RU2428976C2 - Терапевтическое средство для воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-амино-1,3-пропандиола, или способ лечения воспалительных заболеваний кишечника - Google Patents
Терапевтическое средство для воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-амино-1,3-пропандиола, или способ лечения воспалительных заболеваний кишечника Download PDFInfo
- Publication number
- RU2428976C2 RU2428976C2 RU2008135264/15A RU2008135264A RU2428976C2 RU 2428976 C2 RU2428976 C2 RU 2428976C2 RU 2008135264/15 A RU2008135264/15 A RU 2008135264/15A RU 2008135264 A RU2008135264 A RU 2008135264A RU 2428976 C2 RU2428976 C2 RU 2428976C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- inflammatory bowel
- disease
- amino
- therapeutic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается терапевтического или профилактического средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, содержащего в качестве активного ингредиента гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола, а также способа лечения воспалительных заболеваний кишечника. Средство обладает повышенной эффективностью. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область применения
Настоящее изобретение касается терапевтического средства для воспалительных процессов кишечника, которое в качестве активного ингредиента содержит производное 2-амино-1,3-пропандиола, агониста рецептора сфингозин-1-фосфата, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Настоящее изобретение касается также способа лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Предпосылки создания изобретения
Воспалительные заболевания кишечника, представленные болезнью Хорна и язвенным колитом, являются хроническими заболеваниями, часто возникающие в раннем возрасте и вызывающие боль в желудке, повышение температуры, диарею, наличие в испражнениях неизмененной крови, а также другие симптомы. Болезнь Хорна - это грануломатозное воспалительное заболевание неизвестной причины, которое оказывает непостоянное воздействие на все участки желудочно-кишечного тракта от рта до ануса. Заболевание развивается от язвы до фиброза и стриктуры (органического сужения физиологического отверстия или трубчатого органа), в него вовлекаются все слои стенки кишечника - от слизистой до серозной оболочки. Это заболевание связано с системными симптомами, типа болей в желудке, хронической диареи, повышения температуры и нарушения питания. С другой стороны, язвенный колит характеризуется неспецифическим диффузным воспалением толстой кишки неясной этиологии. В первую очередь указанное заболевание поражает слизистую оболочку, при нем часто возникают эрозия и язвы. Оно также связано с различными системными симптомами, включая кровяную диарею. Воспаления кишечника часто касаются других воспалительных поражений тонкой и толстой кишек, включая болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащую ректальную язву и резервуарный илеит. Хотя предполагается, что этиология воспалительных заболеваний кишечника включает аномальную иммунную функцию, точная причина этих заболеваний все еще остается неузнанной (непатентные документы 1 и 2).
Лекарственные средства для воспалительных заболеваний кишечника включают иммунодепрессанты, стероиды, салазосульфапиридин и мезалазин. Несмотря на то, что иммунодепрессанты, в частности антиметаболиты (типа азатиопурина и 6-меркаптопурина) считаются эффективными при болезни Хорна, эти лекарственные средства имеют низкую эффективность на ранних стадиях введения и часто вызывают аллергию, панктреатит, лейкопению и другие побочные эффекты. Высокие дозы циклоспорина эффективны в отношении воспалительных и фистулярных заболеваний, однако эти лекарственные средства нельзя использовать продолжительное время из-за их токсичности. Для лечения умеренной или серьезной стадии болезни Хорна (особенно в сочетании с наличием фистулы), резистентной к другим способам лечения, применяют внутривенную инфузию моноклональным антителом, подавляющим фактор некроза опухоли. Однако отдаленные эффекты и побочные действия этого лечения неизвестны. Другие потенциальные иммунодепрессанты включают блокаторы интерлейкин-1, антитела против интерлейкин-12, антитела против CD4, ингибиторы связывающих молекул, а также моноклональные антитела против факторов отказа регуляторных цитокинов и факторов некроза опухоли. Любая современная терапевтическая методика лечения воспалительных заболеваний кишечника имеет свои собственные недостатки. Таким образом, существует потребность в более эффективных и безопасных лекарственных средствах (непатентные документы 3, 4 и 5).
Описываемые в настоящей заявке на патент производные 2-амино-1,3-пропандиола известны в качестве эффективных иммунодепрессантов, которые используют при трансплантации для предотвращения отторжения органов (патентная литература №1 и 2). Несмотря на то, что известно о действии производных 2-амино-1,3-пропандиола в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, однако их пригодность для лечения воспалительных заболеваний кишечника никогда не описывалась.
[Непатентный документ 1] - 1997 Annual Report by the Research Commitee of Intractable Inflammatory Bowel Disorders: The Ministry of Health and Welfare of Japan.
