RU2458062C2 - Новые производные аминопиримидина в качестве ингибиторов plk1 - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, возможно в виде (1S)-изомеров, обладающих свойствами ингибитора семейства поло-подобных киназ(серино-треониновых киназ) PLK1. Соединения могут найти применение при лечении опухолевых заболеваний. В соединениях формулы (I)

R₁ представляет атом галогена; группу низшего алкила, имеющую 1-2 атома углерода, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора; или циклопропильную группу; R₂ представляет атом водорода; один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой один из R₃ и R₄ представляет: а) группу низшего алкила, замещенную NR_aRb, где каждый R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют группу низшего алкила, или каждый R_a и R_b, которые могут быть различными, представляют атом водорода, группу низшего алкила или циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, где циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковьми или различными и выбраны из группы 1) низшего алкила; b) 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, выбранную из азетидинильной группы, пирролидинильной группы и пиперидинильной группы; с) группу низшего алкила, замещенную 4-6-членной алифатической гетероциклической группой, выбранной из азетидинильной группы, пирролидинильной группы и пиперидинильной группы; d) 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридильной группы, где каждая из алифатической гетероциклической группы и ароматической гетероциклической группы могут быть замещены заместителями, выбранными из группы 1), указанной выше; R₅ представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена или группу низшего алкила. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 схемы, 8 табл., 42 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному замещенного аминопиримидина, которое ингибирует пролиферацию опухолевых клеток на основании ингибирующего эффекта против PLK1, проявляя посредством этого противоопухолевый эффект, что может найти применение в области медицины; и к ингибитору PLK1 и к противоопухолевому средству, содержащему это производное.

Предшествующий уровень техники

Известно, что пролиферация в целом активна у раковых клеток по сравнению с нормальными клетками и во многих случаях считается, что расстройство пролиферации вследствие аномалии механизма регуляции клеточного цикла является причиной рака. Митотическая фаза (М фаза) клеточного цикла представляет собой стадию равного разделения хромосомы в дочерние клетки и точная регуляция процесса является существенной для пролиферации и выживания клеток. Поэтому считается, что ингибирование прогрессирования М фазы является эффективным средством ингибирования клеточной пролиферации, и на практике противоопухолевые средства, нацеленные на М фазу, такие как таксол, винкристин или им подобные, достигали клинически эффективных результатов.

Было известно, что многие стадии в протекании М фазы регулируются протеинкиназами, которые фосфорилируют белки. Семейство PLK (поло-подобных киназ) представляет собой киназу серина-треонина, играющую важную роль в регуляции клеточного цикла, включая М фазу, и это семейство включает 4 одинаковых белка PLK1, PLK2, PLK3 и SAK (Nature. Review. Molecular. Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell Biol.), Vol. 5, 429, (2004)). Известно, что из них PLK1 участвует во множестве важных стадий М фазы в клетках млекопитающих: сообщалось, что PLK1 принимает участие в каждой стадии вступления в М фазу, регуляции центросомы, отделении хромосомы и цитокенезе, фосфорилированием различных субстратов (Nature. Review. Molecular. Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell Biol.), Vol. 5, 429, (2004)).

Кроме того, существует множество сообщений, свидетельствующих о том, что PLK1 избыточно экспрессирован в различных раковых тканях у людей. Например, показано, что PLK1 избыточно экспрессирован в немелкоклеточном раке легких (Oncogene, Vol. 14, 543, (1997)) и раке головы и шеи (Cancer Research, Vol. 15, 2794, (1999)), и имеются данные, показывающие, что избыточная экспрессия PLK1 связана с прогнозом у пациентов с этими заболеваниями. Сообщается также, что экспрессия PLK1 увеличена при других типах рака, таких как рак толстой кишки, рак пищевода, рак яичников и меланома. Такие сообщения свидетельствуют о том, что избыточная экспрессия PLK1 связана с тем или иным злокачественным изменением клеток, а также что функция PLK1 важна, в частности, при протекании М фазы в раковых клетках.

На основании этих фактов считается, что PLK1 является возможной мишенью противоопухолевого подхода. Действительно, имеется много сообщений об экспериментах по исследованию ингибирующего эффекта на функцию PLK1 против раковых клеток путем использования различных экспериментальных методик. Например, сообщается, что в эксперименте экспрессирования функционально ингибированного мутанта PLK1 в клетках путем использования вирусного вектора, ингибирование PLK1 стимулирует селективный апоптоз раковых клеток (Cell growth & Differentiation (Cell growth & Diff.), Vol. 11, 615, (2000)). Имеется также сообщение, показывающее, что siPHK PLK1 вызывает ингибирование роста и апоптоз раковых клеток (Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.), Vol. 94, 1863 (2002)). Кроме того, сообщается, что shPHK PLK1 (Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.), Vol. 96, 862 (2004)) или антисмысловой олигонуклеотид (Oncogene, Vol. 21, 3162 (2002)) дает противоопухолевый эффект на модели ксенотрансплантата опухоли у мышей. Эти экспериментальные результаты показывают, что ингибирование активности PLK1 вызывает стимуляцию ингибирования роста и апоптоза раковых клеток и веско свидетельствует о том, что ингибитор PLK1 является эффективным противоопухолевым средством.

Заявители подали патентную заявку по замещенному производному имидазола, оказывающему ингибирующий PLK1 эффект (Международная публикация WO2006/025567).

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление нового производного аминопиримидина, которое проявляет ингибирующий PLK1 эффект и превосходную цитостатическую (ингибирующую клеточный рост) активность, основанную на ингибирующем эффекте, и посредством этого разработать противоопухолевое средство на основе такого ингибирующего PLK1 эффекта.

Для достижения такой цели заявители синтезировали широкий диапазон производных аминопиримидина и обнаружили, что соединение, представленное формулой [I], проявляет превосходный ингибирующий PLK1 эффект и цитостатическую активность, основанную на этом ингибирующем эффекте, и таким образом было создано настоящее изобретение.

То есть, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой [I]:

где каждый R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода; атом галогена; группу низшего алкила, имеющую 1-2 атома углерода, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора; или циклопропильную группу;

один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет:

а) группу низшего алкила, замещенную NR_aR_b, где каждый R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, группу низшего алкила, бензильную группу или циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, где циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по пп. 1-3:

1) группа низшего алкила;

2) заместитель, выбранный из <группы заместителя β>; и

3) группа низшего алкила, замещенная одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>; и циклоалкильная группа может включать ненасыщенную связь;

b) 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, выбранную из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы и пиперазинильной группы;

c) группу низшего алкила, замещенную 4-6-членной алифатической гетероциклической группой, выбранной из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы и пиперазинильной группы;

d) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пирролильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы и пиримидинильной группы; или

e) группу низшего алкила, замещенную 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, выбранной из пирролильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы и пиримидинильной группы, где каждая из алифатической гетероциклической группы и ароматической гетероциклической группы независимо может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по пп. 1-4:

1) группа низшего алкила;

2) заместитель, выбранный из <группы заместителя β>;

3) группа низшего алкила, замещенная одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>; и

4) циклоалкильная группа, имеющая 3-6 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>;

R₅ представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена или группу низшего алкила; и

<Группа заместителя β> представляет, как определено ниже:

<Группа заместителя β>: атом галогена, гидроксигруппа, нитрогруппа, цианогрруппа, аминогруппа, карбамоильная группа, аминосульфонильная группа, иминогруппа, группа низшего алкилсульфонила, группа низшего алкилсульфониламино, группа низшего алкокси, группа низшего алкоксикарбонила, группа низшего алкоксикарбониламино, группа низшего алканоила, группа низшего алканоилокси, группа низшего алкилтио, карбоксильная группа и бензильная группа;

или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Соединение, представленное указанной выше формулой (I), включает все существующие энантиомеры и диастереомеры, в дополнение к рацематам соединения.

Изобретение также относится к комбинированному препарату для одновременного, отдельного или последовательного введения при лечении рака, где комбинированный препарат включает 2 отдельных препарата:

• препарат, включающий вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение, представленное формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир; и

• препарат, включающий вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых комплексных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибитров тирозин-киназы, моноклональных антител, интерферонов, модификаторов биологических реакций и других противоопухолевых средств, или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,

где противоопухолевые алкилирующие средства представляют N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбохинон, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид и кармустин;

противоопухолевые антиметаболиты представляют метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабин окфосфат, эноцитабин, S-1, гемцитабин, флударабин и пеметрексед динатрий;

противоопухолевые антибиотики представляют актиномицин D, доксорубицин, даунорубицин, неокарзиностатин, блеомицин, пепломицин, митомицин С, акларубицин, пирарубицин, эпирубицин, зиностатин стимуламер, идарубицин, сиролимус и валрубицин;

противоопухолевые средства растительного происхождения представляют винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, собузоксан, доцетаксел, паклитаксел и винорелбин;

противоопухолевые комплексные соединения платины представляют цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин;

противоопухолевые производные камптотецина представляют иринотекан, топотекан и камптотецин;

противоопухолевые ингибиторы тирозин-киназы представляют гефитиниб, иматиниб и эрлотиниб;

моноклональные антитела представляют цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, алемтузумаб и трастузумаб;

интерфероны представляют интерферон α, интерферон α-2а, интерферон α-2b, интерферон-β, интерферон γ-1а, и интерферон γ-n1;

модификаторы биологических реакций представляют крестин, лентинан, шизофиллан, пицибанил и убенимекс; и

другие противоопухолевые средства представляют митоксантрон, L-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин, алефацепт, дарбепоэтин альфа, анастрозол, эксеместан, бикалутамид, лейпрорелин, флутамид, фулвестрант, пегаптаниб октанатрий, денилейкин дифтитокс, алдеслейкин, тиротропин альфа, триоксид мышьяка, бортезомиб, капацетабин и госерелин.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение, представленное формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир; и противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых комплексных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибиторов тирозин-киназы, моноклональных антител, модификаторов биологических реакций и других противоопухолевых средств (где определение каждого противоопухолевого средства имеет такое же значение, как определено выше), или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

Изобретение также относится к способам лечения раковых поражений, включающим одновременное, отдельное или последовательное введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного выше формулой [I], или его фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром, в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых комплексных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибиторов тирозин-киназы, моноклональных антител, интерферонов модификаторов биологических реакций и других противоопухолевых средств (где определение каждого противоопухолевого средства имеет такое же значение, как определено выше), или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

Изобретение, кроме того, относится к ингибитору PLK1 для получения лекарственного средства для лечения рака и к применению ингибитора PLK1 в комбинации с противоопухолевым средством для получения лекарственного средства для лечения рака. Кроме того, изобретение относится к способу лечения раковых поражений у млекопитающих (в частности, у людей), который включает введение млекопитающим терапевтически эффективного количества ингибитора PLK1, и к способу лечения раковых поражений у млекопитающих (в частности, у людей), который включает введение млекопитающим терапевтически эффективного количества ингибитора PLK1, в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого средства.

Кроме того, изобретение относится к средству для лечения раковых поражений, включающему ингибитор PLK1 в качестве активного ингредиента, и к средству для лечения раковых поражений, которое содержит, вместе с противоопухолевым средством, ингибитор PLK1 в качестве активного ингредиента.

Далее будут объяснены символы и термины, описанные в настоящем документе.

«Группа низшего алкила» в представленной выше формуле (I) относится к прямоцепочечной или разветвленной алькильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, и его примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу и им подобные.

«Циклоалкильная группа» в представленной выше формуле (I) относится к 3-8-членной алицклической группе, и примеры ее включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и им подобные, и, предпочтительно, относится к 3-6-членной алицклической группе. Предпочтительные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

«Алифатическая гетероциклическая группа» в представленной выше формуле (I) относится к насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группе, в целом имеющей, по меньшей мере, один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атомам углерода, то есть, моно- ди- или трициклическое конденсированное кольцо. Примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, тетрагидрофуранильную группу, имидазолидинильную группу, тиоморфолиногруппу, тетрагидрохинолильную группу, тетрагидроизохинолильную группу и им подобные. «4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа» в представленной выше формуле (I) относится к насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группе, которая представляет 4-6-членное моноциклическое кольцо, и ее примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу и им подобные.

«Ароматическая гетероциклическая группа» в представленной выше формуле (I) в целом относится к гетероциклической группе с ароматическими свойствами, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или им подобный, и их примеры включают 5-7-членные моноциклические гетероциклические группы и гетероциклические группы с конденсированным кольцом, образованные слиянием 3-8-членного кольца с моноциклической гетероциклической группой, и им подобные. В частности, могут быть указаны тиенильная группа, пирролильная группа, фурильная группа, тиазолильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолилльная группа, пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пиридазинильная группа, изоксазолильная группа, изохинолильная группа, изоиндолильная группа, индазолильная группа, индолильная группа, хиноксалинильная группа, хинолильная группа, бензоимидазолильная группа, бензофуранильная группа и им подобные. «5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа» в представленной выше формуле (I) в целом относится к 5- или 6-членной моноциклической гетероциклической группе с ароматическими свойствами, и ее примеры включают пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу и им подобные.

«Атом галогена» в представленной выше формуле (I) может иллюстрироваться атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, атомом йода или им подобными и среди них, например, предпочтительны атом фтора, атом хлора и атом брома.

«Группа низшего алкилсульфонила» в представленной выше формуле (I) относится к заместителю, образованному связыванием указанной выше «группы низшего алкила» с атомом серы сульфонильной группой, и ее примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу и им подобные.

«Группа низшего алкилсульфониламино» в представленной выше формуле (I) относится к заместителю, образованному N-замещением указанной выше «группы низшего алкилсульфонила» в аминогруппе, и примеры ее включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, бутилсульфониламиногруппу и им подобные.

«Группа низшего алкокси» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной связыванием «группы низшего алкила» с атомом кислорода, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропопксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу и им подобные.

«Группа низшего алкоксикарбонила» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной связыванием «группы низшего алкокси» с карбонильной группой, и ее определенные примеры включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, пентилоксикарбонильную группу, неопентилоксикарбонильную группу, гексилоксикарбонильную группу, изогексилоксикарбонильную группу и им подобные.

«Группа низшего алкоксикарбониламино» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной N-замещением указанной выше «группы низшего алкоксикарбонила» в аминогруппе, и ее определенные примеры включают метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, бутоксикарбониламиногруппу, изобутоксикарбониламиногруппу, втор-бутоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, пентилоксикарбониламиногруппу, неопентилоксикарбониламиногруппу, гексилоксикарбониламиногруппу, изогексилоксикарбониламиногруппу и им подобные.

«Группа низшего алканоила» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной связыванием «группы низшего алкила» с карбонильной группой, и предпочтительно представляет группу, в которой алкильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода, связана с карбонильной группой. Например, могут быть указаны ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пилавоильная группа, пентаноильная группа и им подобные.

«Группа низшего алканоилокси» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной связыванием «группы низшего алканоила» с атомом кислорода, и ее примеры включают ацетилоксигруппу, пропионилоксигруппу, бутирилоксигруппу, избутирилоксигруппу, валерилоксигруппу, изовалерилоксигруппу, пивалоилоксигруппу, пентаноилоксигруппу и им подобные.

«Группа низшего алкилтио» в представленной выше формуле (I) относится к заместителю, образованному связыванием «группы низшего алкила» с атомом серы, и ее примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, бутилтиогруппу и им подобные.

Термин “PLK” представляет полоподобную киназу.

Термин “PLK1” представляет одного из членов семейства PLK (поло-подобной киназы), составленной PLK1, PLK2, PLK3 и SAK.

Термин “ингибитор PLK1” представляет лекарственное средство для ингибирования поло-подобной киназы 1.

Термины «фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир» и «фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель» будут объяснены позднее.

Используемый в настоящем описании термин «лечение рака» означает ингибирование роста раковых клеток введением противоракового средства пациентам, страдающих раком. Лечение предпочтительно подавляет рост раковых клеток, то есть уменьшает размер опухоли, который можно измерить. Лечение предпочтительнее полностью искореняет рак.

Используемый в настоящем описании термин «рак» включает солидные опухоли и раковые поражения гематопоэтической системы. Примеры солидных опухолей включают рак головного мозга, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак молочных желез, рак желудка, рак желчного пузыря/желчных протоков, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак яичников, хориоэпителиому, рак матки, рак шейки матки, рак почечных лоханок/мочеточников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак полового члена, рак семенников, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак кожи, злокачественную меланому, нейробластому, остеосаркому, саркому Эвинга, саркому мягких тканей и им подобные. Примеры раковых поражений гематопоэтической системы включают острый лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, истинную полицитемию, злокачественную лимфому, множественную миелому, не-Ходжкинскую лимфому и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «препарат» включает пероральные препараты и парентеральные препараты. Примерами перорального препарата являются таблетка, капсула, порошок, гранула или им подобные, предпочтительно, таблетка, капсула или им подобные. Примерами парентерального препарата являются стерилизованный жидкий препарат, такой как раствор, суспензия и им подобные, которые, в частности, представляют инъецируемый препарат, препарат для капельного вливания и им подобные, а предпочтительно представляет препарат для внутривенной инъекции и для внутривенного капельного введения.

Используемый в настоящем описании термин «комбинированный препарат» относится к препарату, включающему 2 или более вида для одновременного, отдельного или последовательного введения при лечении, который может быть предоставлен в виде препарата или фармацевтической композиции типа набора. «Комбинированный препарат» также включает препараты, полученные дополнительным комбинированием одного или более препаратов с описанным выше комбинированным препаратом, включающим 2 отдельных препарата, который можно применять при лечении рака.

В дополнение к двум отдельным препаратам, один или более препаратов, включая, по меньшей мере, одно противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых комплексных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибитров тирозин-киназы, моноклональных антител, интерферонов, модификаторов биологических реакций и других противоопухолевых средств (где определение каждого противоопухолевого средства имеет такое же значение как определено выше), или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, могут, кроме того, комбинироваться, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В этом случае дополнительно комбинированный, по меньшей мере, один препарат может вводиться одновременно, отдельно или последовательно с двумя отдельными препаратами. Комбинированный препарат, включающий три препарата, можно проиллюстрировать препаратом, содержащим соединение, представленное указанной выше формулой (I); препаратом, содержащим 5-фторурацил, и препаратом, содержащим лейковорин.

Для комбинированного препарата оба из отдельных препаратов могут представлять или пероральный препарат, или парентеральный препарат, или альтернативно, один из двух отдельных препаратов может представлять пероральный препарат, тогда как другой препарат является парентеральным препаратом (инъекционным препаратом или препаратом для капельного вливания).

Для «препарата» в соответствии с изобретением терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением может быть включено вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Считается, что используемые технические приемы составления обычны для специалистов в данной области и поэтому они хорошо известны. Предпочтительно, такой препарат вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем может быть сформирован в препарат для перорального введения, внутривенного вливания или инъекции, с использованием ряда способов, общеизвестных специалистам в данной области.

Используемый в настоящем описании термин «введение» включает парентеральное введение и/или пероральное введение в случае применения комбинированного препарата в соответствии с изобретением. То есть при введении комбинированного препарата оба компонента могут вводиться парентерально, или один может вводиться парентерально, тогда как другой вводится перорально, или иначе, оба могут вводиться перорально. В настоящем описании «парентеральное введение» включает, например, внутривенное введение, внутримышечное введение и тому подобное и предпочтительно включает внутривенное введение. При введении трех или более препаратов в комбинации, по меньшей мере, один препарат может быть введен парентерально, предпочтительно, введен внутривенно, а предпочтительнее, введен внутривенным капельным вливанием или внутривенной инъекцией. Кроме того, для случая введения трех или более препаратов в комбинации любой из препаратов может представлять пероральный препарат или парентеральный препарат.

При осуществлении изобретения соединение, представленное указанной выше формулой (I), может вводиться одновременно с другим противоопухолевым средством. Также, сначала может вводиться соединение, представленное указанной выше формулой (I), а в последующем может вводиться другое противоопухолевое средство, или альтернативно, сначала может вводиться другое противоопухолевое средство, а в последующем может вводиться соединение, представленное указанной выше формулой (I). Кроме того, может вводиться соединение, представленное указанной выше формулой (I), а затем отдельно через интервал времени может вводиться другое противоопухолевое средство, или альтернативно, может вводиться другое противоопухолевое средство, а затем отдельно через интервал времени может вводиться соединение, представленное указанной выше формулой (I). Специалисты в данной области могут соответствующим образом выбрать порядок введения и интервал введения, в зависимости от применяемого препарата, включающего соединение, представленное указанной выше формулой (I), препарата, включающего противоопухолевое средство, которые могут применяться в комбинации типа раковых клеток, подлежащих лечению, и состояния пациента.

Используемый в настоящем описании термин «одновременно» означает введение в одно и то же время для лечения. Термин «отдельно» означает введение отдельно в различное время для лечения и, например, он относится к случаю, когда одно лекарственное средство применяется в первый день, а другое лекарственное средство применяется на следующий день для лечения. Термин «последовательно» означает введение по порядку, и, например, он относится к случаю, когда сначала применяется одно лекарственное средство, а затем для лечения применяется другое лекарственное средство через заданный интервал времени.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые алкилирующие средства» означает алкилирующее средство, обладающее противоопухолевой активностью, и в настоящем описании «алкилирующее средство» в целом относится к средству, обеспечивающему алкильную группу в реакции алкилирования органического соединения, в котором атом водорода замещен алкильной группой. Примеры «противоопухолевых алкилирующих средств» включают N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбохон, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоламид, кармустин и им подобные.

