементам моносахаридов, где моносахариды связаны гликозидными связями.
Термин "смесь", как используют в настоящем документе, относится к композициям гомогенного или гетерогенного характера, где по меньшей мере два вещества с одинаковыми или различными строением или структурами смешаны с использованием способов и устройств, известных специалисту в данной области. Термин "смесь" в объеме настоящего изобретения охватывает смеси в твердой, жидкой или полутвердой форме.
Термин "смешение", как используют в настоящем документе, относится к комбинированию по меньшей мере двух активных или неактивных ингредиентов в различных пропорциях. Смешение относится к любому процессу или действию, которые объединяют также по меньшей мере два различных активных или неактивных вещества из одной группы или из различных групп в любом последовательном порядке. Термин "смешение" также относится к любому процессу или действию, которые комбинируют любой активный ингредиент с любым эксципиентом.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения полиспирт выбран из группы, состоящей из маннита, инозита, лактилола, изомальта, ксилита, эритрита и сорбита.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения сахар выбран из группы, состоящей из моносахаридов, где указанные моносахариды могут представлять собой глюкозу, тиоглюкозу, тиоманнозу, тиофруктозу, фруктозу и галактозу. В другом варианте осуществления сахар представляет собой дисахарид, где указанный дисахарид может представлять собой трегалозу, сахарозу, окта-O-ацетилтиотрегалозу, тиосахарозу, тиомальтозу, мальтозу и мальтит. В другом варианте осуществления сахар представляет собой полисахарид, где указанный полисахарид может представлять собой альгинат, гидроксиэтилкрахмал и гидроксипропилкрахмал.
Настоящее изобретение относится к составу, где полиспирт и сахар смешивают с получением смеси полиспирта и сахара в массовом отношении от [2:1] до [5:1]. В другом варианте осуществления указанная смесь полиспирта и сахара имеет массовое отношение от [2:1] до [3:1], например [2:1], [2,5:1], [3:1]. В другом варианте осуществления указанная смесь полиспирта и сахара имеет массовое отношение [3:1].
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения смесь полиспирта и сахара содержит маннит и сахарозу в массовом отношении от [2:1] до [5:1], например [2:1], [2,5:1], [3:1], [3,5:1], [4:1], [4,5:1], [5:1]. В другом варианте осуществления настоящего изобретения смесь полиспирта и сахара содержит маннит и сахарозу в массовом отношении [3:1].
Указанный полиспирт и указанный сахар можно смешивать с использованием V-образных смесителей (смесителей с двойной оболочкой), смесителей с вращающимся барабаном, смесителей с двойной лентой, лемешных смесителей, лопастных смесителей, барабанных двухконусных смесителей. Квалифицированный специалист способен выбрать правильный смеситель, в зависимости от настольного или крупного масштаба. Время смешения зависит от размера партии, качества эксципиентов, например размера частиц порошка и типа смесителя.
Состав по изобретению также содержит детергент.
Термин "детергент", как используют в настоящем документе, относится к любому веществу, используемому для солюбилизации или стабилизации другого вещества, которое может представлять собой либо фармацевтический активный ингредиент, либо другой эксципиент в составе. Указанный детергент может стабилизировать указанный белок или пептид либо пространственно, либо электростатически. Термин "детергент" используют в качестве синонима терминам "сурфактанты" или "поверхностно-активные вещества".
В одном варианте осуществления настоящего изобретения детергент выбран из группы, состоящей из неионных поверхностно-активных веществ.
Термин "неионные поверхностно-активные вещества", подразумеваемые согласно настоящему изобретению, относится к поверхностно-активным веществам, не имеющим положительного или отрицательного заряда.
Согласно одному аспекту указанные неионные поверхностно-активные вещества могут представлять собой сложные эфиры сорбитана (монолаурат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, тристеарат сорбитана, моноолеат сорбитана, триолеат сорбитана), полисорбаты (полиоксиэтилен(20)сорбитана монолаурат (полисорбат 20), полиоксиэтилен(20)сорбитана монопальмитат, полиоксиэтилен(20)сорбитана моностеарат, полиоксиэтилен(20)сорбитана тристеарат, полиоксиэтилен(20)сорбитана триолеат, полиоксиэтилен(20)сорбитана моноолеат (Tween80/полисорбат 80)), полоксамеры (полоксамер 407, полоксамер 188), кремофор и их смеси.
В другом варианте осуществления указанный детергент представляет собой анионное поверхностно-активное вещество.
Термин "анионное поверхностно-активное вещество", подразумеваемый согласно настоящему изобретению, относится к поверхностно-активным веществам, содержащим анионную гидрофильную группу.
Согласно одному аспекту указанное анионное поверхностно-активное вещество может представлять собой бромид тетрадецилтриметиламмония, бромид додецилтриметиламмония, лауретсульфат натрия, додецилсульфат натрия (SDS), цетримид, бромид гексадецилтриметиламмония и их смесь.
В другом варианте осуществления указанный детергент представляет собой катионное поверхностно-активное вещество.
Термин "катионное поверхностно-активное вещество", подразумеваемый согласно настоящему изобретению, охватывает поверхностно-активные вещества, содержащие катионную гидрофильную группу.
Согласно одному аспекту указанное катионное поверхностно-активное вещество может представлять собой хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония (CTAB), хлорид цетилпиридиния (CPC), хлорид бензэтония (BZT) и их смеси.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация детергента составляет не более 0,5 мг/г в расчете на общую массу продуцированной суммарной композиции, т.е. общего количество состава по изобретению, пептида или белка, подлежащих стабилизации, и стерильного растворителя, добавляемого для инъекции, как правило воды или изотонического физиологического раствора. В другом варианте осуществления настоящего изобретения концентрация детергента составляет от 0,1 мг/г до 0,3 мг/г в расчете на общую массу продуцированной суммарной композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения используемый детергент представляет собой полисорбат 80 и его концентрация составляет 0,2 мг/г в расчете на общую массу продуцируемой суммарной композиции.
