[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2526162C2 - Стабилизированная композиция для лечения псориаза - Google Patents

Стабилизированная композиция для лечения псориаза Download PDF

Info

Publication number
RU2526162C2
RU2526162C2 RU2011117230/15A RU2011117230A RU2526162C2 RU 2526162 C2 RU2526162 C2 RU 2526162C2 RU 2011117230/15 A RU2011117230/15 A RU 2011117230/15A RU 2011117230 A RU2011117230 A RU 2011117230A RU 2526162 C2 RU2526162 C2 RU 2526162C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
storage
weight percent
ointment according
stable ointment
stable
Prior art date
Application number
RU2011117230/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011117230A (ru
Inventor
Уилльям Шифэн ВЭЙ
Ипин ВАН
Цзяньчжень ПАНЬ
Сунг Хи ДЗО
Original Assignee
Нексмед Холдингз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нексмед Холдингз, Инк. filed Critical Нексмед Холдингз, Инк.
Publication of RU2011117230A publication Critical patent/RU2011117230A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2526162C2 publication Critical patent/RU2526162C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и описывает неводную мазь, включающую соединение витамина D, кортикостероид и сложный эфир N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты в вазелине, необязательно содержащую минеральное масло и токоферол. Мазь характеризуется стабильностью при хранении и повышенным проникновением кортикостероида в кожу. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл., 3 пр.

Description

2420-176849RU/071
СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящая заявка относится к стабильным при комнатной температуре неводным композициям мази, содержащим витамин D и кортикостероид, используемым для лечения псориаза.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Псориаз представляет собой неинфекционное заболевание, которое поражает кожу и суставы. Данное заболевание сопровождается образованием на коже красных чешуйчатых бляшек, называемых псориатическими бляшками, которые представляют собой зоны воспаления и избыточной продукции кожной ткани. По данным Национального Института Здоровья (National Institute of Health) до 7,5 миллионов американцев поражены псориазом. Было подсчитано, что приблизительно у 10 - 30% людей с псориазом имеется риск развития также заболевания суставов, известного как псориатический артрит, который вызывает боль в суставах, их тугоподвижность и набухание.
Псориаз представляет собой хроническое рецидивирующее состояние, которое может в значительной мере варьировать по тяжести проявления. У некоторых больных псориазом имеются небольшие локализованные зоны псориатических бляшек, тогда как у других такие бляшки могут охватывать практически все тело. При этом часто поражаются также ногти пальцев рук и стопы.
Причина возникновения псориаза неизвестна, однако считается, что это заболевание может иметь генетический компонент. Стресс, избыточное потребление алкоголя и курение представляют собой известные факторы, ухудшающие такое состояние. Кроме очевидных физических проявлений псориаз может сопровождаться у пораженных этим заболеванием индивидуумов депрессией и снижением уровня самооценки.
Известно множество местных лекарственных средств, которые использовались для лечения псориаза. Такие средства включают, например, витамин D-3 (кальципотриен), деготь, кортикостероиды (например клобетазол, флуоцинолон и бетаметазон), экстракт древесной коры (например антралин) и ретиноиды (например тазаротен). Были также описаны композиции для лечения псориаза, которые включают и соединения витамина D, и кортикостероиды (см. патент США № 6753013). Сочетания витамина D и кортикостероидов могут быть нестабильными, поскольку для кортикостероидов благоприятны кислые условия, тогда как соединения витамина D более стабильны в щелочных условиях. Местная мазь ТАКЛОНЕКС® (TACLONEX®) представляет собой объединенный продукт, который включает и кальципотриен, и дипропионат бетаметазона, стабилизированный растворителем типа полиоксиалкиленового эфира.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Стабильная при хранении мазь по настоящему изобретению включает соединение витамина D, кортикостероид и замещенный N,N-ди(C1-C8)алкиламином сложный эфир (С4-C18) алкил (C2-CI8) карбоновой кислоты, сложный эфир (C1-C4) алкил (C8-C22)карбоновой кислоты в вазелине в качестве носителя и необязательно содержит минеральное масло, токоферол или оба этих компонента. Предпочтительно соединение витамина D включает кальципотриен. Кортикостероид предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль клобетазола или фармацевтически приемлемую соль бетаметазона. Предпочтительный сложный эфир N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (С4-C18) алкил (C2-CI8) карбоновой кислоты представляет собой додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионат (DDAIP).