[Непатентный документ 2] - New Eng1 J Med, 2002, 347:417-429
[Непатентный документ 3] - Am J Gastroenterol, 2001, 96:1977-1997
[Непатентный документ 4] - Nucl Med Commun, 2005,26:649-655
[Непатентный документ 5] - Saishin Igaku 2004, 59:1070-1075
[Патентный документ 1] - WO 2003/029184
[Патентный документ 2] - WO 2003/029205
Раскрытие изобретения
Задачи, которые должно решить настоящее изобретение
Целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтического средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, которое в качестве активного ингредиента содержит производное 2-амино-1,3-попандиола, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Средства решения указанных задач
Заявители обнаружили, что производное 2-амино-1,3-пропандиола, являющееся агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата, или его фармацевтически приемлемые соли и гидраты пригодны для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний кишечника (болезни Хорна, болезни Хорна толстого кишечника, интестинальной болезни Бешета, язвенного колита, кровоточащей ректальной язвы и резервуарного илеита), и этому посвящено настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение касается следующего:
1) терапевтического или профилактического средства лечения заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-амино-1,3-пропандиола, представленное химической формулой 1
Химическая формула 1
(в которой R1 представляет собой атом галогена, тригалоидметильную группу, гидрокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, замещенную или незамещенную фенильную группу, аралкильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группу, фенокси-группу, циклогексилметилокси-группу, замещенную или незамещенную аралкилокси-группу, пиридилметилокси-группу, циннамилокси-группу, нафтилметилокси-группу, феноксиметильную группу, гидрокси-метильную группу, гидроксиэтильную группу, низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилсульфинильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкил-сульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группу, ацетильную группу, нитро-группу или циано-группу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, тригалоидметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенетильную группу или бензилокси-группу; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси- группу, бензилокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Х представляет собой О, S, SO или SO2; a n - целое число от 1 до 4); а также их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
2) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника согласно пункту 1), отличающегося тем, что соединение, представленное химической формулой (1), представляет собой 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол.
3) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника согласно пункту 1), отличающегося тем, что соединение, представленное химической формулой (1), представляет собой гидрохлорид 2-амино-2- [4-(3 -бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
4) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника согласно пунктам 1) - 3), отличающегося тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Хорна, болезнь Хорна толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва или резервуарный илеит.
5) способа лечения воспалительного заболевания кишечника с использованием в качестве активного ингредиента производного 2-амино-1,3-пропандиола, представленного химической формулой (1) 
(в которой R1 представляет собой атом галогена, тригалоидметильную группу, гидрокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, замещенную или незамещенную фенильную группу, аралкильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группу, фенокси-группу, циклогексилметилокси-группу, замещенную или незамещенную аралкилокси-группу, пиридилметилокси-группу, циннамилокси-группу, нафтилметилокси-группу, феноксиметильную группу, гидрокси-метильную группу, гидроксиэтильную группу, низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилсульфинильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкил-сульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группу, ацетильную группу, нитро-группу или циано-группу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, тригалоидметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенетильную группу или бензилокси-группу; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси-группу, бензилокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Х представляет собой О, S, SO или SO2; a n- целое число от 1 до 4); а также их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
6) способа лечения воспалительного заболевания кишечника согласно пункту 5), отличающегося тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Хорна, болезнь Хорна толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва или резервуарный илеит.
7) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника, содержащего производное, 2-амино-1,3-пропандиола, представленное общей формулой (1)
(в которой R1 представляет собой атом галогена, тригалоидметильную группу, гидрокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, замещенную или незамещенную фенильную группу, аралкильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группу, фенокси-группу, циклогексилметилокси-группу, замещенную или незамещенную аралкилокси-группу, пиридилметилокси-группу, циннамилокси-группу, нафтилметилокси-группу, феноксиметильную группу, гидрокси-метильную группу, гидроксиэтильную группу, низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилсульфинильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкил-сульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группу, ацетильную группу, нитро-группу или циано-группу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, тригалоидметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенетильную группу или бензилокси-группу; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси-группу, бензилокси-группу, низшую алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Х представляет собой О, S, SO или SO2; a n - целое число от 1 до 4); а также их фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством для воспалительных заболеваний кишечника.
8) терапевтического или профилактического средства для воспалительных заболеваний кишечника согласно пункту 7, отличающегося тем, что по меньшей мере одно терапевтическое средство для воспалительных заболеваний кишечника содержит сульфасалазин, стероид иди иммунодепрессант.
Преимущества настоящего изобретения
Согласно настоящему изобретению обеспечивается терапевтическое или профилактическое средство для воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента производное диарилсульфида или диарилового эфира, имеющее структуру 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Указанное дисульфидное или диарилэфирное производное действует в качестве агониста рецептора сфингозин-1-фосфата. Обеспечивается также способ лечения или предупреждения воспалительных заболеваний кишечника, включающих болезнь Хорна, болезнь Хорна толстого кишечника, интестинальную болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащую ректальную язву или резервуарный илеит.
Наилучший вариант реализации настоящего изобретения
Производные 2-амино-1,3-пропандиола по настоящему изобретению представляют собой агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата и включают группу соединений, представленных химической формулой (1), а также их фармацевтически приемлемые соли и гидраты
(в которой R1 представляет собой атом галогена, тригалоидметильную группу, гидрокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, замещенную или незамещенную фенильную группу, аралкильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, трифторметилокси-группу, фенокси-группу, циклогексилметилокси-группу, замещенную или незамещенную аралкилокси-группу, пиридилметилокси-группу, циннамилокси-группу, нафтилметилокси-группу, феноксиметильную группу, гидрокси-метильную группу, гидроксиэтильную группу, низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкилсульфинильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, низшую алкил-сульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензилтио-группу, ацетильную группу, нитро-группу или циано-группу; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, тригалоидметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенетильную группу или бензилокси-группу; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, трифторметильную группу, низшую алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гидрокси-группу, бензилокси-группу, группу низшего алкила, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, фенильную группу, низшую алкоксиметильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкилтио-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Х представляет собой О, S, SO или SO2; a n - целое число от 1 до 4).
В приведенной химической формуле (1) настоящего изобретения термин «атом галогена» включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Термин «тригалоидметильная группа» включает трифторметильную группу и трихлорметильную группу. Термин «группа низшего алкила, имеющая от 1 до 7 атомов углерода» касается неразветвленного или разветвленного углеводорода, имеющего от 1 до 7 атомов углерода, типа метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, пентила, гексила и гептила.
