RU2522892C1 - Method of obtaining active pharmaceutical substance for synthesis of gallium-68 preparations - Google Patents
Method of obtaining active pharmaceutical substance for synthesis of gallium-68 preparations Download PDFInfo
- Publication number
- RU2522892C1 RU2522892C1 RU2013100361/15A RU2013100361A RU2522892C1 RU 2522892 C1 RU2522892 C1 RU 2522892C1 RU 2013100361/15 A RU2013100361/15 A RU 2013100361/15A RU 2013100361 A RU2013100361 A RU 2013100361A RU 2522892 C1 RU2522892 C1 RU 2522892C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- exchange resin
- eluate
- hydrochloric acid
- ethanol
- generator
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к способам получения растворов 68Ga высокой чистоты, и может быть использовано для синтеза радиофармпрепаратов (РФП), применяемых в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).The invention relates to medicine, in particular to methods for producing 68 Ga solutions of high purity, and can be used for the synthesis of radiopharmaceuticals (RFPs) used in positron emission tomography (PET).
Из всех известных радиоактивных изотопов галлия три - 66Ga, 67Ga и 68Ga - благодаря своим ядерно-физическим свойствам нашли применение в ядерной медицине [1, 2].Of all the known radioactive isotopes of gallium, three - 66 Ga, 67 Ga and 68 Ga - due to their nuclear physical properties have found application in nuclear medicine [1, 2].
Радионуклид 68Ga, получаемый из радионуклидного генератора 68Ge/68Ga [3] в виде хлорида 68GaCl3, является одним из наиболее перспективных и играет роль активной фармацевтической субстанции (АФС) в синтезе РФП для ПЭТ. Большой период полураспада материнского 68Ge (T½=271 сут) обеспечивает продолжительный срок эксплуатации генератора. В свою очередь, малый период полураспада 68Ga (Т½=68,1 мин) позволяет использовать РФП необходимой активности, не создавая при этом значительной дозовой нагрузки на пациента. Кроме того, катион 68Ga3+ может формировать устойчивые комплексные соединения со многими лигандами, содержащими кислород, азот и серу как атомы-доноры, что делает его пригодным для синтеза большого количества хелатных комплексов и макромолекул различного функционального назначения. Большинство меченых молекулярных визуализирующих агентов включает лигандную систему - бифункциональный хелатирующий агент (БХА), которая связывает радионуклид и содержит функциональные группы, способные связывать комплекс с биомолекулой. Наиболее значимыми полидентатными представителями используемых бифункциональных хелатирующих агентов являются макроциклические 1,4,7-триазациклононан-N,N',N''-триуксусная кислота (NOTA), 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусная кислота (ТЕТА) и 1,4,7,10-тетраазациклодекан-N,N',N'',N'''-тетрауксусная кислота (DOTA) и их производные [4-15].The 68 Ga radionuclide obtained from the 68 Ge / 68 Ga radionuclide generator [3] in the form of 68 GaCl 3 chloride is one of the most promising and plays the role of an active pharmaceutical substance (APS) in the synthesis of radiopharmaceuticals for PET. The long half-life of the parent 68 Ge (T ½ = 271 days) ensures a long generator life. In turn, the short half-life of 68 Ga (T ½ = 68.1 min) allows the use of radiopharmaceuticals of the necessary activity, without creating a significant dose load on the patient. In addition, cation 68 Ga 3+ can form stable complex compounds with many ligands containing oxygen, nitrogen, and sulfur as donor atoms, which makes it suitable for the synthesis of a large number of chelate complexes and macromolecules of various functional purposes. Most labeled molecular imaging agents include a ligand system, a bifunctional chelating agent (BHA), which binds a radionuclide and contains functional groups that can bind a complex to a biomolecule. The most significant polydentate representatives of the bifunctional chelating agents used are macrocyclic 1,4,7-triazacyclononan-N, N ', N''- triacetic acid (NOTA), 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11 -tetraacetic acid (TETA) and 1,4,7,10-tetraazacyclodecane-N, N ', N'',N''' - tetraacetic acid (DOTA) and their derivatives [4-15].
Химическая форма 68Ga в элюате генератора 68Ge/68Ga обеспечивает его непосредственное использование в приготовлении РФП при условии наличия подходящего хелатирующего агента. Однако присутствие в элюате конкурирующих химических примесей Cd2+; Со2+; Cu2+; In3+; Fe2+; Fe3+; Lu3+; Ni2+; Zn2+ и других уже в количестве 1 мкМ неприемлемо для получения качественного РФП, так как препятствует образованию комплексов 68Ga3+ [10]. Проскок долгоживущего материнского 68Ge через колонку с сорбентом составляет 10-2-10-3 % от общей активности 68Ge в генераторе на момент элюирования. Кроме того, достаточно большой объем (5 мл) элюата генератора требует концентрирования активности для мечения наномолярных количеств биоконъюгатов. Таким образом, очистка и концентрирование элюата генератора 68Ga являются необходимыми процедурами перед проведением собственно реакции мечения биоконъюгатов.The chemical form of 68 Ga in the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator provides its direct use in the preparation of radiopharmaceuticals provided that a suitable chelating agent is present. However, the presence in the eluate of competing chemical impurities Cd 2+ ; Co 2+ ; Cu 2+ ; In 3+ ; Fe 2+ ; Fe 3+ ; Lu 3+ ; Ni 2+ ; Zn 2+ and others already in an amount of 1 μM are unacceptable for high-quality radiopharmaceuticals, since it prevents the formation of 68 Ga 3+ complexes [10]. The slip of the long-lived parent 68 Ge through the column with the sorbent is 10 -2 -10 -3 % of the total activity of 68 Ge in the generator at the time of elution. In addition, a sufficiently large volume (5 ml) of the generator eluate requires concentration of activity for labeling nanomolar amounts of bioconjugates. Thus, the purification and concentration of the eluate of the 68 Ga generator are necessary procedures before carrying out the actual labeling reaction of bioconjugates.