Термин «противоопухолевые антиметаболиты», используемый в настоящем описании, относится к метаболическому антагонисту, обладающему противоопухолевой активностью, и в настоящем описании «метаболический антагонист» в широком смысле включает вещества, которые внедряются в нормальное метаболическое изменение, которое должно происходить ввиду их похожей структуры или функции с метаболитами (витаминами, коферментами, аминокислотами, сахарами и т.д.), которые являются важными факторами в организме, и веществами, которые предотвращают продукцию высокоэнергетических промежуточных соединений, ингибированием системы транспорта электронов. Примеры «противоопухолевых антиметаболитов» включают метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабин окфосфат, эноцитабин, S-1, гемцитабин, флударабин, пеметрексед динатрий и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые антибиотики» относится к антибиотикам, обладающим противоопухолевой активностью, и здесь «антибиотики» вырабатываются микроорганизмами и включают вещества, которые ингибируют рост или другие функции клеток в микроорганизмах или других организмах. Примеры «противоопухолевых антибиотиков» включают актиномицин D, доксорубицин, даунорубицин, неокарзиностатин, блеомицин, пепломицин, митомицин С, акларубицин, пирарубицин, эпирубицин, зиностатин стимуламер, идарубицин, сиролимус, валрубицин и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые средства растительного происхождения» включает соединения, обладающие противоопухолевой активностью, полученные из растений, и те соединения, которые подвергаются химической модификации. Примеры «противоопухолевых средств растительного происхождения» включают винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, собузоксан, доцетаксел, паклитаксел, винорелбин и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые производные камптотецина» включает сам камптотецин и относится к ингибирующим соединениям против пролиферации раковых клеток, которые структурно связаны с камптотецином. «Противоопухолевые производные камптотецина» конкретно не ограничиваются, но в качестве примера можно указать камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, топотекан, иринотекан, 9-аминокамптотецин или им подобные. Иринотекан метаболизируется in vivo и проявляет противоопухолевую активность в виде SN-38. Считается, что производные камптотецина имеют почти такой же механизм действия и активность как камптотецин (Nitta et al., cancer and chemotherapeutics, 14, 850-857 (1987) и т.д.).

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые комплексные соединения платины» относится к комплексным соединениям платины, обладающим противоопухолевой активностью, и «комплексные соединения платины» здесь означают комплексные соединения платины, которые обеспечивают платину в форме иона. Предпочтительные примеры соединений платины включают цисплатин, цис-диамминдиаквоплатину(II)-ион; хлорид хлор(диэтилентриамин)платины(II); дихлор(этилендиамин)платину(II); диамин(1,1-циклобутандикарбоксилат)платину(II)(карбоплатин); спироплатин; ипроплатин; диаммин(2-этилмалонат)платину(II); этилендиаминмалонатоплатину(II) аква(1,2-диаминодициклогексан)сульфатоплатину(II); аква(1,2-диаминодициклогексан)малонатоплатину(II); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатину(II); (4-карбоксифталат)(1,2-диаминциклогексан)платину(II); (1,2-диаминциклогексан)(изоцитрат)платину(II); (1,2-диаминциклогексан)оксолатоплатину(II); ормаплатин; тетраплатин; карбоплатин; недаплатин и оксалиплатин. Кроме того, другие противоопухолевые комплексные соединения платины, иллюстрируемые в настоящем описании, в целом известны и имеются в продаже и/или могут быть получены специалистами в данной области, в соответствии с обычными методиками.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые ингибиторы тирозин-киназы» относится к ингибиторам тирозин-киназы, обладающим противоопухолевой активностью, и здесь термин «ингибитор тирозин-киназы» относится к химическому веществу для ингибирования «тирозин-киназы», которая вовлечена в перенос γ-фосфатной группы АТФ в гидроксильную группу определенного тирозина в белках. Примеры «противоопухолевых ингибиторов тирозин-киназы» включают гефитиниб, иматиниб, эрлотиниб и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «моноклональные антитела» относится к антителу, полученному из клеток, образующих моноклональное тело, и примеры включают цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, трастузумаб и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «интерфероны» относится к интерферону, обладающему противоопухолевой активностью, и в целом в случае вирусной инфекции представляет собой гликопротеин, имеющий молекулярную массу примерно 20000, который продуцируется/секретируется из большинства клеток животных. А также, ингибируя пролиферацию вирусов, интерферон ингибирует пролиферацию клеток (в частности, опухолевых клеток) и проявляет различные виды иммунной эффекторной активности, включая усиление натуральной киллерной активности; и он известен как один из цитокинов. Примеры «интерферона» включают интерферон α, интерферон α-2а, интерферон α-2b, интерферон-β, интерферон γ-1а, интерферон γ-n1 и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «модификаторы биологических реакций» также в виде аббревиатуры представлен как BRM и в целом представляет собой термин, характерный для определенных веществ или лекарственных средств, которые ведут к достижению отдельных благоприятных эффектов против опухолей, инфекций или других заболеваний путем регуляции биологических реакций, таких как защитный механизм, имеющийся у организмов, и выживания, пролиферации или дифференциации опухолевых клеток. Примеры «модификаторов биологических реакций» включают крестин, лентинан, шизофиллан, пицибанил, убенимекс и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «другие противоопухолевые средства» относится к противоопухолевому средству, имеющему противоопухолевую активность, которое не включено ни в одну из описанных выше групп. Примеры «других противоопухолевых средств» включают митоксантрон, L-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин, алефацепт, дарбепоэтин альфа, анастрозол, эксеместан, бикалутамид, лейпрорелин, флутамид, фулвестрант, пегаптаниб октанатрий, денилейкин дифтитокс, алдеслейкин, тиротропин альфа, триоксид мышьяка, бортезомиб, капацетабин, госерелин и им подобные.

Все из описанных выше «противоопухолевых алкилирующих средств», «противоопухолевых антиметаболитов», «противоопухолевых антибиотиков», «противоопухолевых средств растительного происхождения», «противоопухолевых комплексных соединений платины», «противоопухолевых производных камптотецина», «противоопухолевых ингибиторов тирозин-киназы», «моноклональных антител», «интерферонов», «модификаторов биологических реакций» и «других противоопухолевых средств» в целом известны и имеются в продаже или могут быть получены специалистами в данной области в соответствии со способами, известными как таковыми, или в соответствии с общеизвестными/используемыми способами. Раскрыт способ получения гефитиниба, например, в описании патента США № 5770599; способ получения цетуксимаба, например, в Международной публикации WO96/40210; способ получения бевацизумаба, например, в Международной публикации WO94/10202; способ получения оксалиплатина, например, в описании патентов США №№ 5420319 и 5959133; способ получения гемцитабина, например, в описании патентов США №№ 5434254 и 5223608; способ получения камптотецина в описании патентов США №№ 5162532, 5247089, 5191082, 5200524, 5243050 и 5321140; способ получения иринотекана, например, в описании патента США № 4604463; способ получения топотекана, например, в описании патента США № 5734056; способ получения темозоломида, например, в описании не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии № Н4-5029; и способ получения ритуксимаба в описании не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии № Н2-503143.

В качестве противоопухолевых алкилирующих средств, например N-оксид азотистого иприта, имеется в продаже в виде продукта под названием «нитромин», выпускаемого Mitsubishi Pharma Corporation; циклофосфамид имеется в продаже под названием продукта эндоксан, выпускаемого компанией Shionogi & Co., Ltd.; ифосфамид имеется в продаже под названием продукта ифомид, выпускаемого компанией Shionogi & Co., Ltd.; молфалан имеется в продаже под названием продукта алкеран, выпускаемого компанией GlaxoSmithKline; бусульфан имеется в продаже под названием продукта маблин, выпускаемого компанией Takeda pharmaceutical; митобронитол имеется в продаже под названием продукта миеброл, выпускаемого компанией Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd; карбохон имеется в продаже под названием продукта эсхинон, выпускаемого компанией Sankyo & Co., Ltd.; тиотепа имеется в продаже под названием продукта теспамин, выпускаемого компанией Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd; ранимустин имеется в продаже под названием продукта цимерин, выпускаемого компанией Mitsubishi Pharma Corporation; нимустин имеется в продаже под названием продукта нидран, выпускаемого компанией Sankyo Co., Ltd.; темозоломид имеется в продаже под названием продукта темодал, выпускаемого компанией Schering-Plough Co., Ltd.; и кармустин имеется в продаже под названием продукта глиадел, выпускаемого компанией Guilford Pharmaceuticals.

В качестве противоопухолевых антиметаболитов, например, метотрексат имеется в продаже под названием продукта метотрексат, выпускаемого компанией Takeda pharmaceutical; 6-меркаптопурин рибозид имеется в продаже под названием продукта тиоинозин, выпускаемого компанией Aventis Co., Ltd.; меркаптопурин имеется в продаже под названием продукта лейкерин, выпускаемого компанией Takeda pharmaceutical; 5-фторурацил имеется в продаже под названием продукта 5-FU, выпускаемого компанией Kyowa Hakko Co., Ltd.; тегафур имеется в продаже под названием продукта футрафур, выпускаемого компанией Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.; доксифлуридин имеется в продаже под названием продукта фуртулон, выпускаемого компанией Roche Japan; кармофур имеется в продаже под названием продукта ямафур, выпускаемого компанией Yamanouchi Pharmaceutical; цитарабин имеется в продаже под названием продукта цилоцид, выпускаемого компанией Nippon Kayaku Co., Ltd.; цитарабин окфосфат имеется в продаже под названием продукта старазид, выпускаемого компанией Nippon Shinyaku Co., Ltd.; эноцитабин имеется в продаже под названием продукта сунрабин, выпускаемого компанией Asahi Kasei Corporation; S-1 имеется в продаже под названием продукта TS-1, выпускаемого компанией Taiho Pharmaceutical C0., Ltd.; гемцитабин имеется в продаже под названием продукта гемзар, выпускаемого компанией Eli Lily Co., Ltd.; флударабин имеется в продаже под названием продукта флудара, выпускаемого компанией Japan Schering-Plough K.K.; и пеметрексед динатрий имеется в продаже под названием продукта алимта, выпускаемого компанией Eli Lily Co., Ltd.

В качестве противоопухолевых антибиотиков, например, актиномицин D имеется в продаже под названием продукта космеген, выпускаемого компанией Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.; доксорубицин имеется в продаже под названием продукта адриацин, выпускаемого компанией Kyowa Hakko Co., Ltd.; даунорубицин имеется в продаже под названием продукта дауномицин, выпускаемого компанией Meiji Seika, Ltd.; неокарзиностатин имеется в продаже под названием продукта неокарзиностатин, выпускаемого компанией Yamanouchi Pharmaceutical; блеомицин имеется в продаже под названием продукта блео, выпускаемого компанией Nippon Kayaku Co., Ltd.; пепломицин имеется в продаже под названием продукта пепло, выпускаемого компанией Nippon Kayaku Co., Ltd.; митомицин С имеется в продаже под названием продукта митомицин, выпускаемого компанией Kyowa Hakko Co., Ltd.; акларубицин имеется в продаже под названием продукта аклацинон, выпускаемого компанией Yamanouchi Pharmaceutical; пирарубицин имеется в продаже под названием продукта пинорубин, выпускаемого компанией Nippon Kayaku Co., Ltd.; эпирубицин имеется в продаже под названием продукта фарморубицин, выпускаемого компанией Pharmacia corporation; зиностатин стимуламер имеется в продаже под названием продукта сманкс, выпускаемого компанией Yamanouchi Pharmaceutical; идарубицин имеется в продаже под названием продукта идамицин, выпускаемого компанией Pharmacia corporation; сиролимус имеется в продаже под названием продукта рапамун, выпускаемого компанией Wyeth; и валрубицин имеется в продаже под названием продукта валстар, выпускаемого компанией Anthra pharmaceutical.

В качестве противоопухолевых средств растительного происхождения, например, винкристин имеется в продаже под названием продукта онковин, выпускаемого компанией Shionogi & Co., Ltd.; винбластин имеется в продаже под названием продукта винбластин, выпускаемого компанией Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd,; виндезин имеется в продаже под названием продукта филдезин, выпускаемого компанией Shionogi & Co., Ltd.; этопозид имеется в продаже под названием продукта ластет, выпускаемого компанией Nippon Kayaku Co., Ltd.; собузоксан имеется в продаже под названием продукта перазолин, выпускаемого компанией Zenyaku Kogyo; доцетаксел имеется в продаже под названием продукта таксотере, выпускаемого компанией Aventis Co., Ltd.; паклитаксел имеется в продаже под названием продукта таксол, выпускаемого компанией Bristol-Myers K.K.; и винорелбин имеется в продаже под названием продукта навелбин, выпускаемого компанией Kyowa Hakko Co., Ltd.

В качестве противоопухолевых комплексных соединений платины цисплатин имеется в продаже под названием продукта ранда, выпускаемого компанией Nippon Kayaku Co., Ltd.; карбоплатин имеется в продаже под названием продукта параплатин, выпускаемого компанией Bristol-Myers K.K.; недаплатин имеется в продаже под названием продукта акупла, выпускаемого компанией Shionogi & Co., Ltd.; и оксалиплатин имеется в продаже под названием продукта элоксатин, выпускаемого компанией Sanofi K.K.

В качестве противоопухолевых производных камптотецина, например, иринотекан имеется в продаже под названием продукта кампто, выпускаемого компанией Yakult Co., Ltd.; топотекан имеется в продаже под названием продукта гицамтин, выпускаемого компанией GlaxoSmithKline; и камптотецин выпускается компанией Aldrich Chemical Company, U.S.A, и т.д.

В качестве противоопухолевых ингибиторов тирозин-киназы, например гефитиниб, имеется в продаже под названием продукта иресса, выпускаемого компанией AstraZeneca, иматиниб имеется в продаже под названием продукта Гливек, выпускаемого компанией Novartis pharma K.K.; и эрлотиниб имеется в продаже под названием продукта тарцева, выпускаемого компанией OSI pharmaceuticals, Inc.

В качестве моноклональных антител, например, цетуксимаб имеется в продаже под названием продукта эрбитукс, выпускаемого компанией Bristol-Myers Squibb Company, бевацизумаб имеется в продаже под названием продукта авастин, выпускаемого компанией Genentech Inc.; ритуксимаб имеется в продаже под названием продукта ритуксан, выпускаемого компанией Biogen Idec Inc.; алемтузумаб имеется в продаже под названием продукта кампат, выпускаемого компанией Berlex, Inc.; и трастузумаб имеется в продаже под названием продукта герцептин, выпускаемого компанией Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.;

В качестве интерферонов, например, интерферон α имеется в продаже под названием продукта сумиферон, выпускаемого компанией Sumitomo Pharma Co., Ltd.; интерферон α-2а имеется в продаже под названием продукта канферон-А, выпускаемого компанией Takeda pharmaceutical; интерферон α-2b имеется в продаже под названием продукта интрон А, выпускаемого компанией Schering-Plough Co., Ltd.; интерферон-β имеется в продаже под названием продукта IFNβ, выпускаемого компанией Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.; интерферон γ-1а имеется в продаже под названием продукта имуномакс-γ, выпускаемого компанией Shionogi & Co., Ltd.; и интерферон γ-n1 имеется в продаже под названием продукта огамма, выпускаемого компанией Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

В качестве модификаторов биологических реакций, например, крестин имеется в продаже под названием продукта крестин, выпускаемого компанией Sankyo Co., Ltd.; лентинан имеется в продаже под названием продукта лентинан, выпускаемого компанией Aventis Co., Ltd.; шизофиллан имеется в продаже под названием продукта сонифилан, выпускаемого компанией Kaken Pharmaceuticals Co., Ltd.; пицибанил имеется в продаже под названием продукта пикибанил, выпускаемого компанией Chugai Pharmaceuticals Co., Ltd.; и убенимекс имеется в продаже под названием продукта бестатин, выпускаемого компанией Nippon Kayaku Co., Ltd.

В качестве других противоопухолевых средств, например, митоксантрон имеется в продаже под названием продукта новантрон, выпускаемого компанией Wyeth-Lederie Japan; L-аспарагиназа имеется в продаже под названием продукта лейназа, выпускаемого компанией Kyowa Hakko Co., Ltd.; прокарбазин имеется в продаже под названием продукта натулан, выпускаемого компанией Roche Japan; дакарбазин имеется в продаже под названием продукта дакарбазин, выпускаемого компанией Kyowa Hakko Co., Ltd.; гидроксикарбамид имеется в продаже под названием продукта гидреа, выпускаемого компанией Bristol K.K.; пентостатин имеется в продаже под названием продукта кофорин, выпускаемого компанией Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute; третиноин имеется в продаже под названием продукта весаноид, выпускаемого компанией Roche Japan; алефацепт имеется в продаже под названием продукта амевив, выпускаемого компанией Biogen Idec Inc.; дарбепоэтин альфа имеется в продаже под названием продукта аранесп, выпускаемого компанией Amgen Inc.; анастрозол имеется в продаже под названием продукта аримидекс, выпускаемого компанией AstraZeneca; эксеместан имеется в продаже под названием продукта аромазин, выпускаемого компанией Pfizer Inc.; бикалутамид имеется в продаже под названием продукта касодекс, выпускаемого компанией AstraZeneca; лейпрорелин имеется в продаже под названием продукта лупулин, выпускаемого компанией Takeda Pharmaceutical; флутамид имеется в продаже под названием продукта эулексин, выпускаемого компанией Schering-Plough Co., Ltd.; фулвестрант имеется в продаже под названием продукта фаслодекс, выпускаемого компанией AstraZeneca; пегаптаниб октанатрий имеется в продаже под названием продукта макуген, выпускаемого компанией Guilead Sciences Inc.; денилейкин дифтитокс имеется в продаже под названием продукта онтак, выпускаемого компанией Ligand Pharmaceuticals Inc.; алдеслейкин имеется в продаже под названием продукта пролейкин, выпускаемого компанией Chiron Corporation; тиротропин альфа имеется в продаже под названием продукта тироген, выпускаемого компанией Genzyme, триоксид мышьяка имеется в продаже под названием продукта трисенокс, выпускаемого компанией Cell Therapeutics, Inc.; бортезомиб имеется в продаже под названием продукта велкаде, выпускаемого компанией Millenium; капацетабин имеется в продаже под названием продукта кселода, выпускаемого компанией Roche; и госерелин имеется в продаже под названием продукта золадекс, выпускаемого компанией AstraZeneca.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые средства» включают противоопухолевые средства, выбранные из «противоопухолевых алкилирующих средств», «противоопухолевых антиметаболитов», «противоопухолевых антибиотиков», «противоопухолевых средств растительного происхождения», «противоопухолевых комплексных соединений платины», «противоопухолевых производных камптотецина», «противоопухолевых ингибиторов тирозин-киназы», «моноклональных антител», «интерферонов», «модификаторов биологических реакций» и «других противоопухолевых средств».

Варианты осуществления соединения, представленного выше формулой (I), будут описаны более детально.

Каждый R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода; атом галогена; группу низшего алкила, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора; или циклопропильную группу.

R₁ предпочтительно представляет группу низшего алкила, имеющую 1-2 атома углерода, которые могут быть замещены 1-3 атомами фтора; циклопропильную группу; или атом хлора.

R₁ предпочтительнее представляет метильную группу, этильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, циклопропильную группу или атом хлора;

R₁ еще предпочтительнее представляет этильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, циклопропильную группу или атом хлора;

R₂ предпочтительно представляет атом водорода.

Для R₃ и R₄ один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, а другой из R₃ и R₄ представляет:

а) группу низшего алкила, замещенную NR_aR_b, где каждый R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, группу низшего алкила, бензильную группу или циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, где циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по пп. 1-3:

1) группа низшего алкила;

2) заместитель, выбранный из <группы заместителя β>; и

3) группа низшего алкила, замещенная одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>; и циклоалкильная группа может включать ненасыщенную связь;

b) 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, выбранную из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы и пиперазинильной группы; или

c) группу низшего алкила, замещенную 4-6-членной алифатической гетероциклической группой, выбранной из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы и пиперазинильной группы;

d) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пирролильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы и пиримидинильной группы; или

e) группу низшего алкила, замещенную 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, выбранной из пирролильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы и пиримидинильной группы, где каждая из алифатической гетероциклической группы и ароматической гетероциклической группы независимо может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по пп. 1-4:

1) группа низшего алкила;

2) заместитель, выбранный из <группы заместителя β>;

3) группа низшего алкила, замещенная одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>; и

4) циклоалкильная группа, имеющая 3-6 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>;

Для R₃ и R₄, предпочтительно, чтобы один из R₃ и R₄ представлял атом водорода, а другой из R₃ и R₄ представлял:

а) группу низшего алкила, замещенную NR_aR_b, где каждый R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, группу низшего алкила, или циклоалкильную группу, имеющую 5-6 атомов углерода, где циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по пп. 1-3:

1) группа низшего алкила;

2) заместитель, выбранный из <группы заместителя β>; и

3) группа низшего алкила, замещенная одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>; или

b) 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, выбранную из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, где алифатическая гетероциклическая группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми лили различными, выбранными из следующих соединений по пп. 1-3:

1) группа низшего алкила;

2) заместитель, выбранный из <группы заместителя β>; и

3) группа низшего алкила, замещенная одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>.

<Группа заместителя β> для R₃ и R₄, предпочтительно, представляет группу, состоящую из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, группы низшего алкилсульфонила и группы низшего алкокси.

