RU2580837C1 - Crystalline hydrate of 4-aminopyridine, method for preparation thereof, pharmaceutical composition and method of treatment and/or prevention based thereon - Google Patents
Crystalline hydrate of 4-aminopyridine, method for preparation thereof, pharmaceutical composition and method of treatment and/or prevention based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- RU2580837C1 RU2580837C1 RU2015116896/04A RU2015116896A RU2580837C1 RU 2580837 C1 RU2580837 C1 RU 2580837C1 RU 2015116896/04 A RU2015116896/04 A RU 2015116896/04A RU 2015116896 A RU2015116896 A RU 2015116896A RU 2580837 C1 RU2580837 C1 RU 2580837C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aminopyridine
- crystalline hydrate
- crystalline
- treatment
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к кристаллогидрату 4-аминопиридина, способам получения гидрата 4-аминопиридина в кристаллической фазе, его фармацевтическим композициям и применению для лечения и/или профилактики на ее основе.The present invention relates to crystalline hydrate of 4-aminopyridine, methods for producing hydrate of 4-aminopyridine in the crystalline phase, its pharmaceutical compositions and its use for treatment and / or prophylaxis based on it.
Технический результат - получен кристаллический гидрат 4-аминопиридина, обладающий полезными биологическими свойствами.EFFECT: crystalline hydrate of 4-aminopyridine is obtained, which has useful biological properties.
4-аминопиридин имеет следующую общую структурную формулу (I):4-aminopyridine has the following general structural formula (I):
4-аминопиридин - органическое соединение со структурной формулой C5H4N-NH2, один из трех изомерных аминов пиридина. Было показано, что 4-аминопиридин помогает при лечении рассеянного склероза и миастенического синдрома Ламберта-Итона. Благодаря блокированию калиевых каналов клетки увеличивается время потенциала действия, что приводит к повышенному выбросу нейромедиаторов в нервно-мышечных синапсах. В результате наблюдалось улучшение зрения, моторики, снижение утомляемости у больных рассеянным склерозом. 4-аминопиридин особенно эффективен при лечении пациентов с прогрессирующей хронической формой рассеянного склероза, пациентов с высокой температурной чувствительностью и пациентов, болеющих рассеянным склерозом более трех лет. Побочные эффекты - головокружение, нервозность, тошнота.4-aminopyridine is an organic compound with the structural formula C 5 H 4 N-NH 2 , one of the three isomeric amines of pyridine. It has been shown that 4-aminopyridine helps in the treatment of multiple sclerosis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Due to the blocking of potassium channels of the cell, the time of the action potential increases, which leads to an increased release of neurotransmitters in the neuromuscular synapses. As a result, there was an improvement in vision, motor skills, and decreased fatigue in patients with multiple sclerosis. 4-aminopyridine is especially effective in treating patients with a progressive chronic form of multiple sclerosis, patients with high temperature sensitivity and patients with multiple sclerosis for more than three years. Side effects - dizziness, nervousness, nausea.
В ходе клинических испытаний от 29.5% до 80% пациентов, больных рассеянным склерозом, почувствовали улучшения, а в долгосрочном периоде (36 месяцев) - 80-90%. Тем не менее, несмотря на улучшение самочувствия 4-аминопиридин не может остановить развитие рассеянного склероза. Клинические испытания проводились в Национальных институтах здравоохранения США, идентификаторы исследований: NCT 00483652, NCT 00648908, NCT 00649792, NCT 00127530, NCT 01328379, NCT 01444300 (детальное описание доступно на сайте: https://clinicaltrials.gov/ct2/home).During clinical trials, from 29.5% to 80% of patients with multiple sclerosis felt improvement, and in the long term (36 months) - 80-90%. Nevertheless, despite the improvement in well-being, 4-aminopyridine cannot stop the development of multiple sclerosis. Clinical trials were conducted at the US National Institutes of Health, study identifiers: NCT 00483652, NCT 00648908, NCT 00649792, NCT 00127530, NCT 01328379, NCT 01444300 (a detailed description is available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/home).