Известен способ получения химически и радиохимически чистого радионуклида 68Ga [8], согласно которому Frank Rösch и Konstantin P. Zhernosekov с соавторами предложили использовать катионный обмен для очистки и концентрирования элюата генератора 68Ge/68Ga. По описанному способу элюат генератора 68Ge/68Ga приводят во взаимодействие с катионообменной смолой Dowex 50W×8, после чего 68Ga элюируют с катионита смесью соляной кислоты и ацетона. Данный способ защищен патентом [9] и позволяет получить очищенный и концентрированный раствор 68Ga объемом 400 мкл в смеси 0,05 М HCl/97,6% ацетона с выходом более 97% от начальной активности 68Ga (с учетом распада). Полученный таким способом раствор используют непосредственно для реакции мечения биоконъюгатов. Этот способ характеризуется простотой реализации, быстротой, высокой степенью концентрирования и высоким выходом 68Ga, высокими коэффициентами очистки от неизотопных носителей (Zn2+, Fe3+, Ti4+) и может быть с успехом применен для синтеза меченных 68Ga ПЭТ-маркеров [10]. Однако получение меченого соединения практически в растворе ацетона делает невозможным его применение в клинических целях непосредственно после проведения реакции мечения. Поэтому после проведения реакции мечения синтезированный РФП должен пройти стадию твердофазной экстракции для удаления ацетона и повышения радиохимической чистоты, что удлиняет процесс синтеза готового РФП (то есть приводит к потерям короткоживущего радионуклида).A known method for producing chemically and radiochemically pure 68 Ga radionuclide [8], according to which Frank Rösch and Konstantin P. Zhernosekov et al. Proposed the use of cation exchange to purify and concentrate the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator. According to the described method, the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator is reacted with a Dowex 50W × 8 cation exchange resin, after which 68 Ga is eluted from the cation exchange resin with a mixture of hydrochloric acid and acetone. This method is protected by patent [9] and allows to obtain a purified and concentrated solution of 68 Ga with a volume of 400 μl in a mixture of 0.05 M HCl / 97.6% acetone with a yield of more than 97% of the initial activity of 68 Ga (taking into account decomposition). The solution obtained in this way is used directly for the labeling reaction of bioconjugates. This method is characterized by ease of implementation, speed, high degree of concentration and high yield of 68 Ga, high cleaning rates from non-isotopic carriers (Zn 2+ , Fe 3+ , Ti 4+ ) and can be successfully used for the synthesis of 68 Ga-labeled PET markers [10]. However, the preparation of a labeled compound practically in an acetone solution makes it impossible to use it for clinical purposes immediately after the labeling reaction. Therefore, after the labeling reaction, the synthesized radiopharmaceutical must go through the solid-phase extraction stage to remove acetone and increase the radiochemical purity, which lengthens the synthesis of the finished radiopharmaceutical (that is, leads to the loss of a short-lived radionuclide).
Известен способ получения химически и радиохимически чистого радионуклида 68Ga, предложенный И.Великян, Б.Лунгстремом (Irina Velikyan, Bengt Långström) и др. [11], который включает стадию очистки и концентрирования элюата генератора 68Ge/68Ga с использованием анионообменной смолы на основе полистиролдивинилбензола, содержащей НСО3 - в качестве противоионов и функциональные группы четвертичного амина. По описанной технологии [11] элюат генератора 68Ge/68Ga смешивают с концентрированной соляной кислотой (для доведения концентрации HCl до 4-5 М). После этого полученный раствор приводят во взаимодействие с анионообменной смолой на основе полистиролдивинилбензола, включающей НСО3 - в качестве противоионов и функциональные группы четвертичного амина. Более 99% 68Ga при этом удерживаются на смоле и могут быть впоследствии элюированы 200 мкл чистой воды. Способ характеризуется быстротой, высокой степенью концентрирования и высоким выходом 68Ga. Однако данный метод весьма неэффективен для очистки в динамических условиях элюата генератора 68Ge/68Ga от микропримесей Fe(III) и Zn(II), так как они также образуют анионные хлор-комплексы. К недостаткам данного способа также относятся: использование концентрированной соляной кислоты (что требует применения особо стойких конструкционных материалов), а также тот факт, что при элюировании 68Ga с анионообменной смолы водой после концентрированной соляной кислоты крайне сложно контролировать pH конечного раствора (из-за присутствия остаточной кислоты на смоле, концентрация HCl в конечном растворе может превышать 0,1 М, что делает раствор непригодным для проведения реакции мочения биоконъюгатов).A known method for producing chemically and radiochemically pure 68 Ga radionuclide proposed by I. Velikyan, B. Lungström (Irina Velikyan, Bengt Långström) and others [11], which includes the stage of purification and concentration of the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator using an anion exchange resin based on polystyrene divinylbenzene containing HCO 3 - as counterions and functional groups of the Quaternary amine. According to the described technology [11], the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator is mixed with concentrated hydrochloric acid (to bring the HCl concentration to 4-5 M). After that, the resulting solution is brought into interaction with an anion-exchange resin based on polystyrene divinylbenzene, including HCO 3 - as counterions and functional groups of the Quaternary amine. More than 99% of 68 Ga is retained on the resin and 200 μl of pure water can subsequently be eluted. The method is characterized by speed, a high degree of concentration and a high yield of 68 Ga. However, this method is very ineffective for purification under dynamic conditions of the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator from trace elements Fe (III) and Zn (II), since they also form anionic chlorine complexes. The disadvantages of this method also include: the use of concentrated hydrochloric acid (which requires the use of particularly resistant structural materials), as well as the fact that when eluting 68 Ga with an anion exchange resin with water after concentrated hydrochloric acid, it is extremely difficult to control the pH of the final solution (due to the presence of residual acid on the resin, the concentration of HCl in the final solution may exceed 0.1 M, which makes the solution unsuitable for carrying out the urination reaction of bioconjugates).