Для R₃ и R₄, предпочтительнее, чтобы один из R₃ и R₄ представлял атом водорода, а другой из R₃ и R₄ представлял группу амино низшего алкила (где указанный низший алкил представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, которая N-замещена или N,N-ди-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пиперидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пирролидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; азетидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; или циклоалкильную группу, имеющую 5-6 атомов углерода, где каждая из пиперидинильной группы, пирролидинильной группы и азетидинильной группы независимо может быть, кроме того, замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, и циклоалкильная группа может быть замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, необязательно имеющей гидроксигруппу. Здесь пиперидинильная группа предпочтительно представляет N-замещенный пиперидин-3-ил, N-замещенный пиперидин-4-ил, или им подобные. Пирролидинильная группа предпочтительно представляет N-замещенный пирролидин-2-ил, N-замещенный пирролидин-3-ил, или им подобные, а предпочтительнее, N-замещенный пирролидин-2-ил. Азетидинильная группа представляет предпочтительно N-замещенный азетидин-3-ил или ему подобный. Циклоалкильная группа представляет предпочтительно циклопентил, циклогексил или им подобные, предпочтительнее, циклопентил.

Для R₃ и R₄, еще предпочтительнее, чтобы один из R₃ и R₄ представлял атом водорода, а другой из R₃ и R₄ представлял линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, который замещен диметиламиногруппой, изопропиламиногруппой, 1,1-диметилпропиламиногруппой или 1-бутиламиногруппой; пиперидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пирролидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; азетидильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; или циклопентильную группу, которая может быть замещена метильной группой или гидроксиметильной группой, где пиперидинильная группа, пирролидинильная группа и азетидинильная группа может быть, кроме того, замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода.

R₅ представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена или группу низшего алкила.

R₅ представляет предпочтительно атом водорода, цианогруппу, атом галогена или метильную группу, предпочтительнее, цианогруппу, атом галогена или метильную группу, особенно предпочтительно, цианогруппу, атом фтора или метильную группу.

Для R₁-R₅, с точки зрения проявления эффекта ингибирования клеточной пролиферации на основании эффекта ингибирования PLK1, предпочтителен следующий случай (А), предпочтительнее следующий случай (В), а еще предпочтительнее, следующий случай (С).

(А) Случай,

где R₁ представляет группу низшего алкила, имеющую 1-2 атома углерода, которые могут быть замещены 1-3 атомами фтора, циклопропильной группой или атомом галогена;

R₂ представляет атом водорода;

один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет группу амино низшего алкила (где указанный низший алкил представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, которая N-замещена или N,N-ди-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пиперидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пирролидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; азетидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; или циклоалкильную группу, имеющую 5-6 атомов углерода, где каждая из пиперидинильной группы, пирролидинильной группы и азетидинильной группы независимо могут, кроме того, быть замещены линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, а циклоалкильная группа может быть замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, необязательно имеющая гидроксигруппу; и

R₅ представляет цианогруппу, атом галогена или метильную группу.

(В) Случай,

где R₁ представляет метильную группу, этильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, циклопропильную группу или атом хлора;

R₂ представляет атом водорода;

один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, которая замещена диметиламиногруппой, изопропиламиногруппой, 1,1-диметилпропиламиногруппой, или трет-бутиламиногруппой; пиперидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пирролидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; азетидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; или циклопентильную группу, которая может быть замещена метильной группой или гидроксиметильной группой, где каждая из пиперидинильной группы, пирролидинильной группы и азетидинильной группы независимо может, кроме того, быть замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода; и

R₅ представляет цианогруппу, атом фтора или метильную группу.

(С) Случай,

где R₁ представляет этильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, циклопропильную группу или атом хлора;

R₂ представляет атом водорода;

один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет трет-бутиламинометильную группу; 1-метилдиметиламиноэтильную группу; пиперидин-3-ильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомами углерода; пиперидин-4-ильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомами углерода; пирролидин-2-ильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; азетидин-3-ильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; или циклопентильную группу, которая может быть замещена метильной группой или гидроксиметильной группой, где пиперидин-3-ильная группа, пиперидин-4-ильная группа, пирролидин-2-ильная группа и азетидин-3-ильная группа могут быть, кроме того, замещены метильной группой; и

R₅ представляет цианогруппу или атом фтора.

<Группа заместителя β> представляет группу, состоящую из атома галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, карбамоильной группы, аминосульфонильной группы, иминогруппы, группы низшего алкилсульфонила, группы низшего алкилсульфониламино, группы низшего алкокси, группы низшего алкоксикарбонила, группы низшего алкоксикарбониламино, группы низшего алканоила, группы низшего алканоилокси, группы низшего алкилтио, карбоксильной группы и бензильной группы.

<Группа заместителя β> представляет предпочтительно группу, состоящую из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, группы низшего алкилсульфонила и группы низшего алкокси.

В связи с указанным стрелкой асимметричным атомом углерода в следующей субструктуре, соединение, представленное формулой (I), представляет предпочтительно S-форму.

Соединение указанной выше формулы (I) представляет предпочтительно

(а) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (примеры 2 и 3);

(b) 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино] пиримидин-5-карбонитрил (примеры 9 и 10);

(c) 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино] пиримидин-5-карбонитрил (пример 12);

(d) 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-3-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил (примеры 13, 14, 15 и 16);

(e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 22);

(f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-[8-дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил (примеры 4 и 21);

(g) 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[(1,2-диметилпирролидин-2-ил)(гидрокси)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил (примеры 23, 24, 25 и 26);

(h) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол (пример 27);

(i) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-[(1-метилциклопентил) амино]этанол (пример 28);

(j) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол (пример 29);

(k) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фтоорпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол (пример 30);

(l) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({5-фтор-4-[8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанол (пример 31);

(m) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](1,2-димитилпирролидин-2-ил)метанол (примеры 32 и 33);

(n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-(димитиламино)-2-метилпропан-1-ол (примеры 34 и 35);

(o) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](1-изопропилазетидин-3-ил)метанол (примеры 36 и 37); или

(p) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({4-(8-дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанол (пример 38),

или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

Кроме того, предпочтительные аспекты настоящего изобретения могут также быть представлены следующим образом.

(1) Соединение указанной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, в котором R₅ представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена или метильную группу; или

(2) Соединение указанной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, в котором R₁ представляет группу низшего алкила, имеющую один или два атома углерода, которые могут быть замещены 1-3 атомами фтора; циклопропильную группу; или атом хлора, и R₂ представляет атом водорода; или

(3) Соединение, описанное выше в п.(1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, в котором <группа заместителя β> представляет атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу, группу низшего алкилсульфонил и группу низшего алкокси; или

(4) Соединение, описанное выше в любом из пп.(1)-(3), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, в котором один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, а другой из R₃ и R₄ представляет:

а) группу низшего алкила, замещенную NR_aR_b, где каждый из R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода, группу низшего алкила, или циклоалкильную группу, имеющую 5-6 атомов углерода, где циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из следующих пп. 1)-3):

1) группы низшего алкила;

2) заместителя, выбранного из <группы заместителя β>; и

3) группы низшего алкила, замещенной одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>; или

b) 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, выбранную из азетидинильной группы, пирролидинильной группы и пиперидинильной группы, где алифатическая гетероциклическая группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих пп. 1-4:

1) группы низшего алкила;

2) заместителя, выбранного из <группы заместителя β>; и

3) группы низшего алкила, замещенной одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>; или

(5) Соединение, описанное в любом из представленных выше пп. (1)-(4), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, в котором:

R₁ представляет группу низшего алкила, имеющую один или два атома углерода, которые могут быть замещены 1-3 атомами фтора; циклопропильную группу; или атом галогена;

R₂ представляет атом водорода;

один из R₃ и R₄ представляет атом галогена, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет аминогруппу низшего алкила (где указанный низший алкил представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, которая N-замещена или N,N,-ди-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пиперидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пирролидинильной группой, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; азетидинильной группой, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; или циклоалкильной группой, имеющей 5-6 атомов углерода, где каждая из пиперидильной группа, пирролидинильной группы и азетидинильной группы может быть, кроме того, замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, и циклоалкильная группа может быть замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, необязательно имеющей гидроксигруппу; и

R₅ представляет цианогруппу, атом галогена или метильную группу; или

(6) Соединение, описанное в любом из представленных выше пп. (1)-(5), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, в котором:

R₁ представляет метильную группу, этильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, циклопропильную группу или атом хлора;

R₂ представляет атом водорода;

один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, которая замещена диметиламиногруппой, изопропиламиногруппой, 1,1-диметилпропиламиногруппой или трет-бутиламиногруппой; пиридинильную группу, которая которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пирролидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; азетидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; или циклоалкильную группу, которая может быть замещена метильной группой или гидроксиметильной группой, где каждая из пиперидильной группы, пирролидинильной группы и азетидинильной группы независимо может быть, кроме того, замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода; и

R₅ представляет цианогруппу, атом фтора или метильную группу.

Для комбинированного препарата в соответствии с изобретением, который образован двумя отдельными препаратами, предпочтительно, чтобы один или оба из двух отдельных препаратов был/были пероральным препаратом (препаратами) или парентеральным препаратом (препаратами).

В комбинированном препарате в соответствии с изобретением, который образован двумя отдельными препаратами, предпочтительно, чтобы один препарат, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, представлял препарат, содержащий:

(а) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

(b) 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино] пиримидин-5-карбонитрил;

(c) 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино] пиримидин-5-карбонитрил;

(d) 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-3-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил;

(e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

(f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-[8-дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

(g) 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[(1,2-диметилпирролидин-2-ил)(гидрокси)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил;

(h) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол;

(i) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-[(метилциклопентил) амино]этанол;

(j) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол;

(k) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фтоорпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол;

(l) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({5-фтор-4-[8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанол;

(m) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](1,2-димитилпирролидин-2-ил)метанол;

(n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-(димитиламино)-2-метилпропан-1-ол;

(o) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](1-изопропилазетидин-3-ил)метанол; или

(p) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({4-(8-дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанол,

или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

Комбинированный препарат в соответствии с изобретением, который содержит два отдельных препарата, может, кроме того, комбинироваться, по меньшей мере, с одним препаратом, включающим вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых комплексных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибитров тирозин-киназы, моноклональных антител, интерферонов, модификаторов биологических реакций и других противоопухолевых средств (в данном описании, определение каждого противоопухолевого средства имеет такое же значение, как определено выше), или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно включает вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем,

(а) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

(b) 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино] пиримидин-5-карбонитрил;

(c) 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино] пиримидин-5-карбонитрил;

(d) 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-3-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил;

(e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

(f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-[8-дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил;

(g) 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[(1,2-диметилпирролидин-2-ил)(гидрокси)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил ;

(h) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол;

(i) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-[(1-метилциклопентил) амино]этанол;

(j) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол;

(k) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фтоорпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол;

(l) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({5-фтор-4-[8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанол;

(m) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](1,2-димитилпирролидин-2-ил)метанол;

(n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-(диметиламино)-2-метилпропан-1-ол;

(o) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](1-изопропилазетидин-3-ил)метанол; или

(p) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({4-(8-дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанол,

или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

Далее будут описаны репрезентативные способы получения соединения по настоящему изобретению.

Схема 1а: Способ получения соединения формулы (I) из соединения формулы (IIa)

Схема 1а

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением (где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют то же, что описано выше) можно синтезировать, подвергая сначала соединение формулы (IIa) (где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют то же, что описано выше) реакции окисления для получения соединения формулы (IIIa) (где R₁, R₂ и R₅ представляют то же, что описано выше, а n=1 или 2), а затем проводят реакцию замещения между соединением формулы (IIIa) и фенэтиламино, представленным выше формулой IV (где R₃ и R₄ представляют то же, что описано выше).

Соединение формулы (IIIa) может быть синтезировано окислением соединения формулы (IIa) в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, или им подобном, с использованием окисляющего агента, такого как m-хлорпербензойная кислота (m-CPBA), бензолипероксид, раствор пероксида водорода перйодат натрия или им подобный, предпочтительно, с использованием m-хлорпербензойной кислоты. В этой реакции, m-хлорпербензойная кислота (m-CPBA) используется в количестве 2-5 молей, предпочтительно, 2 моля, к 1 молю соединения формулы (IIa). Температура реакции может быть соответствующим образом выбрана специалистами в данной области, в соответствии с используемым исходным соединением или реакционным растворителем, но температура реакции обычно составляет от 0ºС до комнатной температуры. Реакция обычно завершается через 1-24 часа, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена. Кроме того, полученное соединение указанной выше формулы (IIIa) может быть подвергнуто следующей реакции без отделения и очистки.

Реакция замещения между соединением указанной выше формулы (IIIa) и фенэтиламином указанной выше формулы (IV) предпочтительно проводится в присутствии основания (например, неорганического основания, такого как карбонат калия и гидрокарбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин). Реакционный растворитель для применения включает хлороформ, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и им подобный и предпочтительно включает хлороформ и тетрагидрофуран. В этой реакции фенэтиламин указанной выше формулы (IV) используется в количестве от 0,5 до 3 молей, к 1 молю соединения, представленного формулой (IIIa). Температура реакции может быть соответствующим образом выбрана специалистами в данной области в соответствии с используемым исходным соединением или реакционным растворителем, но температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до точки кипения растворителя, предпочтительно, используется комнатная температура. Реакция обычно завершается через 1-24 часа, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена.

Схема 1b: Способ получения соединения формулы (I) из соединения формулы (IIb)

Схема 1b

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением (где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляют то же, что описано выше) можно синтезировать проведением реакции замещения между соединением формулы (IIa) (где R₁, R₂ и R₅ представляют то же, как определено выше) и фенэтиламином, представленным указанной выше формулой (IV) (где R₃ и R₄ представляют то же, как определено выше).

Реакция замещения между соединением указанной выше формулы (IIb) и фенэтиламином указанной выше формулы (IV) предпочтительно проводится в присутствии основания (например, неорганического основания, такого как карбонат калия и карбонат натрия, натрий цезий и гидрокарбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин). Реакционный растворитель для применения включает хлороформ, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетоамид, N-метил-2-пирролидинон, диметилсульфоксид и им подобный и предпочтительно включает N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетоамид, N-метил-2-пирролидинон. В этой реакции фенэтиламин указанной выше формулы (IV) используется в количестве от 0,5 до 3 молей, к 1 молю соединения, представленного формулой (IIb). Температура реакции может быть соответствующим образом выбрана специалистами в данной области, в соответствии с используемым исходным соединением или реакционным растворителем, но температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до точки кипения растворителя, предпочтительно, от 80 до 200ºС. Реакция обычно завершается через 1-24 часа, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена.

Схема 2а: Репрезентативный способ получения соединения формулы (IIa)

Схема 2а

Соединение представленной выше формулы (VIa) (где R₅ представляет то же, что определено выше) может быть синтезировано реакцией соединения Still между цис-1-этокси-2-три-н-бутилоловом (которое может быть синтезировано в соответствии со способом, описанным в документе J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 7365) и соединением представленной выше формулы (Va) (где R₅ представляет то же, что определено выше), с использованием дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) в качестве катализатора. Реакционный растворитель представляет предпочтительно ацетонитрил, и температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до точки кипения растворителя, а предпочтительно, точку кипения растворителя. Реакция обычно завершается через 1-24 часа, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена.

Соединение представленной выше формулы (VIIa) (где R₅ представляет то же, что определено выше) может быть получено взаимодействия соединения представленной выше формулы (VIa) с N-бромсукцинимидом в 1,4-диоксане. При этой реакции используется 1-3 моля, предпочтительно, 1 моль N-бромсукцинимида к 1 молю соединения формулы (VIa). Температура реакции может быть соответствующим образом выбрана специалистами в данной области, в соответствии с используемым исходным соединением, но температура реакции обычно составляет от 0ºС до комнатной температуры. Реакция обычно завершается через 1-12 часов, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена. Полученное соединение формулы (VIIa) может быть подвергнуто последующей реакции без дальнейшего выделения и очистки.

Соединение представленной выше формулы (IIa) (где R₁, R₂ и R₅ представляют то же, как определено выше) может быть синтезировано из соединения представленной выше формулы (VIIa) и соединения представленной выше формулы (VIII) (где R₁ и R₂ представляют то же, как определено выше) в 1,4-диоксане. При этой реакции используется 1-3 моля, предпочтительно, 1 моль соединения представленной выше формулы (VIII) к 1 молю соединения формулы (VIIa). Температура реакции может быть соответствующим образом выбрана специалистами в данной области, в соответствии с используемым исходным соединением, но температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до точки кипения растворителя, а предпочтительно, от комнатной температуры до 50ºС. Реакция обычно завершается через 1-24 часов, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена.

Соединение представленной выше формулы (Va), например, представляет 4-хлор-2-(метилсульфанил)-5-пиримидинкарлбонитрил, или ему подобное, а соединение представленной выше формулы (VIII), например, представляет 2-амино-3-пиколин, или ему подобное соединение. Эти соединения или имеются в продаже, или могут быть синтезированы из выпускаемого соединения способом, в целом известным специалистам в данной области, или аналогичным ему способом (литература: Международная публикация WO2004/043936, стр. 32-33 и т.д.).

Схема 2b: Репрезентативный способ получения соединения формулы (IIb)

Схема 2b

Соединение указанной выше формулы (IIb) (где R₁, R₂ и R₅ представляют то же, что определено выше) можно синтезировать, используя такой же способ, как показано в схеме 2а, из соединения представленной выше формулы (Vb) (где R₅ представляет, как определено выше) в качестве исходного материала, вместо соединения представленной выше формулы (Va) на схеме 2а; см. схему 2b.

Соединение представленной выше формулы (Vb), например, представляет 2,4-дихлор-5-метилпирид и ему подобное, а также соединение представленной выше формулы (VIII), например, представляет 2-аминопиколин и ему подобное, которые оба или имеются в продаже, или могут быть синтезированы из имеющегося в продаже соединения, способом, в целом известным специалистам в данной области, или аналогичным ему способом (литература: Международная публикация WO2004/043936, стр. 32-33 и т.д.).

Схема 3: Репрезентативный способ получения соединения формулы (IV)

Схема 3

Соединение указанной выше формулы (IX) (где Boc представляет трет-бутоксикарбонильную группу) может быть синтезировано с использованием имеющегося в продаже (S)-(-)-1-(4-бромфенил)этиламин (представленное выше соединение (VIII)), в соответствии со способом, в целом известным специалистам в данной области (Литература: Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication, page 518-524, etc.).

Затем соединение указанной выше формулы (XI) (где Boc, R₃ и R₄ представляют то же, что определено выше) может быть синтезировано, сначала подвергая н-бутиллитий воздействию соединения указанной выше формулы (IX) в тетрагидрофуране для получения ариллития в качестве промежуточного соединения реакции, а затем взаимодействием с кетоном указанной выше формулы (Xa) (где R₃ и R₄ представляют то же, что определено выше) или альдегид указанной выше формулы (Xb), (где R₄ представляют то же, что определено выше), которые оба являются электрофилом. При взаимодействии используется 2-5 моль, предпочтительно, 2 моля н-бутиллтия, к 1 молю соединения формулы (IX). Кроме того, используется 1-3 моль кетона указанной выше формулы (Xa) или альдегид указанной выше формулы (Xb) к 1 молю соединения формулы (IX). Температура реакции обычно составляет от -78ºС до 0ºС, а предпочтительно, -78ºС. Реакция обычно завершается через 1-24 часа, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена.

Кроме того, соединение указанной выше формулы (XI) может быть также синтезировано следующим способом. То есть соединение указанной выше формулы (IX) подвергается воздействию н-бутиллития для получения ариллития в качестве промежуточного соединения реакции, которое затем взаимодействует в электрофилом, таким как вейнребамид (Xc) (где R₃ представляет то же, что определено выше). Полученное соединение подвергается реакции восстановления с использованием боргидрида натрия для синтеза соединения указанной выше формулы (XI). При взаимодействии используется 2-5 моль, предпочтительно, 2 моля н-бутиллития к 1 молю соединения формулы (IX). Кроме того, используется 1-3 моль амида указанной выше формулы (Xc) к 1 молю соединения формулы (IX). Температура реакции обычно составляет от -78ºС до 0ºС, а предпочтительно, -78ºС. Реакция обычно завершается через 1-24 часа, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена. При реакции восстановления используется 1-3 моль, предпочтительно, 1 моль боргидрида натрия к 1 молю соединения формулы (IX).

Соединение указанной выше формулы (IV) (где R₃ и R₄ представляют то же, что определено выше) может быть синтезировано с использованием соединения указанной выше формулы (XI) в соответствии со способом, в целом известном специалистам в данной области (Литература: T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication, page 518-524, etc.).

Соединение указанной выше формулы (Xa), например, представляет 1-метил-4-пиперидон или ему подобный, а соединение указанной выше формулы (Xb), например, представляет 2-формилпирролидин-1-карбоксилат бензила или ему подобный. Соединение указанной выше формулы (Xc), например, представляет 4-(N-метокси-N-метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат бензила или ему подобный. Эти соединения либо имеются в продаже, или могут быть синтезированы из имеющегося в продаже соединения способом, в целом известным специалистам в данной области, или аналогичным ему способом (Литература: Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3153, Pamphlet of International Publication WO03/011285, page 60-61, etc.).

Схема 4: Репрезентативный способ получения соединения формулы (XVI)

Схема 4

Соединение указанной выше формулы (XII) (где Boc представляет трет-бутоксикарбонильную группу) может быть получено, подвергая взаимодействию соединения указанной выше формулы (IX) (где Boc представляет то же, что определено выше) и винилтрифторбората калия или винилтрибутилолова в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, толуол, тетрагидрофуран, метанол, диметоксиэтан или им подобном, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракиз(трифенилфосфин)палладий (0) или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II). Когда в данном способе используется винилтрифторборат калия, то реакция предпочтительно проводится в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или карбонат калия, или органического основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин. При реакции температура реакции может быть соответствующим образом выбрана специалистами в данной области, в соответствии с используемым реагентом или реакционным растворителем, но температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до точки кипения растворителя. Реакция обычно завершается через 1-24 часа, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена.