Композиции по настоящему изобретению характеризуются стабильностью при хранении, сравнимой с коммерчески доступной мазью для местного применения ТАКЛОНЕКС®, и при этом демонстрируют неожиданно повышенное проникновение в кожу кальципотриена, в сравнении с коммерческим продуктом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 показан график, демонстрирующий кумулятивное проникновение кальципотриена через кожу уха свиньи, применительно к длительности такого проникновения в кожу в стандартном тесте на проникновение в кожу, проводимом с использованием композиций по настоящему изобретению, содержащих кальципотриен, дипропионат бетаметазона и различные количества DDAIP, в сравнении с композицией, не содержащей DDAIP, и мазью ТАКЛОНЕКС®.
На фиг.2 показан график, демонстрирующий кумулятивное проникновение бетаметазона через кожу уха свиньи, применительно к длительности такого проникновения в кожу в стандартном тесте на проникновение в кожу, проводимом с использованием композиций по настоящему изобретению, содержащих кальципотриен, дипропионат бетаметазона и различные количества DDAIP, в сравнении с композицией, не содержащей DDAIP, и мазью ТАКЛОНЕКС®.
На фиг.3 показан график, демонстрирующий кумулятивное проникновение кальципотриена через кожу уха свиньи, применительно к длительности такого проникновения в кожу в стандартном тесте на проникновение в кожу, проводимом с использованием композиций по настоящему изобретению, содержащих кальципотриен, пропионат клобетазола и различные количества DDAIP, в сравнении с композицией, не содержащей DDAIP.
На фиг.4 показан график, демонстрирующий кумулятивное проникновение клобетазола через кожу уха свиньи, применительно к длительности такого проникновения в кожу в стандартном тесте на проникновение в кожу, проводимом с использованием композиций по настоящему изобретению, содержащих кальципотриен, пропионат клобетазола и различные количества DDAIP, в сравнении с композицией, не содержащей DDAIP.
На графиках, приведенных на фиг.1, 2, 3 и 4, колонки для каждой временной точки для каждой группы и на каждом из графиков сгруппированы в порядке, описанном под каждым из графиков.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к стабильной при хранении мази, используемой для лечения псориаза. Композиция по настоящему изобретению включает соединение витамина D, кортикостероид и сложный эфир N,N-ди(C1-C8) алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты, сложный эфир (C1-C4)алкил(C8-C22)карбоновой кислоты в вазелине (например в белом вазелине) в качестве носителя и необязательно содержит минеральное масло, токоферол (витамин Е) или оба этих компонента: и минеральное масло, и токоферол.
Подходящие соединения на основе витамина D, которые могут использоваться в композициях по настоящему изобретению, включают кальципотриен (также известный как кальципотриол), кальцитриол, такальцитол, максакальцитол и 1(S),3(R)дигидрокси-20(R)-[((3(2-гидрокси-2-пропил)фенил)метокси)метил]-9,10-секо-прегна-5(Z),7(E),10(19)триен, а также сочетания двух или более таких соединений. Предпочтительным соединением витамина D является кальципотриен, который представляет собой (lR,3S)-5-[2-[(lR,3aR,7aS)-l-[(2S)-5-циклопропил-5-гидрокси-пент-3-ен-2-ил]-7a-метил-2,3,3a,5,6,7-гексагидро-1H-инден-4-илиден]этилиден]-4-метилиден-циклогексан-1,3-диол (название по классификации IUPAC) предпочтительно в виде моногидрата. Соединение витамина D предпочтительно присутствует в композиции в концентрации от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 весовых процентов.