Известен способ выделения дочернего радиоизотопа 68Ga, в значительной степени свободного от примесей материнского 68Ge [14], с использованием аппарата, включающего первую колонку с сорбентом, содержащим материнский 68Ge и дочерний 68Ga, источник первого элюента, соединенный с первой колонкой для выделения дочернего 68Ga из первого сорбента; первый элюент содержит лимонную кислоту, то есть отделенный галлий существует в форме цитрата галлия, который в смесительной камере смешивают с концентрированной соляной кислотой. Цитрат галлия преобразуется в галлия тетрахлорид, который сорбируется во второй колонке, а затем элюируется водой или слабым буферным раствором для последующего мечения молекулы-мишени с окончательной доочисткой продукта на третьей колонке. К недостаткам данного способа относится уже отмеченное выше использование концентрированной соляной кислоты (что требует применения особо стойких конструкционных материалов). Кроме того, используется достаточно сложная - трехступенчатая схема очистки, при этом вопрос очистки от примесей металлов не рассматривается и соответствующие данные не представлены.A known method of separating the daughter radioisotope of 68 Ga, substantially free of impurities of the parent 68 Ge [14], using an apparatus comprising a first column with a sorbent containing parent 68 Ge and daughter 68 Ga, a source of the first eluent connected to the first column for separation daughter 68 Ga from the first sorbent; the first eluent contains citric acid, i.e. the separated gallium exists in the form of gallium citrate, which is mixed with concentrated hydrochloric acid in a mixing chamber. Gallium citrate is converted to gallium tetrachloride, which is sorbed in the second column, and then eluted with water or a weak buffer solution for subsequent labeling of the target molecule with the final purification of the product on the third column. The disadvantages of this method include the use of concentrated hydrochloric acid already noted above (which requires the use of particularly resistant structural materials). In addition, a rather complicated three-stage purification scheme is used, while the issue of cleaning metal impurities is not considered and the corresponding data are not presented.
Watanabe Yasuyoshi и Yoshioka Hideto [15] предложили метод выделения галлия с помощью анионного обмена, который заключается в сорбции галлия и других катионов из сильнокислого раствора на анионообменной смоле, промывке анионообменной смолы спиртом (метанол, этанол, изопропанол) и десорбции галлия со смолы с помощью разбавленной кислоты. По сути, метод является слегка дополненной технологией выделения галлия, предложенной И.Великян [11]. Соответственно, методу присущи все те же недостатки: применение концентрированной кислоты в технологии, невысокая селективность в отношении очистки галлия от цинка и железа, невозможность организации непрерывного процесса в замкнутом цикле. При этом использование спирта для промывки анионообменной смолы позволяет с большей точностью регулировать кислотность финального раствора, так как со смолы удаляется остаточная концентрированная кислота.Watanabe Yasuyoshi and Yoshioka Hideto [15] proposed a method for isolating gallium using anion exchange, which consists in sorption of gallium and other cations from a strongly acidic solution on an anion exchange resin, washing the anion exchange resin with alcohol (methanol, ethanol, isopropanol) and desorption of gallium from the resin using diluted acid. In fact, the method is slightly supplemented by the technology of gallium isolation proposed by I. Velikyan [11]. Accordingly, the method has all the same disadvantages: the use of concentrated acid in technology, low selectivity for the purification of gallium from zinc and iron, the impossibility of organizing a continuous process in a closed cycle. In this case, the use of alcohol for washing the anion-exchange resin makes it possible to more accurately control the acidity of the final solution, since residual concentrated acid is removed from the resin.