Соединение представленной выше формулы (XIII) (где Boc представляет то же, что определено выше) может быть синтезировано путем воздействия на соединение представленной выше формулы (XII) реакции дигидроксилирования в смешанном растворителе ацетона и воды с использованием тетроксида осмия и N-оксида N-метилморфолина. Предпочтительно, чтобы реакция проводилась обычно при температуре от 0ºС до комнатной. Реакция обычно завершается через 1-48 часов, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена.

Оптически активное вещество соединения представленной выше формулы (XIII) может быть синтезировано, подвергая соединение формулы (XII) медленной реакции асимметричного дигидроксилирования (Литература: Chem. Rev., 1994, 94, 2483 и т.д.) с использованием AD-смеси α или β (выпускаемой Aldrich orporation) вместо тетроксида осмия в качестве окисляющего агента.

Соединение представленной выше формулы (XIV) (где Boc представляет то же, что определено выше) может быть синтезировано путем селективного введения уходящей группы в первичную гидроксильную группу соединения представленной выше формулы (XIII) и затем воздействием на полученное соединение реакции циклизации нагреванием в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, толуол, тетрагадирофуран или им подобном, в присутствии или неорганического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия или ему подобного, или органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или им подобное. В этом случае, метансульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу или им подобную можно использовать в качестве уходящей группы. При реакции введения уходящей группы используется 1-3 моль, предпочтительно, 1,1 моль метансульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида, к 1 молю соединения представленной выше формулы (XIII), Температура реакции составляет от 0ºС до комнатной температуры, а предпочтительно, 0ºС. Реакция обычно завершается через 1-24 часа, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена.

Соединение представленной выше формулы (XV) (где Nu представляет заместитель, полученный из нуклеофильного агента, такого как трет-бутиламиногруппа, а Boc представляет то же, что определено выше) может быть синтезировано взаимодействием эпоксида представленной выше формулы (XIV) с нуклеофильным агентом в растворителе, таком как метанол, этанол или вода. При реакции используется 1 моль избыточного количества, предпочтительно, примерно 10 моль нуклеофильного агента, к 1 молю соединения представленной выше формулы (XV). Температура реакции может быть соответствующим образом выбрана специалистами в данной области в соответствии с используемым исходным соединением или реакционным растворителем, но температура реакции обычно составляет от комнатной температуры до точки кипения растворителя, а предпочтительно, от 40ºС до точки кипения растворителя. Реакция обычно завершается через 1-24 часа, но длительность реакции может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена. Нуклеофильный агент при реакции, например, представляет трет-бутиламин, пиперазин или им подобный. Они или имеются в продаже, или могут быть синтезированы из имеющегося в продаже соединения способом, в целом известным специалистам в данной области, или аналогичным ему способом.

Соединение представленной выше формулы (XVI) (где Nu представляет то же, что определено выше) может быть синтезировано из соединения представленной выше формулы (XV) в соответствии со способом, в целом известным специалистам в данной области (Литература: Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication, page 518 - 524, etc.).

В способах получения, описанных в представленных выше схемах 1-4, желательные соединения могут быть также получены использованием способа, обычно используемого в синтетической органической химии, такого как при необходимости способы защиты или снятия защиты функциональных групп [например, см. Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication].

Далее будет объяснен ингибирующий эффект на PLK1 и ингибирующий эффект на клеточную пролиферацию соединения формулы (I).

1. Измерение ингибирующего эффекта против активности PLK1 (Способ А)

(1) Получение PLK1-T210D

Было известно, что 210-й кодон человеческой PLK1, который первоначально кодирует треонин, может быть заменен на активный тип изменением сайта в аспарагиновую кислоту [Molecular and Cell Biology (Mol. Cell. Biol.), 17 th edition, 3408 (1997)]. Для получения человеческого активного белка PLK1 получали кДНК мутированной PLK1 (PLK1-T210D), 210-й кодон которой кодирует аспарагиновую кислоту замещением основания в 210-ом кодоне кДНК человеческой PLK1. Получали бакуловирус, для которого N конец кДНК PLK1-T210D слит с GST (глутатион S-трансферазой), и затем PLK1-T210D, трансфецированная в клетки насекомого Spodoptera frugiperda (Sf) 9, была высоко экспрессирована в виде белка, гибридизированного с GST. Клетки извлекали и суспендировали в лизисном буфере (буфер 50 мМ трис-хлористоводородной кислоты (рН 7,4)/150 мМ хлорида натрия/1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты)/1 мМ дитиотрейтола/0,1% полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат) для разрушения клеток аппаратом для обработки ультразвуком, и супернатант извлекали после центрифугирования. Супернатант подвергали реакции на шариках глутатион сефарозы и затем шарики промывали лизисным буфером. После этого шарики подвергали взаимодействию с лизисным буфером, содержащим прецизионную протеазу (выпускаемую GE Heakthcare Bioscience Company) для извлечения супернатанта.

(2) Измерение активности PLK1-T210D

Для измерения активности PLK1-T210D в качестве субстрата использовали синтетический пептид (аргинин-аргинин-аргинин-аспарагиновая кислота-глутаминовая кислота-лейцин-метионин-глутаминовая кислота-аланин-серин-фенилаланин-аланин-аспаргиновая кислота-глутамин-глутаминовая кислота аланин-лизин-валин) (SEQ.ID.NO.:1), в котором изменена окружающая серин последовательность аминокислотной последовательности № 198 CDC25C, отмеченной в качестве сайта для субстрата PLK1 [EMBO Report, 3^rd edition, 341 (2002)].

Реакцию проводили в соответствии со способом Toyoshima-Morimoto et al. [Nature, Vol. 410, 215-220, (2001)]. Объем реакционного раствора составлял 21,1 мкл, а композиция реакционного буфера была: 20 мМ буфера трис-хлористоводородной кислоты (рН 7,4)/10 мМ хлорида магния/0,5 мМ дитиотрейтола/1 мМ EGTA (этиленгликоль-бис(бета-аминоэтилэфир)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота). К нему добавляли очищенную PLK, 1,50 мкМ субстратного пептида, 50 мкМ не меченого аденозин трифосфата (АТФ) и 1 мкКи меченого [γ-³³P] АТФ (от 2000 до 4000 Ки/ммоль) для проведения реакции при 25ºС в течение 20 мин. Затем к реакционной системе добавляли 10 мкл 350 мМ фосфатного буфера для прекращения реакции. Полученный раствор наносили через сетчатый фосфоцеллюлозный фильтр на 96-луночный планшет. После промывания фосфоцеллюлозного фильтра 75 мМ фосфатного буфера, фильтр сушили для измерения радиоактивности жидкостным сцинтилляционным счетчиком. Не меченый АТФ и меченый [γ-³³P] АТФ закупали у компании Amersham Bioscience Corp., а сетчатый фосфоцеллюлозный фильтр закупали у компании Millipore Corp.

Добавление соединения в соответствии с изобретением к реакционной системе проводили добавлением 1,1 мкл раствора, полученного предварительным растворением диметилсулфоксида в концентрации, в 20 раз превышающей конечную концентрацию. Контроль обеспечивали добавлением 1,1 мкл диметилсульфоксида к реакционной системе.

Определяли величину IC₅₀ соединения в соответствии с изобретением для определения активности PLK1-T210D, и результаты показаны ниже в таблице 1.

Таблица 1
№ примеров соединений в соответствии с настоящим изобретением	Ингибирующий эффект PLK1-T210D (нМ)
8	4,1
15	7,0
20	11

2. Измерение ингибирующего эффекта против активности PLK1 (Способ В)

(1) Получение PLK1 (дикого типа)

Человеческую PLK1 закупали у компании Carna Bioscience Inc. В соответствии с информации о продукте от Carna Bioscience Inc., настоящий фермент представляет собой фермент, полученный приготовлением бакуловируса, для которого N конец кДНК полной длины PLK1 дикого типа слит с GST (глутатион S-трансферазой), c последующей трансфекцией высоко экспрессирующей PLK1 в клетку насекомого в виде белка, гибридизированного с GST., и затем проведением очистки с использованием хроматографии на глутатион сефарозе.

(2) Измерение активности PLK1 (дикого типа)

Для измерения активности PLK1, в качестве субстрата для PLK1, использовали синтетический пептид (аргинин-аргинин-аргинин-аспарагиновая кислота-глутаминовая кислота-лейцин-метионин-глутаминовая кислота-аланин-серин-фенилаланин-аланин-аспаргиновая кислота-глутамин-глутаминовая кислота аланин-лизин-валин) (SEQ.ID.NO.:1) (SEQ.ID.NO.:1), в котором изменена окружающая серин последовательность аминокислотной последовательности № 198 CDC25C, отмеченной в качестве сайта для субстрата PLK1 [EMBP Report, 3^rd edition, 341 (2002)].

Реакцию проводили в соответствии со способом, описанным Toyoshima-Morimoto et al. [Nature, Vol. 410, 215-220, (2001)]. Объем реакционного раствора составлял 10,5 мкл, а композиция реакционного буфера была: 20 мМ буфера трис-HCl (рН 7,4)/10 мМ хлорида магния/0,5 мМ дитиотрейтола/1 мМ EGTA (этиленгликоль-бис(бета-аминоэтилэфир-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота). К нему добавляли очищенную PLK1, 20 мкМ субстратного пептида, 10 мкМ не меченого аденозин трифосфата (АТФ) и 0,3 мкКи меченого [γ-³³P] АТФ (>2500 Ки/ммоль) для выполнения реакции при температуре реакции 25ºС в течение 120 мин. Затем к реакционной системе добавляли 20 мкл 350 мМ фосфатного буфера для прекращения реакции, и полученный раствор наносили через сетчатый фосфоцеллюлозный фильтр на 384-луночный планшет. После промывания фосфоцеллюлозного фильтра 75 мМ фосфатного буфера и последующей сушки, радиоактивность измеряли жидкостным сцинтилляционным счетчиком. Не меченый и меченый [γ-³³P] АТФ и сетчатый фосфоцеллюлозный фильтр закупали соответственно у компании GE Healthcare Bio-Sciences и Millipore Corporation.

Добавление соединения по настоящему изобретению к реакционной системе проводили добавлением 0,5 мкл раствора, полученного предварительным растворением соединения в диметилсулфоксиде в концентрации, в 20 раз превышающей конечную концентрацию. Контроль обеспечивали добавлением 0,5 мкл диметилсульфоксида к реакционной системе.

Определяли величину IC₅₀ соединения по настоящему изобретению для активности PLK1, и результаты показаны ниже в таблице 2.

Таблица 2
№ примеров соединений в соответствии с настоящим изобретением	Ингибирующий эффект PLK1 (дикого типа) (нМ)
2	2,3
8	1,4
15	1,4
26	1,8
27	2,6
28	2,2
29	10
35	3,4
37	2,4

Как показано выше, такие же результаты по ингибирующей активности соединения по изобретению против PLK1 могут быть получены любым из способа А и способа В, и ясно, что ингибирующая активность существенно высокая.

3. Измерение ингибирующего эффекта против клеточной пролиферации: измерение ингибирующей активности против PLK1 на клеточном уровне

(1) Способ культивирования клеток

Для измерения активности ингибирования PLK1 соединения на клеточном уровне, использовали линии клеток рака шейки матки человека HeLaS3. Клетки HeLaS3 получали из Американской Коллекции Типовых Культур (АТСС) и культивировали в СО₂-инкубаторе насыщенного пара использованием модифицированной Дульбекко среды Игла, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, при 37ºС в присутствии 5% СО₂.

(2) Измерение ингибирующей активности соединения в соответствии с изобретением

Сообщалось, что PLK1 играет важную роль при различных стадиях митотической фазы (М-фазы) в клетках млекопитающих (Nature Review Molecular Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.), Vol. 5, 429, (2004). Действительно, когда клетки млекопитающих обрабатываются siPHK PLK1 для регулирования уровня экспрессии, прогрессирование клеточного цикла ингибируется, и таким образом клетки останавливаются на М фазе. Во время, когда исследуется уровень фосфорилирования 10-го серинового остатка на гистоне Н3, который, как считают, требуется для конденсации хромосомы в М фазу, то наблюдается, что уровень повышается до высокой величины. Таким образом, после обработки клеток соединением в соответствии с изобретением, уровень фосфорилирования гистона Н3 исследовали методикой непрямой флюоресценции антител; клетки М фазы идентифицировали использованием их уровня как показателя для анализа соотношения клеток, остановленных на М фазе; и, далее, величину EC50 каждого соединения рассчитывали для оценки активности ингибирования PLK1 на клеточном уровне.

Сначала клетки HeLaS3 высевали в обработанный лизином 96-луночный планшет (Falco Corp.) в пропорции 3000 на одну ячейку и давали возможность стабилизироваться в указанном выше СО₂-инкубаторе. Через 24 часа после высевания в каждую лунку планшета добавляли соединение в соответствии с изобретением в серийном разведении и затем давали возможность стабилизироваться в указанном выше СО₂-инкубаторе. Через 18 часов после добавления соединения в соответствии с изобретением культуральную среду, содержащую соединение в соответствии с изобретением в каждой лунке планшета удаляли и затем добавляли 100 мкл ледяного 100% метанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) для проведения фиксации клеток в течение 10 минут и обработки для увеличения проницаемости мембран. В последующем, в лунки, из которых бы удален метанол, добавляли 50 мкл 1% BSA/PBS (бычьего сывороточного альбумина/солевого раствора с фосфатным буфером) и затем блокирование проводили в течение 30 минут. Затем для первичной реакции антитела в лунки добавляли 50 мкл 1% BSA/PBS, содержащего 2,5 мг/мл антитела против фосфогистона Н3 (Ser 10) (Upstate Corp), и планшет оставляли при комнатной температуре на 90 минут. После окончания реакции каждую лунку однократно промывали PBS; а для второй реакции антитела добавляли 50 мкл 1% BSA/PBS, содержащего 1,5 мг/мл меченого Cy5 антитела против кроличьего IgG (H+L) (Chemicon) и 10 мг/мл DAPI (Sigma), который представляет собой реагент, окрашивающий ядро, и затем оставляли при комнатной температуре на 90 минут. После окончания реакции реакционный раствор в лунках удаляли и замещали 100 мкл PBS и затем флюоресцентные изображения захватывали использованием клеточного анализатора Iн Cell Analyzer 1000 (изготовленным компанией GM Amersham) для анализа соотношения клеток в М фазе (митотического индекса) в каждом поле зрения. Когда допускалось, что максимальная величина пропорции клеток, остановленных в М фазе, которая может индуцироваться каждым лекарственным препаратом, составляет 100%, концентрация лекарственного препарата, требуемая для индукции 50% из из этих 100%, определяется как ЕС50.

Величины EC₅₀, полученные указанным выше способом, показаны в таблице 3.

Таблица 3
№ примеров соединений в соответствии с настоящим изобретением	Ингибирующий эффект против пролиферации клеток (нМ)
2	2,6
8	4,6
15	4,0
20	5,0
26	2,9
27	4,0
28	3,5
29	5,7
35	11
37	13,9
Пример № соединений, описанных в документе WO2006/025567	Ингибирующий эффект против пролиферации клеток (нМ)
105	118,4
152	555,6
153	72,3

Как показано в таблице 3, поскольку соединение по изобретению проявляет сильный ингибирующий эффект против клеточной пролиферации, оно считается очень полезным в качестве противоопухолевого средства. По сравнению с соединениями, описанными в Международной публикации WO2006/025567, очевидно, что соединение по изобретению проявляет заметно более выраженную ингибирующую активность против пролиферации клеток, ввиду наличия следующей частичной структуры:

Как указано выше, соединение в соответствии с изобретением обладает превосходной активностью ингибирования PLK1, а также оказывает сильный ингибирующий эффект против клеточной пролиферации. Поэтому оно считается полезным в качестве противоопухолевого средства для сильного ингибирования пролиферации раковых клеток. То есть считается, что фармацевтическая композиция, содержащая новое производное замещенного аминопиримидина в соответствии с изобретением, или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир эффективны для лечения пациентов, страдающих раком. Кроме того, фармацевтическая композиция или противоопухолевое средство может содержать фармацевтически приемлемые носители или разбавители. В настоящем описании термин «фармацевтически приемлемые носители или разбавители» относится к эксципиентам [например, жирам, пчелиному воску, полутвердому или жидкому полиолу, натуральному или гидрированному маслу и т.д.]; воде (например, дистиллированной воде, в частности дистиллированной воде для инъекций и т.д.), физиологическому солевому раствору, спирту (например, этанолу), глицерину, полиолу, водному раствору глюкозы, манниту, растительному маслу или им подобным; добавкам [например, наполнителю, разрыхлителю, связывающему агенту, смазывающему веществу, смачивающему агенту, стабилизатору, эмульгирующему агенту, диспергирующему агенту, консерванту, подслащивающему агенту, красящему агенту, ароматизирующему агенту или ароматическому веществу, загустителю, разбавителю, забуферивающему веществу, растворителю или солюбилизатору, препарату для приобретения эффекта хранения, соли для регулировки осмотического давления, покрывающему агенту или антиоксиданту] и им подобным.

Соединение в соответствии с изобретением может применяться в качестве пролекарства, содержащего сложный эфир. В настоящем описании термин «пролекарство» в целом относится к производному, в котором определенная молекула лекарственного препарата химически модифицирована, которая сама не проявляет физиологической активности, но после введения in vivo трансформируется назад в его первоначальную лекарственную молекулу для проявления эффективности лекарственного препарата. В качестве пролекарства можно привести пример соединения в соответствии с изобретением, соединение указанной выше формулы (I), в котором гидроксильная группа ацетилирована фосфатной группой или ей подобной. Пролекарство и сложный эфир могут быть получены в соответствии со способом, общеизвестным или используемым специалистами в данной области.

Кроме того, в качестве опухолей, при которых ожидается терапевтический эффект соединения в соответствии с изобретением, например, можно упомянуть солидные опухоли человека и им подобные. Примеры солидных опухолей человека включают рак мозга, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак, не мелкоклеточный рак, рак молочной железы, рак желудка, рак желчного пузыря/желчных протоков, рак печени, рак шейки матки, рак почечной лоханки/мочеточника, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак полового члена, рак семенников, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак кожи, злокачественную меланому, нейробластому, остеосаркому, саркому Эвинга, саркому мягких тканей и им подобные.

Далее будет объяснен описанный выше термин «его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир».

Когда соединение в соответствии с изобретением применяется в качестве противоопухолевого средства или ему подобного, соединение может применяться в форме его фармацевтически приемлемой соли. Типичные примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли неорганических кислот, такие как соли с щелочными металлами, например натрием, калием и им подобным: гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, карбонат, гидрокарбонат и гиперхлорат; соли органических кислот, такие как ацетат, пропионат, лактат, малеат, фумарат, тартрат, малат, цитрат и аскорбат; сульфонаты, такие как метансульфонат, изетионат, бензолсульфонат и толуолсульфонат; соли кислых аминокислот, такие как аспартат и глутамат; и им подобные. Предпочтительной солью соединения в соответствии с изобретением является гидрохлорид и ему подобные.

Получение фармацевтически приемлемых солей соединения в соответствии с изобретением могут осуществляться соответствующим комбинированием способов, которые обычно используются в области органической синтетической химии. В частности, можно упомянуть способ нейтрального титрования раствора соединения в соответствии с изобретением в свободной форме с использованием щелочного раствора или ему подобного.

Примеры сложного эфира соединения в соответствии с изобретением включают сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир и им подобные. Эти сложные эфиры могут быть получены эстерифицированием свободной карбоксильной группой в соответствии со стандартными способами.

В качестве формы введения, используемой при введении соединения в соответствии с изобретением в качестве противоопухолевого средства или ему подобного, могут быть выбраны различные формы. Например, можно упомянуть пероральные препараты, такие как таблетка, капсула, порошок, гранула и жидкость; и стерилизованные жидкие парентеральные препараты, такие как раствор и суспензия и им подобные.

В настоящем изобретении твердые препараты могут быть получены без модификации в форме таблетки, капсулы, гранулы или порошка в соответствии со стандартными способами, но могут быть также получены с использованием соответствующих добавок. Примеры добавок включают сахара, такие как лактоза и глюкоза; крахмалы, такие как крахмалы из кукурузы, пшеницы и риса; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота; неорганические соли, такие как метасиликат натрия, алюминат магния и безводный фосфат кальция; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон и полиалкиленгликоль; соли жирных кислот, такие как стеарат кальция и стеарат магния; спирты, такие как стеариловый спирт и бензиловый спирт; и синтетические производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. В дополнение к ним, можно также упомянуть обычно используемые добавки, такие как вода, желатин, тальк, растительные масла и кизельгур и им подобные.

Эти твердые препараты, такие как таблетка, капсула, гранула и порошок, могут обычно содержать от 0,1 до 100% мас., предпочтительно, от 5 до 100% мас. активного ингредиента.

Жидкие препараты могут быть получены в форме суспензии, сиропа, инъецируемого препарата или им подобных, с использованием соответствующих добавок, которые в целом используются для жидких препаратов, таких как вода, спирты, масла растительного происхождения (например, масло соевых бобов, арахисовое масло, кунжутное масло) и им подобные.

В частности, примеры соответствующего растворителя или разбавителя, используемого в случае парентерального введения путем внутримышечной инъекции, внутривенной инъекции или подкожной инъекции, включают дистиллированную воду для инъекций, водный раствор лидокаина гидрохлорида (для внутримышечной инъекции), физиологический солевой раствор, водный раствор глюкозы, этанол, жидкость для внутривенной инъекции (например, водный раствор лимонной кислоты, цитрат натрия и им подобные), электролитный раствор (например, жидкость для вливания или для внутривенной инъекции) и им подобные и их смешанные растворы.