Термин "продуцируемая суммарная композиция", как используют в настоящем документе, относится к композиции перед заполнением композицией отдельных дозированных единиц.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения используемый гидрофильный полимер представляет собой гиалуроновую кислоту и используемый детергент представляет собой полисорбат 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения используемый гидрофильный полимер представляет собой гиалуроновую кислоту и используемый детергент представляет собой полисорбат 20.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения используемый гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон (PVP) и используемый детергент представляет собой полисорбат 80.
Состав по изобретению не содержит стабилизирующих белков.
Термин "не содержит стабилизирующих белков", подразумеваемый согласно настоящему изобретению, относится к составам, не содержащим пептидов или белков, которые стабилизируют активный пептид или белок. Примерами таких эксципиентов являются, но не ограничиваясь ими, сывороточный альбумин человека (HSA), желатин, аминокислоты, такие как гистидин, лизин, метионин или иммуноглобулины.
Состав по настоящему изобретению используют для стабилизации белков, пептидов или их смесей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей указанный состав и активное вещество, которое может представлять собой белок, пептид, встречающиеся в природе или модифицированные/искусственные, или их смесь.
Термин "стабильная композиция", как используют в настоящем документе, относится к композиции, где белок или пептид при хранении в течение по меньшей мере 4 недель при комнатной температуре, 60% RH, сохраняет его физическую и химическую стабильность и целостность на вплоть до 50%, 60%, 70%, 80% и 90% по сравнению с величиной, измеренной после лиофилизации, т.е. перед хранением.
В следующем варианте осуществления композиция по изобретению составлена таким образом, чтобы белок или пептид при хранении в течение по меньшей мере 6 месяцев при комнатной температуре, 60% RH, сохранял его физическую и химическую стабильность и целостность на вплоть до 50%, 60%, 70%, 80% и 90% по сравнению с величиной, измеренной после лиофилизации, т.е. перед хранением.
В следующем варианте осуществления композиция по изобретению составлена так, чтобы белок или пептид при хранении в течение по меньшей мере 12 месяцев при комнатной температуре, 60% RH, сохранял его физическую и химическую стабильность и целостность на вплоть до 50%, 60%, 70%, 80% и 90% по сравнению с величиной, измеренной после лиофилизации, т.е. перед хранением.
Что касается биологической активности, "стабильная композиция" относится к композиции, где нейротоксический компонент в фармацевтической композиции в восстановленном состоянии или в водном растворе фармацевтической композиции имеет более чем приблизительно 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% и вплоть до приблизительно 100% токсичности, которую биологически активный нейротоксический компонент имел перед включением в фармацевтическую композицию.
Термин "комнатная температура", также обозначаемый как RT (или температура окружающей среды), подразумеваемый согласно настоящему изобретению, относится к определению из U.S Pharmacopeia, как температура, составляющая 20-25°С [68-77°F].
Термин "относительная влажность", также обозначаемый как RH, подразумеваемый согласно настоящему изобретению, относится к отношению количества водяного пара в воздухе при конкретной температуре к максимальному количеству, которое воздух может содержать при этой температуре, выражаемому в процентах.
В одном аспекте изобретения указанная композиция, представленная в настоящем документе, является стабильной в течение 7 месяцев при 25°C и 60% RH в лиофилизированной форме. В другом аспекте изобретения указанная композиция является стабильной в течение 3 месяцев при 25°C и 60% RH в лиофилизированной форме. В следующем аспекте изобретения указанная композиция является стабильной в течение 2 месяцев при 25°С и 60% RH в лиофилизированной форме. В другом аспекте изобретения указанная композиция является стабильной в течение 1 месяца при 25°C и 60% RH в лиофилизированной форме.
В другом аспекте изобретения указанная композиция является стабильной в течение 7 месяцев при 40°С и 75% RH в лиофилизированной форме. В следующем аспекте изобретения указанная композиция стабильная в течение 3 месяцев при 40°С и 75% RH в лиофилизированной форме. В следующем аспекте изобретения указанная композиция является стабильной в течение 2 месяцев при 40°С и 75% RH в лиофилизированной форме. В следующем аспекте изобретения указанная композиция является стабильной в течение 1 месяца при 40°С и 75% RH в лиофилизированной форме.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стабильность измеряют путем измерения степени агрегации как функции времени в качестве индикатора стабильности белка. В другом варианте осуществления стабильность белковой композиции можно измерять с использованием аналитических способов, известных специалисту в данной области, путем определения % целого белка, например, в анализе протеолитического измерения, клеточном анализе. В другом варианте осуществления стабильность белковой композиции определяли с использованием анализа купола диафрагмы мыши (анализ HDA). В одном варианте осуществления настоящего изобретения анализ HDA используют для определения стабильности композиций, заявленных в настоящем документе. Результаты представлены в качестве эффективности, измеренной в анализе HDA.
Анализ HDA проводят, как определено Goschel et al. ("Botulinum Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibodies - Therapeutic Consequences", Experimental Neurology, 1997; 147: 96-102).
Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции, которая содержит указанный состав и пептид, белок или их смесь, являющиеся встречающимися в природе или модифицированными/искусственными. Модификация включает химическую модификацию, например, посредством гликозилирования, ацетилирования, ацилирования или сходных с ними, которая может быть благоприятной, например, для употребления или стабильности белка. Однако альтернативно или дополнительно полипептидная цепь может быть модифицирована путем добавления, замены или делеции одного или нескольких аминокислотных остатков.
Термин "пептид", подразумеваемый согласно настоящему изобретению, относится к коротким полимерам, образованным связыванием альфа-аминокислот в определенном порядке.
Термин "белок", как используют в настоящем документе, относится к соединениям аминокислот, расположенных в линейную цепь и связанных пептидными связями между карбоксильными группами и аминогруппами соседних аминокислотных остатков. Термин "белок" используют в качестве синонима термину "полипептид". Белки согласно настоящему изобретению могут быть искусственными или встречающимися в природе.