Подходящие кортикостероиды, которые могут использоваться в композициях по настоящему изобретению, включают гидрокортизон, дезонид, пивалат флуметазона, ацетонид флуоцинолона, ацетонид триамцинолона, дипропионат алклометазона, валерат гидрокортизона, предникарбат, пивалат клокортолона, пропионат флутиказона, фуроат мометазона, бетаметазон, дипропионат бетаметазона, амцинонид, дезоксиметазон, дифлоразон, флуоцинонид, галцинонид, пропионат галобетазола, пропионат клобетазола и сочетание двух или более указанных соединений. Особенно предпочтительными кортикостероидами являются пропионат клобетазола и дипропионат бетаметазона. Предпочтительно кортикостероид присутствует в данной композиции в концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 весовых процентов.
Токоферол также предпочтительно включается в композиции по настоящему изобретению, например, в концентрации приблизительно от 0,001 до 0,01 весовых процентов.
Кроме того, композиции по настоящему изобретению включают сложный эфир N,N-ди(C1-C8) алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил (C2-C18) карбоновой кислоты, например, в качестве растворителя, и усилитель проникновения в кожу предпочтительно в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 весовых процентов. Термин «N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенный» применительно к сложному эфиру (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты обозначает, что либо алкильная часть, либо часть карбоновой кислоты, на основе которой был получен сложный эфир, содержит заместитель на основе аминогруппы NRxRy, где Rx и Ry каждый независимо обозначает (C1-C8) алкильную группу. Предпочтительно Rx и Ry, оба, представляют собой метильную группу. Примеры таких подходящих соединений включают: додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионат (DDAIP); додецил-2-(N,N-диметиламино)ацетат (DDAA) и 1-(N,N-диметиламино)-2-пропил-додеканоат (DAIPD), 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилмиристат (DAIPM) и 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилолеат (DAIPO). Получение DDAIP и кристаллических аддитивных солей кислоты описано в патенте США № 6118020 (Büyüktimkin, et. al), который включен в настоящее описание полностью в качестве ссылки. Сложные эфиры алкилкарбоновой кислоты, включающей аналогичное замещение длинноцепочечными алкилами по аминогруппе, могут быть синтезированы из легко доступных соединений, как описано в патенте США № 4980378 (Wong, et al), который включен в настоящее описание полностью в качестве ссылки в том объеме, который соответствует данной теме. Предпочтительным сложным эфиром N,N-ди(C1-C8) алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты является DDAIP.
Композиции по настоящему изобретению могут включать приблизительно до 10 весовых процентов (например 1-10 процентов) минерального масла. Предпочтительно композиция включает от приблизительно 1 до приблизительно 5 весовых процентов минерального масла
В предпочтительном варианте композиция по настоящему изобретению включает от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 весовых процентов соединения витамина D; от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 весовых процентов кортикостероида; от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 весовых процентов токоферола; от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 весовых процентов сложного эфира N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил (C2-C18)карбоновой кислоты, сложный эфир (C1-C4)алкил(C8-C22)карбоновой кислоты в вазелине в качестве носителя и необязательно содержит минеральное масло.
В особенно предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение витамина D включает кальципотриен, кортикостероид выбирают из группы, состоящей из пропионата клобетазола и дипропионата бетаметазона, и сложный эфир N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты представляет собой DDAIP, регистрационный номер CAS №224297-43-2. Один такой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к композиции, которая включает от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 весовых процентов кальципотриена; от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 весовых процентов кортикостероида, выбранного из пропионата клобетазола и дипропионата бетаметазона; от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 весовых процентов токоферола; приблизительно до 10 весовых процентов минерального масла и от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 весовых процентов сложного эфира N,N-ди(C1-C8) алкиламино-замещенного (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты, сложный эфир (C1-C4)алкил(C8-C22)карбоновой кислоты в вазелине в качестве носителя.
Приведенные ниже неограничивающие примеры даны для иллюстрации некоторых аспектов и особенностей настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Получают две композиции по настоящему изобретению. Состав композиций описан в таблицах 1 и 2. В таблице 1 и таблице 2, а также в последующих таблицах сокращенное обозначение «CAL» относится к кальципотриену; сокращенное обозначение «BET-D» относится к дипропионату бетаметазона и сокращенное обозначение «CLO-P» относится к пропионату клобетазола.