Термин «замещенная или незамещенная фенокси-группа» касается группы, бензильный цикл которой содержит находящийся в любом положении атом галогена (типа атома фтора, атома хлора, атома брома, атома иода), трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Термин «аралкил», используемый в понятии «аралкильная группа» или «аралкилокси-группа», включает бензильную группу, дифенилметильную группу, фенетильную группу и фенилпропильную группу. Термин «низший алкил», используемый в понятии «низшая алкоксильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода», «низшая алкилтио-группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода», «низшая алкилсульфинильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода», «низшая алкилсульфонильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода» касается неразветвленного или разветвленного углеводорода, содержащего от 1 до 4 атомов углерода (типа метила, этила, пропила, изопропила и бутила). Термин «замещенная или незамещенная аралкильная группа» касается группы, бензильный цикл которой содержит находящийся в любом положении атом галогена (типа атома фтора, атома хлора, атома брома, атома иода), трифторметильную группу, группу низшего алкила, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или низшую алкокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.
Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), включают кислые соли, типа гидрохлоридов, гидробромидов, ацетатов, трифторацетатов, метансульфонатов, цитратов и тартратов.
Более конкретными примерами соединений общей формулы (1) являются 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол и его гидрохлориды.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), раскрываются, например, в проспектах заявок WO 2003/029184 и WO 2003/029205, и эти соединения можно получить описанными в указанных публикациях способами.
Полученные таким образом соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли и гидраты пригодны для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Терапевтические средства по настоящему изобретению вводятся системно или местно, и орально или парентерально. В зависимости от свойств эти соединения могут быть использованы в рецептуре оральных или парентеральных препаратов. В частности, активные ингредиенты могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, связующими или разбавителями или с другими вспомогательными агентами и приготовить в виде гранул, порошков, таблеток, капсул, сиропов, суппозиториев, суспензий, растворов и других дозировочных форм. Хотя указанные соединения могут быть введены в виде разных дозировочных форм, зависящих от конкретного назначения, массы тела, возраста и состояния пациентов, но вводимая обычно единичная доза составляет от 0,01 до 100 мг/пациента (предпочтительная единичная доза - от 0,1 до 5 мг/пациента), а кратность суточного введения составляет от 1 до 3.
Эти препараты можно использовать в сочетании по меньшей мере с одним лекарственным средством, используемым для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Примеры таких лекарственных средств включают сульфасалазины, стероиды и иммунодепрессанты. Примеры сульфасалазинов включают месалазин, олсалазин, сульфасалазин и балсалазин. Примеры стероидов включают гидрокортизон, метилфенизолон, будезонид и бетаметазон фосфат. Примеры иммунодепрессантов включают азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролимус, антитело против TNF-α и антитело против α-4 интегрина.
Примеры
Далее настоящее изобретение рассматривается подробно со ссылкой на примеры. Несмотря на то, что эти примеры в первую очередь касаются гидрохлорида 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола (который здесь и далее будет называться KRP-203), однако настоящее изобретение охватывает и другие соединения, и его объем никоим образом не ограничивается этими примерами.
Пример 1
Терапевтические действия на индуцированный декстран натрийсульфатом колит мышей.
Колит был индуцирован у мужских особей мышей BALB/C за счет того, что в течение 7 суток им давали возможность пить 5% водный декстран натрийсульфат (DSS), имеющий среднюю молекулярную массу, составляющую 5000 (Kitajiama S. et al., Exp.Anim, vol.49, N 1:9-15 (2000)). В течение 8 суток им однократно орально вводили KRP-203, растворенный в дистиллированной воде (при концентрации 0,01, 0,03 и 0,1 мг/кг). Введения начали со дня, предшествующего введению раствора DSS. Одной из групп в качестве плацебо вводили дистиллированную воду.
Через 8 суток после начала использования декстран натрийсульфата мышам сделали анестезию диэтиловым эфиром и умерщвили их путем смещения шейных позвонков. Затем извлекли толстый кишечник каждого животного (сегмент от ободной кишки до ануса). Поскольку известно, что прием мышами раствора декстран натрийсульфата вызывает у них колит, который обуславливает уменьшение длины толстого кишечника (Okayasu, I et al., Gastroenterology, vol.98:694-702 (1990)), то, с помощью циркуля, было проведено измерение длины толстого кишечника от ободной кишки до ануса. Затем толстый кишечник был отрезан в продольном направлении, а его содержимое промыто физиологическим раствором. Полученные образцы подвергли анализу и сравнили активность в них миелопероксидазы - маркера воспалительного процесса при колите (Grisham, MB. et al., Methods Enzym, vol. 186:729-742 (1990)).
В таблице 1 приведены результаты сравнения длины толстого кишечника. Полученные результаты показывают, что KRP-203 существенно снижает вызванное колитом уменьшение длины толстого кишечника.
| Таблица 1. | ||
| Снижение сокращения длины толстого кишечника с помощью KRP-203 | ||
| Тестируемые группы | Количество образцов | Длина толстого кишечника, мм |
| Группа плацебо | 8 | 64,7±1,7## |
| Группа, получаемая 0,01 мг/кг KRP-203 | 10 | 67,4±1,4 |
| Группа, получаемая 0,03 мг/кг KRP-203 | 10 | 72,7±1,5** |
| Группа, получаемая 0,1 мг/кг KRP-203 | 9 | 71,4±1,4* |
| Эталонная группа | 4 | 84,7±2,2 |
Данные приведены как средние ± стандартная ошибка
##: р<0,01 (тест Стьюдента для обычной группы)
*: р<0,05 (тест Дунетта для группы плацебо)
**: р<0,01 (тест Дунетта для группы плацебо)
В таблице 2 приведены результаты анализа активности миелопероксидазы в толстом кишечнике, которые показывают, что KRP-203 существенно снижает вызванный колитом рост активности миелопероксидазы в толстом кишечнике.