Активный белок или пептид в составе, заявленном в настоящем документе, может быть искусственным/модифицированным или встречающимся в природе.
Термин "искусственный белок", подразумеваемый согласно настоящему изобретению, относится к модифицированным белкам. Термин "модифицированный белок" охватывает все возможные модификации, известные специалисту в данной области, например химическую модификацию, делецию.
Термин "встречающийся в природе", подразумеваемый согласно настоящему изобретению, относится к белкам или пептидам, встречающимся в природе в организме млекопитающего.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный белок выбран из группы, состоящей из токсинов, хондроитина, эластина, актина, миозина, апротинина, гормона роста, рилизинг-фактора гормона роста, паратиреоидного гормона, тиреостимулирующего гормона, липопротеинов (LDL, IDL, VLDL, VHDL, HDL), аролипопротеинов (ApoA-1, ApoA-ll, ApoA-IV, ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III, ApoD, ApoE), α-1 антитрипсина, инсулина, проинсулина, фоликуллостимулирующего гормона, кальцитонина, окситоцина, вазопрессина, леупролида ацетата, соматостатина, лютеинизирующего гормона, глюкагонов, факторов свертывания, противосвертывающих факторов, активатора плазминогена, воспалительного белка макрофагов человека, сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), ревматоидных факторов, происходящего из кости нейротрофического фактора (BDNF), фактора роста нервов-β (NGF-β), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фибробластного фактора роста (FGF), эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4, TGF-β5), эритропоэтина, интерлейкинов (с IL-1 по IL-10), морфогенетического белка кости (BMP), паратиреоидного гормона, ДНКазы, катионного ферритина, интерферона (α, β, γ) и их смесей.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный белок представляет собой токсин. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный токсин представляет собой токсин Botulinum, дифтерийный токсин или столбнячный токсин или смесь двух или более токсинов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения белок в указанной композиции представляет собой токсин Botulinum.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный токсин Botulinum выбран из группы, состоящей из типа A, B, C, C1, D, E, F и G. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный токсин Botulinum представляет собой тип A. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный белок представляет собой нейротоксический компонент токсина Botulinum типа A.
Термин "токсин Botulinum", как используют на протяжении настоящей заявки, относится к нейротоксическому компоненту, лишенному каких-либо других белков клостридий, но также к "токсиновому комплексу Botulinum". Термин "токсин Botulinum" используют в настоящем документе в случаях, когда не является необходимым или желательным отличие между токсиновым комплексом и нейротоксическим компонентом. "BoNT" или "NT" представляют собой широко используемые сокращения.
"Нейротоксический компонент" токсинового комплекса Botulinum первоначально образуется в качестве единой полипептидной цепи, в случае серотипа A имеющей молекулярную массу приблизительно 150 кДа. Было выявлено, что в других серотипах масса нейротоксического компонента варьирует между приблизительно 145 и приблизительно 170 кДа в зависимости от бактериального источника. Например, в случае серотипа A протеолитическая обработка полипептида приводит к активированному полипептиду в форме двухцепочечного полипептида, состоящего из тяжелой цепи и легкой цепи, которые связаны дисульфидной связью. У человека тяжелая цепь опосредует связывание с пресинаптическими холинэргическими нервными окончаниями и интернализацию токсина в клетку. Термин "нейротоксический компонент" также включает функциональные гомологи, встречающиеся в других серотипах Clostridium botulinum. В одном варианте осуществления настоящего изобретения нейротоксический компонент не содержит любого другого белка C. Botulinum, например, он также не содержит РНК, которая потенциально может быть ассоциирована с нейротоксическим компонентом. Нейротоксический компонент может представлять собой одноцепочечный белок-предшественник массой приблизительно 150 кДа или протеолитически процессированный нейротоксический компонент, содержащий легкую цепь (Lc) массой приблизительно 50 кДа и тяжелую цепь (Hc) массой приблизительно 100 кДа, которые могут быть связаны одной или несколькими дисульфидными связями (для обзора см., например, Simpson LL, Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44:167-93). У человека тяжелая цепь опосредует связывание с пресинаптическими холинэргическими нервными окончаниями и интернализацию токсина в клетку. Полагают, что легкая цепь ответственна за токсические эффекты, действуя в качестве цинковой эндопептидазы и расщепляя определенные белки, ответственные за слияние мембран (комплекс SNARE) (см., например, Montecucco C, Shiavo G., Rosetto O: The mechanism of action of tetanus and Botulinum neurotoxins. Arch Toxicol. 1996; 18 (Suppl.): 342-354)).
Нейротоксическая субъединица токсинового комплекса Botulinum называется в настоящем документе "нейротоксическим компонентом" или "нейротоксическим компонентом, не содержащим комплексообразующих белков". Продукция нейротоксического компонента токсинов Botulinum типа A и B описана, например, в международной патентной заявке WO 00/74703.
В следующем варианте осуществления токсин Botulinum представляет собой токсин Botulinum типа A. В одном варианте осуществления указанный токсин Botulinum не содержит каких-либо комплексообразующих белков (нейротоксический компонент). В другом варианте осуществления он представляет собой чистый нейротоксический компонент серотипа A. В дополнение к нему также в объем настоящего изобретения входят модифицированные, а также рекомбинантно продуцированные нейротоксические компоненты токсинов Botulinum, включая соответствующие мутации, делеции и т.д. Что касается пригодных мутантов, приводится ссылка на WO 2006/027207 A1, WO 2009/015840 A1, WO 2006/114308 A1 и EP 08015287.9, которые полностью включены в настоящий документ в качестве ссылок. Более того, согласно настоящему изобретению, можно использовать смеси различных серотипов (в форме нейротоксического компонента или в рекомбинантной форме или в обеих формах, смеси нейротоксинов Botulinum типов A и B). Однако настоящее изобретение также относится к токсинам, например токсинам Botulinum, которые являются химически модифицированными, например, посредством пегилирования, гликозилирования, сульфатации, фосфорилирования или любой другой модификации, в частности одной или нескольких поверхностной или доступной для растворителя аминокислоты(аминокислот). Такие токсины Botulinum описаны, например, в EP 08015288.7 и в уровне техники, раскрытом в нем.