Эти инъецируемые препараты могут быть представлены в форме порошка или соединения с подходящими добавками, которое должно растворяться во время применения, в дополнение к форме, которая предварительно растворена. Такая инъецируемая жидкость может обычно содержать от 0,1 до 10% мас. активного ингредиента.

Жидкость для перорального введения, такая как суспензия, сироп или им подобная, может содержать от 0,5 до 10% мас. активного ингредиента.

Для лечения в соответствии с изобретением, предпочтительный курс медикаментозного лечения может варьироваться в соответствии с формой введения соединения, представленного формулой (I), подлежащим применению вида соединения, представленного формулой (I), подлежащим применению составом, содержащим соединение, представленное формулой (I), формой введения и составом другого противоопухолевого средства (средств); и подлежащими лечению раковыми клетками и состояниями пациента. Специалисты в данной области могут определить самое подходящее лечение в заданном условии на основании обычно применяемого курса лечения и/или рассмотрения настоящего описания.

Предпочтительное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, подлежащее введению на практике, можно соответственно увеличить или уменьшить в соответствии с подлежащим применению видом соединения, видом смешанной композиции, частотой введения, определенным подлежащим лечению участком и состоянием пациента. Например, суточная доза для взрослого в случае перорального введения составляет от 10 до 500 мг, а в случае парентерального введения, предпочтительно, внутривенной инъекции, от 10 до 100 мг/д. Кроме того, частота введения может варьировать в зависимости от пути введения и симптомов, но введение может проводиться однократно или дробно в 2-5 порций.

Курс соединения, представленного формулой (I), и других противоопухолевых средств, подлежащих применению в комбинации, конкретно не ограничен, но специалисты в данной области при необходимости могут соответствующим образом определить его в соответствии с общедоступной литературой.

ПРИМЕРЫ

Далее, настоящее изобретение будет более детально описано со ссылкой на примеры, но изобретение ни в коей мере не предназначено для ограничения приведенными примерами. В примерах тонкослойную хроматографию выполняли с использованием хроматографов с силикагелем Silica gel ₆₀F₂₅₄ (Merck & Co., Inc.) и NH (Fuji Silysia Chemical, Ltd.) для планшета и УФ-детектора для выявления. В качестве силикагеля для колонки использовали Wakogel ^TMC-300 или C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), NH (Fuji Silysia Chemical, Ltd.), Biotage Si или Biotage NH (Biotage), или Purif-Pack (MORITEX). При препаративной жидкостной хроматографии в обращенной фазе в качестве колонки использовали CombiPrep Pro C18 (YMC) и для подвижной фазы использовали водный раствор 0,1% трифторуксусной кислоты и 0,1% раствор ацетонитрила трифторуксусной кислоты. Для MS (масс спектрометрических) спектров использовали приборы JMS-SX102A (JEOL, Co. Ltd.) или QUATTRO II (Micromass), или для LC-MS (жидкостной хроматографии масс-спектрометрии) использовали прибор ZMD (Micromass) для измерения. Для ЯМР спектров использовали диметилсульфоксид в качестве внутреннего стандарта в случае измерения в дейтерированном растворе диметилсульфоксида, тетраметилсилан использовали в качестве внутреннего стандарта в случае измерения в дейтерированном растворе хлороформа, и метанол использовали в качестве внутреннего стандарта в случае измерения в дейтерированном растворе метанола. Кроме того, спектрометр, такой как Mercury 400 (400 MHz; Varian, Inc.), Inova 400 (400 MHz; Varian, Inc.), или JNM-AL400 (400 MHz; JEOL, Co. Ltd.) использовали для измерения. Все 8 величин были выражены в м.д.

Значения аббревиатур, использованные в примерах, представлены ниже.

s: Синглет

d: Дублет

dd: Двойной дублет

t: Триплет

dt: Двойной триплет

q: Квартет

dq: Двойной квартет

quint: Квинтет

m: Мультиплет

br: Широкий

brs: Широкий синглет

J: Константа соединения

Hz: Герц

DMSO-d₆: Дейтерированный диметилсульфоксид

CDCl₃: Дейтерированный хлороформ

CD₃OD: Дейтерированный метанол

RT: Время удерживания

Далее в настоящем описании, структурные формулы примеров 1-38 будут показаны в таблицах 4-8. В таблицах соединения, отмеченные значком * около асимметричного атома углерода, с которым связаны R₃, R₄ и OH, указывают на то, что один из их асимметричных атомов углерода представлен в R-форме, а другой представлен в S-форме.

Однако примеры 13-16 показаны следующим образом. В таблице 5 соединения, отмеченные значком ** около асимметричного атома углерода, с которым связаны R₃, R₄ и OH, указывают на то, что асимметричные атомы углерода являются одинаковыми изомерами или R-формы или S-формы. Между тем соединения, отмеченные значком ***, указывают на то, что их асимметричные атомы углерода являются одинаковыми изомерами или R-формы или S-формы, но они являются изомерами, отличными от соединений, отмеченных значком **.

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 6

Таблица 7

Таблица 8

Пример 1

Синтез 2-[((1S)-1-{4-[2-(диметиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил [1] (далее именуемого соединением [1])

(1) 2 г S-(-)-1-(4-бромфенил)этиламин растворяют в 20 мл хлороформа и добавляют триэтиламин. К нему добавляют 2,62 г ди-трет-бутилдикарбоната в условии ледяного охлаждения, и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют в 300 мл этилацетата и промывают водой и насыщенным рассолом в таком порядке, и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением, и полученный остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и отверждают гексаном для получения 2,6 г трет-бутил[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]карбамата [1-1] (далее именуемого соединением [1-1]) в виде белого твердого вещества.

(2) Смесь 600 мг соединения [1-1], 75 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), 743 мкл трибутил(1-этоксивинил)олова и 3 мл 1,4-диоксана перемешивают в течение ночи при 100ºС. После отстоя для охлаждения нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 8/2) для получения 367 мг трет-бутил[(1S)-1-(4-ацетилфенил)этил]карбамата [1-2] (далее именуемого соединением [1-2]) в виде бесцветного твердого вещества.

(3) 984 мг бромида бензилтрибутиламмония растворяют в смешанном растворителе из 3 мл хлороформа и 2 мл метанола, а затем добавляют 141 мкл брома. К нему добавляют раствор, полученный растворением 363 мг соединения [1-2] в смешанном растворителе из 4 мл хлороформа и 0,8 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 40ºС. После отстоя для охлаждения воду добавляют к реакционному раствору, который экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 7/3) для получения 170 мг трет-бутил{(1S)-1-[4-(бромацетил)фенил]этил}карбамата [1-3] (далее именуемого соединением [1-3]) в виде бесцветного маслянистого продукта.

(4) 50 мг соединения [1-3] растворяют в 0,5 мл N,N-диметилформамида и к нему добавляют 365 мкл диметиламин (2,0 М раствор тетрагидрофурана). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией для получения 26,3 мг трет-бутил{(1S)-1-[4-(N,N-диметилглицил)фенил]этил}карбамата [1-4] (далее именуемого соединением [1-4]) в виде бесцветного маслянистого продукта.

(5) 26,3 мг соединения [1-4] растворяют в 1,5 мл метанола, к нему добавляют 16,2 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и раствор экстрагируют смешанным растворителем из хлороформа и метанола (отношение смешивания: 9/1). Органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением для получения трет-бутил((1S)-1-{4-[2-(диметиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)карбамата [1-5] (далее именуемого соединением [1-5]). Соединение [1-5] использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.

(6) 10 г 4-[(Z)-2-этоксивинил]-2-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила (синтезированного в соответствии со способом, описанным в Международной публикации WO2006/025567, стр. 90-91) растворяют в смешанном растворителе из 150 мл 1,4-диоксана и 30 мл воды и затем к нему добавляют 8,04 г N-бромсукцинимида в условиях ледяного охлаждения, и смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют 4,89 г 2-амино-3-пиколина и смесь далее перемешивают в течение 2,5 часов. 200 мл воды добавляют к реакционному раствору для экстракции 2 л смешанного растворителя из хлороформа и метанола (отношение смешивания: 9/1). Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и отверждают гексаном для получения 4,02 г 4-(8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила [1-6] (далее именуемого соединением [1-6]) в виде светло-коричневого твердого вещества.

(7) 20,1 мг соединения [1-6] растворяют в 1,5 мл хлороформа и затем к нему добавляют 24,7 мг м-хлорбензойной кислоты в условиях ледяного охлаждения, и смесь перемешивают в течение 30 минут при 0ºС. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и раствор экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением для получения окисленной формы соединения [1-6]. В отдельной колбе соединение [1-5] растворяют в 1,5 мл хлороформа и к ней добавляют 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток растворяют в метаноле, который пропускают через слабую анионообменную смолу (Bond Elut Regular type PSA, GL Sciences Inc.) для удаления трифторуксусной кислоты, и растворитель отгоняют под пониженным давлением. Полученный остаток растворяют в 0,5 мл тетргидрофурана и к полученному раствору добавляют раствор, полученный смешиванием 9,9 мкл триэтиламина, и ранее полученную окисленную форму в 1 мл хлороформа, и раствор перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и раствор экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают фильтрат концентрируют под пониженным давлением и затем очищают препаративной тонкослойной хроматографией (проявляющий раствор: хлороформ/метанол = 20/1) для получения 14,5 мг указанного в заголовке соединения [1] в виде желтого твердого вещества.

Спектральные данные соединения [1] представлены ниже

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,64-9,62 (м, 1H×1/5), 8,95-8,74 (м, 1H+1H×4/5), 8,56 (с, 1H×1/5), 8,53 (с, 1H×4/5), 7,43-7,15 (м, 5H), 6,64-6,63 (м, 1H), 6,02-6,01 (м, 1H×4/5), 5,85-5,76 (м, 1H×1/5), 5,42-5,33 (м, 1H+1H×1/5), 5,16-5,12 (м, 1H×4/5), 4,74-4,69 (м, 1H), 2,69 (с, 1H×3/5), 2,64 (с, 2H+1H×2/5), 2,36 (с, 3H), 2,03-1,80 (м, 2H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 3H)

мас.: 442 (M+1)⁺.

Пример 2

Синтез 2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила [2] (далее именуемого соединением [2])

(1) Смесь 1,0 г соединения [1-1], 892 мг винилтрифторбората калия, 468 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), 10 мл 2,0М водного раствора карбоната натрия и 20 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 90ºС. После отстоя для охлаждения воду добавляют к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 100/0-75/25) для получения 485 мг трет-бутил[(1S)-1-(4-винилфенил)этил]карбамата [2-1] (далее именуемого соединением [2-1]) в виде белого твердого вещества.

(2) 25,3 г смеси AD-mix-альфа (выпускаемой Aldrich Corporation) добавляют к смешанному растворителю 110 мл трет-бутанола и 110 мл воды для получения суспензии. К ней добавляют 4,34 г соединения [2-1] в условиях ледяного охлаждения и смесь перемешивают в течение 24 часов при той же температуре. К реакционному раствору добавляют 25 г сульфита натрия, который перемешивают в течение 30 минут при 0ºС и затем экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 100/0-90/10) для получения 4,32 г трет-бутил[((1S)-1-{4-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]фенил}этил)карбамата [2-2] (далее именуемого соединением [2-2]) в виде белого твердого вещества.

(3) 4,32 г соединения [2-2] растворяют в 50 мл пиридина и к нему добавляют 3,66 п-толуолсульфонилхлорида в условиях ледяного охлаждения. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 0ºС, к ней добавляют воду и затем смесь экстрагируют этилацетатом и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и затем полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 50/50-0/100) для получения 6,52 г 4-метилбензолсульфоната (2S)-2-(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}фенил}-2-гидроксиэтила [2-3] (далее именуемого соединением [2-3]) в виде бесцветного аморфного вещества.

(4) 6,52 г соединения [2-3] растворяют в 44,4 мл хлороформа, добавляют раствор, полученный растворением 2,4 г гидроксида натрия в 5,54 мл воды, и к ним добавляют 203 мг гидросульфата тетрабутиламмония. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, к ней добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: 50% хлороформ-гексан/этилацетат = 100/0-75/25) для получения 4,4 г трет-бутил((1S)-1-{4-[(2S)-оксиран-2-ил]фенил}этил)карбамата [2-4] (далее именуемого соединением [2-4]) в виде белого твердого вещества.

(5) 4,4 г соединения [2-4] растворяют в 40 мл этанола, к нему добавляют 20 мл трет-бутиламина и смесь перемешивают в течение 3 дней при 50ºС. Реакционный раствор концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 100/0-0/100) для получения 3,1 г трет-бутил((1S)-1-{4-[(1S)-2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)карбамата [2-5] (далее именуемого соединением [2-5]) в виде белого твердого вещества.

(6) 4,89 г 4-[(Z)-2-этоксивинил]-2-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила (синтезированного в соответствии со способом, описанным в Международной публикации WO2006/025567, стр. 90-91) растворяют в смешанном растворителе из 50 мл 1,4-диоксана и 5 мл воды, затем к нему добавляют 3,93 г N-бромсукцинимида в условиях ледяного охлаждения и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют 2,7 г 3-этилпиридин-2-амина (синтезированного в соответствии со способом, описанным в Международной публикации WO2006/025567, стр. 142) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, раствор экстрагируют хлороформом и полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют диэтилэфир и полученный раствор перемешивают в течение 3 часов. Полученное таким образом твердое вещество собирают фильтрацией и сушат под пониженным давлением для получения 4,46 г 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила [2-6] (далее именуемого соединением [2-6]) в виде бледно-желтого твердого вещества.

(7) 2 г соединения [2-6] растворяют в 150 мл хлороформа и к нему добавляют 1,95 мг м-хлорпербензойной кислоты в условиях ледяного охлаждения. Смесь перемешивают в течение 30 минут при 0ºС. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и раствор экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением для получения окисленной формы соединения [2-6]. В отдельной колбе соединение [2-5] растворяют в 20 мл хлороформа и к ней добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты в условиях ледяного охлаждения. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют под пониженным давлением полученный остаток растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и к нему добавляют раствор, полученный смешиванием 25 мл триэтиламина и ранее полученной окисленной формы в 20 мл хлороформа, и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и раствор экстрагируют смешанным растворителем из хлороформа и метанола (соотношение смешивания 9/1). Полученный органический слой промывают водой и затем промывают безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 100/0-90/10) для получения 1,2 г указанного в заголовке соединения [2] в виде бледно-желтого твердого вещества. 803 мг соединения [2] суспендируют в 20 мл этанола и к нему добавляют 1,66 мл 1н водного раствора хлористоводородной кислоты для получения однородного раствора. Смесь концентрируют под пониженным давлением, к полученному остатку добавляют 20 мл этанола и полученный раствор повторно концентрируют под пониженным давлением. Полученное таким образом твердое вещество сушат под пониженным давлением при 40ºС и получают 835 мг гидрохлорида указанного в заголовке соединения [2] в виде бледно-желтого твердого вещества.

Спектральные данные соединения [2] представлены ниже.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,99 (д, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 9,10 (д, J=6,3 Гц, 1H×1/2), 9,04 (д, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 8,99 (д, J=7,8 Гц, 1H×1/2), 8,89 (ушир.с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,71 (с, 1H×1/2), 8,64 (с, 1H×1/2), 8,42-8,40 (м, 1H), 7,46-7,38 (м, 4H), 7,19 (т, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 7,07 (т, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 6,10 (м, 1H), 5,24 (т, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 5,15 (т, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 4,87 (м, 1H), 3,07-2,97 (м, 3H), 2,90-2,85 (м, 1H), 1,53 (д, J=7,3 Гц, 3H×1/2), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 3H×1/2), 1,33 (т, J=7,6 Гц, 3H×1/2), 1,30 (т, J=7,3 Гц, 3H×1/2), 1,29 (с, 9H×1/2), 1,26 (с, 9H×1/2)

мас.: 484 (M+1)⁺.

Пример 3

Синтез 2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила [3] (далее именуемого соединением [3]).

(1) 2,5 г трет-бутил((1S)-1-{4-[(1R)-2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)карбамата [3-1] (далее именуемый соединением [3-1]) получают в виде белого твердого вещества из 4,14 г соединения [2-1] и 24 г смеси AD-mix-β (выпускаемой Aldrich Corporation), в соответствии со способами примера 2-(2)-(5).

(2) 1,17 г гидрохлорида соединения [3] получают в виде бледно-желтого пенистого продукта из 1,5 г соединения [2-6] и 1,56 г соединения [3-1] в соответствии со способом примера 2-(7).

Спектральные данные соединения [3] представлены ниже.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,98 (д, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 9,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,01 (д, J=8,3 Гц, 1H×1/2), 8,97-8,92 (м, 1H), 8,76 (с, 1H×1/2), 8,76 (с, 1H×1/2), 8,71 (с, 1H×1/2), 7,49 (д, J=6,3 Гц, 1H×1/2), 7,44-7,37 (м, 5H), 7,21 (т, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 7,08 (т, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 6,11 (ушир.с, 1H×1/2), 5,27-5,20 (м, 1H×1/2), 5,17-5,10 (м, 1H×1/2), 4,89-4,85 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 3H+1H×1/2), 2,91-2,80 (м, 1H×1/2), 1,53-1,49 (м, 3H), 1,34-1,30 (м, 3H), 1,28 (с, 9H×1/2), 1,25 (с, 9H×1/2),

мас.: 484 (M+1)⁺.

Пример 4

Синтез 2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил [4] (далее именуемого соединением [4]).

(1) 7,15 г 4-(8-формилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила [4-1] (далее именуемого соединением [4-1]) получают в виде светло-коричневого твердого вещества из 5,69 г 2-амино-3-формилпиридина и 10 г 4-[(Z)-2-этоксивинил]-2-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила в соответствии со способом примера 1-(6).

(2) 5 г соединения [4-1] суспендируют в 200 мл хлороформа, затем к нему добавляют 7,8 мл трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры в условиях ледяного охлаждения и смесь перемешивают при той же температуре. Примерно через 30 минут реакционную смесь, которая превратилась в прозрачный коричневый раствор, дополнительно перемешивают в течение 30 минут и затем к ней добавляют 300 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой и водный слой разделяют и водный слой экстрагируют смешанным растворителем из хлороформа и метанола (соотношение смешивания 9/1). Полученный раствор объединяют с предыдущим органическим слоем, который был промыт водой и высушен над безводным сульфатом магия. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/этилацетат = 100/0-30/70). Растворитель отгоняют, затем растворяют в небольшом количестве хлороформа, и к нему добавляют гексан для отверждения, посредством этого получая 2,03 г 4-[8-(дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила [4-2] (далее именуемого соединением [4-2]) в виде бурого твердого вещества.

(3) 12 мг указанного в заголовке единения [4] получают в виде белого пенистого продукта из 20 мг соединения [4-2] и 21 мг соединения [3-1] в соответствии со способом примера 1-(7).

Спектральные данные соединения [4] представлены ниже.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,20 (д, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 9,09 (д, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 9,05 (д, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 8,96 (д, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 8,78 (с, 1H×1/2), 8,77 (с, 1H×1/2), 8,74 (с, 1H×1/2), 8,63 (с, 1H×1/2), 7,86 (д, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 7,78 (д, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 7,51 (т, J=54,6 Гц, 1H×1/2), 7,45 (т, J=54,1 Гц, 1H×1/2), 7,37-7,29 (м, 5H+1H×1/2), 7,12 (т, J=7,3 Гц, 1H×1/2), 5,30-5,04 (м, 2H), 4,51-4,45 (м, 1H), 2,60-2,51 (м, 2H), 1,54-1,49 (м, 3H), 1,00 (с, 9H×1/2), 0,94 (с, 9H×1/2),

мас.: 506 (M+1)⁺.

Пример 5

Синтез 2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]фенил}этил)амино]-4-(8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил [5] (далее именуемого соединением [5]).

(1) 500 мг соединения [1-1] растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -78ºС. Затем к нему добавляют 2,33 мл н-бутиллития (1,57М раствор гексана). После 1 часа перемешивания при той же температуре к полученной белой суспензии добавляют 193 мкл пиколинальдегида и суспензию перемешивают в течение ночи при согревании вновь до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды и смесь экстрагируют 200 мл этилацетата. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Затем нерастворимые вещества отфильтровывают фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 100/0-30/70) для получения 212 мг трет-бутил((1S)-1-{4-[гидрокси(пиридин-2-ил)метил]фенил}этил)карбамат [5-1] (далее именуемый соединением [5-1]) в виде светло-бурого маслянистого продукта.

(2) 24 мг указанного в заголовке соединения [5] получают в виде серого твердого вещества из 58 мг соединения [5-1] и 41 мг соединения [1-6] в соответствии со способом примера 1-(7).

Спектральные данные соединения [5] представлены ниже.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,95 (д, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 8,94 (д, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 8,88 (д, J=7,8 Гц, 1H×1/2), 8,75-8,70 (м, 1H+1H×1/2), 8,67 (с, 1H×1/2), 8,56-8,55 (м, 1H×1/2), 8,42-8,35 (м, 1H), 7,77-7,67 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 1H), 7,42-7,25 (м, 5H), 7,21-7,15 (м, 1H), 7,11 (т, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 6,68-6,61 (м, 1H×1/2), 6,03-6,00 (м, 1H), 5,66-5,65 (м, 1H), 5,19 (квинт., J=7,1 Гц, 1H×1/2), 5,02 (квинт., J=6,8 Гц, 1H×1/2), 2,58 (с, 3H×1/2), 2,52 (с, 3H×1/2), 1,49 (д, J=7,1 Гц, 3H×1/2), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 3H×1/2)

мас.: 462 (M+1)⁺.

Пример 6

Синтез 2-[((1S)-1-{4-[гидрокси-2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]фенил}этил)амино]-4-(8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил [6] (далее именуемого соединением [6]).

