RU2448120C1 - Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение - Google Patents
Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2448120C1 RU2448120C1 RU2010144371/04A RU2010144371A RU2448120C1 RU 2448120 C1 RU2448120 C1 RU 2448120C1 RU 2010144371/04 A RU2010144371/04 A RU 2010144371/04A RU 2010144371 A RU2010144371 A RU 2010144371A RU 2448120 C1 RU2448120 C1 RU 2448120C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- benzylpiperazine
- bromo
- carbonyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 56
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 title claims abstract description 38
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims abstract description 31
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 10
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- -1 Azaleptin Chemical compound 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVLNVBPFPOUATN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxymethylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound O=C1NC(NCOCCO)=NC2=C1NC=N2 YVLNVBPFPOUATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001036151 Aichi virus 1 Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NAVMPLCPIZGSGQ-UHFFFAOYSA-N C[n](c(CSc1ccccc1)c(C(N1CCN(Cc2ccccc2)CC1)=O)c1c2)c1cc(Br)c2OC Chemical compound C[n](c(CSc1ccccc1)c(C(N1CCN(Cc2ccccc2)CC1)=O)c1c2)c1cc(Br)c2OC NAVMPLCPIZGSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N Medazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 YLCXGBZIZBEVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000133 mechanosynthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002225 medazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому клатратному комплексу β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I):
при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10, его способу получения и применению в качестве противовирусного средства для лечения гриппа. Предложенный способ заключается в смешивании растворов β-циклодекстрина и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина при мольном соотношении в пределах от 1:1 до 1:10 при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°C с последующим выдерживанием в этих условиях до получения однородного раствора и выделении полученного комплекса. Предложенный клатратный комплекс является новым эффективным агентом против вируса гриппа, который получают новым эффективным способом. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 пр., 3 табл., 11 ил.
Description
Изобретение относится к новым клатратным комплексам циклодекстрина с противовирусным средством, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способам их получения. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстрина.
В настоящее время комплексы активных веществ с циклодекстринами нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот, включенных в состав циклодекстриновой капсулы. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами.
Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения - от перорального до инъекционного. Описана перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки (патент РФ 2005115883, опубл. 2006 г.). Общий потенциал систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения также оценивался в патенте РФ 2121830, опубл. в 1998 г.
Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения, позволяя доставлять новые виды лекарств в недостижимые ранее области в организме человека. Технологии транспортирования лекарственных веществ на основе комплексов могут в значительной степени изменить существующие лекарства, улучшая их биодоступность, позволяя снизить терапевтическую дозу. В патенте РФ 2121830, указанном выше, описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы ЛС (лекарственного средства) в несколько раз.
Молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см.например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008 г., Szejtii, "Industrial Applications of Cyclodextrins" Ch. 11 of Inclusion Compounds, v.3, Atwood et al, ed. Acad. Pr., 1984. pp.331-389).
Известны публикации, описывающие соединения включения (клатратные комплексы) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способы их получения и применения (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, РФ 2377243, РФ 2247576, DE 19814815 A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632). В патенте РФ 2128664, опубл. 10.04.1999, описано соединение включения 9-(2-оксиэтоксиметилгуанина (ацикловира) с β-циклодекстрином, обладающее антигерпесной активностью. В этом же патенте описывается жидкофазный и твердофазный способы получения соединения включения. Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта.
Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и β-циклодекстрина в вибромельнице. При этом продукт остается кристаллическим и представляет собой мелкодисперсный подвижный порошок. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. Согласно патенту РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии.
Задачей настоящего изобретения является изыскание новых клатратных комплексов β-циклодекстрина с противовирусным соединением 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, соответствующим формуле (I), возможно в виде наночастиц, с улучшенной растворимостью в воде и биодоступностью. Указанные новые соединения позволяют снизить терапевтические дозы препаратов на их основе и, следовательно, уменьшить возможное токсическое воздействие препарата. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов их получения и применение в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.
Согласно настоящему изобретению предлагаются новые клатратные комплексы β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10
Необходимо отметить, что мольные соотношения 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина, соответствующего формуле (I), и β-циклодекстрина находятся в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно, при соотношения от 1:3 до 1:7. Указанные соотношения позволяют нацело перевести противовирусный препарат в клатратный комплекс, что существенно влияет на его водорастворимость и биодоступность. Так, например, растворимость противовирусного соединения А, соответствующего формуле 1, в воде практически нулевая (5,7·10-7 г/л), тогда как растворимость в комплексе 1:5 составляет 0,02 г/мл, а в комплексе 1:7 составляет практически 0,03 г/л.
Изобретение также относится к противовирусной фармацевтической композиции, которая содержит вышеуказанный клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином общей формулы (I) при мольных соотношениях 1-{[б-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно, при соотношения от 1:3 до 1:7, в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Изобретение также относится к противовирусному лекарственному средству в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему вышеуказанный клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I) при мольных соотношениях производное 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно, при соотношения от 1:3 до 1:7, или фармацевтическую композицию на их основе в эффективном количестве.
При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, например, такие добавки могут быть выбраны из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.
Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Указанные фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы I) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и при необходимости с соответствующими добавками.
При этом лекарственное средство может быть в виде жидкой или твердой формы.
Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами - смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д.
Клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:
1) жидкофазным методом синтеза и
2) твердофазным методом синтеза.
Согласно способам настоящего изобретения получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ, например, в подходящем растворителе за счет межмолекулярного вандерваальсового взаимодействия нековалентной природы, а именно - водородного связывания, координационно-ионных.