Согласно идеям настоящего изобретения также предусматривается, что лекарственное средство не содержит белков, встречающихся в токсиновом комплексе Botulinum, отличных от нейротоксического компонента.
Токсин Botulinum, предпочтительно нейротоксический компонент, упоминаемый в настоящем документе, может представлять собой единственный активный компонент или он может содержать дополнительные фармацевтически активные компоненты.
В одном варианте осуществления композиция является лиофилизированной.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкие композиции могут быть заполнены во флаконы для лиофилизации, а затем лиофилизированы. Лиофилизацию образцов проводят замораживанием образцов при температурах от -35°С до -65°C в течение периода от 1 до 10 часов, например от 5 до 10 часов. За этой стадией следует первичная сушка при температуре полки от -30°С до 10°С, например от -20°C до 10°C или от 5°C до 10°C под давлением от 100 мТорр до 200 мТорр в течение периода от 10 часов до 25 часов. Наконец, образцы входят в последнюю стадию процесса лиофилизации, представляющую собой вторичную сушку, которую проводят при температуре полки от 15°С до 25°С в течение от 5 часов до 15 часов. Объем образца во флаконах для лиофилизации варьирует от 0,1 до 5 мл, например от 0,2 до 1 мл или от 0,4 до 0,6 мл или 0,5 мл. В одном варианте осуществления объем образца составляет от 2 мл до 4 мл.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения процесс лиофилизации можно проводить посредством замораживания образцов при температуре полки -45°С в течение приблизительно 2 часов с последующей первичной сушкой при температуре полки -25°С и 90 мТорр в течение 12 часов и вторичной сушкой при температуре полки 25°С в течение 12,5 часов.
В одном варианте осуществления заявлен инъецируемый раствор, содержащий указанную композицию.
Инъецируемый раствор, заявленный в настоящем документе, является стабильным при температуре от 2 до 8°С в течение 24 часов.
В одном варианте осуществления указанный инъецируемый раствор получают восстановлением указанной лиофилизированной композиции фармацевтически приемлемым стерильным растворителем перед введением млекопитающему.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанного инъецируемого раствора, предназначенного для внутривенной, подкожной, внутримышечной, внутрисуставной, внутрибрюшинной, интрацереброспинальной, внутрисердечной, интратекальной, внутрипузырной, внутрикостной, проводимой внутрь стекловидного тела, эпидуральной, интрасиновиальной инъекции млекопитающему. Указанный способ включает стадию растворения указанной лиофилизированной композиции, заявленной в настоящем документе, перед введением в фармацевтически приемлемом стерильном растворителе.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный инъецируемый раствор также вводят другими путями введения. Такие пути введения представляют собой, но не ограничиваются ими, ингаляционный, пероральный и назальный пути. Примером такого применения является, но не ограничиваясь этим, например, ингаляция α-1 антитрипсина пациентами с COPD в форме инъецируемого раствора, как заявлено в настоящем документе.
Композиция, заявленная в настоящем документе, предназначена для применения в качестве лекарственного продукта, косметического продукта, космоцевтического продукта или диагностического продукта.
Термин "лекарственное средство", как используют в настоящем документе, относится к продукту или смеси продуктов, где указанные продукты могут быть смешаны перед введением или их можно использовать один за другим и они имеют терапевтический и/или диагностический результат для млекопитающего, которому их вводят.
Термин "косметический продукт", как используют в настоящем документе, относится к продуктам, используемым для косметических целей. Термин "косметический", как используют в настоящем документе, относится к продуктам, как определено в FD&C Act, sec. 201 (i) (Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FDA) предназначенным для втирания, выливания, разбрызгивания или распыления на, введения в или иного применения для организма человека для очищения, украшения, обеспечения привлекательности или изменения внешнего вида.
Термин "диагностический продукт", как используют в настоящем документе, относится к любому продукту, содержащему любое соединение или соединения, которые доставляются пациенту для осуществления диагностического теста или анализа у пациента.
Термин "космецевтический продукт", как используют в настоящем документе, относится к непрописываемому косметическому продукту, который также имеет медицинскую или подобную лекарственному средству пользу.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения состав, заявленный в настоящем документе, может содержать буфер.
Термин "буфер", как используют в настоящем документе, относится к водному раствору, состоящему из смеси слабой кислоты и сопряженного с ней основания или слабого основания и сопряженной с ним кислоты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения буфер выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, ацетатного буфера, цитратного буфера, формиатного буфера, бензоатного буфера, TRIS (трис(гидроксиметил)аминометан) и малеатного буфера. Указанный буфер получают согласно описаниям USP (United States Pharmacopoeia), EP (European Pharmacopoeia) и JP (Japanese Pharmacopoeia) с использованием эксципиентов согласно фармакопее. Концентрацию буфера определяют в соответствии с pH конечного продукта.
Эксципиенты и активные вещества (пептиды и/или белки), используемые в составе, представленном в настоящем документе, являются фармацевтически приемлемыми.
Термин "фармацевтически приемлемый", как используют в настоящем документе, относится к любому эксципиенту, фармацевтически активному ингредиенту, который обеспечивает употребление указанной композиции млекопитающим в терапевтически эффективной концентрации, избегая побочных эффектов любого типа.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к набору, содержащему один или несколько контейнеров, содержащих состав/композицию, и инструкции по применению состава/композиции и необязательно фармацевтически приемлемый стерильный растворитель.