Известен способ получения растворов 68Ga с помощью системы, состоящей из двух колонок, содержащих катионит и анионит [16]. В первой колонке 68Ga сорбируется из раствора 0,1-0,5 М HCl (в примере 0,5 М) на сильнокислотном катионите (AG 50W×8), a 68Ge проходит через колонку. Для более полного отделения 68Ge колонку промывают 0,5 М HCl. Для десорбции 68Ga используют 4 М раствор HCl. Из этого раствора 68Ga сорбируется во второй колонке на анионите UTEVA (диамил[амил]фосфонат). Для десорбции 68Ga используют 2-5 мл 0,1 М HCl. Время процесса 22 мин. Выход 68Ga с учетом распада составляет 95%, примесь материнского 68Ge в продукте - менее 10-7 %. Как вариант в целях экономии времени предлагается использовать одну колонку с анионитом и вести сорбцию 68Ga на анионите из 8 М раствора HCl, однако в таком случае невозможно получить столь высокий уровень очистки от 68Ge. В качестве недостатка способа авторы отмечают повышенное содержание в продукте кальция и фосфора, который, видимо, частично вымывается из материала анионита. Кроме того, так же как и в описанных выше способах, в данном случае необходимо использовать достаточно концентрированные растворы HCl. К недостаткам способа можно также отнести сравнительно большой объем (2-5 мл) получаемого продукта, т.е. задача концентрирования элюата генератора 68Ge/68Ga данным способом не решается.A known method of obtaining solutions of 68 Ga using a system consisting of two columns containing cation exchange resin and anion exchange resin [16]. In the first column, 68 Ga is adsorbed from a solution of 0.1-0.5 M HCl (in the example 0.5 M) on strongly acid cation exchange resin (AG 50W × 8), and 68 Ge passes through the column. For a more complete separation of 68 Ge, the column is washed with 0.5 M HCl. For the desorption of 68 Ga, a 4 M HCl solution is used. From this solution, 68 Ga is adsorbed in the second column on UTEVA anion exchange resin (diamyl [amyl] phosphonate). For desorption of 68 Ga using 2-5 ml of 0.1 M HCl. The process time is 22 minutes The yield of 68 Ga, taking into account the decay, is 95%; the impurity of the parent 68 Ge in the product is less than 10 -7 %. As an option, in order to save time, it is proposed to use one column with anion exchange resin and sorb 68 Ga on anion exchange resin from an 8 M HCl solution, but in this case it is impossible to obtain such a high level of purification from 68 Ge. As a disadvantage of the method, the authors note an increased content of calcium and phosphorus in the product, which, apparently, is partially washed out of the anionite material. In addition, as in the methods described above, in this case, it is necessary to use fairly concentrated HCl solutions. The disadvantages of the method can also include a relatively large volume (2-5 ml) of the obtained product, i.e. the task of concentrating the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator in this way is not solved.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ по патенту РФ №2464043 [17], включающий следующие стадии: взаимодействие элюата генератора 68Ge/68Ga с катионообменной смолой, промывку катионообменной смолы смесью соляной кислоты и ацетона, элюирование 68Ga с катионообменной смолы смесью соляной кислоты и ацетона, взаимодействие полученного элюата с анионообменной смолой, промывку анионообменной смолы этиловым спиртом, осушение анионообменной смолы инертным газом и элюирование 68Ga с анионообменной смолы водным раствором соляной кислоты. Использование этого способа позволяет получать концентрированные водные растворы хлоридных комплексов радионуклида 68Ga высокой химической и радиохимической чистоты, что обеспечивает возможность получения РФП 68Ga с радиохимической чистотой (РХЧ) не менее 95%. Однако метод не лишен недостатков, и главным из них является присутствие ацетона в рабочих растворах, что влечет за собой, во-первых, крайне непродолжительный срок хранения (годности) самих рабочих растворов из-за, как было установлено, протекания реакции конденсации между соляной кислотой и ацетоном с образованием мезитилоксида и, во-вторых, усложняет саму технологию синтеза (необходимость отмывки от ацетона) и контроль качества конечного РФП (необходимость аналитического подтверждения допустимого содержания ацетона в препарате).The closest in technical essence and the achieved result is the method according to RF patent No. 2464043 [17], which includes the following stages: interaction of the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator with a cation exchange resin, washing the cation exchange resin with a mixture of hydrochloric acid and acetone, elution of 68 Ga with a cation exchange resin a mixture of hydrochloric acid and acetone, the interaction of the obtained eluate with an anion exchange resin, washing the anion exchange resin with ethanol, drying the anion exchange resin with an inert gas and eluting 68 Ga with an anion exchange resin of water hydrochloric acid solution. Using this method, it is possible to obtain concentrated aqueous solutions of chloride complexes of the 68 Ga radionuclide of high chemical and radiochemical purity, which makes it possible to obtain 68 Ga radiopharmaceuticals with a radiochemical purity of at least 95%. However, the method is not without drawbacks, and the main one is the presence of acetone in the working solutions, which entails, firstly, an extremely short shelf life (shelf life) of the working solutions themselves due to, as it was established, the condensation reaction between hydrochloric acid and acetone with the formation of mesityl oxide and, secondly, complicates the synthesis technology itself (the need for washing from acetone) and quality control of the final radiopharmaceutical (the need for analytical confirmation of the permissible acetone content in the preparation).
Целью изобретения является разработка нового способа получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68, позволяющего получать концентрированные растворы 68Ga высокой химической и радиохимической чистоты, не содержащие органических растворителей, которые могут быть использованы для синтеза РФП с более высокой удельной (молярной) активностью и радиохимической чистотой в максимально удобной для клинического использования форме.The aim of the invention is to develop a new method for producing an active pharmaceutical substance for the synthesis of gallium-68 preparations, which allows to obtain concentrated solutions of 68 Ga of high chemical and radiochemical purity, not containing organic solvents, which can be used for the synthesis of radiopharmaceuticals with higher specific (molar) activity and radiochemical purity in the most convenient form for clinical use.