| Таблица 2. | ||
| Подавление роста активности миелопероксидазы в толстом кишечнике с помощью KRP-203 | ||
| Тестируемые группы | Количество образцов | Активность миелопероксидазы, мкг/г протеина |
| Группа плацебо | 8 | 108,2±20,7## |
| Группа, получаемая 0,01 мг/кг KRP-203 | 10 | 55,8±16,2* |
| Группа, получаемая 0,03 | 10 | 36,8±5,9** |
| мг/кг KRP-203 | ||
| Группа, получаемая 0,1 мг/кг KRP-203 | 9 | 44,4±6,4** |
| Эталонная группа | 4 | 5,0±0,1 |
Данные приведены как средние±стандартная ошибка
##: р<0,01 (тест Аспина-Велша для обычной группы)
*: р<0,05 (тест Дунетта для группы плацебо)
**: р<0,01 (тест Дунетта для группы плацебо)
Индуцированный действием декстран натрийсульфата колит мышей часто используется в качестве модели воспалительных заболеваний кишечника человека (Elson, Co et al., Gastroenterology, vol.109:1344-1367 (1995); Hibi T. Et al., J. Gastroenterol, vol.37:409-417 (2202). Таким образом, полученные результаты демонстрируют пригодность KRP-203 для лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Пример 2
Сравнительный пример
При лечении воспалительных заболеваний кишечника использовалось несколько лекарственных средств. Одним из таких вариантов были, в частности, иммунодепрессанты - лекарственные средства, которые применяют при трансплантации органов для того, чтобы предотвратить отторжение. Так же, как и в случае с KRP-203, было проанализировано действие двух представителей иммунодепрессантов - циклоспорина и такролимуса.
Циклоспорин растворили в соевом масле (в концентрации 10 и 30 мг/кг) и орально вводили однократно на протяжении 8 суток; процесс начали за день до начала использования декстран натрийсульфата. Одной группе в качестве плацебо вводили соевое масло. По сравнению с группой плацебо, рост активности миелопероксидазы в толстом кишечнике в группе, получавшей препарат в дозе 10 мг/кг, уменьшился на 54% и на 73% - в группе, получавшей препарат в дозе 30 мг/кг.
Такролимус суспендировали в 0,5% водном растворе натрий карбоксиметилцеллюлозы (CMC-Na) в концентрации 3 мг/кг и орально на протяжении 8 суток вводили однократно; процесс начали за день до начала использования декстран натрийсульфата. Одной группе в качестве плацебо вводили раствор CMC-Na. По сравнению с группой, получавшей плацебо, рост активности миелопероксидазы в толстом кишечнике в группе, получавшей препарат в дозе 3 мг/кг, уменьшился на 37%.
Затем было проведено сравнение действий двух представителей иммунодепрессантов (циклоспорина и такролимуса) с действием KRP-203 на колит мышей, индуцированный декстран натрийсульфатом. При введении KRP-203 рост активности миелопероксидазы в толстом кишечнике снизился по сравнению с плацебо на 51% в группе, получавшей KRP-203 в дозе 0,01 мг/кг, на 69% в группе, получавшей KRP-203 в дозе 0,03 мг/кг, и на 62% в группе, получавшей KRP-203 в дозе 0,1 мг/кг (таблица 2). Эти результаты предполагают, что на воспалительные заболевания толстого кишечника меньшие дозы KRP-203 имеют сравнимый или более значительный терапевтический эффект, чем действия циклоспорина и такролимуса.
Действие KRP-203 на мышей, получивших ударную дозу IL-10
Для эксперимента использовались 5-6-недельные мужские особи мышей В6.129Р2 - IL-10. В дистиллированной воде растворили KRP-203 и орально вводили однократно на протяжении 4 недель при дозе 0,1 мг/кг, процесс начали спустя 8 недель после приобретения мышей. Одна группа в качестве плацебо получала только дистиллированную воду. По окончанию периода введения препаратов провели иссечение животных, извлекли толстый кишечник и зафиксировали его в формалине. После этого из зафиксированного формалином толстого кишечника были приготовлены срезы тканей, которые окрасили с помощью гематокслина и эозина. Затем провели гистологическое исследование проксимального, среднего и дистального сегментов толстого кишечника, исследование проводили по стандартной методике (Berg DJ et al., Gastroenterology, 123:1527-1542 (2002)). В целях определения гистологических показателей для каждого отдельного животного образцы всех трех сегментов вводили вместе. Полученные результаты приведены как среднее значение ± стандартная ошибка.
Как показано в таблице 3, в группе мышей, получавших KRP-203, гистологические показатели были существенно ниже, чем в группе, получавшей плацебо. Это демонстрирует тот факт, что KRP-203 уменьшает колит мышей, вызванный ударной дозой IL-10. Исходя из этих результатов предполагается, что исследуемое соединение - KRP-203 эффективно при лечении воспалительных заболеваний кишечника.
| Таблица 3. | ||
| Гистологические показатели | ||
| Исследуемые группы | Количество образцов | Гистологические показатели |
| Группа плацебо | 8 | 4,1±1,3 |
| Группа KRP-203 | 8 | 0,3±0,2* |
*: р<0,05 относительно группы плацебо (тест Манна-Витни)
Пример 4
Пример рецептуры: Состав капсулы (одна капсула)
Состав
Соединение (KRP-203) 0,1 мг
D-маннит 247,5 мг
Стеарат магния 2,5 мг
В частности, соединение по настоящему изобретению смешивают с D-маннитом. Затем в полученную смесь подмешивают стеарат магния в целях получения смешанного порошка. После этого приготовленная смесь помещается в капсулу.