Таблица 1
Соединение 1 CAL BET-D DDAIP Витамин Е Минеральное масло Белый вазелин
  0,005% 0,064% 1% 0,002% 3% q.s.100
Таблица 2
Соединение 2 CAL CLO-P DDAIP Витамин Е Минеральное масло Белый вазелин
  0,005% 0,05% 1% 0,002% 3% q.s.100
ПРИМЕР 2
Данные по стабильности комбинированных композиций, описанных в примере 1, показаны в таблице 3. В качестве эталонного препарата была взята мазь ТАКЛОНЕКС® (TACLONEX®) (коммерческий продукт, содержащий кальципотриен и дипропионат бетаметазона, стабилизированный сложным эфиром поли(алкиленоксида) в качестве растворителя), в отношении которой известно, что она является стабильным продуктом. Композицию из примера 1 и мазь ТАКЛОНЕКС® хранили в указанных температурных условиях, как описано в таблице 3, и далее анализировали по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии для выявления активного фармацевтического ингредиента (API). Приведенные в таблице 3 цифры обозначают проценты целевого активного ингредиента относительно известных препаратов композиций, полученные при анализе образцов, отобранных в соответствующие временные точки в процессе хранения в указанных температурных условиях.
Таблица 3
  25°С 40°С
Композиция API
(активный фармацевтический ингредиент) 		Исходное значение 4 недели Исходное значение 1 неделя 2 недели 4 недели
TACLONEX® CAL     89,92 96,94 100,23 98,78
BET-D     104,33 104,66 104,63 105,57
Композиция 1 CAL 103,72 105,32 103,72 104,79 100,4 106,61
BET-D 99,50 99,84 99,50 98,68 94,77 99,75
Композиция 2 CAL 99,57 99,58 99,57 101,44 106,08 106,23
CLO-P 99,78 98,64 99,78 100,86 95,92 102,21
Приведенные в таблице 3 данные четко показывают, что композиции по настоящему изобретению обладают стабильностью при хранении, которая сравнима с таковой для эталонного коммерческого продукта.
ПРИМЕР 3
Композиции по настоящему изобретению также оценивали с точки зрения их способности проникать в кожу уха свиньи. Кожа уха свиньи традиционно используется для оценки проникновения местных продуктов в связи с тем, что результат такой оценки проникновения близок к соответствующей характеристике для кожи у человека. Исследовали композиции по настоящему изобретению, которые содержали 0,005 вес.% кальципотриена, 0,002 вес.% токоферола, 3 вес.% минерального масла, и либо 0,05 вес.% пропионата клобетазола, либо 0,064 вес.% дипропионата бетаметазона в белом вазелине в качестве носителя, и которые также содержали варьирующие концентрации DDAIP (1, 1,5, 2 и 2,5 вес.%) вместе с контрольной композицией, которая не содержала DDAIP, а также с мазью ТАКЛОНЕКС® (TACLONEX®). Оценивали проникновение кальципотриена, клобетазола и бетаметазона. Полученные результаты показаны в таблицах 4 и 5, а также на фиг.1, 2, 3 и 4. Числовые значения, приведенные в таблицах 4 и 5, а также на соответствующих чертежах, даны в единицах нанограммов растворенного вещества на квадратный сантиметр кожи (нг/см2). На фиг.1 показан график, демонстрирующий кумулятивное проникновение кальципотриена через кожу уха свиньи, применительно к количеству композиции, которое имелось на коже в определенный момент времени, в сравнительном аспекте для указанной композиции, содержащей кальципотриен/бетаметазон, и для мази ТАКЛОНЕКС® (TACLONEX®). На фиг.2 показан график, демонстрирующий кумулятивное проникновение бетаметазона через кожу уха свиньи, применительно к количеству композиции, которое имелось на коже в определенный момент времени, в сравнительном аспекте для указанной композиции, содержащей кальципотриен/бетаметазон, и для мази ТАКЛОНЕКС® (TACLONEX®). На фиг.3 показан график, демонстрирующий кумулятивное проникновение кальципотриена через кожу уха свиньи, применительно к количеству композиции, которое имелось на коже в определенный момент времени, для композиций, содержащих кальципотриен/клобетазол. На фиг.4 показан график, демонстрирующий кумулятивное проникновение клобетазола через кожу уха свиньи, применительно к количеству композиции, которое имелось на коже в определенный момент времени, для композиций, содержащих кальципотриен/клобетазол.