В результате экспериментальных исследований был разработан способ получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 с использованием ионообменных технологий, обеспечивающий возможность снижения содержания радионуклидной примеси 68Ge на четыре-пять порядков (на порядок ниже, чем в прототипе [17] и, следовательно, позволяющий снизить при проведении ПЭТ диагностики с препаратами 68Ga поглощенные дозы в критических органах и всем теле пациента), а содержания химических примесей - на 3-5 порядков при одновременном концентрировании растворов 68Ga в 15-25 раз. Кроме того, реальный выход процесса очистки и концентрирования растворов 68Ga (за счет изменения технологии и снижения времени технологического цикла и контроля качества готового РФП) удалось увеличить на 10%.As a result of experimental studies, a method was developed for producing an active pharmaceutical substance for the synthesis of gallium-68 preparations using ion-exchange technologies, which makes it possible to reduce the content of 68 Ge radionuclide impurities by four to five orders of magnitude (an order of magnitude lower than in the prototype [17] and, therefore, allowing to lower during PET diagnostic agents 68 Ga-absorbed doses to critical organs and the whole body of the patient), and the content of chemical impurities - by 3-5 orders of magnitude, while ontsentrirovanii solutions 68 Ga 15-25 times. In addition, the real yield of the process of cleaning and concentrating 68 Ga solutions (by changing the technology and reducing the time of the technological cycle and quality control of the finished radiopharmaceutical) was increased by 10%.
Для достижения поставленной цели и в соответствии с блок-схемой, представленной на фиг.1, элюат генератора 68Ge/68Ga (5 мл 0,1 М HCl) подавали на первую колонку с сильнокислотной катионообменной смолой, на которой 68Ga количественно сорбировался. При этом основная часть химических примесей, содержащихся в элюате, и материнский радионуклид 68Ge на катионите не задерживались. Количественно сорбировались лишь ионы алюминия и частично железа (~30%). При промывке катионита смесью HCl и этанола (объемная концентрация HCl от 0,2 до 1 М, объемное содержание этанола от 30 до 90%) удалялись частично Al3+ и остатки Zn2+, In3+, Cu2+, Ti4+, Pb2+, при этом 68Ga с катионита не элюировался. Затем 68Ga количественно и практически селективно элюировали с катионита смесью HCl и этанола (объемная концентрация HCl от 1,8 до 2,5 М, объемное содержание этанола от 20 до 70%). Полученный элюат направляли на вторую колонку с анионообменной смолой, на которой происходила количественная сорбция 68Ga. При этом Al3+ и некоторые другие примеси не сорбировались. Для полного удаления следов HCl анионообменную смолу промывали этанолом и/или просушивали воздухом или инертным газом. После чего 68Ga количественно элюировали с анионообменной смолы 200-300 мкл HCl с концентрацией 0,01-0,1 М. Таким образом, исходный раствор 68Ga был сконцентрирован в 15-25 раз. В результате получали очищенный и концентрированный раствор хлоридных комплексов 68Ga в соляной кислоте с концентрацией 0,01-0,1 М, представляющий собой активную фармацевтическую субстанцию, которую затем непосредственно использовали в реакции мочения. Время процесса очистки и концентрирования - не более 15 мин, выход - 85-90%.To achieve this goal and in accordance with the block diagram shown in Fig. 1, the eluate of a 68 Ge / 68 Ga generator (5 ml of 0.1 M HCl) was fed to the first column with a strongly acidic cation exchange resin, on which 68 Ga was quantitatively sorbed. In this case, the bulk of the chemical impurities contained in the eluate and the parent radionuclide 68 Ge on the cation exchange resin did not linger. Only ions of aluminum and partially iron (~ 30%) were sorbed quantitatively. When washing cation exchange resin with a mixture of HCl and ethanol (volume concentration of HCl from 0.2 to 1 M, volume content of ethanol from 30 to 90%), partially Al 3+ and residues Zn 2+ , In 3+ , Cu 2+ , Ti 4+ were removed , Pb 2+ , while 68 Ga from the cation exchanger did not elute. Then, 68 Ga was quantitatively and practically selectively eluted from the cation exchange resin with a mixture of HCl and ethanol (volume concentration of HCl from 1.8 to 2.5 M, volume content of ethanol from 20 to 70%). The resulting eluate was sent to a second column with an anion exchange resin, on which quantitative sorption of 68 Ga took place. Moreover, Al 3+ and some other impurities were not sorbed. To completely remove traces of HCl, the anion exchange resin was washed with ethanol and / or dried with air or an inert gas. After that, 68 Ga was quantitatively eluted from anion exchange resin of 200-300 μl of HCl with a concentration of 0.01-0.1 M. Thus, the initial solution of 68 Ga was concentrated 15-25 times. The result was a purified and concentrated solution of 68 Ga chloride complexes in hydrochloric acid with a concentration of 0.01-0.1 M, which is an active pharmaceutical substance, which is then directly used in the urination reaction. The process of purification and concentration is not more than 15 minutes, the yield is 85-90%.
Синтезированные с использованием полученных растворов РФП 68Ga характеризовались высокой радиохимической чистотой (более 98%).The radiopharmaceuticals 68 Ga synthesized using the obtained solutions were characterized by high radiochemical purity (more than 98%).
На фиг.1 изображена блок-схема процесса получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68; на фиг.2 - хроматограммы анализа готового препарата ДОТА-ТАТЕ, 68Ga при синтеза с исходным элюатом генератора 68Ge/68Ga и очищенным раствором 68Ga.Figure 1 shows a flowchart of a process for producing an active pharmaceutical substance for the synthesis of gallium-68 preparations; figure 2 - chromatograms of the analysis of the finished preparation DOTA-TATE, 68 Ga during synthesis with the initial eluate of a 68 Ge / 68 Ga generator and a purified solution of 68 Ga.
Пример 1.Example 1
Очистка модельного раствора.Cleaning the model solution.