Термин "растворитель", как используют в настоящем документе, относится к любой жидкости, которая способствует растворению или разбавлению любого другого вещества или смеси веществ или продукта. Термин "растворитель", подразумеваемый согласно настоящему изобретению, может также охватывать смесь растворителей.
Фармацевтически приемлемый стерильный растворитель для применения в указанном способе представляет собой, но не ограничивается ими, воду для инъекций (WFI), изотонический солевой раствор, раствор Рингера, pH-буферный раствор, водный раствор 5%-ной глюкозы.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к стерильной композиции.
Термин "стерильный", как используют в настоящем документе, относится к отсутствию нежелательных микроорганизмов и относится к нормам, определяемым в USP (United States Pharmacopoeia), EP (European Pharmacopoeia) и JP (Japanese Pharmacopoeia).
В одном варианте осуществления композиция является апирогенной, например, содержащей <1 EU (единица эндотоксина, стандартный показатель) на дозу и предпочтительно <0,1 EU на дозу. В другом варианте осуществления указанный инъецируемый раствор также является стерильным и апирогенным.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция предназначена для применения у позвоночных, таких как млекопитающие.
Термин "позвоночный" определяют в настоящем документе как любой представитель подтипа позвоночных, хордовых с опорным скелетом или позвоночным столбом. Таким образом, термин "позвоночный" охватывает людей, млекопитающих, сумчатых, рептилий, птиц, амфибий и рыб.
Термин "млекопитающее" в этом документе определяют как любое теплокровное позвоночное, характеризующееся присутствием потовых желез, включая выделяющие молоко железы, и присутствием волосяного покрова, тремя костями среднего уха, используемыми для слуха, и участков новой коры головного мозга. Таким образом, определение млекопитающих охватывает мужчин или женщин, самцов или самок собак, кошек, свиней, коров, лошадей, ослов, овец, коз и оленей.
Термин "сумчатый" определяют в настоящем как млекопитающее, самка которого обычно имеет сумку, в которой она выращивает своих детенышей на протяжении ранней стадии развития. Они отличаются от плацентарных млекопитающих их репродуктивными признаками.
Термин "рептилия" определяют в настоящем документе как любое дышащее воздухом эктотермическое позвоночное, которое имеет кожу, покрытую чешуей в противоположность волосяному покрову или перьям.
Термин "птица" определяют в настоящем документе как любое двуногое теплокровное позвоночное, которое откладывает яйца.
Термином "амфибия" определяют в настоящем документе всех живых четвероногих тетрапод (четвероногих позвоночных), которые не имеют амниотических яиц, являются эктотермическими и, как правило, проводят часть их времени на суше.
Термин "рыба" определяют в настоящем документе как водные позвоночные, которые обычно являются эктотермическими, покрыты чешуей и снабженные двумя наборами парных плавников и несколькими непарными плавниками.
Величины концентрации в настоящем документе выражают как "приблизительные" величины.
Термин "приблизительно", как используют в настоящем документе, отражает отклонение величины, к которой он относится, на 20%.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения указанной композиции, отличающемуся тем, что указанную композицию получают в качестве водной композиции, а затем лиофилизируют.
Перед лиофилизацией белок или пептид растворяют в водном растворе, который стабилизирован гидрофильным полимером, смесью полиспирта и сахара, детергентом. Стабилизация белка в растворе означает, что белок окружен структурой, состоящей из гидрофильного полимера, детергента и смеси полиспирта и сахара.
С использованием детергента можно снизить количество гидрофильных полимеров. В одном варианте осуществления при использовании Tween 80 концентрация PVP была снижена от 150 мг/г до 80 мг/г в расчете на общую массу продуцированной суммарной композиции. Вследствие такого эффекта была усовершенствована промышленная продукция композиции, представленной в настоящем документе.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, представленная в настоящем документе, содержит нейротоксический компонент токсина Botulinum в количестве приблизительно от 2 пг до 50 нг на 1 г продуцируемой суммарной композиции. Предпочтительные диапазоны количеств составляют от 2 пг до 200 пг, от 200 пг до 400 пг, от 400 пг до 600 пг, от 600 пг до 800 пг, от 800 пг до 1 нг, от 1 нг до 1,5 нг, от 1,5 нг до 2 нг, от 2 нг до 2,5 нг, от 2,5 нг до 3 нг, от 3 до 3,5 нг, от 3,5 до 4 нг, от 4 нг до 4,5 нг и от 4,5 до 5 нг на 1 г воды, соответственно на 1 г продуцируемой суммарной композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения нейротоксический компонент имеет биологическую активность от 50 до 250 единиц LD50 на нг нейротоксического компонента, при определении в анализе LD50 на мышах. В другом варианте осуществления нейротоксический компонент имеет биологическую активность приблизительно 150 единиц LD50 на нг нейротоксического компонента.
Ниже представлены некоторые варианты осуществления стабильных композиций, заявленных в настоящем документе, где все указанные количества компонентов представлены относительно 1 г продуцируемой суммарной композиции.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤ 1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 0,5 мг гиалуроновой кислоты, приблизительно 15,0 мг маннита, приблизительно 5,0 мг сахарозы и приблизительно 0,1 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤ 1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 1,0 мг гиалуроновой кислоты, приблизительно 30,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы и приблизительно 0,2 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 2,0 мг гиалуроновой кислоты, приблизительно 40,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы и приблизительно 0,5 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 2,0 мг гиалуроновой кислоты, приблизительно 40,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы и приблизительно 0,2 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 1,0 мг гиалуроновой кислоты, приблизительно 40,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы и приблизительно 0,5 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 1,0 мг гиалуроновой кислоты, приблизительно 10,0 мг сахарозы и приблизительно 0,2 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 80,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 50 мг маннита и приблизительно 0,2 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 80,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 50 мг маннита и приблизительно 0,5 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 100,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 30,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы и приблизительно 0,2 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 80,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 30,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы и приблизительно 0,2 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 80,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 30,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы приблизительно 0,2 мг полисорбата 80 и приблизительно 10 мМ фосфатый буфер (pH 7,4).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 50,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 30,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы приблизительно 0,2 мг полисорбата 80 и приблизительно 10 мМ фосфатный буфер (pH 7,4).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 100,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 30,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы и приблизительно 0,5 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 100,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 50,0 мг маннита и приблизительно 0,2 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 100,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 50,0 мг маннита и приблизительно 0,5 мг полисорбата 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция, заявленная в настоящем документе, содержит ≤1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum, приблизительно 150,0 мг поливинилпирролидона (PVP), приблизительно 30,0 мг маннита, приблизительно 10,0 мг сахарозы и приблизительно 0,2 мг полисорбата 80.