4-аминопиридин является известным соединением для симптоматического лечения рассеянного склероза. Рассеянный склероз является хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга.4-aminopyridine is a known compound for the symptomatic treatment of multiple sclerosis. Multiple sclerosis is a chronic autoimmune disease in which the myelin sheath of the nerve fibers of the brain and spinal cord is affected.
В патентной заявке РСТ WO 1994014439 А1 раскрывается использование 4-аминопиридина для лечения пациентов с поражениями нервной системы, и в частности, спинного мозга.PCT patent application WO 1994014439 A1 discloses the use of 4-aminopyridine for the treatment of patients with lesions of the nervous system, and in particular the spinal cord.
В патентной заявке РСТ WO 2014011827 A1 раскрывается использование 4-аминопиридина отдельно или в сочетании с 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide для лечения рассеянного склероза.PCT Patent Application WO 2014011827 A1 discloses the use of 4-aminopyridine alone or in combination with 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide for the treatment of multiple sclerosis.
В патентной заявке РСТ WO 2011108009 А2 раскрываются процесс синтеза 4-аминопиридина.PCT Patent Application WO 2011108009 A2 discloses a process for the synthesis of 4-aminopyridine.
В патентной заявке РСТ US 20130197040 А1 раскрываются известные полиморфные модификации и сольваты 4-аминопиридина, это изобретение было выбрано в качестве прототипа.PCT Patent Application US 20130197040 A1 discloses known polymorphic modifications and solvates of 4-aminopyridine, this invention has been selected as a prototype.
Кристаллические соединения обладает свойствами, которые могут быть полезными при получении соединения или при составлении композиций, включающих соединение, для достижения степени чистоты и однородности, которые требуются для утверждения лекарственного препарата контролирующими органами.Crystalline compounds have properties that may be useful in preparing the compound or in formulating compositions comprising the compound to achieve the degree of purity and uniformity required for approval of the drug by regulatory authorities.
По сравнению с прототипом в настоящем изобретении впервые удалось получить кристаллогидрат 4-аминопиридина, который потенциально имеет улучшенные фармакологические свойства, например улучшенную биодоступность, меньшую токсичность, а также лучше подходит для приготовления инъекций.Compared with the prototype, the present invention was the first to obtain 4-aminopyridine crystalline hydrate, which potentially has improved pharmacological properties, for example, improved bioavailability, lower toxicity, and is also better suited for the preparation of injections.
Сущность изобретения иллюстрируется графическими материалами.The invention is illustrated by graphic materials.
На фиг. 1 приведена компьютерная визуализация кристаллической структуры кристаллогидрата 4-аминопиридина.In FIG. 1 shows a computer visualization of the crystal structure of the crystalline hydrate of 4-aminopyridine.
На фиг. 2 приведена порошковая рентгенограмма кристаллогидрата 4-аминопиридина.In FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of crystalline hydrate of 4-aminopyridine.
Описан новый кристаллогидрат, который является термодинамически стабильным и может быть получен путем кристаллизации из водного раствора. Его элементарная ячейка содержит одну молекулу 4-аминопиридина и пять молекул воды и имеет группу симметрии Cm; изображение структуры приведено на фиг. 1.A new crystalline hydrate is described which is thermodynamically stable and can be obtained by crystallization from an aqueous solution. Its unit cell contains one 4-aminopyridine molecule and five water molecules and has a symmetry group Cm; an image of the structure is shown in FIG. one.
Кристаллогидрат 4-аминопиридина, полученный согласно настоящему изобретению, имеет рентгенограмму, идентичную или близкую приведенной на фиг. 2. Более конкретно кристаллогидрат может быть охарактеризован рентгенограммой с характерными пиками (2θ): 12,523°, 13,761°, 22,525°, 24,383°, 25,455°, 30,632°, 34,050° (λ=1.5406 Å).The 4-aminopyridine crystalline hydrate obtained according to the present invention has an x-ray identical or close to that shown in FIG. 2. More specifically, the crystalline hydrate may be characterized by X-ray diffraction pattern with characteristic peaks (2 θ): 12.523 °, 13.761 °, 22.525 °, 24.383 °, 25.455 °, 30.632 °, 34.050 ° (λ = 1.5406 Å).