Таблица 4
API
(активный фармацев-тический ингредиент) 		Период времени ТАКЛОНЕКС® Без
DDAIP 		1% DDAIP 1,5% DDAIP 2% DDAIP 2,5% DDAIP
CAL-P 24 ч 23,95 6,82 15,94 47,01 42,87 35,49
48 ч 47,43 18,66 69,55 97,25 92,40 80,11
96 ч 101,62 29,13 134,29 168,62 191,46 172,08
120 ч 121,85 33,40 н.о. 207,99 236,98 207,97
BET-D 24 ч 1170,26 886,74 825,64 710,73 961,47 732,73
48 ч 2305,96 1911,06 2199,42 1547,33 1857,53 1672,54
96 ч 4769,36 3675,04 4678,47 3141,54 3493,81 3613,49
120 ч 6016,93 4608,58 н.о. 3856,93 4540,46 4569,25
Данные, показанные в таблице 4 и на фиг.1 и 2, четко демонстрируют, что DDAIP в диапазоне концентраций 1,5-2,5 % обеспечивают неожиданно повышенный эффект с точки зрения проникновения кальципотриена во всех оцениваемых временных точках в сравнении с композицией, не содержащей DDAIP, как и в сравнении с мазью ТАКЛОНЕКС® (TACLONEX®), которая содержит в качестве растворителя сложный эфир поли(алкиленгликоля). Аналогично, композиция, содержащая 1% DDAIP, также демонстрировала неожиданное повышение проникновения кальципотриена при оценке в период времени от 24 до 96 часов, в сравнении с композицией, не содержащей DDAIP, и с мазью ТАКЛОНЕКС® (TACLONEX®). Композиция, содержащая 2% DDAIP, характеризовалась приблизительно в 7,1 раз более высокой проникающей способностью кальципотриена в сравнении с композицией, которая не содержала DDAIP, и характеризовалась проникновением, которое в 1,9 раз превышало этот показатель для мази ТАКЛОНЕКС®.
Таблица 5
API
(активный фармацев-тический ингредиент) 		Период времени Без
DDAIP 		1% DDAIP 1,5% DDAIP 2% DDAIP 2,5% DDAIP
Кальципотриен 24 ч 4,70 22,02 26,72 24,85 24,63
48 ч 12,73 64,70 86,37 71,07 77,02
96 ч 20,61 126,10 160,21 129,09 142,59
120 ч 27,82 177,36 215,60 180,32 189,47
Пропионат клобетазола 24 ч 216,65 308,81 333,98 594,61 563,00
48 ч 479,48 740,02 917,70 1361,73 1319,23
96 ч 823,64 1312,23 1650,36 2389,20 2321,16
120 ч 1180,69 1799,70 2200,68 3323,45 3151,98
Данные, показанные в таблице 5 и на чертежах 3 и 4 четко демонстрируют, что DDAIP в диапазоне концентраций 1-2,5% обеспечивают неожиданный повышенный эффект с точки зрения проникновения кальципотриена во всех оцениваемых временных точках в сравнении с композицией, не содержащей DDAIP, аналогично такому эффекту повышения, который наблюдался для композиций, содержащих бетаметазон. Проникновение клобетазола также значительно повышалось в присутствии DDAIP. Присутствие DDAIP в концентрации 2% обеспечивало уровень проникновения клобеталоза через 120 часов, который приблизительно в 2,8 раз превышал соответствующий уровень проникновение для клобетазола в композиции, не содержащей DDAIP. Присутствие 1,5% DDAIP обеспечивало такой уровень проникновения кальципотриена через 120 часов, который приблизительно в 7,7 раз превышал соответствующий показатель для кальципотриена в случае композиции, не содержащей DDAIP.