Промышленная применимость
Как указывалось выше, соединение по настоящему изобретению доказало свою высокую эффективность на модели воспалительных заболеваний кишечника человека, оно также вызвало значительное снижение поражения тканей у мышей, получивших ударную дозу. Таким образом, производные 2-амино-1,3-пропандиола по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли и гидраты пригодны для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний кишечника. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает терапевтическое и профилактическое средство для воспалительных заболеваний кишечника, включая болезнь Хорна, болезнь Хорна толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва и резервуарный илеит, а также способ лечения или предотвращения этих заболеваний.
Claims (14)
1. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.
2. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по п.1, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента содержит гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3- бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
3. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона, болезнь Крона толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва или воспаление дивертикула.
4. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона или язвенный колит.
5. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлор-фенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством против воспалительных заболеваний кишечника.
6. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по п.5, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента содержит гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
7. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.5 и 6, отличающееся тем, что включает по меньшей мере одно терапевтическое средство против воспалительных заболеваний кишечника, выбранное из сульфасалазина, стероида или иммунодепрессанта.
8. Способ лечения воспалительного заболевания кишечника путем введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.
9. Способ лечения воспалительного заболевания кишечника по п.8, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиола.
10. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.8 и 9, отличающийся тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона, болезнь Крона толстого кишечника, интестинальная болезнь Бешета, язвенный колит, кровоточащая ректальная язва или воспаление дивертикула.
11. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.8 и 9, отличающийся тем, что указанным воспалительным заболеванием кишечника является болезнь Крона или язвенный колит.
12. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника путем введения пациенту эффективного количества терапевтического средства, содержащего в качестве активного ингредиента 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим средством против воспалительных заболеваний кишечника.
13. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника по п.12, отличающееся тем, что используют в качестве активного ингредиента гидрохлорид 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3- пропандиола.
14. Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника по любому из пп.12 и 13, отличающееся тем, что используют по меньшей мере одно терапевтическое средство против воспалительных заболеваний кишечника, выбранное из сульфасалазина, стероида или иммунодепрессанта.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006027883 | 2006-02-06 | ||
| JP2006-027883 | 2006-02-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008135264A RU2008135264A (ru) | 2010-03-20 |
| RU2428976C2 true RU2428976C2 (ru) | 2011-09-20 |
Family
ID=38345101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008135264/15A RU2428976C2 (ru) | 2006-02-06 | 2007-02-05 | Терапевтическое средство для воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-амино-1,3-пропандиола, или способ лечения воспалительных заболеваний кишечника |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8318811B2 (ru) |
| EP (2) | EP1982708B1 (ru) |
| JP (1) | JP5042042B2 (ru) |
| KR (1) | KR101334153B1 (ru) |
| CN (1) | CN101378743B (ru) |
| AU (1) | AU2007213194B9 (ru) |
| BR (1) | BRPI0706971A2 (ru) |
| CA (1) | CA2641546C (ru) |
| CY (1) | CY1116112T1 (ru) |
| DK (1) | DK1982708T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP088662A (ru) |
| ES (1) | ES2524056T3 (ru) |
| GT (1) | GT200800148A (ru) |
| HK (1) | HK1126119A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20080421B1 (ru) |
| IL (1) | IL192150A (ru) |
| MA (1) | MA31338B1 (ru) |
| MX (1) | MX2008008872A (ru) |
| MY (1) | MY151193A (ru) |
| NO (1) | NO20082708L (ru) |
| NZ (1) | NZ568907A (ru) |
| PL (1) | PL1982708T3 (ru) |
| PT (1) | PT1982708E (ru) |
| RU (1) | RU2428976C2 (ru) |
| SG (1) | SG169370A1 (ru) |
| SI (1) | SI1982708T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN08246A1 (ru) |
| TW (1) | TWI389683B (ru) |
| WO (1) | WO2007091501A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200806199B (ru) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2573479C (en) | 2004-07-16 | 2012-12-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Effective use method of medicaments and method of preventing expression of side effect |
| PT2511262T (pt) | 2004-10-12 | 2017-03-30 | Kyorin Seiyaku Kk | Processo para a produção de cloridrato de 2-amino-2-[2-[4-(3- benziloxi-feniltio)-2-clorofenil[etil]-1,3-propanodiol |
| AU2006300485B2 (en) | 2005-10-07 | 2011-08-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient and therapeutic method for liver disease |
| TWI389683B (zh) | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
| MY146775A (en) | 2006-08-08 | 2012-09-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Amino alcohol derivative and immunosuppressive agent having same as an active ingredient |