Дополнительные данные рентгеноструктурного анализа, характеризующие кристаллогидрат 4-аминопиридина, приведены в таблице 1, которые могут быть получены на любом стандартном оборудовании для рентгеновской дифракции с лучами с длиной волны 1,5406 ангстрем.Additional X-ray diffraction analysis data characterizing 4-aminopyridine crystalline hydrate are shown in Table 1, which can be obtained on any standard X-ray diffraction equipment with rays with a wavelength of 1.5406 angstroms.
Настоящее изобретение касается способа получения кристаллогидрата 4-аминопиридина, который включает приготовление смеси, содержащей 4-аминопиридин и воду в качестве растворителя, последующее ее охлаждение до температуры от 0 до 10°C и вакуумирование до давления 0,3-0,5 Торр, после чего раствор упаривают в течение 3-4 часов при постоянных температуре и давлении.The present invention relates to a method for producing 4-aminopyridine crystalline hydrate, which comprises preparing a mixture containing 4-aminopyridine and water as a solvent, then cooling it to a temperature of 0 to 10 ° C and evacuating to a pressure of 0.3-0.5 Torr, after wherein the solution is evaporated for 3-4 hours at constant temperature and pressure.
Кристаллогидрат 4-аминопиридина, полученный согласно настоящему изобретению, полезен для симптоматического лечения рассеянного склероза, а именно улучшения моторики, сенсорики и снижение утомляемости.The 4-aminopyridine crystalline hydrate obtained according to the present invention is useful for the symptomatic treatment of multiple sclerosis, namely improving motor skills, sensory abilities and reducing fatigue.
4-аминопиридин является избирательным блокатором K+ ионных каналов семейства генов Шейкера (Shaker gene). При концентрации порядка 1 мМ он избирательно и обратимо ингибирует каналы Шейкера без существенного эффекта на проводимость других кальциевых, натриевых и калиевых ионных каналов. Тем самым продлевается время потенциала действия и увеличивается высвобождение нейромедиаторов в нейро-мышечном соединении. Кроме того, препарат уменьшает токсичность сакситоксина и тетродотоксина.4-aminopyridine is a selective blocker of the K + ion channels of the Shaker gene family. At a concentration of about 1 mM, it selectively and reversibly inhibits Shaker channels without a significant effect on the conductivity of other calcium, sodium, and potassium ion channels. This prolongs the time of the action potential and increases the release of neurotransmitters in the neuromuscular junction. In addition, the drug reduces the toxicity of saxitoxin and tetrodotoxin.
Настоящее изобретение соответственно предлагает применение 4-аминопиридина, полученного согласно настоящему изобретению, для лечения. Соответственно, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую 4-аминопиридин, полученный согласно настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель для нее. Кристаллогидратная форма 4-аминопиридина, полученная согласно настоящему изобретению, удобна для применения в фармацевтических композициях, так как она является кристаллической и негигроскопичной. Предпочтительно композиция, предлагаемая настоящим изобретением, может быть применена для перорального введения. Фармацевтические композиции данного изобретения, однако, могут вводиться любым удобным путем и в любой удобной форме, например перорально в форме таблеток, капсул, жидких препаратов, гранул, лепешек, или парентерально в форме растворов или суспензий для инъекций или инфузий.The present invention accordingly provides the use of 4-aminopyridine obtained according to the present invention for treatment. Accordingly, the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising 4-aminopyridine prepared according to the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier therefor. The crystalline hydrate form of 4-aminopyridine obtained according to the present invention is convenient for use in pharmaceutical compositions since it is crystalline and non-hygroscopic. Preferably, the composition of the present invention can be used for oral administration. The pharmaceutical compositions of this invention, however, can be administered in any convenient way and in any convenient form, for example, orally in the form of tablets, capsules, liquid preparations, granules, lozenges, or parenterally in the form of solutions or suspensions for injection or infusion.
Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены традиционными методами в данной области. Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры вспомогательных веществ и разбавителей могут включать кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камедь и подобные. Любые другие вспомогательные вещества или добавки красителей, ароматизаторов, консервантов или подобные также могут быть использованы при условии их совместимости с 4-аминопиридином, полученным согласно настоящему изобретению.The pharmaceutical compositions of the invention can be prepared by conventional methods in the art. For example, tablets can be prepared by mixing the active ingredient with conventional excipients and / or diluents and then compressing the mixture in a conventional tablet machine. Examples of excipients and diluents may include corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gum and the like. Any other excipients or additives of colorants, flavors, preservatives or the like may also be used provided that they are compatible with the 4-aminopyridine obtained according to the present invention.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением 4-аминопиридина, полученного согласно настоящему изобретению, и возможных добавок в части растворителя для инъекции, обычно стерильной воде, доведением раствора до требуемого объема, стерилизацией раствора и заполнением соответствующих ампул или флаконов. Может быть введена любая приемлемая добавка, обычно используемая в данной области, например тонизирующие вещества, консерванты, антиоксиданты и подобные.Injectable solutions can be prepared by dissolving the 4-aminopyridine prepared according to the present invention and possible additives in a portion of the injection solvent, usually sterile water, adjusting the solution to the desired volume, sterilizing the solution and filling in appropriate ampoules or vials. Any suitable additive commonly used in the art may be introduced, for example tonicity agents, preservatives, antioxidants and the like.
Выбор конкретной дозированной формы 4-аминопиридина, полученного согласно настоящему изобретению, для терапевтического применения или лечения в соответствии с настоящим изобретением будет зависеть от подвергаемого лечению конкретного болезненного состояния, симптомов и тяжести заболевания. Предпочтительно путь введения и частота дозирования находятся в компетенции лечащего врача.The choice of a particular dosage form of 4-aminopyridine obtained according to the present invention for therapeutic use or treatment in accordance with the present invention will depend on the particular disease condition being treated, the symptoms and the severity of the disease. Preferably, the route of administration and the frequency of dosing are the responsibility of the attending physician.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими чертежами и примером, которые никаким образом не ограничивают объем изобретения.The present invention is illustrated by the following drawings and example, which in no way limit the scope of the invention.
Пример.Example.
100 мг 4-аминопиридина растворяли в 1 мл воды (концентрация ~0.84М), полученный раствор охлаждали до 0°C и вакуумировали до 0,4 Торр, затем создавали поверхность с площадью 3-4 см2 и упаривали в течение 3,5 часов, сохраняя температуру и давление постоянными. Полученное твердое вещество является кристаллогидратом 4-аминопиридина, описанным в настоящей заявке. Полученная порошковая рентгенограмма кристаллогидрата 4-аминопиридина представлена на фиг. 2.100 mg of 4-aminopyridine was dissolved in 1 ml of water (concentration ~ 0.84 M), the resulting solution was cooled to 0 ° C and evacuated to 0.4 Torr, then a surface with an area of 3-4 cm 2 was created and evaporated for 3.5 hours keeping temperature and pressure constant. The resulting solid is the 4-aminopyridine crystalline hydrate described in this application. The obtained x-ray powder diffraction pattern of 4-aminopyridine crystalline hydrate is shown in FIG. 2.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015116896/04A RU2580837C1 (en) | 2015-05-05 | 2015-05-05 | Crystalline hydrate of 4-aminopyridine, method for preparation thereof, pharmaceutical composition and method of treatment and/or prevention based thereon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015116896/04A RU2580837C1 (en) | 2015-05-05 | 2015-05-05 | Crystalline hydrate of 4-aminopyridine, method for preparation thereof, pharmaceutical composition and method of treatment and/or prevention based thereon |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2580837C1 true RU2580837C1 (en) | 2016-04-10 |
Family