Приведенные выше примеры были даны лишь в качестве иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, и их не следует трактовать в плане какого-либо ограничения области настоящего изобретения.

Claims (23)

1. Неводная стабильная при хранении мазь, подходящая для лечения псориаза, содержащая:
соединение витамина D;
кортикостероид и
сложный эфир N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты;
в вазелине в качестве носителя, необязательно содержащая минеральное масло, токоферол или сочетание минерального масла и токоферола.
2. Стабильная при хранении мазь по п.1, отличающаяся тем, что соединение витамина D включает кальципотриен.
3. Стабильная при хранении мазь по п.1, отличающаяся тем, что указанный кортикостероид выбирают из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли клобетазола и фармацевтически приемлемой соли бетаметазона.
4. Стабильная при хранении мазь по п.1, отличающаяся тем, что сложный эфир N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты включает додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионат (DDAIP).
5. Стабильная при хранении мазь по п.1, отличающаяся тем, что вазелиновый носитель включает белый вазелин.
6. Стабильная при хранении мазь по п.1, отличающаяся тем, что указанное соединение витамина D присутствует в диапазоне концентраций от 0,001 до 0,01 весовых процентов.
7. Стабильная при хранении мазь по п.1, отличающаяся тем, что указанный кортикостероид присутствует в диапазоне концентраций от 0,01 до 0,1 весовых процентов.
8. Стабильная при хранении мазь по п.1, отличающаяся тем, что она включает токоферол в диапазоне концентраций от 0,001 до 0,01 весовых процентов.
9. Стабильная при хранении мазь по п.1, отличающаяся тем, что сложный эфир N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты присутствует в диапазоне концентраций от 0,1 до 5 весовых процентов.
10. Стабильная при хранении мазь по п.1, отличающаяся тем, что она включает от 1 до 10 весовых процентов минерального масла.
11. Неводная стабильная при хранении мазь, подходящая для лечения псориаза, включающая:
(a) от 0,001 до 0,01 весовых процентов соединения витамина D;
(b) от 0,01 до 0,1 весовых процентов кортикостероида;
(c) от 0,001 до 0,01 весовых процентов токоферола и
(d) от 0,1 до 5 весовых процентов сложного эфира N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты, сложный эфир (C1-C8)алкил(C8-C22)карбоновой кислоты в вазелиновом носителе и необязательно содержащая минеральное масло.
12. Стабильная при хранении мазь по п.11, отличающаяся тем, что производное витамина D включает кальципотриен.
13. Стабильная при хранении мазь по п.11, отличающаяся тем, что указанный кортикостероид выбирают из группы, состоящей из пропионата клобетазола и дипропионата бетаметазона.
14. Стабильная при хранении мазь по п.11, отличающаяся тем, что сложный эфир N,N-ди(C1-C8)алкиламино-замещенной (C4-C18)алкил(C2-C18)карбоновой кислоты включает додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионат (DDAIP).
15. Стабильная при хранении мазь по п.11, отличающаяся тем, что указанный вазелиновый носитель включает белый вазелин.
16. Неводная стабильная при хранении мазь, подходящая для лечения псориаза, включающая:
(a) от 0,001 до 0,01 весовых процентов кальципотриена;
(b) от 0,01 до 0,1 весовых процентов кортикостероида, выбранного из группы, состоящей из пропионата клобетазола и дипропионата бетаметазона;
(c) от 0,001 до 0,01 весовых процентов токоферола; и
(d) от 0,1 до 5 весовых процентов додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионата (DDAIP);
в вазелиновом носителе и содержащая до 10 весовых процентов минерального масла.
17. Стабильная при хранении мазь по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 0,005 весовых процентов кальципотриена.
18. Стабильная при хранении мазь по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 0,05 весовых процентов пропионата клобетазола.