(1) 43 мг 4-{2-[4-((1S)-1-{[5-циано-4-(8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-гидроксиэтил}пиперидин-1-карбоксилат бензила [6-1] (далее именуемого соединением [6-1]) получают в виде бледно-желтого твердого вещества из 300 мг соединения [1-1], 516 мг 1-бензилоксикарбонил-4-(формилметил)пиперидина (синтезированного в соответствии со способом, раскрытым в описании Европейской патентной публикации № 0367110, стр. 108-109) и 41 мг соединения [1-6], в соответствии со способом примера 5.

(2) 21 мг соединения [6-1] растворяют в смешанном растворителе из 3 мл тетрагидрофурана и 3 мл метанола, затем к нему добавляют 20 мг углеродного катализатора 20% гидроксида палладия и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют диэтилэфир и полученное таким образом твердое вещество собирают фильтрацией для получения 6 мг 2-({(1S)-1-[4-(1-гидрокси-2-пипердин-4-илэтил)фенил]этил}амино)-4-(8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрла [6-2] (далее именуемого соединением [6-2]).

(3) К смеси 2 мг соединения [6-2] и 100 мкг 37% раствора формальдегида добавляют 200 мкл раствора метанола, содержащего 4 мг хлорида цинка, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и хлороформ и органический слой отделяют от водного слоя. Полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом в таком порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют диэтилэфир и полученное твердое вещество собирают фильтрацией для получения 2,2 мг указанного в заголовке соединения [6] в виде серого твердого вещества.

Спектральные данные соединения [6] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,62 (д, J=7,2 Гц, 1H×1/5), 8,92-8,64 (м, 1H+1H×4/5), 8,55 (с, 1H×1/5), 8,41 (с, 1H×4/5), 7,45-6,55 (м, 6H), 6,23-6,20 (м, 1H×4/5), 5,95-5,90 (м, 1H×1/5), 5,40-4,70 (м, 2H), 3,00-2,70 (м, 4H), 2,58 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,10-1,40 (м, 7H), 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3H)

мас.: 496 (M+1)⁺.

Примеры 7 и 8

Синтез 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрила [7] (далее именуемого соединением [7]) и [8] (далее именуемого соединением [8]) (здесь соединение [7]) и соединение [8] являются диастереомерами. См. таблицу 4).

(1) К смеси 975 мг магния, 100 мкл бромэтана и 20 мл тетрагидрофурана добавляют каталитическое количество йода и смесь перемешивают в течение примерно 10 минут до исчезновения бурого цвета йода. К нему добавляют 20 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 5,9 г 4-хлор-1-метилпиридина, и нагревают в течение 2,5 часов при кипячении в сосуде с обратным холодильником. Так, полученную белую суспензию охлаждают до 0ºС и к ней добавляют 10 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 2 г соединения [39], (см ссылку 1). После перемешивания в течение ночи при постепенном согревании снова до комнатной температуры к нему добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным рассолом в таком порядке и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 100/0-90/10) для получения 2,27 г трет-бутил((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиридин-4-ил)метил]фенил}этил)карбамат [7-1] (далее именуемый соединением [7-1]).

(2) 1,2 г смеси указанных в заголовке соединений [7] и [8] получают из 1,42 г соединения [7-1] и 1 г соединения [2-6] в соответствии со способом примера 1-(7).

(3) 700 мг смеси соединений [7] и [8] разделяют, используя колонку Chiralcel OD-H.

Условия оптического разрешения следующие.

Колонка: Chiralcel OD-H (Daicel Chemical Industries Ltd.), диаметр 20 мм, длина 250 мм.

Элюент: гексан/этанол/диэтиламин = 85/15/0,1.

Скорость потока: 15 мл/мин.

Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением и остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа для последующего отверждения диэтилэфиром, посредством этого получая 217 мг указанного в заголовке соединения [7] (RT = 18,3 минуты) в виде твердого белого вещества и 230 мг указанного в заголовке соединения [8] (RT = 24,3 минуты) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Спектральные данные соединения [7] и соединения [8] представлены ниже.

Соединение [7]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,98 (д, J=6,3 Гц, 1H×2/5), 8,97 (д, J=7,1 Гц, 1H×3/5), 8,90 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,70 (с, 1H×2/5), 8,60 (с, 1H×3/5), 7,42 (д, J=6,1 Гц, 1H×2/5), 7,35-7,33 (м, 2H+1H×3/5), 7,26-7,21 (м, 2H), 7,15 (т, J=7,1 Гц, 1H×2/5), 6,89 (т, J=7,1 Гц, 1H×3/5), 5,24 (квинт., J=7,1 Гц, 1H×2/5), 5,17-5,05 (м, 1H+1H×3/5), 4,20-4,13 (м, 1H), 3,02 (кв., J=7,6 Гц, 2H×2/5), 2,96 (кв., J=7,6 Гц, 2H×3/5), 2,74-2,63 (м, 1H+1H×2/5), 2,50-2,48 (м, 1H×3/5), 2,06 (с, 3H×2/5), 2,02 (с, 3H×3/5), 1,73-1,62 (м, 2H+1H×2/5), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3H×2/5), 1,49 (д, J=7,1 Гц, 3H×3/5), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H×2/5), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3H×3/5), 1,22-1,04 (м, 4H), 0,97-0,94 (м, 1H×3/5)

мас.: 496 (M+1)⁺.

Соединение [8]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,98 (д, J=6,1 Гц, 1H×1/2), 8,97 (д, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 8,90-8,89 (м, 1H), 8,73 (с, 1H×1/2), 8,73 (с, 1H×1/2), 8,70 (с, 1H×1/2), 8,60 (с, 1H×1/2), 7,43 (д, J=6,1 Гц, 1H×1/2), 7,35-7,33 (м, 2H+1H×1/2), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H×1/2), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H×1/2), 7,15 (т, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 6,92 (т, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 5,24 (квинт., J=7,1 Гц, 1H×1/2), 5,08-5,05 (м, 1H+1H×1/2), 4,20-4,16 (м, 1H), 3,01 (кв., J=7,6 Гц, 2H×1/2), 2,96 (кв., J=7,6 Гц, 2H×1/2), 2,74-2,64 (м, 1H+1H×1/2), 2,55-2,51 (м, 1H×1/2), 2,06 (с, 3H×1/2), 2,02 (с, 3H×1/2), 1,72-1,55 (м, 2H+1H×1/2), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3H×1/2), 1,49 (д, J=7,1 Гц, 3H×1/2), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H×1/2), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3H×1/2), 1,22-1,11 (м, 4H), 1,03-1,00 (м, 1H×1/2)

мас.: 496 (M+1)⁺.

Примеры 9 и 10

Синтез 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрилов [9] (далее именуемое соединением [9]) и [10] (далее именуемое соединением [10]) (здесь соединение [9] и соединение [10] являются диастереомерами. См. таблицу 5).

(1) 486 мг соединения [25-3] растворяют в 15 мл хлороформа, затем к нему добавляют 2,4 мл ацетона и 728 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение ночи при 50ºС. После отстоя для охлаждения к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и раствор экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 100/0-93/7) для получения 738 мг смеси указанных в заголовке соединений [9] и [10]. Смесь разделяют, используя колонку Chiralcel OD-H.

Условия оптического разрешения следующие.

Колонка: Chiralcel OD-H (Daicel Chemical Industries Ltd.), диаметр 20 мм, длина 250 мм.

Элюент: гексан/этанол/диэтиламин = 85/15/0,1.

Скорость потока: 15 мл/мин.

Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением и остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа для последующего отверждения диэтилэфиром, посредством этого получая 175 мг указанного в заголовке соединения [9] (RT = 17 минуты) в виде бледно-желтого аморфного вещества и 390 мг указанного в заголовке соединения [10] (RT = 21 минута) в виде серого твердого вещества.

Спектральные данные соединения [9] и соединения [10] представлены ниже.

Соединение [9]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,98 (д, J=6,6 Гц, 1H×1/2), 8,95 (д, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 8,90-8,88 (м, 1H), 8,73 (с, 1H×1/2), 8,72 (с, 1H×1/2), 8,70 (с, 1H×1/2), 8,61 (с, 1H×1/2), 7,42 (д, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 7,35-7,32 (м, 2H+1H×1/2), 7,26-7,20 (м, 2H), 7,14 (т, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 6,89 (т, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 5,24 (квинт., J=7,3 Гц, 1H×1/2), 5,06 (квинт., J=7,1 Гц, 1H×1/2), 5,03-5,01 (м, 1H), 4,20-4,18 (м, 1H×1/2), 4,15-4,12 (м, 1H×1/2), 3,02 (кв., J=7,6 Гц, 2H×1/2), 2,96 (кв., J=7,6 Гц, 2H×1/2), 2,75-2,60 (м, 1H+1H×1/2), 2,58-2,48 (м, 1H×1/2), 1,95-1,88 (м, 1H+1H×1/2), 1,76-1,73 (м, 1H+1H×1/2), 1,52 (д, J=7,3 Гц, 3H×1/2), 1,50 (д, J=7,1 Гц, 3H×1/2), 1,38-1,25 (м, 1H), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H×1/2), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H×1/2), 1,18-1,09 (м, 2H), 1,00-0,96 (м, 1H), 0,89-0,83 (м, 6H)

мас.: 524 (M+1)⁺.

Соединение [10]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,98 (д, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 8,96 (д, J=7,1 Гц, 1H×1/2), 8,91-8,88 (м, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,71 (с, 1H×1/2), 8,60 (с, 1H×1/2), 7,43 (д, J=7,8 Гц, 1H×1/2), 7,35-7,33 (м, 2H+1H×1/2), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,15 (т, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 6,92 (т, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 5,26-5,22 (м, 1H×1/2), 5,09-5,06 (м, 1H×1/2), 5,04-5,00 (м, 1H), 4,21-4,16 (м, 1H), 3,02 (кв., J=7,3 Гц, 2H×1/2), 2,96 (кв., J=7,3 Гц, 2H×1/2), 2,74-2,71 (м, 1H×1/2), 2,67-2,63 (м, 1H), 2,55-2,48 (м, 1H×1/2), 1,98-1,65 (м, 3H), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3H×1/2), 1,50 (д, J=7,3 Гц, 3H×1/2), 1,35-1,26 (м, 1H), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H×1/2), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3H×1/2), 1,14-1,03 (м, 3H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 6H×1/2), 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H×1/2)

мас.: 524 (M+1)⁺.

Пример 11

Синтез 4-(6-бром-8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрила [11] (далее именуемого соединением [11]).

(1) К раствору, полученному растворением 360 мг 3-этлпиперидин-2-амина (синтезированного в соответствии со способом, описанным в Международной публикации WO2006/025567, стр. 142), в смешанном растворителе из 12 мл 1,4 диоксана и 4 мл воды добавляют 553 мг N-бромсукцинимида при 0ºС и смесь перемешивают в течение 1,5 часов при той же температуре. Воду добавляют к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Полученный таким образом органический слой промывают водой и насыщенным рассолом в таком порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 75/25) для получения 394 мг 5-бром-3-этилпиридин-2-амина [11-1] (далее именуемого соединением [11-1]).

(2) 530 мг 4-(6-брм-8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила [11-2] (далее именуемого соединением [11-2]) получают из 388 мг соединения [11-1] в соответствии со способом примера 1-(6).

(3) К раствору, полученному растворением 2,98 г соединения [40] (см. ссылку 2) в смешанном растворителе из 30 мл тетрагидрофурана и 10 мл 2-пропанола, добавляют 750 мг углеродного катализатора 20% гидроксида палладия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют под пониженным давлением для получения 2,3 г трет-бутил((1S)-1-{4-[гидрокси(пиперидин-4-ил)метил]фенил} этил)карбамата [11-3] (далее именуемого соединением [11-3]). Соединение [11-3] используют в последующей реакции без дальнейшей очистки.

(4) 2,14 г трет-бутил((1S)-1{4-[гидрокси(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)карбамата [11-4] (далее именуемого соединением [11-4] получают из 2,3 г соединения [11-3] и 15 мл ацетона в соответствии со способом примера 6-(3).

(5) 41 мг указанного в заголовке соединения [11] получают в виде желтого аморфного вещества из 70 мг соединения [11-4] и 63 мг соединения [11-2] в соответствии со способом примера 1-(7).

Спектральные данные соединения [11] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,89 (с, 1H×5/6), 9,74 (с, 1H×1/6), 8,93 (с, 1H×5/6), 8,86 (с, 1H×1/6), 8,55 (с, 1H×1/6), 8,16 (с, 1H×5/6), 7,41-7,27 (м, 5H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H×5/6), 6,29 (д, J=8,0 Гц, 1H×1/6), 5,35 (ушир.с, 1H×1/6), 5,27 (квинт., J=7,5 Гц, 1H×5/6), 4,38 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,10 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,98-2,72 (м, 5H), 2,14-1,92 (м, 3H), 1,69 (д, J=7,5 Гц, 3H), 1,59-1,50 (м, 1H), 1,43-1,25 (м, 2H), 1,41 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,5 Гц, 6H)

мас.: 602, 604 (M+1)⁺.

Пример 12

Синтез 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрила [12] (далее именуемого соединением [12]).

(1) 750 мг 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрила [12-1] (далее именуемого соединением [12-1]) получают в виде оранжевого твердого вещества из 390 мг 3-циклопропилпиридин-2-амина (синтезированного в соответствии со способом, описанным в Международной публикации WO2006/025567, стр. 142) в соответствии со способом примера 1-(6).

(2) 66 мг указанного в заголовке соединения [12] получают в виде желтого твердого вещества из 100 мг соединения [12-1] и 110 мг соединения [7-1]) в соответствии со способом примера 1-(7).

Спектральные данные соединения [12] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 9,85 (д, J=8,0 Гц, 1H×1/3), 8,78-8,73 (м, 1H×2/3), 8,68 (с, 1H×1/3), 8,61 (с, 1H×2/3), 8,43 (с, 1H×2/3), 8,36 (с, 1H×1/3), 7,40-7,25 (м, 4H), 6,93 (т, J=8,0 Гц, 1H×2/3), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H×2/3), 6,71 (д, J=8,0 Гц, 1H×1/3), 6,67 (т, J=8,0 Гц, 1H×1/3), 5,23 (кв., J=7,5 Гц, 1H×1/3), 5,01 (квинт., J=7,5 Гц, 1H×2/3), 4,28-4,22 (м, 1H), 2,87-2,71 (м, 2H×2/3), 2,59-2,51 (м, 2H×1/3), 2,39-2,36 (м, 1H), 2,16 (с, 3H×1/3), 2,12 (с, 3H×2/3), 1,99-1,79 (м, 2H), 1,71-1,04 (м, 7H), 1,56 (д, J=7,5 Гц, 3H×2/3), 1,06 (д, J=7,5 Гц, 3H×1/3), 0,82-0,73 (м, 2H)

мас.: 508 (M+1)⁺.

Примеры 13 и 14

Синтез 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-(4-{гидрокси[(3R)=1-метилпиперидин-3-ил]метил}фенил)этил]амино}пиримидин-5-карбонитрила [13] (далее именуемого соединением [13]) и 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-(4-{гидрокси[(3S)=1-метилпиперидин-3-ил]метил}фенил)этил]амино}пиримидин-5-карбонитрила [14] (далее именуемого соединением [14]) (здесь соединение [13] и соединение [14] являются диастереомерами. См. таблицу 5).

(1) 11,8 г бензил-3-[(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}фенил)(гидрокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата [13-1] (далее именуемого соединением [13-1]) получают в виде смеси четырех изомеров, из 15 г бензил-(3R()-3-формилпиперидин-1-карбоксилата (синтезированного в соответствии со способом, описанным в Международной публикации WO02/46157) и 16,6 г соединения [1-1] в соответствии со способом примера 5-(1).

(2) 6,81 г бензил-3-[[4-{(1S)-1-{[5-циано-4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](гидрокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата [13-2] (далее именуемого соединением [13-2]) получают из 7,56 г соединения [2-6] и 11,8 г соединения [13-1]) в соответствии со способом примера 1-(7).

(3) 5 г 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(пиперидин-3-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрила [13-3] получают из 6,81 г соединения [13-2] в соответствии со способом примера 6-(2). Полученное соединение [13-3], которое представляет смесь четырех изомеров, очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 100/0-90/10), таким образом получая 2,21 г соединения с низкой полярностью (соединения, которое элюируется первым в указанных выше условиях) [13-3а] (далее именуемое соединением [13-3а]) и 1,88 г соединения с высокой полярностью (соединения, которое элюируется затем в указанных выше условиях) [13-3b] (далее именуемое соединением [13-3b]), каждое в виде смеси двух изомеров. Здесь соединение [13-3а] представляет смесь предшественников соответственно соединений [13] и [14], а соединение [13-3b] представляет смесь предшественников соответственно соединений [15] и [16].

(4) 1,89 г смеси соединений [13] и [14] получают из 2,21 г соединения [13-3а] в соответствии со способом примера 6-(3). Смесь разделяют, используя колонку Chirpack AD.

Условия оптического разрешения следующие.

Колонка: Chirpack AD (Daicel Chemical Industries Ltd.), диаметр 50 мм, длина 5000 мм.

Элюент: гексан/2-пропанол/диэтиламин = 65/35/0,1.

Скорость потока: 100 мл/мин.

Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением и остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа для последующего отверждения диэтилэфиром, посредством этого получая 892 мг указанного в заголовке соединения [13] (RT = 15,5 минуты) в виде бледно-желтого твердого вещества и 298 мг указанного в заголовке соединения [14] (RT = 35 минут) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Спектральные данные соединения [13] и соединения [14] представлены ниже.

Соединение [13]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,98 (д, J=6,8 Гц, 1H×1/3), 8,96 (д, J=6,8 Гц, 1H×2/3), 8,89-8,86 (м, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,70 (с, 1H×1/3), 8,61 (с, 1H×2/3), 7,41-7,16 (м, 5H+1H×1/3), 6,89 (т, J=7,1 Гц, 1H×2/3), 5,30-5,00 (м, 2H), 4,29-4,19 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,02-2,93 (м, 2H), 2,65-2,50 (м, 1H), 2,32-2,28 (м, 1H×1/3), 2,12-2,06 (м, 1H×2/3), 1,80-1,40 (м, 9H), 1,32-1,20 (м, 3H)

мас.: 496 (M+1)⁺.

Соединение [14]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,90 (м, 1H×2/5), 8,98-8,60 (м, 3H+1H×3/5), 7,60-6,85 (м, 6H), 5,18-5,05 (м, 2H), 4,30-4,20 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,20-2,80 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 1H), 2,18-1,45 (м, 10H), 1,40-1,20 (м, 3H)

мас.: 496 (M+1)⁺.

Примеры 15 и 16

Синтез 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-{[(1S)-1-(4-{гидрокси[(3R)-1-метилпиперидин-3-ил]метил}фенил)этил]амино}пиримидин-5-карбонитрила [15] (далее именуемого соединением [15]) и 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-{[(1S)-1-(4-{гидрокси[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил]метил}фенил)этил]амино}пиримидин-5-карбонитрила [16] (далее именуемого соединением [16]) (здесь соединение [15] и соединение [16] являются диастереомерами. См. таблицу 5).

921 мг смеси указанных в заголовке соединений [15] и [16] получают из 917 мг соединения [13-3b] в соответствии со способом примера 6-(3). Смесь разделяют, используя колонку Chiralcel OD-H.

Условия оптического разрешения следующие.

Колонка: Chiralcel OD-H (Daicel Chemical Industries Ltd.), диаметр 20 мм, длина 250 мм.

Элюент: гексан/этанол/диэтиламин = 85/15/0,1.

Скорость потока: 20 мл/мин.

Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением и остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа для последующего отверждения диэтилэфиром, посредством этого получая 510 мг указанного в заголовке соединения [15] (RT = 16,8 минуты) в виде бледно-желтого твердого вещества и 253 мг указанного в заголовке соединения [16] (RT = 23,1 минуты) в виде желтого твердого вещества.

Спектральные данные соединения [15] и соединения [16] представлены ниже.

Соединение [15]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,00 (д, J=6,8 Гц, 1H×2/5), 8,98 (д, J=6,8 Гц, 1H×3/5), 8,92-8,87 (м, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,73 (с, 1H×2/5), 8,63 (с, 1H×3/5), 7,46-7,15 (м, 5H+1H×2/5), 6,90 (т, J=7,1 Гц, 1H×3/5), 5,25-5,05 (м, 2H), 4,22-4,20 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,10-2,80 (м, 2H), 2,70-2,50 (м, 1H), 2,15-1,60 (м, 10H), 1,39-1,22 (м, 3H)

мас.: 496 (M+1)⁺.

Соединение [16]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,90 (м, 1H×2/5), 9,00-8,60 (м, 3H+1H×3/5), 7,40-6,80 (м, 6H), 5,20-5,00 (м, 2H), 4,20-4,00 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,40-3,20 (м, 2H), 2,70-1,40 (м, 8H), 1,40-1,20 (м, 5H)

мас.: 496 (M+1)⁺.

Примеры 17 и 18

Синтез 2-{[(1S)-1-(4-{гидрокси[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метил}фенил)этил]амино}-4-(8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрилов [17] (далее именуемое соединением [17]) и [18] (далее именуемое соединением [18]) (здесь соединение [17] и соединение [18] являются диастереомерами. См. таблицу 6).

(1) 95 мг бензил-(2S)-2-[(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}фенил)(гидрокси)метил]пирролидин-1-карбоксилата [17-1] (далее именуемого соединением [17-1]) получают из 467 мг бензил-(2S)-2-формилпирролидин-1-карбоксилата (синтезированного в соответствии со способом, описанным в документе Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3153-3164) и 500 мг соединения [1-1] в соответствии со способом примера 5-(1).