| RS53080B (en) | 2006-08-08 | 2014-06-30 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | AMINOPHOSPHORIC ACID ETHAR DERIVATIVE AND S1P RECEPTOR MODULATOR CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT |
| JP5452237B2 (ja) * | 2008-02-07 | 2014-03-26 | 杏林製薬株式会社 | アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤 |
| CA2724592A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for maintenance of induced remission |
| NZ590474A (en) | 2008-07-23 | 2012-10-26 | Arena Pharm Inc | SUBSTITUTED 1,2,3,4- TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS |
| WO2010027431A1 (en) * | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
| EP2177521A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-04-21 | Almirall, S.A. | New 2-Amidothiadiazole Derivatives |
| ES2466695T3 (es) * | 2008-10-30 | 2014-06-11 | Biogen Idec Ma Inc. | Análogos de esfingosina 1-fosfato de arilo bicíclico |
| EP2202232A1 (en) | 2008-12-26 | 2010-06-30 | Laboratorios Almirall, S.A. | 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use |
| EP2210890A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists |
| EP2305660A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-04-06 | Almirall, S.A. | New thiadiazole derivatives |
| EP2343287A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-07-13 | Almirall, S.A. | New 2-aminothiadiazole derivatives |
| CN108558740B (zh) | 2010-01-27 | 2021-10-19 | 艾尼纳制药公司 | S1p1受体调节剂及其盐的制备方法 |
| JP2013521301A (ja) | 2010-03-03 | 2013-06-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｓ１ｐ１受容体修飾物質およびその結晶形の調製のためのプロセス |
| EP2366702A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-21 | Almirall, S.A. | New oxadiazole derivatives |
| EP2390252A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
| EP2455081A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-23 | Almirall, S.A. | S1P1 receptor agonists for use in the treatment of crohn's disease |
| AR085749A1 (es) | 2011-04-01 | 2013-10-23 | Novartis Ag | Formulaciones |
| KR101787543B1 (ko) | 2014-08-22 | 2017-10-19 | 샘표식품 주식회사 | 발효배양 산삼을 포함하는 항염증 조성물 |
| NZ771435A (en) | 2015-01-06 | 2024-08-30 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
| MA42807A (fr) | 2015-06-22 | 2018-07-25 | Arena Pharm Inc | Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1 |
| US11478448B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-10-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations |
| MA47504A (fr) | 2017-02-16 | 2019-12-25 | Arena Pharm Inc | Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive |
| JP7389486B2 (ja) | 2018-07-27 | 2023-11-30 | プリオセラ リミテッド | 造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制剤 |
| US11555015B2 (en) | 2018-09-06 | 2023-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
Family Cites Families (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2579602B2 (ja) * | 1992-10-21 | 1997-02-05 | 吉富製薬株式会社 | ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物および免疫抑制剤 |
| US5948820A (en) * | 1994-08-22 | 1999-09-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzene compound and pharmaceutical use thereof |
| US5447922A (en) * | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
| EP1002792B1 (en) * | 1997-04-04 | 2004-07-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | 2-aminopropane-1,3-diol compounds, medicinal use thereof, and intermediates in synthesizing the same |
| JPH1180026A (ja) * | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
| CA2336412C (en) * | 1998-07-02 | 2007-11-27 | Junichi Shimada | Medicament for treatment of diabetes |
| AU767241B2 (en) * | 1998-09-14 | 2003-11-06 | Qiang Xu | Immunosuppressive agents |
| US20020143034A1 (en) * | 1998-12-30 | 2002-10-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists |
| WO2001098301A1 (fr) | 2000-06-20 | 2001-12-27 | Japan Tobacco Inc. | Composes de pyrazolopyridine et utilisation de ces derniers en tant que medicaments |
| MXPA03000397A (es) * | 2000-07-13 | 2003-05-27 | Sankyo Co | Derivados de aminoalcohol. |
| JP2002053575A (ja) | 2000-08-09 | 2002-02-19 | Sankyo Co Ltd | アミノアルコ−ル類 |
| EP1315735A4 (en) * | 2000-08-31 | 2005-04-06 | Merck & Co Inc | Phosphate derivatives as immunoregulatory compounds |
| ATE446303T1 (de) * | 2001-01-30 | 2009-11-15 | Univ Virginia | Agonisten und antagonisten von sphingosin-1- phosphatrezeptoren |
| JP4396808B2 (ja) * | 2001-02-08 | 2010-01-13 | 小野薬品工業株式会社 | Ｌｐａ受容体調節剤からなる泌尿器疾患治療剤 |
| PT1368015E (pt) * | 2001-02-22 | 2006-12-29 | Novartis Ag | Utilização de agentes de alojamento linfocitário acelerado no fabrico de um medicamento para o tratamento da função de enxerto retardada |
| MXPA03008755A (es) * | 2001-03-26 | 2004-02-18 | Novartis Ag | Derivados de 2-amino-propanol. |
| JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
| ATE416762T1 (de) * | 2001-05-10 | 2008-12-15 | Ono Pharmaceutical Co | Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel |
| JP2004534772A (ja) * | 2001-05-24 | 2004-11-18 | 藤沢薬品工業株式会社 | アミノアルコール誘導体 |
| JPWO2003020313A1 (ja) * | 2001-09-04 | 2004-12-16 | 小野薬品工業株式会社 | スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤からなる呼吸器疾患治療剤 |
| PT1431284E (pt) * | 2001-09-27 | 2008-01-21 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivado de sulfureto de diarilo, um seu sal de adição e imunossupressor |
| CA2460640C (en) * | 2001-09-27 | 2011-03-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ether derivatives, salts thereof and immunosuppressive agents using the same |
| JP4035759B2 (ja) | 2001-11-06 | 2008-01-23 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法 |
| AU2003202495B2 (en) * | 2002-01-11 | 2006-07-20 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these |
| JP2003267936A (ja) | 2002-01-11 | 2003-09-25 | Sankyo Co Ltd | ベンゼン環化合物 |
| AU2003202994B2 (en) * | 2002-01-18 | 2007-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists |
| AU2003207567B2 (en) * | 2002-01-18 | 2008-01-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Edg receptor agonists |
| US20040058894A1 (en) * | 2002-01-18 | 2004-03-25 | Doherty George A. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
| US20050107345A1 (en) * | 2002-03-01 | 2005-05-19 | Doherty George A. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists |
| EP1482895A4 (en) * | 2002-03-01 | 2005-04-27 | Merck & Co Inc | AMINO ALKYL PHOSPHONATES AND RELATED COMPOUNDS AS EDG RECEPTOR AGONISTS |
| EP1549640A4 (en) * | 2002-06-17 | 2008-08-06 | Merck & Co Inc | 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS |
| JPWO2004002531A1 (ja) * | 2002-06-26 | 2005-10-27 | 小野薬品工業株式会社 | 血管の収縮または拡張による疾患治療剤 |
| EP1546110A4 (en) * | 2002-07-30 | 2008-03-26 | Univ Virginia | ACTIVE COMPOUNDS IN THE SIGNALING OF SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE |
| JP4166218B2 (ja) * | 2002-09-13 | 2008-10-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アミノ−プロパノール誘導体 |
| CN1312125C (zh) * | 2002-09-19 | 2007-04-25 | 杏林制药株式会社 | 氨基醇衍生物及其加成盐以及免疫抑制剂 |
| MXPA05003254A (es) * | 2002-09-24 | 2005-06-08 | Novartis Ag | Agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato en el tratamiento de trastornos de desmielinacion. |
| TW200408393A (en) * | 2002-10-03 | 2004-06-01 | Ono Pharmaceutical Co | Antagonist of lysophosphatidine acid receptor |
| JP4140698B2 (ja) | 2002-10-18 | 2008-08-27 | 第一三共株式会社 | リン酸又はホスホン酸誘導体 |
| DE60335827D1 (de) * | 2002-12-20 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme | 1-(amino)indane als edg-rezeptoragonisten |
| EP1594508B1 (en) * | 2003-02-11 | 2012-08-08 | Irm Llc | Novel bicyclic compounds and compositions |
| DE602004032118D1 (de) * | 2003-02-18 | 2011-05-19 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminophosphonsäurederivate, deren additionssalze und s1p-rezeptormodulatoren |
| EP2319502A1 (en) | 2003-04-08 | 2011-05-11 | Novartis AG | Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol |
| JP2004307440A (ja) | 2003-04-10 | 2004-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ２−アミノ‐１，３‐プロパンジオール誘導体とその付加塩 |
| JP2004307442A (ja) | 2003-04-10 | 2004-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ヘテロ環誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| JP2004307439A (ja) | 2003-04-10 | 2004-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | アミノジオール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| JP2004307441A (ja) | 2003-04-10 | 2004-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| ATE547395T1 (de) * | 2003-04-30 | 2012-03-15 | Novartis Pharma Gmbh | Aminopropanol-derivate als modulatoren des sphingosin-1-phosphat-rezeptors |
| WO2004096757A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Novartis Ag | Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators |
| AU2004240586A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists |
| CN1791395B (zh) * | 2003-05-19 | 2012-09-26 | Irm责任有限公司 | 免疫抑制剂化合物及组合物 |
| GB0313612D0 (en) * | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2005047899A (ja) | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Sankyo Co Ltd | アミノアルコール化合物 |
| WO2005014525A2 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Mitsubishi Pharma Corporation | Bi-aryl compound having immunosuppressive activity |
| TW200510437A (en) | 2003-08-12 | 2005-03-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Phosphinane compound with immunomodulating activity |
| BRPI0413151A (pt) * | 2003-08-28 | 2006-10-03 | Novartis Ag | derivados de amino propanol |
| CN101407471A (zh) * | 2003-08-29 | 2009-04-15 | 小野药品工业株式会社 | 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 |
| CA2539438A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Merck And Co., Inc. | 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
| GB0324210D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005041899A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
| WO2005058848A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Merck & Co., Inc. | (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists |
| TW200526548A (en) | 2003-12-25 | 2005-08-16 | Sankyo Co | Ether derivatives |
| GB0401332D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200538433A (en) * | 2004-02-24 | 2005-12-01 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositiions |
| CA2553572A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-09 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| WO2005079788A1 (ja) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Sankyo Company, Limited | アミノアルコール化合物 |
| JP2005247691A (ja) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Toa Eiyo Ltd | Ｓ１ｐ３受容体拮抗薬 |
| GB0405289D0 (en) * | 2004-03-09 | 2004-04-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MXPA06011994A (es) * | 2004-04-30 | 2007-01-25 | Chiron Srl | Vacunacion con conjugado de meningococos. |
| RU2415678C2 (ru) * | 2004-05-03 | 2011-04-10 | Новартис Аг | Комбинации, включающие агонист рецептора s1p и ингибитор киназы jak3 |
| GB0411929D0 (en) * | 2004-05-27 | 2004-06-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006001463A1 (ja) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
| CA2573479C (en) * | 2004-07-16 | 2012-12-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Effective use method of medicaments and method of preventing expression of side effect |
| TW200611687A (en) * | 2004-07-29 | 2006-04-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant |
| US7241812B2 (en) * | 2004-08-13 | 2007-07-10 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity |
| PT2511262T (pt) * | 2004-10-12 | 2017-03-30 | Kyorin Seiyaku Kk | Processo para a produção de cloridrato de 2-amino-2-[2-[4-(3- benziloxi-feniltio)-2-clorofenil[etil]-1,3-propanodiol |
| WO2006041015A1 (ja) | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| MX2007006706A (es) | 2004-12-06 | 2007-10-18 | Univ Virginia | Analogos de esfingosina 1-fosfato amida de arilo. |
| TW200702326A (en) | 2005-05-31 | 2007-01-16 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-aminobutanol compound and its pharmaceutical use |
| TWI418350B (zh) * | 2005-06-24 | 2013-12-11 | Sankyo Co | 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途 |
| PT2295049E (pt) * | 2005-09-09 | 2015-03-02 | Novartis Ag | Tratamento de doenças auto-imunes |
| AU2006300485B2 (en) | 2005-10-07 | 2011-08-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient and therapeutic method for liver disease |
| RU2424227C2 (ru) | 2005-10-12 | 2011-07-20 | Тоа Эйо Лтд. | Антагонист рецептора s1p3 |
| TWI389683B (zh) | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
| CA2657480A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Alcon Research, Ltd. | Antagonists of endothelial differentiation gene subfamily 3 (edg-3, s1p3) receptors for prevention and treatment of ocular disorders |
| US7877152B2 (en) * | 2006-07-31 | 2011-01-25 | JusJas LLC | Bipolar stimulation/recording device with widely spaced electrodes |
-
2007
- 2007-01-25 TW TW096102882A patent/TWI389683B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-02-05 PT PT77138154T patent/PT1982708E/pt unknown
- 2007-02-05 WO PCT/JP2007/051887 patent/WO2007091501A1/ja active Application Filing
- 2007-02-05 ES ES07713815.4T patent/ES2524056T3/es active Active
- 2007-02-05 AU AU2007213194A patent/AU2007213194B9/en not_active Ceased
- 2007-02-05 EP EP07713815.4A patent/EP1982708B1/en active Active
- 2007-02-05 JP JP2007557819A patent/JP5042042B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-05 KR KR1020087017968A patent/KR101334153B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-02-05 DK DK07713815.4T patent/DK1982708T3/en active
- 2007-02-05 RU RU2008135264/15A patent/RU2428976C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-05 SG SG201100761-4A patent/SG169370A1/en unknown
- 2007-02-05 NZ NZ568907A patent/NZ568907A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-05 SI SI200731574T patent/SI1982708T1/sl unknown
- 2007-02-05 CA CA2641546A patent/CA2641546C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-05 MY MYPI20082159 patent/MY151193A/en unknown
- 2007-02-05 BR BRPI0706971-5A patent/BRPI0706971A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-05 EP EP12167430A patent/EP2520291A1/en not_active Withdrawn
- 2007-02-05 MX MX2008008872A patent/MX2008008872A/es active IP Right Grant
- 2007-02-05 US US12/223,584 patent/US8318811B2/en active Active
- 2007-02-05 PL PL07713815T patent/PL1982708T3/pl unknown
- 2007-02-05 CN CN200780004468.6A patent/CN101378743B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-06-06 TN TNP2008000246A patent/TNSN08246A1/en unknown
- 2008-06-12 NO NO20082708A patent/NO20082708L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-12 IL IL192150A patent/IL192150A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 ZA ZA200806199A patent/ZA200806199B/xx unknown
- 2008-07-25 GT GT200800148A patent/GT200800148A/es unknown
- 2008-08-05 EC EC2008008662A patent/ECSP088662A/es unknown
- 2008-08-26 MA MA31196A patent/MA31338B1/fr unknown
- 2008-08-28 HR HRP20080421AA patent/HRP20080421B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-14 HK HK09104420A patent/HK1126119A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-01-26 CY CY20151100081T patent/CY1116112T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2428976C2 (ru) | Терапевтическое средство для воспалительных заболеваний кишечника, содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-амино-1,3-пропандиола, или способ лечения воспалительных заболеваний кишечника | |
| AU2016348639B2 (en) | Treatment of osteoarthritis | |
| ES2690061T3 (es) | Composiciones para tratar la enfermedad de Parkinson | |
| EP1772145A1 (en) | Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect | |
| MX2014013294A (es) | Inhibidores de 3-haloalilamina sustituidos de ssao y uso de los mismos. | |
| US20100216755A1 (en) | Anti-tumor agent | |
| JP2001525359A (ja) | アミノチオール化合物を用いた、神経及び腎障害ならびに治療に伴う毒性の治療方法 | |
| EP3718561A1 (en) | Therapeutic agent for inflammatory bowel disease | |
| BR112020016500A2 (pt) | Agente preventivo ou terapêutico e composição farmacêutica para doença inflamatória ou doença óssea | |
| CA3067058A1 (en) | Compounds for treating tnbc | |
| US20190328734A1 (en) | Use of Sanglifehrin Macrocyclic Analogues as Anticancer Compounds | |
| KR20100137570A (ko) | 약제-내성 종양에서 화학요법제 활성을 증강시키는 ｏｎ01910.ｎａ | |
| CN110290788A (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途 | |
| EP4251143A1 (en) | Benzenesulfonamide composition for treating melanoma | |
| US20160166577A1 (en) | Treatment of pulmonary fibrosis using an inhibitor of cbp/catenin | |
| US20240016815A1 (en) | Compositions and methods for modulating cancer in non-human mammals | |
| WO2022271540A1 (en) | Inhibitors of dot1l | |
| WO2023178255A9 (en) | Combinations comprising metap2 inhibitors for the treatment of cancer | |
| AU2013200740A1 (en) | Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanaediol derivative as active ingredient, and method for treatment of inflammatory bowel disease | |
| ES2357245T3 (es) | Inhibidor de los pólipos intestinales. | |
| KR20240164549A (ko) | 암 치료를 위한 metap2 억제제를 포함하는 조합 | |
| JPWO2018034351A1 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| JPH0435444B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160206 |