Композиция, заявленная в настоящем документе, предназначена для лечения заболевания или состояния, вызываемого гиперактивной холинэргической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента, где нейротоксический компонент блокирует секрецию ацетилхолина в синаптическую щель. Таким образом, заявленная композиция по настоящему изобретению может быть направлена на лечение любого из следующих показаний, большинство из которых подробно описаны в Dressier D (2000) (Botulinum Toxin Therapy. Thieme Verlag, Stuttgart, New York):
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, где указанный набор содержит один или несколько контейнеров, содержащих состав/композицию, заявленные в настоящем документе, инструкции по восстановлению указанных состава/композиции и необязательно фармацевтически приемлемый стерильный растворитель. Пригодные контейнеры включают, но не ограничиваются ими, единые флаконы, двухкамерные флаконы, одноразовые шприцы или двухкамерные шприцы. Контейнер может быть образован из различных материалов, таких как стекло или пластмасса, адаптированные для фармацевтического, диагностического, косметического или космецевтического введения. Указанный набор может быть адаптирован для однократного применения или для многократного применения.
Далее изобретение описано с помощью следующих примеров. Эти примеры представлены только для иллюстрации и изобретение не следует истолковывать, как ограниченное этими примерами, а вместо этого его следует истолковывать как охватывающее любые и все отклонения, которые станут очевидными в результате указаний, представленных в настоящем документе. Следующие материалы и способы предоставлены применительно к представленным ниже примерам, но они не ограничивают многообразие материалов и методик, охватываемых настоящим изобретением.
ПРИМЕРЫ
Примеры:
Проводили исследования в целях поиска стабилизированной композиции токсина Botulinum типа A. Каждая композиция содержала ≤ 1,6 нг нейротоксического компонента токсина Botulinum типа A. Состав подвергаемых скринингу составов обобщенно представлен в таблице ниже, где количества приведены в мг на 1 г продуцированной суммарной композиции.
Figure 00000008
Стабильность составов определяли с использованием HDA-анализа, как определено Goschel et al. ("Botulinum Toxin Therapy: Neutralizing and Nonneutralizing Antibosies - Therapeutic Consequnces" Experimental Neurology, 1997; 147: 96-102). Исходную величину измеряли после лиофилизации. Вычисляли среднее значение для четырех экспериментов и сравнивали его с данными, полученными для эталонного материала. Изменение времени паралича с течением хранения указывает на стабильность нейротоксинового состава: увеличение времени паралича в выборке по сравнению с исходными величинами указывает на утрату активности нейротоксина.
Результаты выражают в минутах, требуемых для достижения половины исходной силы мышечного сокращения. Более короткие величины времени отражают более высокие количества активного токсина. Результаты можно интерпретировать следующим образом: в принципе, составы в соответствии с настоящим изобретением являются более стабильными по сравнению со сравнительными составами, где один из требуемых компонентов отсутствует.
Благодаря сравнительному составу 1 становится очевидно, что в отсутствие сахарозы, можно получать состав с активным токсином, который, однако, быстро теряет свою активность, так что в пределах 3 месяцев при 40°С и 75% RH активность токсина значительно снижается. Сравнительный пример 2 демонстрирует, что в отсутствие детергента токсин значительно теряет активность уже в ходе продукции, что становится очевидным из высокой исходной величины, составляющей 138 мин, измеренной непосредственно после лиофилизации. Сравнительный состав 3 демонстрирует, что в отсутствие гидрофильного полимера, токсин в значительной степени утрачивает активность уже в процессе продукции, что становится очевидным из высокой исходной величины, равной 96.

Claims (13)

1. Состав для стабилизации белков и пептидов, содержащий:
(a) гидрофильный полимер,
(b) смесь полиспирта и сахара, где массовое отношение полиспирта к сахару составляет от 2:1 до 5:1 (масс.%), и
(c) неиогенный детергент, где указанный состав не содержит стабилизирующих белков.
2. Состав по п.1, где гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, поливинилпирролидона (PVP), сополимеров N-винилпирролидона, производного целлюлозы, где указанное производное целлюлозы выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, декстрана, полиэтиленгликоля (PEG), блок-сополимеров PEG/PPG, гомо- и сополимеров акриловой и метакриловой кислоты, полиуретанов, поливинилового спирта, поливиниловых простых эфиров, сополимеров на основе малеинового ангидрида, сложных полиэфиров, виниламинов, полиэтилениминов, полиэтиленоксидов, поли(карбоновых) кислот, полиамидов, полиангидридов, полифосфазенов и их смесей.
3. Состав по п.1, где полиспирт выбран из группы, состоящей из маннита, инозита, лактилола, изомальта, ксилита, эритрита, сорбита и их смесей.
4. Состав по п.2, где полиспирт выбран из группы, состоящей из маннита, инозита, лактилола, изомальта, ксилита, эритрита, сорбита и их смесей.
5. Состав по любому из пп.1-4, где сахар выбран из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, полисахаридов и их смесей.
6. Композиция для лечения заболевания или состояния, вызываемого гиперактивной холинэргической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента или ассоциированного с ним, содержащая состав по любому одному из пп.1-5 и токсин Botulinum.