Используя соли (хлориды) металлов и соляную кислоту концентрации 0,1 М, готовят модельный раствор. Содержание металлов в модельном растворе показано в таблице 1.Using salts (chlorides) of metals and hydrochloric acid at a concentration of 0.1 M, a model solution is prepared. The metal content in the model solution is shown in table 1.
Полученный раствор (5 мл) пропускают через колонку, содержащую ионообменную смолу Dowex AG 50W×8 в Н+-форме (200-400 mesh). Затем колонку промывают раствором соляной кислоты и этанола (0,5 М HCl/70 об.% этанола), после чего пропускают 5 мл раствора соляной кислоты и этанола (2,5 М HCl/50 об.% этанола). Полученный раствор пропускают через колонку с анионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex 1×2 в Cl--форме. Затем колонку с анионитом промывают 5 мл этилового спирта. Через промытую колонку пропускают раствор 0,1 М HCl.The resulting solution (5 ml) was passed through a column containing Dowex AG 50W × 8 ion exchange resin in an H + form (200-400 mesh). The column is then washed with a solution of hydrochloric acid and ethanol (0.5 M HCl / 70 vol.% Ethanol), after which 5 ml of a solution of hydrochloric acid and ethanol (2.5 M HCl / 50 vol.% Ethanol) is passed. The resulting solution was passed through an anion exchange resin column containing a
Исходный модельный раствор, а также полученные промежуточные растворы и элюат после колонки с анионитом (модель АФС) собирают и анализируют на содержание металлов методом индуктивно-связанной плазмы с масс-спектрометрией (ICP-MS). Результаты анализа, а также рассчитанные величины коэффициентов очистки К приведены в таблице 1.The initial model solution, as well as the obtained intermediate solutions and the eluate after the column with anion exchange resin (AFS model) are collected and analyzed for metal content by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS). The results of the analysis, as well as the calculated values of the cleaning coefficients K are shown in table 1.
Анализируя данные, представленные в таблице 1, можно сделать вывод, что модельный раствор галлия подвергся значительной очистке, при этом использование водно-этанольных растворов соляной кислоты позволяет достичь более высоких коэффициентов очистки от цинка, свинца, меди, германия, титана и индия но сравнению со способом по патенту РФ №2464043 [17].Analyzing the data presented in table 1, we can conclude that the model solution of gallium has undergone significant purification, while the use of water-ethanol solutions of hydrochloric acid allows to achieve higher cleaning ratios from zinc, lead, copper, germanium, titanium and indium compared to the method according to the patent of the Russian Federation No. 2464043 [17].
Пример 2.Example 2
Очистка элюата генератора 68Ge/68Ga.Purification of the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator.
С целью получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 используют генератор 68Ge/68Ga (паспорт С-310-11 от 12.10.2011 г., активность 740 МБк на 17.10.2011 г., производитель ЗАО «Циклотрон»). Для элюирования используют 0,1 М HCl. Объем элюата - 5 мл. Активность на момент элюирования - 466 МБк. (0,5 мл элюата отбирают для проведения анализа на содержание металлов и проскок материнского радионуклида 68Ge.) Полученный элюат пропускают через колонку с катионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex AG 50W×8 в H+-форме (200-400 mesh). Затем колонку промывают 5 мл раствора соляной кислоты и этанола (0,5 М HCl/70 об.% этанола). Через промытую колонку пропускают 2 мл раствора соляной кислоты и этанола (2,5 М HCl/50 об.% этанола). Полученный элюат пропускают через колонку с анионитом, содержащую ионообменную смолу Dowex 1×2 в Cl--форме, после чего колонку продувают аргоном в течение 5 мин. Затем через колонку с анионитом пропускают 300 мкл 0,1 М раствора соляной кислоты. Полученный элюат собирают. Измеряют абсолютную активность. Анализируют на содержание металлов. Активность полученного элюата через 15 мин после элюирования генератора 68Ge/68Ga составляет 390 МБк. Выход процесса очистки без учета распада составляет 83,7%, с учетом распада - 98,8%. Результаты анализа на содержание металлов (метод индуктивно-связанной плазмы с масс-спектрометрией ICP-MS) исходного и очищенного элюата представлены в таблице 2.In order to obtain an active pharmaceutical substance for the synthesis of gallium-68 preparations, a 68 Ge / 68 Ga generator is used (passport C-310-11 dated October 12, 2011, activity 740 MBq on October 17, 2011, manufactured by ZAO Cyclotron). For elution using 0.1 M HCl. The volume of the eluate is 5 ml. Activity at the time of elution - 466 MBq. (0.5 ml of the eluate was taken for analysis on the metal content and the breakthrough of the parent radionuclide 68 Ge.) The resulting eluate was passed through a cation exchange resin column containing a Dowex AG 50W × 8 ion-exchange resin in an H + form (200-400 mesh). Then the column is washed with 5 ml of a solution of hydrochloric acid and ethanol (0.5 M HCl / 70 vol.% Ethanol). 2 ml of a solution of hydrochloric acid and ethanol (2.5 M HCl / 50 vol.% Ethanol) are passed through the washed column. The resulting eluate is passed through an anion exchange resin column containing a
Таким образом, применение разработанного способа очистки элюата генератора 68Ge/68Ga позволяет получить активную фармацевтическую субстанцию для синтеза препаратов галлия-68. Время технологического цикла 15 мин, экономия времени на контроле качества готового продукта за счет отсутствия необходимости контроля содержания примеси ацетона - 15 мин. В результате удается снизить потери готового продукта за счет распада радионуклида на 14±1%.Thus, the use of the developed method for purification of the eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator allows one to obtain an active pharmaceutical substance for the synthesis of gallium-68 preparations. The technological cycle time is 15 minutes, saving time on controlling the quality of the finished product due to the lack of the need to control the content of acetone impurity is 15 minutes. As a result, it is possible to reduce the loss of the finished product due to the decay of the radionuclide by 14 ± 1%.