19. Стабильная при хранении мазь по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 0,064 весовых процентов дипропионата бетаметазона.
20. Стабильная при хранении мазь по п.16, отличающаяся тем, что она включает 1 весовой процент DDAIP.
21. Стабильная при хранении мазь по п.16, отличающаяся тем, что она включает 0,002 весовых процентов токоферола.
22. Стабильная при хранении мазь по п.16, отличающаяся тем, что она содержит 3 весовых процента минерального масла.
23. Стабильная при хранении мазь по п.16, отличающаяся тем, что вазелиновый носитель включает белый вазелин.
RU2011117230/15A 2008-10-03 2009-10-02 Стабилизированная композиция для лечения псориаза RU2526162C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19512608P 2008-10-03 2008-10-03
US61/195,126 2008-10-03
PCT/US2009/005426 WO2010039251A1 (en) 2008-10-03 2009-10-02 Stabilized composition for treating psoriasis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011117230A RU2011117230A (ru) 2012-11-10
RU2526162C2 true RU2526162C2 (ru) 2014-08-20

Family

ID=42073781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011117230/15A RU2526162C2 (ru) 2008-10-03 2009-10-02 Стабилизированная композиция для лечения псориаза

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9220701B2 (ru)
EP (1) EP2343978A4 (ru)
JP (1) JP5667060B2 (ru)
KR (1) KR20110067145A (ru)
CN (1) CN102202509A (ru)
AU (1) AU2009300331A1 (ru)
BR (1) BRPI0920728A2 (ru)
CA (1) CA2739376A1 (ru)
CL (1) CL2011000722A1 (ru)
CR (1) CR20110225A (ru)
EC (1) ECSP11011022A (ru)
IL (1) IL212062A0 (ru)
MX (1) MX2011003568A (ru)
NZ (1) NZ592300A (ru)
PE (1) PE20110849A1 (ru)
RU (1) RU2526162C2 (ru)
WO (1) WO2010039251A1 (ru)
ZA (1) ZA201103061B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9220701B2 (en) * 2008-10-03 2015-12-29 Nexmed Holdings, Inc. Stabilized composition for treating psoriasis
US11957753B2 (en) 2010-11-22 2024-04-16 Bausch Health Ireland Limited Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
US8809307B2 (en) * 2010-11-22 2014-08-19 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
WO2014028780A2 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Nexmed Holdings, Inc. Antifungal compounds and methods of use
CN105784902A (zh) * 2016-03-11 2016-07-20 重庆华邦制药有限公司 低浓度丁酸氯倍他松的检测方法
EP3456314A1 (en) 2017-09-14 2019-03-20 Tiofarma B.V. Topical formulation comprising 17-ketolic corticosteroid
WO2020044223A1 (en) * 2018-08-28 2020-03-05 Glenmark Pharmaceuticals Limited Container system and pharmaceutical foam composition comprising betamethasone

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140021B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-04 Idea Ag Improved formulation for topical non-invasive application in vivo
RU2238734C2 (ru) * 1999-04-23 2004-10-27 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) Фармацевтическая композиция
US20060057075A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 Moshe Arkin Pharmaceutical and cosmeceutical wash-off mousse shampoo compositions, processes for preparing the same and uses thereof
US20080069779A1 (en) * 2003-08-04 2008-03-20 Foamix Ltd. Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4980378A (en) 1988-06-01 1990-12-25 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
US6046244A (en) 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
US6414028B1 (en) 1997-11-05 2002-07-02 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions containing prostaglandin E1
US8263580B2 (en) * 1998-09-11 2012-09-11 Stiefel Research Australia Pty Ltd Vitamin formulation
EP1575598B8 (en) 2002-12-17 2007-11-21 Galderma S.A. Pharmaceutical compositions comprising a combination of calcitriol and clobetasol propionate