7. Композиция по п.6, которая является лиофилизированной.
8. Композиция по п.6, которая содержит токсин Botulinum, гиалуроновую кислоту, маннит, сахарозу, полисорбат 80 и необязательно воду для инъекций.
9. Композиция по п.7, которая содержит токсин Botulinum, гиалуроновую кислоту, маннит, сахарозу, полисорбат 80 и необязательно воду для инъекций.
10. Композиция по п.8 в форме инъецируемого раствора.
11. Композиция по п.9 в форме инъецируемого раствора.
12. Композиция по любому одному из пп.6-11 для применения в качестве лекарственного средства, косметического продукта или диагностического продукта.
13. Набор для лечения заболевания или состояния, вызываемого гиперактивной холинэргической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента или ассоциированного с ним, содержащий:
(a) один или несколько контейнеров, содержащих композицию по любому из пп.6-12, и
(b) инструкции по применению указанной композиции, и необязательно
(c) фармацевтически приемлемый стерильный растворитель.
RU2011146541/15A 2009-04-17 2010-04-16 Состав для стабилизации белков, который не содержит эксципиенты из млекопитающих RU2539388C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21295209P 2009-04-17 2009-04-17
US61/212,952 2009-04-17
EP09005470.1 2009-04-17
EP09005470A EP2248518B1 (en) 2009-04-17 2009-04-17 Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
PCT/EP2010/002360 WO2010118888A1 (en) 2009-04-17 2010-04-16 Formulation for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011146541A RU2011146541A (ru) 2013-05-27
RU2539388C2 true RU2539388C2 (ru) 2015-01-20

Family

ID=41082346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011146541/15A RU2539388C2 (ru) 2009-04-17 2010-04-16 Состав для стабилизации белков, который не содержит эксципиенты из млекопитающих

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9198856B2 (ru)
EP (2) EP2248518B1 (ru)
JP (1) JP5718313B2 (ru)
KR (1) KR101708952B1 (ru)
CN (2) CN107789620A (ru)
AU (1) AU2010237270B2 (ru)
BR (1) BRPI1014034A2 (ru)
CA (1) CA2758754A1 (ru)
ES (1) ES2606567T3 (ru)
HK (1) HK1248556A1 (ru)
IL (1) IL215354A0 (ru)
IN (1) IN2011KN04251A (ru)
MX (1) MX2011010801A (ru)
RU (1) RU2539388C2 (ru)
WO (1) WO2010118888A1 (ru)
ZA (1) ZA201108433B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2578250C (en) * 2004-07-26 2013-03-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US9044477B2 (en) * 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
US9161970B2 (en) * 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
EP3067049A1 (en) * 2008-12-10 2016-09-14 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
BRPI0923731B1 (pt) 2008-12-31 2024-02-06 Revance Therapeutics, Inc Composições para uso em um método não-terapêutico de administração de toxina botulínica, seus usos e método de preparação
KR101804279B1 (ko) 2009-06-25 2017-12-05 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 알부민­불포함 보툴리눔 독소 제제
JP6030554B2 (ja) 2010-07-29 2016-11-24 イレブン・バイオセラピユーテイクス・インコーポレイテツド キメラｉｌ−１受容体１型アゴニストおよびアンタゴニスト
AU2011316111B2 (en) 2010-10-12 2015-05-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
WO2012074285A2 (ko) * 2010-11-30 2012-06-07 (주)아모레퍼시픽 펩타이드 또는 단백질 안정화제
HUE050037T2 (hu) * 2011-03-31 2020-11-30 Medy Tox Inc Liofilizált botulinum toxin készítmény
SE536091C2 (sv) * 2011-04-14 2013-04-30 Pep Tonic Medical Ab Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter
KR102236926B1 (ko) 2013-03-13 2021-04-06 세센 바이오, 아이엔씨. 안구 운반을 위한 키메릭 사이토카인 제제
PE20160012A1 (es) 2013-05-07 2016-02-14 Bio Blast Pharma Ltd Tratamiento de enfermedades miopaticas y neurogenerativas por agregacion de proteina mediante administracion parenteral
US9084720B2 (en) 2013-05-07 2015-07-21 BioBlast Pharma Ltd. Compositions and methods for treating oculopharyngeal muscular dystrophy
RU2663136C2 (ru) * 2013-07-30 2018-08-01 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Способ получения высокочистого нейротоксического компонента ботулотоксина и его применения
US9480731B2 (en) * 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
MX2017007476A (es) * 2014-12-23 2018-01-25 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Recipiente precargado con toxina botulinica.
EP3252040B1 (en) * 2015-01-27 2023-04-19 BGI Shenzhen Stabilizer for preserving biological samples
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744239B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
CN105534783A (zh) * 2015-12-29 2016-05-04 杭州芭黎雅医疗美容诊所有限公司 一种自体胶原童颜组合物以及用于制备该组合物的方法
MX2019002835A (es) 2016-09-13 2019-09-04 Allergan Inc Composiciones no proteínicas de toxina clostridial.
KR101744900B1 (ko) * 2017-01-20 2017-06-08 주식회사 대웅 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물
MX2019009445A (es) * 2017-02-08 2019-10-09 Buckman Laboratories Int Inc Formulacion quimica y metodo de control de ensuciamiento mediante el uso de la misma.