(2) 68 мг бензил-(2S)-2-[[4-((1S)-1-{[5-циано-4-(8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](гидрокси)метил]пирролидин-1-карбоксилата [17-2] (далее именуемого соединением [17-2]) получают из 93 мг соединения [17-1] и 48 мг соединения [1-6] в соответствии со способом примера 1-(7).

(3) 10 мг 2-{[(1S)-1-(4-(гидрокси[(2S)пирролидин-2-ил]метил}фенил)этил]амино}-4-(8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила [17-3] (далее именуемого соединением [17-3]) получают из 30 мг соединения [17-2] в соответствии со способом примера 6-(2).

(4) 7 мг соединения [17-3] растворяют в 1 мл хлороформа, затем к нему добавляют 4 мг 37% раствора формальдегида и 10 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией ((проявляющий раствор: хлороформ/метанол = 20/1), для разделения соединения [17] и соединения [18], которые являются диастереомерами. В соответствии с указанным выше условием очистки получают 3 мг указанного в заголовке соединения [17], которое представляет соединение низкой полярности, и 2 мг указанного в заголовке соединения [18], которое представляет соединение высокой полярности, оба в виде белого твердого вещества.

Спектральные данные соединения [17] и соединения [18] представлены ниже.

Соединение [17]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,63 (д, J=6,3 Гц, 1H×1/5), 8,94 (с, 1H×1/5), 8,89 (с, 1H×4/5), 8,76 (д, J=6,3 Гц, 1H×4/5), 8,57 (с, 1/5), 8,53 (с, 1H×4/5), 7,42-7,15 (м, 5H), 6,64-6,60 (м, 1H), 6,07-6,05 (м, 1H×4/5), 5,88-5,80 (м, 1H×1/5), 5,36-5,25 (м, 1H+1H×1/5), 5,15-5,11 (м, 1H×4/5), 4,94 (с, 1H), 2,65-2,40 (м, 3H), 2,69 (с, 1H×3/5), 2,64 (с, 2H+1H×2/5), 2,15-1,70 (м, 6H), 2,53 (с, 3H), 1,82-1,64 (м, 4H), 1,63 (д, J=7,2 Гц, 3H)

мас.: 468 (M+1)⁺.

Соединение [18]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,64-9,63 (м, 1H×1/5), 8,94-8,88 (м, 1H+1H×4/5), 8,53 (с, 1H×1/5), 8,52 (с, 1H×4/5), 7,43-7,16 (м, 5H), 6,66-6,62 (м, 1H), 6,04-6,02 (м, 1H×4/5), 5,83-5,82 (м, 1H×1/5), 5,18-5,13 (м, 1H×4/5), 4,55-4,54 (м, 1H), 3,40-3,20 (м, 1H), 2,69 (с, 1H×3/5), 2,65 (с, 2H+1H×2/5), 2,57-2,45 (м, 6H), 2,38 (с, 3H), 1,96-1,55 (м, 4H), 1,63 (д, J=7,2 Гц, 3H)

мас.: 468 (M+1)⁺.

Примеры 19 и 20

Синтез 4-(8-этилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-{[(1S)-1-(4-{гидрокси[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]метил}фенил)этил]амино}пиримидин-5-карбонитрилов [19] (далее именуемого соединением [19]) и [20] (далее именуемое соединением [20]) (здесь соединение [19]) и соединение [20] являются диастереомерами. См. таблицу 6).

(1) 300 мг соединения [41] (см. ссылку 3) растворяют в смешанном растворителе из 6 мл тетрагидрофурана и 6 мл метанола, затем к нему добавляют 100 мг углеродного катализатора 20% гидроксида палладия и смесь перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток растворяют в 6 мл тетрагидрофурана, затем к нему добавляют 147 мкл 37% раствора формальдегида и 420 мг триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, раствор экстрагируют смешанным растворителем из хлороформа и метанола (соотношение смешивания: 9/1) и полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением для получения 220 мг трет-бутил[(1S)-1-(4-{гидрокси[(2R)-1-метилпирролидин-2-ил]метил}фенил)этил]карбамата [19-1] (далее именуемого соединением [19-1]).

(2) 15 мг указанного в заголовке соединения [19] и 13 мг указанного в заголовке соединения [20] получают в виде бесцветного твердого вещества из 73 мг соединения [19-1] и 65 мг соединения [2-6] в соответствии со способом примера 1-(7). В соответствии с условиями очистки, указанными в примере 1-(7), соединение [19] представляет соединение с низкой полярностью, а соединение [20] представляет соединение с высокой полярностью.

Спектральные данные соединения [19] и соединения [20] представлены ниже.

Соединение [19]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,67-9,60 (м, 1H×1/5), 8,95-8,89 (м, 1H+1H×4/5), 8,57 (с, 1H×1/5), 8,52 (с, 1H×4/5), 7,45-7,17 (м, 5H), 6,70-6,67 (м, 1H), 6,03-6,02 (м, 1H×4/5), 5,85-5,76 (м, 1H×1/5), 5,35-5,34 (м, 1H×1/5), 5,16-5,13 (м, 1H×4/5), 4,88-4,87 (м, 1H), 3,14-3,05 (м, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,53-2,24 (м, 3H), 1,75-1,51 (м, 4H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,37 (т, J=7,8 Гц, 3H)

мас.: 482 (M+1)⁺.

Соединение [20]

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,64 (д, J=6,8 Гц, 1H×1/5), 8,94 (с, 1H×1/5), 8,89 (с, 1H×4/5), 8,80 (д, J=6,8 Гц, 1H×4/5), 8,56 (с, 1H×1/5), 8,52 (с, 1H×4/5), 7,43-7,16 (м, 5H), 6,70-6,66 (м, 1H), 6,04-6,03 (м,1 H×4/5), 5,85-5,78 (м, 1H×1/5), 5,36-5,26 (м, 1H×1/5), 5,16-5,11 (м, 1H×4/5), 4,34-4,33 (м, 1H), 3,10-3,04 (м, 3H), 2,74-2,71 (м, 1H), 2,44-2,17 (м, 2H), 2,26 (с, 1H×3/5), 2,17 (с, 2H+1H×2/5), 1,90-1,68 (м, 4H), 1,64 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,37 (т, J=7,8 Гц, 3H)

мас.: 482 (M+1)⁺.

Пример 21

Синтез 2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино}-4-[8-(дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]пиримидин-5-карбонитрила [21] (далее именуемого соединением [21])

29 мг гидрохлорида указанного в заголовке соединения [21] получают в виде белого твердого вещества из 101 мг соединения [2-5] и 95 мг соединения [4-2] в соответствии со способом примера 2-(7).

Спектральные данные соединения [21] представлены ниже.

Соединение [21]

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,20 (д, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 9,11 (д, J=6,4 Гц, 1H×1/2), 9,06 (д, J=7,2 Гц, 1H×1/2), 8,96 (д, J=8,0 Гц, 1H×1/2), 8,78 (с, 1H×1/2), 8,77 (с, 1H×1/2), 8,74 (с, 1H×1/2), 8,64 (с, 1H×1/2), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H×1/2), 7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H×1/2), 7,51 (т, J=54,4 Гц, 1H×1/2), 7,45 (т, J=54,4 Гц, 1H×1/2), 7,37-7,29 (м, 5H+1H×1/2), 7,13 (т, J=7,2 Гц, 1H×1/2), 5,30-5,04 (м, 2H), 4,51-4,45 (м, 1H), 2,60-2,50 (м, 2H), 1,54-1,48 (м, 3H), 1,00 (с, 9H×1/2), 0,93 (с, 9H×1/2),

мас.: 506 (M+1)⁺.

Пример 22

Синтез 2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино}-4-[8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрила [22] (далее именуемого соединением [22]).

1,2 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения [22] получают в виде белого твердого вещества из 2,23 г соединения [2-5] и 2 г соединения [9-1] в соответствии со способом примера 2-(7).

Спектральные данные соединения [22] представлены ниже.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,06 (дд, J=6,8 Гц, 0,8 Гц, 1H×1/2), 9,06 (д, J=6,8 Гц, 1H×1/2), 8,99 (дд, J=7,2 Гц, 1,2 Гц, 1H×1/2), 8,97 (д, J=8,4 Гц, 1H×1/2), 8,78 (с, 1H×1/2), 8,75 (д, J=5,2 Гц, 1H×1/2), 8,62 (с, 1H×1/2), 7,79 (дд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1H×1/2), 7,72 (дд, J=7,6 Гц, 0,8 Гц, 1H×1/2), 7,37-7,28 (м, 5H+1H×1/2), 7,19 (т, J=7,2 Гц, 1H×1/2), 7,00 (т, J=7,2 Гц, 1H×1/2), 5,28-5,05 (м, 2H), 4,49-4,44 (м, 1H), 2,57-2,51 (м, 2H), 1,54-1,48 (м, 3H), 1,00 (с, 9H×1/2), 0,93 (с, 9H×1/2),

мас.: 490, 492 (M+1)⁺.

Примеры 23 и 24

Синтез 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[[(2S)-1,2-диметилпирролидин-2-ил](гидрокси)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрила [23] (далее именуемого соединением [23]) и [24] (далее именуемого соединением [24]) (здесь соединение [23] и соединение [24] являются диастереомерами. См. таблицу 6).

(1) К раствору, полученному растворением 500 мг H-α-Me-Pro-OH (выпускаемого Chem-Impex International Inc.) и 693 мг бензилхлорформиата в 10 мл 1,4-диоксана и 5 мл воды, добавляют 1 М водный раствор гидроксида натрия при комнатной температуре с тем, чтобы поддерживать рН 10, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют 5М HCl с тем, чтобы довести рН до 2, и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением для получения 842 мг 1-[(бензилокси)карбонил]-2-метил-L-пролина [23-1] (далее именуемого соединением [23-1]).

(2) К раствору, полученному растворением 840 мг соединения [23-1] в 16 мл тетрагидрофурана, добавляют 4,31 мл комплекса борана-метилсульфида (2 М раствора тетрагидрофурана) при комнатной температуре и смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 100/0 до 60/40) для получения 498 мг бензил-(2S)-2-(гидроксиметил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата [23-2] (далее именуемого соединением [23-2]).

(3) К раствору, полученному растворением 377 мг соединения [23-2] и 147 мг пиридина в 7,5 мл хлороформа, добавляют 673 мг перйодината Десса-Мартина при комнатной температуре и смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат 100/0 до 60/40) для получения 346 мг бензил-(2S)-2-формил-2-метилпирролидин-1-карбоксилата [23-3] (далее именуемого соединением [23-3]).

(4) 423 мг соединения [1-1] и 508 мг N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина растворяют в 22 мл тетрагидрофурана, температуру раствора поддерживают на уровне -78ºС и затем к нему добавляют 1,09 мл н-бутиллития (2,66 М раствор гексана). После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа для получения итоговой белой суспензии к ней добавляют 2,2 мл раствора тетрагидрофурана, полученного растворением 384 мг соединения [23-3], и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением для получения бензил-(2S)-2-[(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}фенил)(гидрокси)метил]-2-метилпирролидин-1-карбоксилата [23-4]. Полученное соединение [23-4] представляет смесь двух изомеров, которую затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 100/0 до 60/40) для получения 199 мг соединения с низкой полярностью (которое первым элюируется в указанных выше условиях) [23-4а], далее именуемого соединением [23-4а], и 117 мг соединения с высокой полярностью (соединения, которое элюируется после этого в указанных выше условиях) [23-4b], далее именуемого соединением [23-4b]. Здесь соединение [23-4а] является предшественником соединения [23], а соединение [23-4b] является предшественником соединения [24], описанного ниже.

(5) 23,3 мг соединения [23] получают в виде белого твердого вещества из 38 мг соединения [12-1] и 57,5 мг соединения [23-4-а] в соответствии со способами примеров 17 и 18-((2)-(4).

Спектральные данные соединения [23] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,70-9,62 (м, 1H 1/5), 8,98 (д, J=6,8 Гц, 1H 4/5), 8,92 (с, 1H 1/5), 8,88 (с, 1H 4/5), 8,57 (с, 1H 1/5), 8,52 (с, 1H 4/5), 7,36-7,28 (м, 4H), 6,96-6,88 (м, 1H+1H 1/5), 6,71-6,68 (м, 1H 4/5), 5,38-5,27 (м, 1H 1/5), 5,15-5,13 (м, 1H 4/5), 4,39 (с, 1H), 3,10-3,07 (м, 1H), 2,59-2,45 (м, 2H), 2,19-2,03 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,73-1,51 (м, 2H), 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,31-1,26 (м, 1H), 1,17-1,15 (м, 2H), 0,92-0,86 (м, 5H)

мас.: 508 (M+1)⁺.

(6) 10,6 мг указанного в заголовке соединения [24] получают в виде белого твердого вещества из 38 мг соединения [12-1] и 57,5 мг соединения [24-4b] в соответствии со способами примеров 17 и 18-((2)-(4).

Спектральные данные соединения [24] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,63-9,56 (м, 1H 1/5), 8,97 (с, 1H 1/5), 8,90 (с, 1H 4/5), 8,74 (д, J=6,8 Гц, 1H 4/5), 8,58 (с, 1H 1/5), 8,53 (с, 1H 4/5), 7,44-7,28 (м, 4H), 6,93-6,85 (м, 1H+1H 1/5), 6,68-6,64 (м, 1H 4/5), 6,04-6,02 (м, 1H 4/5), 5,85-5,80 (м, 1H 1/5), 5,40-5,28 (м, 1H 1/5), 5,14-5,11 (м, 1H 4/5), 4,43 (с, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 2,62-2,49 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,13-2,05 (м, 1H), 1,78-1,50 (м, 2H), 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,38-1,25 (м, 1H), 1,15-1,12 (м, 2H), 0,94-0,85 (м, 5H)

мас.: 508 (M+1)⁺.

Примеры 25 и 26

Синтез 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[(R)-[(2R)-1,2-диметилпирролидин-2-ил](гидрокси)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрила [25] (далее именуемого соединением [25]) и 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[(S)-[(2R)-1,2-диметилпирролидин-2-ил](гидрокси)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрила [26] (далее именуемого соединением [26]) (здесь соединение [25] и соединение [26] являются диастереомерами. См. таблицу 12).

(1) Бензил-(2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}фенил)(гидрокси)метил]-2-метилпирролидин-1-карбоксилат [25-1] получают из 1 г H-α-Me-D-Pro-OH (выпускаемого Chem-Impex International Inc.) в соответствии со способами примеров 23 и 24-(1)-(4). Полученное соединение [25-1] представляло смесь двух изомеров, и 195 мг [25-1а] (далее именуемого соединением [25-1а]) и 134 мг [25-1b] (далее именуемого соединением [25-1b]) получают в условиях очистки, описанных в примерах 23 и 24-(4). В примерах соединение с низкой полярностью (соединение, которое элюируется первым в указанных выше условиях) представляет соединение [25-1а], а соединение с высокой полярностью (соединение, которое элюируется после этого в указанных выше условиях) представляет соединение [25-1b].

(2) 140 мг трет-бутил-((1S)-1-{4-[(R)-[(2R)-1,2-диметилпирролидин-2-ил](гидрокси)метил]фенил}этил)карбамата [25-2] (далее именуемого соединением [25-2]) получают из 193 мг соединения [25-1а] в соответствии со способами примеров 19 и 20-(1).

(3) 21,4 мг указанного в заголовке соединения [25] (далее именуемого соединением [25]) получают в виде бледно-желтого твердого вещества из 45,6 мг соединения [12-1] и 49 мг соединения [25-2] в соответствии со способом примера 1-(7).

Спектральные данные соединения [25] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,63-9,55 (м, 1H 1/5), 8,97 (с, 1H 1/5), 8,89 (с, 1H 4/5), 8,73 (д, J=6,8 Гц, 1H 4/5), 8,58 (с, 1H 1/5), 8,53 (с, 1H 4/5), 7,37-7,29 (м, 4H), 6,93-6,84 (м, 1H+1H 1/5), 6,68-6,65 (м, 1H 4/5), 6,02-6,00 (м, 1H 4/5), 5,84-5,77 (м, 1H 1/5), 5,38-5,26 (м, 1H 1/5), 5,13-5,09 (м, 1H 4/5), 4,67-4,50 (м, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,11-3,07 (м, 1H), 2,62-2,45 (м, 2H), 2,17-2,11 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,74-1,61 (м, 2H), 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,32-1,20 (м, 2H), 1,15-1,12 (м, 1H), 0,90-0,85 (м, 5H)

мас.: 508 (M+1)⁺.

(4) Абсолютную конфигурацию указанного в заголовке соединения [25] определяют следующим способом. К 9,2 мг соединения [25-1а] добавляют водный раствор гидроксида калия при комнатной температуре и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией для получения 6,1 мг трет-бутил-((1S)-1-{4-[(1R,7aR)-7a-метил-3-оксатетрагидро-1Н-пиррол[1,2-a][1,3]оксазол-1-ил]фенил}этил)карбамата [25-4] (далее именуемого соединением [25-4]. Путем измерения NOE (ядерного эффекта Overhauser) соединения [25-4] определяют абсолютные конфигурации соединения [25-4] и указанного в заголовке соединения [25].

(5) 15,7 мг указанного в заголовке соединения [26] (далее именуемого соединением [26]) получают в виде бледно-желтого твердого вещества из 45,6 мг соединения [12-1] и 132 мг соединения [25-1b] в соответствии со способами примеров 25 и 26-(2) и (3).

Спектральные данные соединения [26] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,63-9,55 (м, 1H 1/5), 8,97-8,90 (м, 1H+1H 4/5), 8,58 (с, 1H 1/5), 8,53 (с, 1H 4/5), 7,43-7,32 (м, 4H), 6,93-6,85 (м, 1H+1H 1/5), 6,66-6,62 (м, 1H 4/5), 6,04-6,03 (м, 1H 4/5), 5,85-5,78 (м, 1H 1/5), 5,38-5,28 (м, 1H 1/5), 5,16-5,13 (м, 1H 4/5), 4,80-4,67 (м, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,15-3,07 (м, 1H), 2,63-2,49 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,09-2,05 (м, 1H), 1,85-1,50 (м, 2H), 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,36-1,26 (м, 2H), 1,16-1,14 (м, 1H), 0,90-0,80 (м, 5H)

мас.: 508 (M+1)⁺.

(6) Абсолютную конфигурацию указанного в заголовке соединения [26] определяют следующим способом. 11,6 мг трет-бутил-((1S)-1-{4-[(1S,7aR)-7а-метил-3-оксотетрагидро-1Н-пиррол[1,2-c][1,3]оксазол-1-ил]фенил}этил)карбамата [25-6] (далее именуемого соединением [25-6]) получают из 30 мг соединения [25-1b] в соответствии со способами примеров 65 и 66-(4). Путем измерения NOE (ядерного эффекта Overhauser) соединения [25-6] определяют абсолютные конфигурации соединения [25-6] и указанного в заголовке соединения [26].

Пример 27

Синтез (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол [27] (далее именуемого соединением [27])

(1) Смесь 18,9 г 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (выпускаемого Fluorochem Co. Ltd), 42,9 г цис-1-этокси-2-три-н-бутилстанилэтилена (синтезированного способом, описанным в J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 7365), 3,97 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) и 380 мл ацетонитрила перемешивают при 80ºС в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют 113 мл воды и 53 г фторида калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества фильтруют через целит и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Затем полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 100/0 до 40/60) для получения 14,0 г 2-хлор-4-[(Z)-2-этоксивинил]-5-фторпиримидина [27-1] (далее именуемого соединением [27-1]) в виде желтого твердого вещества.

(2) 25,2 г соединения [27-1] растворяют в смешанном растворителе из 320 мл 1,4-диоксана и 32 мл воды. Затем добавляют 22,2 г имида N-бромянтарной кислоты в условиях ледяного охлаждения и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют 16,0 г 2-амино-3-хлорпиридина, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К нему добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют смешанным растворителем из хлороформа и метанола (соотношение смешивания: 9/1). Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют гексан и смесь перемешивают в течение 30 минут. Твердое вещество собирают фильтрацией и сушат под пониженным давлением для получения 20,0 г 8-хлор-3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридина [27-2] (далее именуемого соединением [27-2]) в виде желтого твердого вещества.

(3) 15,8 г соединения [2-5] растворяют в 50 мл хлороформа, к нему добавляют 45 мл трихлоруксусной кислоты в условиях ледяного охлаждения и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 100/0 до 90/10) для получения 10,7 г (1S)-1-{4-[(1S)-1-аминоэтил]фенил}-2-(трет-бутиламино)этанола [27-3] (далее именуемого соединением [27-3]) в виде белого твердого вещества.

(4) Смесь 3,00 г соединения [27-2], 3,01 г соединения [27-3], 1,12 карбоната натрия и 10 мл N-метил-2-пирролидинона перемешивают при 170ºС в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и смесь экстрагируют смешанным растворителем из хлороформа и этилацетата (соотношение смешивания: 1/10). Полученный органический слой промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества фильтруют и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 100/0 до 98/2). Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением и остаток растворяют в этилацетате и отверждают для получения 3,79 г указанного в заголовке соединения [27] в виде бледно-желтого твердого вещества.

Спектральные данные соединения [27] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,22 (ушир.с, 1H), 8,41 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,24 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,42-7,37 (м, 5H), 6,68 (ушир.с, 1H), 5,50 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,03 (квинт., J=6,8 Гц, 1H), 4,57 (дд, J=9,0 Гц, 3,7 Гц, 1H), 2,87 (дд, 12,0 Гц, 3,7 Гц, 1H), 2,53 (дд, J=12,0 Гц, 9,0 Гц, 1H), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (с, 9H)

мас.: 483 (M+1)⁺.