ID=55794296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015116896/04A RU2580837C1 (en) | 2015-05-05 | 2015-05-05 | Crystalline hydrate of 4-aminopyridine, method for preparation thereof, pharmaceutical composition and method of treatment and/or prevention based thereon |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2580837C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005099701A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Acorda Therapeutics, Inc. | Methods of using sustained release aminopyridine compositions |
| US20050276851A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-12-15 | Sean Cunningham | Sustained release aminopyridine composition |
| EA201171043A1 (en) * | 2009-02-11 | 2012-02-28 | Акорда Терапьютикс, Инк. | COMPOSITIONS AND METHODS OF LONG-TERM THERAPY WITH THE USE OF AMINOPYRIDINES |
| US20130197040A1 (en) * | 2010-10-08 | 2013-08-01 | Tianjin Michele Sci-Tech Development Co., Ltd. | Polymorphs of dalfampridine, preparations and uses thereof |
-
2015
- 2015-05-05 RU RU2015116896/04A patent/RU2580837C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050276851A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-12-15 | Sean Cunningham | Sustained release aminopyridine composition |
| WO2005099701A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Acorda Therapeutics, Inc. | Methods of using sustained release aminopyridine compositions |
| EA201171043A1 (en) * | 2009-02-11 | 2012-02-28 | Акорда Терапьютикс, Инк. | COMPOSITIONS AND METHODS OF LONG-TERM THERAPY WITH THE USE OF AMINOPYRIDINES |
| US20130197040A1 (en) * | 2010-10-08 | 2013-08-01 | Tianjin Michele Sci-Tech Development Co., Ltd. | Polymorphs of dalfampridine, preparations and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Smets, Johan; Adamowicz, Ludwik; MAES, Guido (Department of Chemistry, University of Leuven, Heverlee,"Studies and Ab-Initio Calculations of Hydrogen-Bonded Complexes of Molecules Modeling Cytosine or Isocytosine Tautomers. 2. 4-Aminopyridine and 4-Aminopyrimidine Complexes with H2O in Ar Matrixes." Journal of Physical Chemistry, 99(17), 1995.. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107213466B (en) | A kind of column aromatic hydrocarbons compound, preparation method, pharmaceutical composition and purposes | |
| WO2004022538A1 (en) | Crystal for oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same | |
| JP7268026B2 (en) | Non-racemic mixtures and uses thereof | |
| AU2016353765B2 (en) | Complex of angiotensin receptor antagonist and neutral endopeptidase inhibitor | |
| CN110944638A (en) | Nilaparib compositions | |
| KR20170137910A (en) | Application of R-oxylacetam in pharmaceutical field | |
| US10556863B1 (en) | Crystalline form of (R)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide, preparation method therefor and use thereof | |
| TW202002971A (en) | A method of treating pain | |
| JP2022535893A (en) | MODIFIED RELEASE FORMULATIONS AND THEIR USE | |
| EA016811B1 (en) | N-(2-aminophenyl)-4-[n-(pyridine-3-yl)methoxycarbonylaminomethyl]benzamide (ms-275) polymorph b, process for production thereof and use for manufacturing a medicament for treating diseases | |
| JP2022003053A (en) | Pharmaceutical composition comprising jak inhibitor | |
| EP3530272A1 (en) | Novel crystalline form of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof | |
| JP2017529356A (en) | Crystal forms of tyrosine kinase inhibitors and salts thereof | |
| JP2020506196A (en) | Tebipenem pivoxil crystal forms, compositions containing them, methods of manufacture and uses | |
| RU2580837C1 (en) | Crystalline hydrate of 4-aminopyridine, method for preparation thereof, pharmaceutical composition and method of treatment and/or prevention based thereon | |
| WO2021047528A1 (en) | Maleate of nicotinyl alcohol ether derivative, crystal form thereof, and application thereof | |
| CN109843300B (en) | Crystalline polymorphic forms of a compound | |
| CN112351773A (en) | Sustained release pharmaceutical formulation comprising tacrolimus | |
| JP2016029029A (en) | Oral composition | |
| EA026914B1 (en) | Formulation comprising benzothiazolone compound | |
| KR102701892B1 (en) | Erdosteine derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| TWI808217B (en) | Composition of fused tricyclic γ-amino acid derivatives and its preparation method | |
| WO2012045283A1 (en) | Dalfampridine polymorph, preparation therefor, and application thereof | |
| KR20230027145A (en) | Methods of treating tuberous sclerosis complex | |
| HU225988B1 (en) | Use of cytidine-phosphocholine for producing pharmaceutical compositions for diabetic neuropathy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |