RU2492853C2 - Таблетки на основе улипристала ацетата - Google Patents
Таблетки на основе улипристала ацетата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2492853C2 RU2492853C2 RU2011127989/15A RU2011127989A RU2492853C2 RU 2492853 C2 RU2492853 C2 RU 2492853C2 RU 2011127989/15 A RU2011127989/15 A RU 2011127989/15A RU 2011127989 A RU2011127989 A RU 2011127989A RU 2492853 C2 RU2492853 C2 RU 2492853C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- ulipristal acetate
- amount
- tablets
- povidone
- Prior art date
Links
- 229960000499 ulipristal acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 49
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 26
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 24
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 113
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- -1 N, N-dimethylamino Chemical group 0.000 description 4
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 2
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Chemical class 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической таблетке для перорального введения, содержащей 3-18 масс.% улипристала ацетата; 60-95 масс.% разбавителя, выбранного из моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозы, маннитола и их комбинаций; 0-10 масс.% связующего вещества, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и их комбинаций; 1-10 масс.% кроскармеллозы натрия и 0,5-4 масс.% стеарата магния. Изобретение также относится к способу изготовления данной таблетки, который включает смешивание ингредиентов и формование таблетки посредством влажной грануляции или посредством прямого прессования. Изобретение обеспечивает новый состав таблетки с улучшенной распадаемостью. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 6 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к таблетке на основе улипристала ацетата для перорального введения, а также к ее изготовлению и применениям.
Предпосылки создания изобретения
Улипристала ацетат, ранее известный как CDB-2914, означает в рамках контекста этой заявки 17α-ацетокси-11β-[4-(N,N-диметиламино)-фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, представленный формулой I:
Улипристала ацетат, и способы его получения, описаны, например, в патенте: US Patent Nos. 4954490; 5073548, и 5929262, а также в международных патентных заявках WO2004/065405 и WO2004/078709.
Улипристала ацетат обладает антипрогестагенной и антиглюкокортикоидной активностью, и был предложен для контрацепции, в частности, для экстренной контрацепции, и для терапии различных гормональных заболеваний. Свойства этого соединения дополнительно описаны в работе: Blithe et al., Steroids. 2003 68 (10-13): 1013-7. К настоящему времени, были проведены клинические испытания с использованием капсул на основе улипристала ацетата для перорального введения (Creinin et., Obstetrics & Gynecology 2006; 108: 1089-1097; Levens et al., Obstet. Gynecol. 2008, 111(5): 1129-36). Для того, чтобы улучшить свойства и клиническую пользу этой молекулы, существует необходимость в улучшенных составах, содержащих молекулы этого соединения.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым составам улипристала ацетата. Более конкретно, изобретение относится к конкретным таблеткам для перорального введения на основе микронизированного улипристала ацетата. Авторы изобретения к настоящему моменту показали, что биологическая усвояемость, и, следовательно, эффективность улипристала ацетата, могут быть улучшены при приготовлении составов улипристала ацетата в форме таблетки в особых условиях. Более конкретно, авторы изобретения провели много испытаний и обнаружили, что свойства улипристала ацетата могут быть улучшены в том случае, когда приготовление состава, содержащего это соединение, в форме таблетки для перорального введения выполняют с использованием конкретных типов и количеств эксципиентов.
В соответствии с вышеизложенным, изобретение относится к фармацевтической таблетке для перорального введения, содержащей улипристала ацетат в количестве 1-18 масс.%, вместе со следующими эксципиентами: разбавителем в количестве 50-98,5 масс.%, связующим веществом в количестве 0-10 масс.%, веществом для улучшения распадаемости таблеток в количестве 0,5-10 масс.%, и скользящим веществом в количестве 0-10 масс.%.
В предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической таблетке для перорального введения, содержащей улипристала ацетат в количестве 3-18 масс.%, наряду со следующими эксципиентами: разбавителем в количестве 60-95 масс.%, связующим веществом в количестве 0-10 масс.%, веществом для улучшения распадаемости таблеток в количестве 1-10 масс.%, и скользящим веществом в количестве 0-5 масс.%.
В другом предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической таблетке для перорального введения, содержащей улипристала ацетат в количестве 3-18 масс.%, наряду со следующими эксципиентами: разбавителем в общем количестве 60-95 масс.%, кроскармеллозой натрия в количестве 1-10 масс.%, и скользящим веществом в общем количестве 0-5 масс.%.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической таблетке для перорального введения, содержащей улипристала ацетат в количестве 3-18 масс.%, наряду со следующими эксципиентами: разбавителем в количестве 60-95 масс.%, связующим веществом в количестве 0-10 масс.% (предпочтительно 1-10 масс.%), кроскармеллозой натрия в количестве 1-10 масс.%, и стеаратом магния в количестве 0-5 масс.%.
Неожиданно, авторы изобретения показали, что микронизированный состав улипристала ацетата в соответствии с настоящим изобретением проявляет не только очень хорошие фармакотехнические характеристики (в частности, твердость, прочность таблеток на истирание, стабильность) для изготовления таблетки, но также обеспечивает существенно улучшенный профиль растворения для улипристала ацетата.
В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, состав содержит 10 масс.% улипристала ацетата и, как предусматривается, содержит от 5 до 50 мг улипристала ацетата.
Дополнительная цель этого изобретения относится к способу изготовления таблетки на основе улипристала ацетата, где способ включает смешение вышеупомянутых ингредиентов и улипристала ацетата и формование таблетки.
Дополнительная цель этого изобретения заключается в способе контрацепции, включающем введение субъекту, нуждающемуся в том, эффективного количества таблетки этого изобретения.
Дополнительная цель этого изобретения представляет собой таблетку на основе улипристала ацетата, которая определена выше, в качестве контрацептивного средства.
Предпочтительной целью этого изобретения является таблетка на основе улипристала ацетата, которая определена выше, для экстренной контрацепции.
Дополнительная цель этого изобретения заключается в способе лечения гормонального заболевания, такого как лейомиома матки, включающем введение субъекту, нуждающемуся в том, эффективного количества таблетки этого изобретения.
Дополнительная цель этого изобретения представляет собой таблетку на основе улипристала ацетата, которая определена выше, в качестве лекарственного средства для лечения гормонального заболевания.
Надписи и условные обозначения на чертежах
Фиг.1. Средняя (±S.D. (стандартное отклонение)) плазменная концентрация в зависимости от временных профилей улипристала ацетата в линейном и в логарифмически-линейном масштабе. Сравнение собранных данных по таблетке, содержащей 10 мг улипристала ацетата, с данными по капсуле, содержащей 10 мг улипристала ацетата, в 120 мг микрокристаллической целлюлозы.
Х-ось: Время в часах
Y-ось: Концентрация улипристала ацетата, измеренная в плазме в нг/мл.
Концентрацию улипристала ацетата измеряют с использованием жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием LC-MS/MS, с валидированным диапазоном калибровки между 0,100 и 20,0 нг/мл. Образец позднее повторно анализируют с использованием неспецифического радиоиммунологического анализа RIA Bioqual Inc.
Фиг.2. Профиль растворения таблетки, содержащей 30 мг улипристала ацетата, наряду со следующими эксципиентами: моногидратом лактозы (79 масс.%), повидоном (5 масс.%), кроскармеллозой натрия (5 масс.%), и стеаратом магния (1 масс.%).
Х-ось: Время в минутах
Y-ось: % растворенной композиции
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым составам улипристала ацетата, имеющим улучшенные свойства. Как раскрыто выше, изобретение относится к таблеткам для перорального введения, содержащим улипристала ацетат в комбинации с конкретными типами и количествами эксципиентов, а именно:
- разбавителя,
- необязательно связующего вещества,
- вещества для улучшения распадаемости таблеток, и
- скользящего вещества.
Термин «разбавитель» означает то, что может быть использован один разбавитель или может быть использована смесь нескольких разбавителей. Подобно тому, термин «вещество для улучшения распадаемости таблеток» означает то, что может быть использовано одно вещество для улучшения распадаемости таблеток или может быть использована смесь нескольких веществ для улучшения распадаемости таблеток. Термин «связующее вещество» означает то, что может быть использовано одно связующее вещество или может быть использована смесь нескольких связующих веществ. Термин «скользящее вещество» означает, что может быть использовано одно скользящее вещество или может быть использована смесь нескольких скользящих веществ. Если не определено иное, то термин «разбавитель в количестве», следовательно, является синонимом термину «по меньшей мере, один разбавитель в общем количестве». Термин «вещество для улучшения распадаемости таблеток в количестве», следовательно, является синонимом термину «по меньшей мере, одно вещество для улучшения распадаемости таблеток в общем количестве». Термин «связующее вещество в количестве», следовательно, является синонимом термину «по меньшей мере, одно связующее вещество в общем количестве». Термин «скользящее вещество в количестве», следовательно, является синонимом термину «по меньшей мере, одно скользящее вещество в общем количестве».
Как проиллюстрировано в экспериментальной части, выбранные эксципиенты позволяют получить гранулы, имеющие хорошие технологические свойства (прессуемость, сыпучесть), и таблетки с улучшенными фармакотехническими свойствами: с хорошим диапазоном твердости, с низкой истираемостью и с быстрой распадаемостью таблетки.
Свойства ингредиентов:
Таблетки этого изобретения содержат:
- улипристала ацетат в количестве 3-18 масс.%, предпочтительно 5-15 масс.%, еще более предпочтительно 8-12 масс.%, наряду со следующими эксципиентами:
- с разбавителем в количестве 50-98,5 масс.%, предпочтительно 60-95 масс.%, более предпочтительно 65-92 масс.%, даже еще более предпочтительно 70-85 масс.%;
- со связующим веществом в количестве 0-10 масс.%, предпочтительно 1-10 масс.%, более предпочтительно 1,5-8,5 масс.%,
- с веществом для улучшения распадаемости таблеток, таким как, например, кроскармеллоза натрия, в количестве 0,5-10 масс.%, предпочтительно 1-10 масс.%, более предпочтительно 1,5-8,5 масс.%, и
- со скользящим веществом, таким как, например, стеарат магния, в количестве 0-5 масс.%, предпочтительно 0,5-4 масс.%.
Термин «масс.%» означает количество по массе, выраженное в процентах относительно общей массы композиции. Общее процентное содержание ингредиентов в таблетке в сумме составляет 100.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция содержит от 5-15 масс.% улипристала ацетата, еще более предпочтительно от 8-12 масс.%, более предпочтительно приблизительно 10 масс.%.
Предпочтительная композиция этого изобретения содержит:
- улипристала ацетат в количестве 5-15 масс.%, предпочтительно 8-12 масс.%, более предпочтительно приблизительно 10 масс.%,
- разбавитель в количестве 65-92 масс.%,
- связующее вещество в количестве 0-10 масс.%, предпочтительно 1-10 масс.%,
- кроскармеллозу натрия в количестве 1-10 масс.%, и
- стеарат магния в количестве 0,5-5 масс.%,
где общее процентное содержание вышеупомянутых ингредиентов в таблетке в сумме составляет 100.
В конкретных вариантах осуществления, улипристала ацетат используют в дозировке от 1 до 50 мг на таблетку, предпочтительно от 5 до 30 мг, в особенности от 10 до 30 мг.
Как раскрыто в экспериментальной части, эти относительные количества дают в результате таблетки, которые действуют с обеспечением улучшенных свойств улипристала ацетата. В частности, представленные результаты показывают, что применение таблетки в сравнении с капсулой улучшает биологическую усвояемость, и, что конкретные соотношения эксципиентов и микронизирование, которые определены в пунктах формулы, улучшают профиль растворения.
Разбавители:
Разбавители могут быть выбраны из любых фармацевтически приемлемых веществ или комбинаций веществ, которые увеличивают объемное количество улипристала ацетата с тем, чтобы сделать возможным изготовление прессуемой таблетки с удобным для применения на практике размером.
В предпочтительном варианте осуществления, разбавитель(и) выбирают из группы, состоящей из соответствующих солей, моносахаридов, дисахаридов, полиолов-производных моносахаридов и их гидратов. Термин «полиолы-производные моносахаридов» предусматривает сахарные спирты, такие как маннитол, ксилит или сорбитол.
Предпочтительно, разбавитель(и) выбирают из группы, состоящей из фосфата кальция, фосфата натрия, карбоната кальция, карбоната натрия, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы и маннитола. Например, авторы изобретения провели исследования по оцениванию эффекта нескольких различных разбавителей на таблетку. Для оценивания относительной эффективности разбавителей испытывали различные замесы. После добавления кроскармеллозы (5 масс.%) и стеарата магния (1 масс.%), композиции с моногидратом лактозы или маннитолом (70-85 масс.%) дают в результате таблетки с превосходными визуальными характеристиками (внешний вид), характеристиками прессуемости и сыпучести.
Еще предпочтительно, разбавитель(и) выбирают из моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, и маннитола.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления, разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, который присутствует в количестве 65-92 масс.%, более предпочтительно 70-85 масс.%.
Предпочтительно, соотношение 'разбавители: другие эксципиенты' (масс.%: масс.%) колеблется в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 25, предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 18, еще предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 12.
Предпочтительно, соотношение 'разбавители: улипристала ацетат' (масс.%: масс.%) находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 40.
В том случае, когда присутствует в таблетке связующее вещество, соотношение 'разбавители: связующие вещества' (масс.%: масс.%) предпочтительно колеблется в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 20.
Предпочтительно, соотношение 'разбавители: вещества для улучшения распадаемости таблеток' (масс.%: масс.%) находится в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 80.
Предпочтительно, соотношение 'разбавители: скользящие вещества' (масс.%: масс.%) находится в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 90.
Связующие вещества:
В том случае когда присутствуют, связующие вещества, или связующие, могут быть выбраны из любых фармацевтически приемлемых веществ (или комбинаций веществ), которые придают когезионные качества порошкообразным материалам. Связующие вещества могут быть выбраны из крахмала, желатина, сахаров, таких как производные целлюлозы (включая гидроксипропил-метилцеллюлозу), и могут быть использованы природные и синтетические камеди (например, альгинаты).
Преимущественно, связующее вещество таблетки в соответствии с изобретением выбирают из группы, состоящей из полимеров. Связующее вещество может представлять собой вещество на основе природного полимера, такое как полисахарид, или синтетический полимер, такой как полимер-пластик. Предпочтительно, связующее вещество представляет собой гидроксипропил-метилцеллюлозу и/или повидон.
Например, различные таблетки, содержащие от 1 до 20 масс.% различных связующих веществ (например, повидон, гидроксипропил-метилцеллюлоза или маисовый крахмал) изготавливают путем влажной грануляции так, как описано ниже. Основываясь на этих испытаниях, оставили относительное количество связующего вещества 1-10 масс.%, поскольку некоторые гранулы, полученные с другими количествами, не смогли выдержать стадии сушки (образование порошка) и/или имели более низкие профили растворения. Повидон или гидроксипропил-метилцеллюлоза дали наилучшие результаты, в том отношении, что они дали возможность получить гранулы вне зависимости от используемых разбавителей (моногидрат лактозы или маннитол в количестве 70-85 масс.%). Повидон является особенно предпочтительным, поскольку с повидоном были получены очень твердые и гомогенные гранулы, которые могли легко выдерживать стадию сушки.
В связи с вышеизложенным, в предпочтительном варианте осуществления, связующее вещество представляет собой повидон или содержит повидон, предпочтительно в количестве 1,5-8,5 масс.% повидона, еще более предпочтительно от 3 до 7 масс.%, наиболее предпочтительно приблизительно 5 масс.% повидона.
Предпочтительно, соотношение 'связующие вещества: другие эксципиенты' (масс.%: масс.%) колеблется в диапазоне от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,075.
Предпочтительно, соотношение 'связующие вещества: улипристала ацетат' (масс.%: масс.%) находится в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75.
Предпочтительно, соотношение 'связующие вещества: вещества для улучшения распадаемости таблеток' (масс.%: масс.%) находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5.
Предпочтительно, соотношение 'связующие вещества: скользящие вещества'(масс.%: масс.%) находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 7.
Вещества для улучшения распадаемости таблеток:
Таблетки настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, одно вещество для улучшения распадаемости таблеток, которое, например, облегчает разрушение таблетки.
Вещества, улучшающие распадаемость таблеток, могут быть выбраны из маисового крахмала, альгиновой кислоты и кроскармеллозы натрия. Например, кроскармеллоза натрия может быть использована как таковая или в комбинации с другими веществами для улучшения распадаемости таблеток, предпочтительно как таковая.
Эксперименты, выполненные автором изобретения, показали, что кроскармеллоза натрия, при использовании в комбинации с другими ингредиентами настоящего изобретения, позволяет снижать период времени распадаемости таблеток и поддерживать хорошие фармакотехнические характеристики в том случае, когда присутствует в количестве 0,5-10 масс.%, предпочтительно 1-10 масс.%, также предпочтительно 1,5-8,5 масс.%, и более предпочтительно 4,5-5,5 масс.%, и еще более предпочтительно приблизительно 5 масс.%.
Предпочтительно, соотношение 'вещества, улучшающие распадаемость таблеток: другие эксципиенты' (масс.%: масс.%) колеблется в диапазоне от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,1.
Предпочтительно, соотношение 'вещества, улучшающие распадаемость таблеток: улипристала ацетат' (масс.%: масс.%) колеблется в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75.
Предпочтительно, соотношение 'вещества, улучшающие распадаемость таблеток: скользящие вещества' (масс.%: масс.%) колеблется в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 7.
Скользящие вещества:
Таблетки настоящего изобретения содержат одно или более скользящих веществ.
Скользящие вещества могут быть выбраны из стеариновой кислоты, талька и стеарата магния.
В предпочтительных вариантах осуществления, таблетки настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, стеарат магния, и необязательно тальк. На самом деле, авторы изобретения показали, что стеарат магния является наиболее действенным скользящим веществом в предотвращении адгезии материала таблетки к поверхностям в производственном процессе и в улучшении характеристик сыпучести порошкового материала во время изготовления таблеток на основе улипристала ацетата.
Стеарат магния может быть использован в комбинации с другими скользящими веществами или как таковой, в количестве, составляющем от 0,5 до 4 масс.%.
Предпочтительно, соотношение 'скользящие вещества: другие эксципиенты' (масс.%: масс.%) колеблется в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,06.
Предпочтительно, соотношение 'скользящие вещества: улипристала ацетат' (масс.%: масс.%) колеблется в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 2.
В конкретном варианте осуществления, соотношение 'кроскармеллоза натрия: стеарат магния' (масс.%: масс.%) колеблется в диапазоне от приблизительно 0,75 до приблизительно 5, предпочтительно приблизительно 5, или от приблизительно 1 до приблизительно 2, более предпочтительно приблизительно 1,5 или 1,7.
Предпочтительные варианты осуществления:
Предпочтительно, таблетка в соответствии с настоящим изобретением содержит моногидрат лактозы в качестве разбавителя и повидон в качестве связующего вещества.
Альтернативно, таблетка в соответствии с настоящим изобретением содержит маннитол и целлюлозу (такую как микрокристаллическая целлюлоза) в качестве разбавителей и не содержит никакое связующее вещество.
В более конкретном варианте осуществления, таблетка содержит: улипристала ацетат (5-15 масс.%), моногидрат лактозы (71-87 масс.%), повидон (4,5-5,5 масс.%), кроскармеллозу натрия (4,5-5,5 масс.%) и стеарат магния (1-4 масс.%), где общее процентное содержание составляет в сумме 100.
В еще более конкретном варианте осуществления, таблетка содержит: улипристала ацетат (10 масс.%), моногидрат лактозы (79 масс.%), повидон (5 масс.%), кроскармеллозу натрия (5 масс.%) и стеарат магния (1 масс.%).
В еще одном конкретном варианте осуществления, таблетка содержит: улипристала ацетат - приблизительно 10 мг (6,7 масс.%), микрокристаллическую целлюлозу - приблизительно 91 мг (61 масс.%), маннитол - приблизительно 41 мг (27 масс.%), кроскармеллозу натрия - приблизительно 2,5 мг (1,7 масс.%), тальк - приблизительно 4 мг (2,6 масс.%) и стеарат магния - приблизительно 1,5 мг (1 масс.%), где общее процентное содержание составляет в сумме 100.
Таблетки могут быть получены с дозировкой, например, 5, 10, 15, 20 или 30 мг улипристала ацетата.
Изготовление таблеток:
Таблетки настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с методами, известными по сути в данной области. Подходящие способы включают прямое прессование («сухое смешение»), сухое гранулирование с последующим прессованием, и влажное гранулирование с последующими сушкой и прессованием. Несколько способов включают применение технологии компактирования вальцеванием, такой как технология с использованием chilsonator или валкового таблеточного пресса, или технологий формования, литья или экструзии. Все эти способы известны по сути в данной области, и описаны подробно, например, в публикации: Lachman, et al., «The Theory and Practice of Industrial Pharmacy», Chapter 11, (3.sup.rd Ed. 1986), которая включена в этот документ путем ссылки. Таблетка в соответствии с изобретением может быть покрыта оболочкой или не покрыта оболочкой, и/или выполнена с разделительной риской и гравировкой или без этого.
Предпочтительный способ получения таблеток этого изобретения представляет собой процесс влажного гранулирования. Действительно, авторы изобретения показали, что такой способ улучшает качественные характеристики порошка до прессования и снижает размер таблетки. Более конкретно, процесс влажного гранулирования дает лучшие фармакотехнические результаты по смесям, улучшение характеристик прессуемости и снижение конечной массы таблетки.
Целью настоящего изобретения является способ изготовления таблетки улипристала ацетата, где способ включает смешение вышеупомянутых ингредиентов и улипристала ацетата и формование таблетки. В предпочтительном варианте осуществления, таблетку получают влажной грануляцией, особенно в том случае, когда получают таблетки на основе улипристала ацетата 10-30 мг, более предпочтительно таблетки на основе улипристала ацетата 30 мг.
Ингредиенты могут быть все смешаны вместе одновременно, или последовательно. В типичном варианте осуществления, разбавитель (например, моногидрат лактозы), улипристала ацетат и связующее вещество (например, повидон) сначала смешивают вместе, с последующим добавлением очищенной воды. Затем после стадии грануляции следует стадия сушки (например, в сушильном шкафу при температуре приблизительно 40°С, или на псевдоожиженном слое, или в однореакторном грануляторе). Необязательно, затем выполняют стадию калибровки, например, с помощью сита, имеющего размер ячеек от приблизительно 600 до 850 мкм, такого как сито с размером ячеек 800 мкм или сито Frewitt с размером ячеек 710 мкм. Для смазывания затем добавляют кроскармеллозу натрия и стеарат магния. Полученный состав затем прессуют с получением таблетки (стадия прессования). В результате этого процесса, кроскармеллоза (которую добавляют после стадии грануляции) представляет собой внешнюю фазу таблетки, что позволяет добиться лучшей распадаемости таблетки и лучшего растворения.
При получении таблеток этого изобретения, могут быть использованы промышленно выпускаемые смеси, содержащие разбавители и связующие вещества, такие как Avicel® (микрокристаллическая целлюлоза), Starlac® (моногидрат лактозы (85%) с маисовым крахмалом (15%)) или Ludipress® (моногидрат лактозы (93%) с Повидоном (7%)).
В другом варианте осуществления, таблетку формуют прямым прессованием, особенно в том случае, когда получают таблетки на основе улипристала ацетата, содержащие 5 или 10 мг. В том случае, когда проводят прямое прессование, можно обойтись без присутствия связующего вещества.
Пример способа прямого прессования включает стадию наслаивания (например, посредством маннитола), затем стадию предварительного смешения путем добавления улипристала ацетата, с последующим просеиванием через сито, и стадию смешения сразу после того, как добавлены микрокристаллическая целлюлоза и кроскармеллоза натрия. Затем наступает стадия смазывания (введения скользящего вещества) путем добавления других эксципиентов (например, тальк и стеарат магния) перед таблетированием. Специалист в данной области несомненно сможет адаптировать такие стадии для получения желательных таблеток.
Терапевтические применения:
Таблетки на основе улипристала ацетата настоящего изобретения являются полезными в ряде терапевтических показаний, включая контрацепцию, в том числе экстренную контрацепцию.
Таблетки изобретения являются полезными в других показаниях, включающих эндометриоз, дисменорею, лейомиому матки (лейомиомы матки), фиброму матки, обильное маточное кровотечение (меноррагия), идиопатические или спонтанные или ятрогенные нарушения коагуляции, менингиому, гормональные расстройства, такие как гормоночувствительные типы рака, гормонозависимые опухоли эндокринной системы, рак молочной железы и ингибирование пролиферации эндометрия матки, но не ограниченных этим.
Дополнительно предусматривается обеспечение подобных составов для других антипрогестинов, таких как антипрогестины, описанные в международных патентных заявках WO2008/083192 или WO2008/067086.
Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения будут раскрыты в следующих примерах, которые следует рассматривать как иллюстративные, а не как ограничивающие объем настоящей заявки.
Примеры
Пример 1: Таблетка на основе улипристала ацетата, содержащая 30 мг улипристала ацетата, полученная влажной грануляцией
| Таблица 1 | ||
| Ингредиенты | Количество для одной таблетки (мг) | Количество для одной таблетки (масс.%) |
| Улипристала ацетат | 30,00 | 10 |
| Моногидрат лактозы | 237,00 | 79 |
| Повидон | 15,00 | 5 |
| Кроскармеллоза натрия | 15,00 | 5 |
| Стеарат магния | 3,00 | 1 |
| Общее количество | 300,00 | 100 |
Моногидрат лактозы (79 масс.%), улипристала ацетат (10 масс.%) и повидон (5 масс.%) смешивают, и добавляют очищенную воду. За этой стадией грануляции непосредственно сразу следует стадия сушки в сушильном шкафу при 40°С. Затем, выполняют стадию калибровки с помощью сита Frewitt с размером ячеек 630 мкм. На стадии смазывания вводят кроскармеллозу натрия (5 масс.%) и стеарат магния (1 масс.%). Полученный состав прессуют с получением таблетки.
Пример 2: Другие таблетки на основе улипристала ацетата, полученные влажной грануляцией
Дополнительные композиции этого изобретения содержат следующие ингредиенты:
| Таблица 2 | ||
| Таблетка (10 мг) | Таблетка (30 мг) | |
| Ингредиенты | Количество для одной таблетки в мг (масс.%) | Количество для одной таблетки в мг (масс.%) |
| Улипристала ацетат | 10,00 (10) | 30,00 (10) |
| Моногидрат лактозы | 79,00 (79) | 246,00 (82) |
| Повидон | 5,00 (5) | 9,00 (3) |
| Кроскармеллоза натрия | 5,00 (5) | 12,00 (4) |
| Стеарат магния | 1,00 (1) | 3,00 (1) |
| Общее количество | 100,00 (100) | 300,00 (100) |
Пример 3: Таблетка на основе улипристала ацетата, содержащие 10 мг улипристала ацетата, полученные прямым прессованием
| Таблица 3 | ||
| Ингредиенты | Количество для одной таблетки (мг) | Количество для одной таблетки (масс.%) |
| Улипристала ацетат | 10,00 | 6,7 |
| Маннитол | 41,00 | 27 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 91,00 | 61 |
| Кроскармеллоза натрия | 2,5 | 1,7 |
| Стеарат магния | 1,5 | 1 |
| Тальк | 4,0 | 2,6 |
| Общее количество | 150,00 | 100 |
Эту таблетку получают смешением маннитола и улипристала ацетата, затем просеиванием через сито, например, с размером ячеек сита 315 мкм, и добавлением микрокристаллической целлюлозы и кроскармеллозы натрия. Затем к смеси добавляют тальк и стеарат магния в качестве скользящих веществ, и гомогенизируют. Таблетирование осуществляют прямым прессованием смеси. Количества эксципиентов могут быть изменены (например, уполовинены или удвоены) при сохранении тех же самых пропорций в масс.%. Таблетки с общей массой 75, 150, 300 мг, содержащие 10 мг улипристала ацетата, и такие же эксципиенты, которые перечислены в Таблице 3, могут быть приготовлены соответствующим образом.
Пример 4: Исследования биологической усвояемости
Проводят сравнительное исследование биологической усвояемости таблетки (10 мг) (которая изготовлена в соответствии с примером 3) в сравнении с различными составами капсулы на основе улипристала ацетата и исследование, охарактеризовывающее фармакокинетический профиль. Для измерения улипристала ацетата в плазме или сыворотке применяют различные методы анализа, включающие радиоиммунологический анализ (RIA) и жидкостную хроматографию в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS). Вследствие присутствия перекрестно реагирующих метаболитов, RIA не позволяет отличить исходный улипристала ацетат от возможных перекрестно реагирующих метаболитов, присутствующих в кровотоке, и результаты, представленные с использованием этого метода, следовательно, представляют собой сумму улипристала ацетата и его перекрестно реагирующих метаболитов. Метод LC-MS/MS разрабатывают для применения в исследовании плазмы и сыворотки крови человека в период менопаузы и в период отсутствия менопаузы, и этот метод позволяет отделить и определить как улипристала ацетат, так и его фармакологически активный метаболит, 17α-ацетокси-11β-[4-(N-метиламино)-фенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион.
Сравнительное исследование биологической усвояемости также включает повторный анализ образцов с использованием неселективного радиоиммунологического анализа, посредством чего обеспечивают точку отсчета, с которой можно сравнивать результаты, полученные в других исследованиях вне зависимости от применяемого аналитического метода.
Сравнительные исследования биологической усвояемости проводят как фармакокинетическое вспомогательное исследование различных составов улипристала ацетата. Испытываемые составы включают капсулу (10 мг) с микронизированным ацетатом улипристала в 120 мг микрокристаллической целлюлозы, и таблетку на основе улипристала ацетата (10 мг). Эксперименты проводят с выполнением сравнения биологической усвояемости и биоэквивалентности улипристала ацетата или его метаболитов, в этих двух составах. Как раскрыто в Таблице 4 ниже, наилучший профиль абсорбции наблюдают для состава таблетки со следующими фармакокинетическими (PK) параметрами (среднее значение ± SD или диапазон): Cmax: 56,7±29,1 нг/мл, tmax: 0,63 час (средний диапазон: 0,50-2,00 час), AUC0-t: 171,79±85,59 час·нг/мл.