Пример 28

Синтез (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-[(1-метилциклопентил)амино]этанол [28] (далее именуемого соединением [28])

(1) Смесь 500 мг соединения [2-4], 639 мг моногидрохлорида 1-метилциклопентиламина (синтезированного способом, описанным в J. Med. Chem., 2006, 49, 3068), 613 мг N,N-диизопропилэтиламина, 5 мл этанола и 5 мл воды кипятят в сосуде с обратным холодильником. Реакционный раствор концентрируют. К полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества фильтруют и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол = 100/0 до 95/5) для получения 365 мг трет-бутил[((1S)-1-{4-[(1S)-1-гидрокси-2-[(1-метилциклопентил)амино]этил}фенил)этил]карбамата [28-1] (далее именуемого соединением [28-1]) в виде белого твердого вещества).

(2) 25,9 мг указанного в заголовке соединения [28] (далее именуемого соединением [28]) получают в виде бледно-желтого твердого вещества из 45 мг соединения [27-2] и 150 мг соединения [28-1] в соответствии со способами примера 27-(3) и (4).

Спектральные данные соединения [28] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,21 (ушир., 1H), 8,41 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,23 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,42-7,37 (м, 5H), 7,26 (с, 1H), 6,68 (ушир.с, 1H), 5,54 (ушир.с, 1H), 5,07-4,99 (м, 1H), 4,58 (дд, J=3,9 Гц, 9,3 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=3,9 Гц, 12,2 Гц, 1H), 2,53 (дд, J=9,3 Гц, 12,2 Гц, 1H), 1,65-1,52 (м, 6H), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,47-1,39 (м, 2H), 1,30-1,27 (м, 1H), 1,12 (с, 3H)

мас.: 509, 511 (M+1)⁺.

Пример 29

Синтез (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-({4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]амино)этил)фенил]этанол [29] (далее именуемого соединением [29]).

(1) 23,1 мг 3-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридина [29-1] (далее именуемый соединением [29-1]) получают из 139 мг 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (выпускаемого компанией Aldrich Corporation) и 50,2 мг 3-циклопропилпиридин-2-амина (синтезированного способом, описанным на стр. 142 Международной публикации WO 2006/025567), в соответствии со способами примера 27-(1) и (2).

(2) 10,9 мг указанного в заголовке соединения [29] (далее именуемого соединением [29]) получают в виде твердого вещества белого цвета из 53 мг соединения [27-3] и 21,3 мг соединения [29-1] в соответствии со способом примера 27-(4).

Спектральные данные соединения [29] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,77 (ушир.с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,38 (с, 4H), 6,77 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,54 (ушир.с, 1H), 5,38 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,11 (квинт., J=7,0 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=9,0 Гц, 3,7 Гц, 1H), 2,89 (дд, J=11,7 Гц, 3,4 Гц, 1H), 2,64-2,56 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,15-1,10 (м, 2H), 1,08 (с, 9H), 0,92-0,82 (м, 2H)

мас.: 485 (M+1)⁺.

Пример 30

Синтез (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанола [30] (далее именуемого соединением [30]).

(1) 13,4 мг 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-8-циклопропилимидазо[1,2-a]пиридин [30-1] (далее именуемый соединением [30-1]) получают из 11,5 г 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (выпускаемого компанией Fluorochem Co. Ltd.) и 9,21 мг 3-циклопропилпиридин-2-амина (синтезированного способом, описанным на стр. 142 Международной публикации WO 2006/025567) в соответствии со способами примера 27-(1) и (2).

(2) 673 мг указанного в заголовке соединения [30] (далее именуемого соединением [30]) получают в виде оранжевого твердого вещества из 1,17 г соединения [27-3] и 1,1 г соединения [30-1] в соответствии со способом примера 27-(4).

Спектральные данные соединения [30] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,20 (ушир.с, 1H), 8,41 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,19 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,39 (кв., 4H), 6,83 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,69 (м, 1H), 5,44 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,06 (квинт., J=7,3 Гц, 1H), 4,57 (дд, J=8,8 Гц, 3,4 Гц, 1H), 2,85 (дд, 12,0 Гц, 3,7 Гц, 1H), 2,62 (дд, J=11,7 Гц, 8,8 Гц, 1H), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (д, J=8,8 Гц, 2H), 1,06 (с, 9H), 0,87 (м, 2H)

мас.: 489 (M+1)⁺.

Пример 31

Синтез (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({5-фтор-4-(8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанола [31] (далее именуемого соединением [31]).

(1) 143 мг 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридина [31-1] (далее именуемый соединением [31-1]) получают из 113 мг 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (выпускаемого компанией Fluorochem Co. Ltd.) и 104 мг 3-трифторметилпиридин-2-амина (синтезированного способом, описанным на стр. 81 Международной публикации WO 2006/025567) в соответствии со способами примера 27-(1) и (2).

(2) 30,6 мг указанного в заголовке соединения [31] (далее именуемого соединением [31]) получают в виде бледно-желтого твердого вещества из 45,6 мг соединения [27-3] и 47 мг соединения [31-1] в соответствии со способом примера 27-(4).

Спектральные данные соединения [31] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,55-9,25 (м, 1H), 8,47 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,26 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,43-7,37 (м, 4H), 6,85-6,73 (м, 1H), 5,55-5,53 (м, 1H), 5,04-5,01 (м, 1H), 4,59-4,56 (м, 1H), 2,87 (дд, 12,0 Гц, 3,7 Гц, 1H), 2,53 (дд, J=12,0 Гц, 8,8 Гц, 1H), 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (с, 9H)

мас.: 517 (M+1)⁺.

Пример 32

Синтез (R)-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил][(2R)-1,2-диметилпирролидин-2-ил]метанола [32] (далее именуемого соединением [32]).

15,6 мг указанного в заголовке соединения [32] (далее именуемого соединением [32]) получают в виде желтого твердого вещества из 34,2 мг соединения [25-4] и 30 мг соединения [27-2] в соответствии со способами примера 27-(3) и (4).

Спектральные данные соединения [32] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,27-9,05 (м, 1H), 8,39 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,24 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 5H), 6,78-6,70 (м, 1H), 5,01-4,99 (м, 1H), 4,36 (с, 1H), 3,11-3,07 (м, 1H), 2,52-2,46 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,75-1,53 (м, 2H), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,25-1,21 (м, 1H), 0,86 (с, 3H)

мас.: 495, 497 (M+1)⁺.

Пример 33

Синтез [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил][(2S)-1,2-диметилпирролидин-2-ил]метанола [33] (далее именуемого соединением [33]).

(1) 1,69 г трет-бутил((1S)-1-{4-[[(2S)-1,2-диметилпирролидин-2-ил)(гидрокси)метил]фенил}этил)карбамата [33-1] (далее именуемого соединением [33-1]) получают из 2,55 г соединения [23-4а] в соответствии со способами примеров 19 и 20-(1).

(2) 10,5 мг указанного в заголовке соединения [33] (далее именуемого соединением [33]) получают из 30 мг соединения [33-1] и 18,4 мг соединения [27-2] в соответствии со способами примера 27-(3) и (4).

Спектральные данные соединения [33] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,48-9,35 (м, 1H), 8,42 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,24 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,42-7,28 (м, 5H), 6,78-6,70 (м, 1H), 5,05-5,03 (м, 1H), 4,37 (с, 1H), 3,12-3,07 (м, 1H), 2,51-2,47 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 1,85 (с, 3H), 1,85-1,71 (м, 3H), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,85 (с, 3H)

мас.: 495, 497 (M+1)⁺.

Примеры 34 и 35

Синтез 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-(диметиламино)-2-метилпропан-1-ола [34] (далее именуемого соединением [34]) и [35] (далее именуемого соединением [35]) (здесь соединение [34] и соединение [35] являются диастереомерами. См. таблицу 14)

(1) 51 г диметилсульфоксида растворяют в 70 мл дихлорметана и температуру раствора удерживают на уровне -78ºС. Затем к нему добавляют 160 мл раствора дихлорметана, в котором растворено 59,1 г оксалилдихлорида. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 минут и затем к нему добавляют раствор дихлорметана, в котором растворено 18,2 г 2-(диметиламино)-2-метилпропан-1-ола. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 20 минут, к ней добавляют 107 г триэтиламина и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь согревают до комнатной температуры и затем разбавляют дихлорметаном. Полученный органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Затем нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают дистилляцией под пониженным давлением для получения 11,1 г 2-(диметиламино)-2-метилпропанала [34-1] (далее именуемого соединением [34-1]).

(2) 12,8 г трет-бутил-((1S)-1-{4-[2-(диметиламино)-1-гидрокси-2-метилпропил]фенил}этил)карбамата [34-2] (далее именуемого соединением [34-2]) получают из 24,1 г соединения [1-1] и 11,1 г соединения [34-1] в соответствии со способами примеров 23 и 24-(4).

(3) 2,31 г смеси указанных в заголовке соединений [34] и [35] получают из 6,24 г соединения [34-2] и 2,34 г соединения [27-2] в соответствии со способами примеров 27-(3) и (4).

(4) 70,2 мг смеси соединений [34] и [35] разделяют на Chiralcel AD-H.

Условия оптического разрешения следующие.

Колонка: Chiralcel AD-H (Chiralcel AD-H, выпускаемая Daicel Chemical Industries Ltd.), диаметр 20 мм и длина 250 мм.

Элюент: гексан/2-пропанол/диэтиламин = 75/25/0.1.

Скорость потока: 12 мл/мин.

Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением для получения 22,5 мг указанного в заголовке соединения [34] (RT=11,5 минут) и 21 мг указанного в заголовке соединения [34] (RT=22,3 минут).

Спектральные данные соединения [34] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,37 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,51-7,42 (м, 5H), 7,21-7,05 (м, 1H), 5,12-5,01 (м, 1H), 4,95 (с, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 1,58 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,16 (с, 3H), 1,13 (с, 3H)

мас.: 483, 485 (M+1)⁺.

Спектральные данные соединения [35] представлены ниже.

¹H-ЯМР ((CD₃OD) δ: 8,38 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,51-7,43 (м, 5H), 7,19-7,04 (м, 1H), 5,10-5,01 (м, 1H), 4,96 (с, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 1,58 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,12 (с, 3H)

мас.: 483, 485 (M+1)⁺.

Примеры 36 и 37

Синтез [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](1-изопропилазетидин-3-ил)метанола [36] (далее именуемого соединением [36]) и [37] (далее именуемого соединением [37]) (здесь соединение [36] и соединение [37] являются диастереомерами. См. таблицу 15).

(1) 9,94 г трет-бутил[(1S)-1-(4-{[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]карбонил}фенил)этил]карбамата [36-1] (далее именуемого соединением [36-1]) получают из 1-бензгидрилазетидин-3-карбоновой кислоты, в соответствии со способами примера 1-(1) и (2).

(2) 9,94 г соединения [36-1] растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и 20 мл метанола, к нему добавляют 799 мг боргидрида натрия при комнатной температуре и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 100/0 до 30/70) для получения 632 мг трет-бутил-((1S)-1-{4-[[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил](гидрокси)метил]фенил}этил)карбамата [36-2] (далее именуемого соединением [36-2]).

(3) 6,26 г трет-бутил-((1S)-1-{4-[гидрокси(1-изопропилазетидин-3-ил)метил]фенил}этил)карбамата [36-3] (далее именуемого соединением [36-3]) получают из 9,79 г соединения [36-2] в соответствии со способами примера 11-(3) и (4).

(4) 135 мг смеси указанных в заголовке соединений [36] и [37] получают из 720 мг соединения [36-3] и 200 мг соединения [27-2] в соответствии со способами примера 27-(3) и (4).

(5) 135 мг смеси соединений [36] и [37] разделяют на Chiralcel AD-H.

Условия оптического разделения следующие.

Колонка: Chiralcel AD-H (Chiralcel AD-H, выпускаемая Daicel Chemical Industries Ltd.), диаметр 20 мм, длина 250 мм.

Элюент: гексан/этанол/диэтиламин = 70/30/1.

Скорость потока: 12 мл/мин.

Полученный раствор концентрируют под пониженным давлением для получения 36 мг указанного в заголовке соединения [36] (RT = 11,4 минуты) и 63 мг в заголовке соединения [37] (RT = 21,8 минуты).

Спектральные данные соединения [36] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,90 (ушир., 1H), 8,22-8,16 (м, 2H), 7,43-7,38 (м, 4H), 7,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,60 (ушир.с, 1H), 5,58 (ушир.с, 1H), 4,95 (ушир.с, 1H), 4,89 (д, J=6,8 Гц, 1H), 3,22 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,15-3,12 (м, 1H), 3,05-3,04 (м, 1H), 2,68-2,65 (м, 1H), 2,30-2,25 (м, 1H)

мас.: 495, 497 (M+1)⁺.

Спектральные данные соединения [37] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,99 (ушир., 1H), 8,29 (ушир.с, 1H), 8,18-8,17 (м, 1H), 7,41-7,37 (м, 4H), 7,32 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,57 (ушир., 1H), 5,61 (ушир., 1H), 4,99-4,95 (м, 1H), 4,87 (д, J=6,3 Гц, 1H), 3,21 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,14-3,10 (м, 1H), 3,05-3,02 (м, 1H), 2,66-2,62 (м, 1H), 2,27 (квинт., J=6,3 Гц, 1H), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,89 (д, J=5,9 Гц, 6H)

мас.: 495, 497 (M+1)⁺.

Примеры 38

Синтез (1S)-2-трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(дифторметил)имиддазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанола [38] (далее именуемого соединением [38]).

(1) 180 мг 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоальдегида [38-1] (далее именуемого соединением [38-1]) получают из 568 мг 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (выпускаемого Fluorochem Co. Ltd) и 415 мг 2-аминоникотинальденида (выпускаемого Aldrich Corporation) в соответствии со способами примера 27-(1) и (2).

(2) 97 мг 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-8-(дифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин [38-2] (далее именуемого соединением [38-2]) получают из 180 мг соединения [38-1] в соответствии со способом примера 4-(2).

(3) 12,9 мг указанного в заголовке соединения [38] (далее именуемого соединением [38]) получают из 33,5 мг соединения [27-3] и 30 мг соединения [38-2] в соответствии с примером 27-(4).

Спектральные данные соединения [38] представлены ниже.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,36 (ушир.с, 1H), 8,43-8,40 (м, 1H 4/5), 8,25-8,22 (м, 1H 4/5), 7,97-7,93 (м, 1H 1/5+1H 1/5), 7,63-7,58 (м, 1H 4/5), 7,50-7,37 (м, 4H+1H 1/5+1H 1/5), 7,32 (т, J=55,1 Гц, 1H), 6,87-6,79 (м, 1H 4/5), 5,57-5,51 (м, 1H 4/5), 5,06-5,00 (м, 1H 4/5), 4,67-4,57 (м, 1H 4/5+1H 1/5+1H 1/5), 4,32-4,26 (м, 1H 1/5), 2,98-2,91 (м, 1H 1/5), 2,90-2,84 (м, 1H 4/5), 2,59-2,51 (м, 1H), 1,62-1,58 (м, 3H), 1,12-1,10 (м, 9H 1/5), 1,09-1,06 (м, 9H 4/5)

мас.: 499 (M+1)⁺.

Ссылка 1

Синтез трет-бутил[(1S)-1-(4-формилфенил)этил]карбамата [39]

5 г соединения [1-1] растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -78ºС. Затем к нему добавляют 31,2 мл н-бутиллития (1,6М раствор гексана) и смесь перемешивают в течение 1 часа при такой же температуре. К полученной белой суспензии добавляют 774 мкл N,N-диметилформамида, который перемешивают в течение 5 часов при постепенном нагревании вновь до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 100/0-50/50) для получения 514 мг трет-бутил[(1S)-1-(4-формилфенил)этил]карбамата [39] в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Ссылка 2

Синтез бензил-4-[(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}фенил)(гидрокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата [40].

267 мг соединения [42] (см. ссылку 4) растворяют в смешанном растворителе из 10 мл тетрагидрофурана и 1 мл метанола, затем к нему добавляют 22 мг боргидрида натрия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Воду добавляют к реакционному раствору, который экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным рассолом в таком порядке и сушат над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 100/0-30/70) для получения 256 мг бензил-4-[(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}фенил)(гидрокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата [40].

Ссылка 3

Синтез бензил-(2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}фенил)(гидрокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата [41].

337 мг бензил-(2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}фенил)(гидрокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата [41] получают из 1,06 г бензил-(2R)-2-формилпирролидин-1-карбоксилата (синтезированного в соответствии со способом, описанным в документе Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3153-3164) и 1,14 г соединения [1-1] в соответствии со способом примера 2-(1).

Ссылка 4

Синтез бензил-4-(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}бензоил)пиперидин-1-карбоксилата [42].

1,26 г бензил-4-(4-{(1S)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}бензоил)пиперидин-1-карбоксилата [42] получают из 2,39 г бензил-4-(N-метокси-N-метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата и 2,13 г соединения [1-1] в соответствии со способом примера 2-(1).

Промышленная применимость

Соединение по настоящему изобретению оказывает выраженный ингибирующий эффект против PLK1 и клеточной пролиферации и таким образом ожидается, что оно может служить в качестве полезного противоопухолевого средства в области медицины.

Claims (10)

1. Соединение формулы [1]:

или его фармацевтически приемлемая соль, возможно в виде (1S)-изомеров, где:
R₁ представляет атом галогена; группу низшего алкила, имеющую 1-2 атома углерода, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора; или циклопропильную группу;
R₂ представляет атом водорода;
один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой один из R₃ и R₄ представляет:
a) группу низшего алкила, замещенную NR_aR_b, где каждый R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют группу низшего алкила, или каждый R_a и R_b, которые могут быть различными, представляют атом водорода, группу низшего алкила или циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, где циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по п.1):
1) группа низшего алкила;
b) 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, выбранную из азетидинильной группы, пирролидинильной группы и пиперидинильной группы;
c) группу низшего алкила, замещенную 4-6-членной алифатической гетероциклической группой, выбранной из азетидинильной группы, пирролидинильной группы и пиперидинильной группы;
d) 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридильной группы;
где каждая из алифатической гетероциклической группы и ароматической гетероциклической группы независимо может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по п.1):
1) группа низшего алкила;
R₅ представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена или группу низшего алкила.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₅ представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена или метальную группу.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет группу низшего алкила, имеющую 1-2 атома углерода, которые могут быть замещены 1-3 атомами фтора, циклопропильной группой или атомом хлора; a R₂ представляет атом водорода.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет:
a) группу низшего алкила, замещенную NR_aR_b, где каждый R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют группу низшего алкила, или каждый R_a и R_b, которые могут быть различными, представляют атом водорода, группу низшего алкила или циклоалкильную группу, имеющую 5-6 атомов углерода, где циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по п.1):
1) группа низшего алкила; или
b) 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, выбранную из азетидинильной группы, пирролидинильной группы и пиперидинильной группы, где алифатическая гетероциклическая группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми лили различными, выбранными из следующих соединений 1):
1) группа низшего алкила.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R₁ представляет группу низшего алкила, имеющую 1-2 атома углерода, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора; циклопропильную группу; или атом галогена;
R₂ представляет атом водорода;
один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет группу низшего алкила (где указанный низший алкил представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода), которая N-замещена или N,N-ди-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пиперидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пирролидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; азетидильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; или циклоалкильную группу, имеющую 5-6 атомов углерода, где каждая из пиперидинильной группы, пирролидинильной группы и азетидильной группы независимо может быть, кроме того, замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, а циклоалкильная группа может быть замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода; и
R₅ представляет цианогруппу, атом галогена или метильную группу.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R₁ представляет метальную группу, этильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, циклопропильную группу или атом хлора;
R₂ представляет атом водорода;
один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, которая замещена диметиламиногруппой, изопропиламиногруппой, 1,1-диметилпропиламиногруппой, или трет-бутиламиногруппой; пиперидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; пирролидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; азетидинильную группу, которая N-замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-5 атомов углерода; или циклопентильную группу, которая может быть замещена метильной группой, где каждая из пиперидинильной группы, пирролидинильной группы и азетидинильной группы независимо может, кроме того, быть замещена линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода; и
R₅ представляет цианогруппу, атом фтора или метильную группу.

7. Соединение по п.1, которое представляет:
(a) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-этилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
(b) 4-(8-этилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил;
(c) 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-4-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил;
(d) 4-(8-этилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[гидрокси(1-метилпиперидин-3-ил)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил;
(e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
(f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]фенил}этил)амино]-4-[8-дифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
(g) 4-(8-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-[((1S)-1-{4-[(1,2-диметилпирролидин-2-ил)(гидрокси)метил]фенил}этил)амино]пиримидин-5-карбонитрил;
(h) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол;
(i) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-[(метилциклопентил)амино]этанол;
(j) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-метилпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол;
(k) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]этанол;
(l) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({5-фтор-4-[8-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанол;
(m) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](1,2-диметилпирролидин-2-ил)метанол;
(n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил]-2-(диметиламино)-2-метилпропан-1-ол;
(о) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]амино}этил)фенил](1-изопропилазетидин-3-ил)метанол; или
(р) (1S)-2-(трет-бутиламино)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(дифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)этил]фенил}этанол,
или их фармацевтически приемлемую соль.

8. Фармацевтическая композиция для применения в качестве ингибитора PLK1, включающая вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, по меньшей мере, одно соединение по п.1 в эффективном количестве в качестве активного ингредиента.

9. Ингибитор PLK1, содержащий, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, по меньшей мере, одно соединение по п.1 в эффективном количестве в качестве активного ингредиента.

10. Противоопухолевое средство, содержащее вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, по меньшей мере, одно соединение по п.1 в эффективном количестве в качестве активного ингредиента.