US7462362B2 (en) * 2003-03-21 2008-12-09 Nexmed Holdings, Inc. Antifungal nail coat and method of use
FR2871696B1 (fr) 2004-06-17 2006-11-10 Galderma Sa Composition topique pour le traitement du psoriasis
EP1959929A4 (en) * 2005-12-14 2012-08-15 Zars Pharma Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DERMATOLOGICAL SUFFERING
US7560489B2 (en) 2006-10-11 2009-07-14 Nexmed Holdings, Inc. Stabilized prostaglandin E composition
US9220701B2 (en) * 2008-10-03 2015-12-29 Nexmed Holdings, Inc. Stabilized composition for treating psoriasis

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1140021B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-04 Idea Ag Improved formulation for topical non-invasive application in vivo
RU2238734C2 (ru) * 1999-04-23 2004-10-27 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) Фармацевтическая композиция
US20080069779A1 (en) * 2003-08-04 2008-03-20 Foamix Ltd. Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof
US20060057075A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 Moshe Arkin Pharmaceutical and cosmeceutical wash-off mousse shampoo compositions, processes for preparing the same and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009300331A1 (en) 2010-04-08
ECSP11011022A (es) 2011-06-30
KR20110067145A (ko) 2011-06-21
EP2343978A4 (en) 2013-11-27
IL212062A0 (en) 2011-06-30
EP2343978A1 (en) 2011-07-20
US20110237558A1 (en) 2011-09-29
JP5667060B2 (ja) 2015-02-12
US9220701B2 (en) 2015-12-29
BRPI0920728A2 (pt) 2015-08-18
US20160067266A1 (en) 2016-03-10
CN102202509A (zh) 2011-09-28
PE20110849A1 (es) 2011-12-02
JP2012504607A (ja) 2012-02-23
CA2739376A1 (en) 2010-04-08
MX2011003568A (es) 2011-06-09
ZA201103061B (en) 2012-04-25
NZ592300A (en) 2013-01-25
CL2011000722A1 (es) 2012-01-20
CR20110225A (es) 2011-07-18
WO2010039251A1 (en) 2010-04-08
RU2011117230A (ru) 2012-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2526162C2 (ru) Стабилизированная композиция для лечения псориаза
JP2515788B2 (ja) 目の炎症の治療薬
RU2621615C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая луликоназол
US20090155186A1 (en) Compositions and methods for treating inflammatory conditions
RU2612557C2 (ru) Амидное производное и его применение в качестве критерия стабильности фармацевтической композиции луликоназола
KR102297951B1 (ko) 포스파티딜콜린을 포함하는 분무가능한 국소용 담체 및 조성물
AU2014329421A1 (en) Stabilized efinaconazole compositions
JP2014012744A (ja) 望ましい生物学的利用能を有する薬学的組成物
US9629847B2 (en) Compositions and methods for treating symptoms of inflammatory related conditions using a combination of an antihistamine and a stimulant
JP2016523960A (ja) 限局性強皮症の膏薬療法
WO2008129000A1 (en) Pyridopyrimidine derivatives and use thereof in the treatment of itch and itch related disorders
US9149474B2 (en) Compositions and methods for treating symptoms of inflammatory related conditions using a combination of an antihistamine and a stimulant
EP0223671B1 (fr) Médicament à action synergétique anti-inflammatoire à base d'un corticostéroide et d'un beta-agoniste
JP5961062B2 (ja) 皮膚外用剤組成物
JP3033845B2 (ja) 皮膚炎を治療するための２，３−ジアリル−１−ベンゾピラン
US20230330113A1 (en) Topical composition
US20220072109A1 (en) Anti inflammatory composition
JP6786252B2 (ja) 皮膚用の医薬組成物
CA3174475A1 (en) Topical pharmaceutical formulations of a cyclic depsipeptide
EP3437641A1 (en) Inflammatory intestinal disease therapeutic agent
JP2022122562A (ja) エフィナコナゾール含有局所用医薬組成物
JP2014152136A (ja) 可溶化剤形の医薬組成物
CN107737105A (zh) 一种鼻腔用盐酸氮卓斯汀组合物喷雾剂及生产工艺
JP2015063544A (ja) 可溶化剤形の医薬組成物
JP2014152138A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161003