Пример 3.Example 3
Приготовление РФП.Preparation of radiopharmaceuticals.
По 1 мл исходного элюата генератора 68Ge/68Ga и полученной по заявляемому способу, как описано в Примере 2, активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 добавляют в 2 флакона с лиофилизатом, состоящим из 10 мг ацетата натрия и 20 мкг пептида DOTA-ТАТЕ. Затем реакционную смесь во флаконах термостатируют при температуре 95°С в течение 10 мин. Выход реакции мечения (радиохимическая чистота препарата) составляет 62,0% для исходного элюата и 99,0% при использовании концентрированного и очищенного раствора 68Ga [метод анализа - высокоэффективная жидкостная хроматография, колонка С18, элюент - ацетонитрил (18%) - вода - трифторуксусная кислота (0,05%)]. Хроматографический анализ показывает (фиг.2), что в результате использования предложенного способа получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 приготовлен РФП с высокой радиохимической чистотой. В предварительных анализах (методом ГЖХ) было установлено, что содержание этанола в готовом препарате не превышает 0,1%. Поэтому в соответствии с ГФ XII (ОФС 42-0057-07 «Остаточные органические растворители») готовый препарат контролируют только по показателям «радиохимическая чистота» и «рН».1 ml of the initial eluate of the 68 Ge / 68 Ga generator and obtained by the present method, as described in Example 2, the active pharmaceutical substance for the synthesis of gallium-68 preparations is added to 2 bottles with lyophilisate, consisting of 10 mg of sodium acetate and 20 μg of DOTA peptide -TATE. Then the reaction mixture in bottles is thermostated at a temperature of 95 ° C for 10 minutes. The yield of the labeling reaction (radiochemical purity of the preparation) is 62.0% for the initial eluate and 99.0% when using a concentrated and purified 68 Ga solution [analysis method is high performance liquid chromatography, column C18, eluent is acetonitrile (18%) is water - trifluoroacetic acid (0.05%)]. Chromatographic analysis shows (figure 2) that as a result of using the proposed method for the preparation of an active pharmaceutical substance for the synthesis of gallium-68 preparations, an radiopharmaceutical with high radiochemical purity was prepared. In preliminary analyzes (by GLC) it was found that the ethanol content in the finished product does not exceed 0.1%. Therefore, in accordance with GF XII (OFS 42-0057-07 “Residual Organic Solvents”), the finished product is monitored only in terms of “radiochemical purity” and “pH”.
Таким образом, поставленная цель получения активной фармацевтической субстанции для синтеза препаратов галлия-68 с высокой радиохимической чистотой достигнута.Thus, the goal of obtaining an active pharmaceutical substance for the synthesis of gallium-68 preparations with high radiochemical purity has been achieved.
Источники информацииInformation sources
1. Audi G., Bersillon O., Blachot J.A. et al. The Nubase evaluation of nuclear and decay properties. // Nucl. Phys. A, 2003, V.729, No 1, P.3-1281. Audi G., Bersillon O., Blachot J.A. et al. The Nubase evaluation of nuclear and decay properties. // Nucl. Phys. A, 2003, V.729, No. 1, P.3-128
2. Health Physics & Radiological Health Handbook, 3rd ed.; Williams & Wilkins: Baltimore, MD, 1998, P.6-53.2. Health Physics & Radiological Health Handbook, 3rd ed .; Williams & Wilkins: Baltimore, MD, 1998, P.6-53.
3. RU №2126271 С1, 20.02.1999.3. RU No. 2126271 C1, 02.20.1999.
4. Meyer, G.J., H.Macke, J.Schuhmacher, W.H.Knapp and M.Hofmann. 68Ga-labelled DOTA-derivatised peptide ligands, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging (2004) 31: 1097-1104 (2004).4. Meyer, GJ, H. Macke, J. Schuhmacher, WHKnapp and M. Hofmann. 68 Ga-labelled DOTA-derivatised peptide ligands, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging (2004) 31: 1097-1104 (2004).
5. WO 2005/057589 A2, 23.06.2005.5. WO 2005/057589 A2, 06/23/2005.
6. Maecke, H.R., M.Hofmann, and U.Haberkorn. 68Ga-Labeled Peptides in Tumor Imaging,6. Maecke, HR, M. Hofmann, and U. Haberkorn. 68 Ga-Labeled Peptides in Tumor Imaging,
J. Nucl. Med. 46: 172S-178S (2005).J. Nucl. Med. 46: 172S-178S (2005).
7. Breeman W.A.P., de Jong M, Blois E, Bernard BF, Konijnenberg M., Krenning E.P.; Radiolabelling DOTA-peptides with 68Ga. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2005. - V.33. - P.478-85.7. Breeman WAP, de Jong M, Blois E, Bernard BF, Konijnenberg M., Krenning EP; Radiolabelling DOTA-peptides with 68 Ga. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2005. - V.33. - P. 478-85.