Термин 'Смах' означает пиковое значение концентрации улипристала ацетата в плазме крови.
Термин 'AUC0-t' обозначает площадь под кривой профиля концентрации в зависимости от времени 0 до времени t. Термин 'SD' относится к стандартному отклонению.
| Таблица 4 | |||||
| Улипристала ацетат (10 мг) | Tmax (час) | Cmax (нг/мл) | AUC0-t (нг·час/мл) | AUC0-∞ (нг·час/мл) | |
| Капсула | Среднее значение | 1,13(1) | 35,0 | 170,58 | 193,37 |
| Диапазон | 0,50-3,00 | 15,0-64,1 | 53,4-291,9 | 62,9-315,4 | |
| SD | - | 20,0 | 84,18 | 96,93 | |
| CV (%) | 60 | 57 | 49 | 50 | |
| Таблетка | Среднее значение | 0,63(1) | 56,7 | 171,79 | 189,86 |
| Диапазон | 0,50-2,00 | 20,7-94,5 | 74,3-291,7 | 85,7-340,7 | |
| SD | - | 29,1 | 85,59 | 99,90 | |
| CV (%) | 63 | 51 | 50 | 53 | |
| (1): Медианное значение | |||||
Результаты сравнительных исследований биологической усвояемости также позволяют предположить, что улипристала ацетат абсорбируется быстрее и имеет большую общую биологическую усвояемость для таблетки по сравнению с капсулой. Средние значения Cmax и AUC0-t для улипристала ацетата являются в самых лучших случаях на 95% и на 40% выше, соответственно, после введения таблетки по сравнению с капсулой (смотри фиг.1). Эта тенденция также сказывается и прослеживается и на средних значениях Cmax и AUC0-t для активного монодеметилированного метаболита, 17α-ацетокси-11β-[4-(N-метиламино)-фенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, для которого средние значения Cmax и AUC0-t являются на 92% и на 25% выше, соответственно, для таблетки в сравнении с капсулой.
Липиды или поверхностно-активные вещества, которые присутствуют в композиции в капсулах, как ожидают, помогают добиться мгновенного растворения соединения, и облегчают абсорбирование как в желудке, так и в кишечнике, с преимущественным абсорбированием в кишечнике, то есть, с более низким абсорбированием в GIT (желудочно-кишечный тракт). Однако, результаты, полученные авторами изобретения, неожиданно показывают, что, в сравнении с составом в капсулах, состав в таблетках абсорбируется быстрее, имеет более высокий пик концентрации в плазме, и имеет большую общую биологическую усвояемость, что измерено посредством AUC (площадь под кривой), измеренной в исследовании и экстраполированной в бесконечность для исходного соединения и метаболита.
Фармакокинетические результаты демонстрируют преимущества таблеточной формы в сравнении с капсульной формой.
Пример 5: Профиль растворения для таблетки в соответствии с Примером 1
Исследования процесса растворения выполняют с использованием различных таблеток, включая таблетку примера 1. Испытания растворения проводят в соответствии с общей статьей на лекарственное средство Европейской Фармакопеи § 2.9.3:
- прибор с лопастью для проведения испытания «Растворение»
- Среда для проведения испытания на растворение: HCl 0,1 N раствор
- Скорость вращения: 50 оборотов в минуту
- Температура: 37°С ± 0,5°С
Результаты, отраженные на Фиг.2, показывают, что таблетки этого изобретения растворяются полностью и быстро.
Пример 6: Сравнительные профили растворения
Таблица 5 представляет сравнительные профили растворения для таблеток примеров 1 и 3, которые содержат различные соотношения ингредиентов. Результаты неожиданно показывают, что таблетка Примера 1 имеет намного лучший профиль растворения, чем таблетка примера 3, что иллюстрирует важность конкретных эксципиентов и соотношений для составов на основе улипристала ацетата.
| Таблица 5 Сравнительные профили растворения: растворенный улипристала ацетат (%) в зависимости от времени (мин) |
|||||||
| Время (мин) | 0 | 5 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 |
| Состав Таблицы 1 (Пример 1) | 0 | 80 | 91 | 95 | 94 | 94 | 96 |
| Состав Таблицы 3 (Пример 3) | 0 | 71 | 83 | 89 | 91 | 93 | 93 |
Claims (13)
1. Фармацевтическая таблетка для перорального введения, содержащая:
- от 3 до 18 мас.% улипристала ацетата;
- от 60 до 95 мас.% разбавителя, выбранного из моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозы, маннитола и их комбинаций;
- от 0 до 10 мас.% связующего вещества, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и их комбинаций;
- от 1 до 10 мас.% кроскармеллозы натрия и
- от 0,5 до 4 мас.% стеарата магния.
- от 3 до 18 мас.% улипристала ацетата;
- от 60 до 95 мас.% разбавителя, выбранного из моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, целлюлозы, маннитола и их комбинаций;
- от 0 до 10 мас.% связующего вещества, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона и их комбинаций;
- от 1 до 10 мас.% кроскармеллозы натрия и
- от 0,5 до 4 мас.% стеарата магния.
2. Таблетка по п.1, где разбавитель находится в количестве 65-92 мас.%.
3. Таблетка по п.1, где кроскармеллоза натрия находится в количестве 1,5-8,5 мас.%.
4. Таблетка по п.1, содержащая 5-30 мг улипристала ацетата.
5. Таблетка по п.1, где количество улипристала ацетата от 5 до 15 мас.%.
6. Таблетка по п.1, где количество связующего вещества от 1,5 до 8,5 мас.%.
7. Таблетка по любому из пп.1-6, где разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, а связующее вещество представляет собой повидон.
8. Таблетка по любому из пп.1-6, содержащая улипристала ацетат 6-12 мас.%, моногидрат лактозы 71-87 мас.%, повидон 4,5-5,5 мас.%, кроскармеллозу натрия 4,5-5,5 мас.% и стеарат магния 1-4 мас.%.
9. Таблетка по п.8, содержащая улипристала ацетат 10 мас.%, моногидрат лактозы 79 мас.%, повидон 5 мас.%, кроскармеллозу натрия 5 мас.% и стеарат магния 1 мас.%.
10. Таблетка по любому из пп.1-5, которая содержит маннитол и микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя и которая свободна от связующего вещества.
11. Таблетка по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая тальк.
12. Таблетка по п.1, содержащая улипристала ацетат 6,7 мас.%, микрокристаллическую целлюлозу 61 мас.%, маннитол 27 мас.%, кроскармеллозу натрия 1,7 мас.%, тальк 2,6 мас.% и стеарат магния 1 мас.%.
13. Способ получения таблетки на основе улипристала ацетата по любому из пп.1-12, где способ включает смешивание ингредиентов и улипристала ацетата и формование таблетки, предпочтительно посредством влажной грануляции или посредством прямого прессования.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12/329,865 US8512745B2 (en) | 2008-12-08 | 2008-12-08 | Ulipristal acetate tablets |
| US12/329,865 | 2008-12-08 | ||
| PCT/EP2009/066652 WO2010066749A2 (en) | 2008-12-08 | 2009-12-08 | Ulipristal acetate tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011127989A RU2011127989A (ru) | 2013-01-20 |
| RU2492853C2 true RU2492853C2 (ru) | 2013-09-20 |
Family
ID=41621124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011127989/15A RU2492853C2 (ru) | 2008-12-08 | 2009-12-08 | Таблетки на основе улипристала ацетата |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8512745B2 (ru) |
| EP (2) | EP2365800B1 (ru) |
| JP (2) | JP5784502B2 (ru) |
| KR (1) | KR101733533B1 (ru) |
| CN (2) | CN102245173A (ru) |
| AU (1) | AU2009326084B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0922796A2 (ru) |
| CA (1) | CA2745084C (ru) |
| CO (1) | CO6400186A2 (ru) |
| CY (1) | CY1118099T1 (ru) |
| DK (1) | DK2365800T3 (ru) |
| ES (1) | ES2596554T3 (ru) |
| HK (1) | HK1232134A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20161262T1 (ru) |
| HU (1) | HUE030762T2 (ru) |
| IL (1) | IL213247A (ru) |
| LT (1) | LT2365800T (ru) |
| MX (1) | MX343358B (ru) |
| NZ (1) | NZ593498A (ru) |
| PL (1) | PL2365800T3 (ru) |
| PT (1) | PT2365800T (ru) |
| RS (1) | RS55209B1 (ru) |
| RU (1) | RU2492853C2 (ru) |
| SI (1) | SI2365800T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600372B (ru) |
| UA (1) | UA101863C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010066749A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201104137B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2615475C3 (de) * | 1976-04-09 | 1984-05-03 | Philips Patentverwaltung Gmbh, 2000 Hamburg | Sonnenkollektor mit einer Abdeckung aus evakuierten Rohren |
| JP2682237B2 (ja) | 1991-01-28 | 1997-11-26 | 日産自動車株式会社 | レーザー光出力装置の劣化検出装置 |
| US8512745B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
| LT2419108T (lt) | 2009-04-14 | 2016-12-27 | Laboratoire Hra Pharma | Kontracepcijos pagal poreikį būdas |
| EP2471537A1 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-04 | PregLem S.A. | Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium |
| CN102727457B (zh) * | 2011-04-08 | 2014-05-28 | 华润紫竹药业有限公司 | 稳定的醋酸优力司特制剂 |
| FR2987271B1 (fr) | 2012-02-28 | 2017-08-18 | Hra Pharma Lab | Combinaison de modulateurs selectifs du recepteur a la progesterone et d'anti-inflammatoires non steroidiens |
| CA2874530A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Laboratoire Hra-Pharma | Ulipristal acetate for prevention and treatment of breast tumors |
| FR2997627B1 (fr) * | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate |
| FR2997628B1 (fr) * | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone |
| FR2999081B1 (fr) * | 2012-12-06 | 2015-02-27 | Hra Pharma Lab | Dispersion solide d'un modulateur selectif du recepteur a la progesterone |
| CN103006595B (zh) * | 2012-12-25 | 2018-04-06 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 制备醋酸优力司特片的方法 |
| CN103006603B (zh) * | 2013-01-11 | 2015-04-15 | 山东创新药物研发有限公司 | 醋酸乌利司他的固体分散体及固体制剂 |
| CN103083326A (zh) * | 2013-02-04 | 2013-05-08 | 四川尚锐生物医药有限公司 | 一种醋酸优力司特药物组合物 |
| HK1221169A1 (zh) * | 2013-04-10 | 2017-05-26 | Preglem S.A. | 孕酮受體調節劑在子宮肌瘤療法中的用途 |
| CN104865215A (zh) * | 2015-05-16 | 2015-08-26 | 南京海纳医药科技有限公司 | 一种醋酸乌利司他片剂及其溶出度测定方法 |
| FR3060389B1 (fr) | 2016-12-20 | 2019-05-31 | Laboratoire Hra-Pharma | Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acetate ou un de ses metabolites |
| WO2017216637A2 (en) | 2017-08-04 | 2017-12-21 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | Tablet form including ulipristal acetate and the methods for its preparation |
| CN107982230A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-05-04 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种醋酸乌利司他分散片及其制备方法 |
| CN114137115B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-08-04 | 四川尚锐分析检测有限公司 | 一种采用lc-ms法检测血浆中醋酸优力司特及其代谢物的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5073548A (en) * | 1988-06-23 | 1991-12-17 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| WO2008067086A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-05 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| WO2008083192A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and formulations for improved bioavailability of antiprogestins |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5084277A (en) * | 1988-08-30 | 1992-01-28 | Greco John C | Vaginal progesterone tablet |
| ZA939565B (en) | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for preparing low dose pharmaceutical products. |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5929262A (en) | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2010-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
| ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2005-10-01 | Crystal Pharma, S.A. | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
| EP1613640A4 (en) | 2003-02-28 | 2010-05-19 | Us Gov Health & Human Serv | PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS |
| PL1748756T3 (pl) | 2004-03-10 | 2009-10-30 | Bayer Schering Pharma Ag | Kompozycje zawierające molekularnie zdyspergowany drospirenon |
| BRPI0610438A2 (pt) * | 2005-04-28 | 2012-10-23 | Wyeth Corp | composição farmacêutica, cápsula, conjunto farmacêutico, e, processo para preparar uma composição |
| EP1877059B8 (en) | 2005-04-28 | 2010-05-19 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Micronized tanaproget and compostions containing same |
| US8475838B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-07-02 | Sandoz Ag | Rapidly-dissolving pharmaceutical composition for inhibiting ovulation |
| WO2007103510A2 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Danco Laboratories Llc | Methods, dosing regimens & medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders |
| MX2009006823A (es) | 2006-12-20 | 2009-07-03 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Formas de dosificacion solidas de desintegracion oral que comprenden progestina y metodos para hacer y usar las mismas. |
| CA2674440A1 (en) | 2007-01-17 | 2008-07-24 | Repros Therapeutics Inc. | Methods for improved stability of steroid derivatives |
| EP2148681B1 (en) | 2007-04-20 | 2016-03-16 | PregLem S.A. | Selective progesterone modulators in the treatment of uterine bleeding |
| US20090117183A1 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-07 | Sabine Fricke | Oral contraceptive containing a gestagen and an estrogen combined with pharmaceutically acceptable auxiliary agents and/or excipients, but not containing lactose, and method of making same |
| US8512745B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
-
2008
- 2008-12-08 US US12/329,865 patent/US8512745B2/en active Active
-
2009
- 2009-08-12 UA UAA201108556A patent/UA101863C2/ru unknown
- 2009-12-08 EP EP09764855.4A patent/EP2365800B1/en not_active Revoked
- 2009-12-08 EP EP16180011.5A patent/EP3103445A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-08 MX MX2011006106A patent/MX343358B/es active IP Right Grant
- 2009-12-08 JP JP2011540058A patent/JP5784502B2/ja active Active
- 2009-12-08 AU AU2009326084A patent/AU2009326084B2/en active Active
- 2009-12-08 BR BRPI0922796A patent/BRPI0922796A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-12-08 US US13/140,219 patent/US8735380B2/en active Active
- 2009-12-08 ES ES09764855.4T patent/ES2596554T3/es active Active
- 2009-12-08 CN CN2009801493094A patent/CN102245173A/zh active Pending
- 2009-12-08 CN CN201510648506.8A patent/CN105267168A/zh active Pending
- 2009-12-08 LT LTEP09764855.4T patent/LT2365800T/lt unknown
- 2009-12-08 RU RU2011127989/15A patent/RU2492853C2/ru active
- 2009-12-08 PT PT97648554T patent/PT2365800T/pt unknown
- 2009-12-08 SI SI200931534A patent/SI2365800T1/sl unknown
- 2009-12-08 NZ NZ593498A patent/NZ593498A/en unknown
- 2009-12-08 CA CA2745084A patent/CA2745084C/en active Active
- 2009-12-08 PL PL09764855T patent/PL2365800T3/pl unknown
- 2009-12-08 DK DK09764855.4T patent/DK2365800T3/en active
- 2009-12-08 HU HUE09764855A patent/HUE030762T2/en unknown
- 2009-12-08 KR KR1020117015784A patent/KR101733533B1/ko active Active
- 2009-12-08 WO PCT/EP2009/066652 patent/WO2010066749A2/en active Application Filing
- 2009-12-08 RS RS20160834A patent/RS55209B1/sr unknown
- 2009-12-08 HR HRP20161262TT patent/HRP20161262T1/hr unknown
-
2011
- 2011-05-31 IL IL213247A patent/IL213247A/en active IP Right Grant
- 2011-06-03 ZA ZA2011/04137A patent/ZA201104137B/en unknown
- 2011-06-29 CO CO11081262A patent/CO6400186A2/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-04-17 US US14/255,426 patent/US20140228335A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-01-15 JP JP2015006168A patent/JP6151727B2/ja active Active
-
2016
- 2016-06-17 US US15/185,508 patent/US9844510B2/en active Active
- 2016-10-13 SM SM201600372T patent/SMT201600372B/it unknown
- 2016-10-17 CY CY20161101034T patent/CY1118099T1/el unknown
-
2017
- 2017-06-09 HK HK17105729.8A patent/HK1232134A1/en unknown
- 2017-11-09 US US15/808,420 patent/US20180064651A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5073548A (en) * | 1988-06-23 | 1991-12-17 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| WO2008067086A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-05 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
| WO2008083192A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and formulations for improved bioavailability of antiprogestins |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия, ч.1. - М.: 1993, с.388 абзацы 1-2, стр.389 абзацы 5-6, с.390 абзацы 2, 4. * |
| ЧУЕШОВ В.И. Промышленная технология лекарств, т.2. - Харьков, 2002, с.10 2 абзац снизу. * |
| ЧУЕШОВ В.И. Промышленная технология лекарств, т.2. - Харьков, 2002, с.10 2 абзац снизу. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия, ч.1. - М.: 1993, с.388 абзацы 1-2, стр.389 абзацы 5-6, с.390 абзацы 2, 4. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2492853C2 (ru) | Таблетки на основе улипристала ацетата | |
| SK13542001A3 (sk) | Predželatínovaný škrob v riadene sa uvoľňujúcej formulácii | |
| CN104398481A (zh) | 比拉斯汀口崩片及其制备方法 | |
| CN111741748B (zh) | 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| CN111053749B (zh) | 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 | |
| CA2998982A1 (en) | Pharmaceutical composition containing 8-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1h-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| RU2613192C1 (ru) | Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением | |
| US20240156736A1 (en) | Lacosamide pharmaceutical composition preparation method and applications thereof | |
| WO2024117998A1 (en) | Immediate release oral pharmaceutical composition comprising linagliptin | |
| HK1168751B (en) | Ulipristal acetate tablets | |
| WO2025144122A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin base in amorphous form | |
| WO2021211013A1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, включающая макозинон | |
| KR20070032298A (ko) | 오스페미펜의 고체 제제 | |
| KR20070023743A (ko) | 메만틴의 조절된 방출 제제 |