WO2019157453A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Trilogy Therapeutics, Inc. Caspofungin compositions for inhalation
CN109172530B (zh) * 2018-11-23 2021-10-01 南京新百药业有限公司 含有缩宫素的药物组合物及其制备方法
KR102155435B1 (ko) * 2019-01-09 2020-09-11 정대준 주름개선 및 지방분해용 치료 조성물의 제조 방법
KR102414997B1 (ko) * 2020-09-29 2022-06-29 주식회사 엘지생활건강 안정성이 개선된 재조합 보툴리눔 독소 경쇄 단백질 조성물
US20240050538A1 (en) * 2020-12-18 2024-02-15 Atgc Co., Ltd. Pharmaceutical composition for long-term storage of liquid formulation of botulinum toxin
KR102427362B1 (ko) * 2021-11-11 2022-08-01 (주)이니바이오 보툴리눔 독소 제제의 건조 공정

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050255161A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Servet Buyuktimkin Method for the long term stabilization of labile compounds at room temperature in pharmaceutical preparations containing water
US20060018931A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Taylor Harold V Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
US20070134199A1 (en) * 2003-07-22 2007-06-14 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulation for a protein pharmaceutical without added human serum albumin (HSA)

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT861073E (pt) * 1995-11-14 2004-10-29 Abbott Gmbh & Co Kg Preparacoes de hormona da tiroide estabilizadas e metodos para prepara-las
TW574036B (en) * 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
PL203177B1 (pl) * 1999-02-22 2009-09-30 Baxter Int Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego
US6447806B1 (en) * 1999-02-25 2002-09-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles
DE19925739A1 (de) 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
NZ530779A (en) 2000-02-08 2004-08-27 Allergan Inc Botulinum toxin pharmaceutical compositions with recombinant albumin and device for injecting
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US20040009918A1 (en) * 2002-05-03 2004-01-15 Hanne Nedergaard Stabilised solid compositions of modified factor VII
JP4526247B2 (ja) * 2002-07-08 2010-08-18 第一三共株式会社 経口用セファロスポリン製剤
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
US7750117B2 (en) * 2004-02-11 2010-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods for heat-stabilizing proteins with specific binding activities
US7244709B2 (en) * 2004-05-10 2007-07-17 Nastech Pharamecutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone
GB2416122A (en) 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
US20070196364A1 (en) * 2004-07-27 2007-08-23 Human Genome Sciences, Inc. Pharmaceutical Formulation and Process
DE102004043009A1 (de) 2004-09-06 2006-03-23 Toxogen Gmbh Transportprotein zum Einbringen chemischer Verbindungen in Nervenzellen
FR2881139A1 (fr) 2005-01-26 2006-07-28 Agronomique Inst Nat Rech Composition pour la lyophilisation de proteines
DE102005019302A1 (de) 2005-04-26 2006-11-16 Toxogen Gmbh Carrier zum Targeting von Nervenzellen
CN101175478A (zh) * 2005-10-06 2008-05-07 阿勒根公司 非蛋白稳定的梭菌毒素药物组合物
US8168206B1 (en) * 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
KR20200052989A (ko) * 2005-12-01 2020-05-15 유니버시티 오브 메사츄세츠 로웰 보툴리눔 나노에멀젼
US20070154493A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Judy Hattendorf Method of treating skin needing botulinum toxin type a treatment
AR061669A1 (es) * 2006-06-29 2008-09-10 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica
MX2009012990A (es) * 2007-06-01 2010-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Proceso para proporcionar un relajante muscular estable a la temperatura sobre la base del componente neurotoxico de toxina botulinica.
RU2440825C2 (ru) * 2007-07-10 2012-01-27 Меди-Токс, Инк. Жидкая фармацевтическая композиция ботулинического токсина
WO2009015840A2 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Polypeptide for targeting of neural cells
US9161970B2 (en) * 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070134199A1 (en) * 2003-07-22 2007-06-14 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulation for a protein pharmaceutical without added human serum albumin (HSA)
US20050255161A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Servet Buyuktimkin Method for the long term stabilization of labile compounds at room temperature in pharmaceutical preparations containing water
US20060018931A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Taylor Harold V Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012524035A (ja) 2012-10-11
EP2248518A1 (en) 2010-11-10
JP5718313B2 (ja) 2015-05-13
RU2011146541A (ru) 2013-05-27
AU2010237270B2 (en) 2015-02-05
EP2419089B1 (en) 2016-11-16
MX2011010801A (es) 2011-10-28
IN2011KN04251A (ru) 2015-07-10
WO2010118888A1 (en) 2010-10-21
ZA201108433B (en) 2013-06-26
AU2010237270A1 (en) 2011-10-20
US20160184413A1 (en) 2016-06-30
CA2758754A1 (en) 2010-10-21
KR20120022777A (ko) 2012-03-12
KR101708952B1 (ko) 2017-02-21
US9198856B2 (en) 2015-12-01
ES2606567T3 (es) 2017-03-24
HK1248556A1 (zh) 2018-10-19
BRPI1014034A2 (pt) 2016-04-12
IL215354A0 (en) 2011-12-29
US20120093866A1 (en) 2012-04-19
EP2248518B1 (en) 2013-01-16
EP2419089A1 (en) 2012-02-22
CN107789620A (zh) 2018-03-13
CN102387791A (zh) 2012-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2539388C2 (ru) Состав для стабилизации белков, который не содержит эксципиенты из млекопитающих
JP5990176B2 (ja) タンパク質の安定化に好適な哺乳動物性賦形剤非含有製剤
CN104066442B (zh) 基于半氟化烷烃的稳定蛋白质组合物
JP5981538B2 (ja) Ｆｇｆ−１８の凍結乾燥製剤
JPH11222441A (ja) ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物
AU743152B2 (en) Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium
JP2003504346A (ja) 成長ホルモン製剤
AU2017225236B2 (en) A lyophilised pharmaceutical formulation and its use
JP2024086815A (ja) 薬物動態及び／又は安全性に優れるテリパラチド含有液状医薬組成物
JP2019504043A (ja) コラーゲン７組成物及びそれを用いる方法
CN115607506A (zh) 含重组人碱性成纤维细胞生长因子无水膏剂制备方法
CA2943906A1 (en) Liquid pharmaceutical composition of conjugated erythropoietin
JP2003503443A (ja) Ｇｒｆ含有凍結乾燥薬剤組成物
KR20140015264A (ko) 서방성 의약 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180417