8. Zhernosekov K.P., Filosofov D.V., P.Rosch et al. Processing of generator-produced 68Ga for medical application. J. Nucl. Med. - 2007. - Vol.10. - P.1741-1748.8. Zhernosekov KP, Filosofov DV, P. Rosch et al. Processing of generator-produced 68 Ga for medical application. J. Nucl. Med. - 2007 .-- Vol.10. - P.1741-1748.
9. DE 102004057225 B4, 12.10.2006 (EP 000001820197, WO 002006056395, US 20080277350).9. DE 102004057225 B4, 10/12/2006 (EP 000001820197, WO 002006056395, US 20080277350).
10. Astia, M., De Pietria, G., Rosch, F. et al. Validation of 68Ge/68Ga generator processing by chemical purification for routine clinical application of 68Ga-DOTATOC. // Nuclear Medicine and Biology. - 2008. - Vol.35. - P.721-724.10. Astia, M., De Pietria, G., Rosch, F. et al. Validation of 68 Ge / 68 Ga generator processing by chemical purification for routine clinical application of 68 Ga-DOTATOC. // Nuclear Medicine and Biology. - 2008 .-- Vol.35. - P.721-724.
11. RU 2343965 C2, 20.01.2009 (WO 2004/089517, EP 1610886).11. RU 2343965 C2, 01.20.2009 (WO 2004/089517, EP 1610886).
12. US 7586102 B2, 08.09.2009.12. US 7586102 B2, 09/08/2009.
13. WO 2004/089425 A1, 21.10.2004.13. WO 2004/089425 A1, 10.21.2004.
14. US 7728310 B2, 01.06.2010.14. US 7728310 B2, 01/01/2010.
15. Japanese Patent 2009-229201 A, 08.10.2009.15. Japanese Patent 2009-229201 A, 10/08/2009.
16. McAlister D.R., Horwitz E.P. Automated two column generator systems for medical radionuclides. Applied Radiation and Isotopes 67 (2009) 1985-1991.16. McAlister D.R., Horwitz E.P. Automated two column generator systems for medical radionuclides. Applied Radiation and Isotopes 67 (2009) 1985-1991.
17. RU 2464043 C1, 20.10.2012.17. RU 2464043 C1, 10.20.2012.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013100361/15A RU2522892C1 (en) | 2013-01-09 | 2013-01-09 | Method of obtaining active pharmaceutical substance for synthesis of gallium-68 preparations |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013100361/15A RU2522892C1 (en) | 2013-01-09 | 2013-01-09 | Method of obtaining active pharmaceutical substance for synthesis of gallium-68 preparations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2522892C1 true RU2522892C1 (en) | 2014-07-20 |
Family
ID=51217528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013100361/15A RU2522892C1 (en) | 2013-01-09 | 2013-01-09 | Method of obtaining active pharmaceutical substance for synthesis of gallium-68 preparations |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2522892C1 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2702238C2 (en) * | 2017-10-30 | 2019-10-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ПОЗИТОМ-ПРО" | Lyophilizate for preparing radiopharmaceutical agent |
RU199965U1 (en) * | 2020-05-22 | 2020-09-29 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Devices for the synthesis of radiopharmaceuticals based on the 68Ga isotope |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2343965C2 (en) * | 2003-04-11 | 2009-01-20 | Джи-И Хелткер Лимитед | Method of gallium-68 production, application thereof, and relevant device for implementation of specified method |
-
2013
- 2013-01-09 RU RU2013100361/15A patent/RU2522892C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2343965C2 (en) * | 2003-04-11 | 2009-01-20 | Джи-И Хелткер Лимитед | Method of gallium-68 production, application thereof, and relevant device for implementation of specified method |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DANIEL R. MCALISTER «Automated two column generator systems for medical radionuclides» Applied Radiation and Isotopes. Volume 67, Issue 11, November 2009, Pages 1985–1991. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2702238C2 (en) * | 2017-10-30 | 2019-10-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма "ПОЗИТОМ-ПРО" | Lyophilizate for preparing radiopharmaceutical agent |
RU199965U1 (en) * | 2020-05-22 | 2020-09-29 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Devices for the synthesis of radiopharmaceuticals based on the 68Ga isotope |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11266975B2 (en) | Solution target for cyclotron production of radiometals | |
US20230402200A1 (en) | Systems, apparatus and methods for separating actinium, radium, and thorium | |
US10600528B2 (en) | Process for producing Gallium-68 through the irradiation of a solution target | |
US20030194364A1 (en) | Multicolumn selectivity inversion generator for production of high purity actinium for use in therapeutic nuclear medicine | |
US5409677A (en) | Process for separating a radionuclide from solution | |
US11986815B2 (en) | Processes and systems for producing and/or purifying gallium-68 | |
RU2522892C1 (en) | Method of obtaining active pharmaceutical substance for synthesis of gallium-68 preparations | |
CA2974415C (en) | Process for the purification of ga-68 from eluate deriving from 68ge/68ga generators and chromatographic columns for use in said process | |
TWI451444B (en) | Germanium -68 / gallium-68 radioactive nuclear species generator device | |
RU2464043C1 (en) | METHOD FOR PREPARING HIGH-PURITY 68Ga SOLUTIONS | |
RU2708401C1 (en) | Method of producing active pharmaceutical substance zirconium-89 for radiopharmaceutical drugs | |
US11189388B2 (en) | Methods for purifying molybdenum-99 | |
CA3192205A1 (en) | Purification process for the preparation of non-carrier added copper-64 | |
Lesik et al. | Comparison of Different Methods for the Analysis of Octreotide Derivatives Labeled with Gallium-68 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20151105 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170110 |