Жидкофазный способ заключается в том, что готовят растворы исходного β-циклодекстрина и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина формулы (I), которые затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°C, при мольном соотношении производное 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10, с последующей выдержкой при перемешивании при указанной температуре до получения однородного(истинного) раствора и выделением полученного клатратного комплекса. При получении клатратного комплекса предпочтительными являются мольные соотношения 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин преимущественно в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7. При необходимости соединения включения (т.е. клатратные комплексы) могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.
Получение клатратного комплекса в виде наночастиц с указанным размером подтверждает анализ, проведенный на приборе Zetasizer Nano ZS (рисунок 1). Условия измерения следующие: дисперсия в воде. Плотность 1,330, вязкость 0,8886 сР, температура 25°C, скорость истирания 210, диаметр получаемых частиц 174,5 nm
Твердофазный метод заключается в том, что β-циклодекстрин и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин, соответствующий формуле (I), подвергают размалыванию (перемалывают) со скоростью от 100 об/мин до 500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10, преимущественно в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7, при температуре от 20 до 30°C. При необходимости, соединения включения (т.е. клатратные комплексы) могут быть выделены в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм путем дополнительного измельчения дисперсии.
Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физико-химические свойства, в том числе реакционную способность. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе.
Особенностью процесса активирования твердого вещества в результате механической обработки является то, что активирование происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. Это резко изменяет многие физико-химические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность.
Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной, активной форме. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по-разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д.
Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применением штифтовой мельницы. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, микроскопия. Предпочтительными для использования в предлагаемом изобретении являются способы измерения размеров частиц, наиболее широко используемые в фармацевтической промышленности, такие как лазерная дифракция или ситовый анализ.
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания заявителя, а только иллюстрируют возможность его осуществления.
Получаемые соединения обладают улучшенным терапевтическим действием по сравнению с ранее известным, близким по структуре и применяемым в лечебной практике противовирусным соединением - Арбидолом, что является неожиданным и не очевидным для данного клатратного комплекса. Токсикологические исследования, проведенные в ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий» и Медицинском радиологическом научном центре РАМН, свидетельствуют о низкой токсичности заявляемого комплекса: LD50 для мышей составляет 9800 и крыс LD50 более 6000 мг на 1 кг массы тела. При этом было получено, что терапевтический индекс, который показывает широту терапевтического действия лекарственных веществ и представляет собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных, соединения А и заявляемого комплекса не отличаются и составляют приблизительно величину 80.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение
1. Жидкофазный метод
Рассчитанную навеску β-циклодекстрина растворяли в 0.5 л дистиллированной воды при температуре 65-70°C. Навеску соединения А растворяли в 0.5 л этанола при той же температуре, что и циклодекстрин. При перемешивании и нагревании раствор соединения А, соответствующего формуле (1), приливался к раствору циклодекстрина. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 65-70°C до получения истинного раствора, после чего в течение 2-х часов понижали температуру до 55°С. Спирт и часть воды из раствора упаривали, остаток отправляли на лиофильную сушку.
2. Твердофазный метод
Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Pulverisette 7 с материалом помольных стаканов из оксида циркония. Оптимальными оказались режимы 100 об/мин 10 мин, 200 об/мин 10 мин, 100 об/мин 10 мин, шары 3 мм для получения комплекса соединение А:циклодекстрин, мольные соотношения также варьировались от 1:1 до 1:10. Благодаря именно этим режимам были получены комплексы с оптимальным набором спектральных данных и растворимостью.
Образование комплексов подтверждалось данными УФ- и ИК-спектроскопии.
В качестве конкретного примера приведены данные УФ-спектра для соединения А: представлены сравнительные УФ-спектры чистого соединения А, комплексов в соотношении 1:3, 1:5 и 1:7, а также чистого β-циклодекстрина. Результаты показаны на рисунках 2, 3, 4, 5 и 6 соответственно.
| Растворитель: метанол: вода = 1:1 | Растворение проводят при нагревании |
| Соединение А | 0,0250 г в 50 мл |
| ЦД:Соединение А = 3:1 | 0,0500 г в 25 мл растворителя |
| ЦД:Соединение А = 5:1 | 0,0750 г в 25 мл растворителя |
| ЦД:Соединение А = 7:1 | 0,1000 г в 25 мл растворителя |
| ЦД (циклодекстрин) | 0,1750 г в 50 мл растворителя |
Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 21 раз (0,2 мл + 4 мл растворителя).
Навески образцов содержали одинаковое количество соединения А (0.025 г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения А циклодекстринами, т.е. образования комплекса.
При этом в образце, полученном при соотношении ЦД:Соединение А = 7:1, содержится больше комплекса, чем в образце ЦД:Соединение А = 5:1, что подтверждается более низкой интенсивностью поглощения (образование комплекса), а также характером спектра в диапазоне 200-220 нм (отсутствие поглощения, характерного для свободного циклодекстрина). Таким образом, установлено, что мольное соотношение ЦД:Соединение А = 7:1 является оптимальным для образования комплекса.
Кроме того был проведен сравнительный анализ ИК-спектров чистого Соединения А, комплексных препаратов (соотношения 1:3, 1:5 и 1:7), а также чистого циклодекстрина: рисунки 7-11 соответственно. Красным показан ИК-спектр чистого противовирусного препарата (соединение А).
На этих спектрах отчетливо видно, что происходит перекрывание сигналов характерных групп соединения А, особенно уширенной полосы поглощения в области 2200 см-1, связанной с валентными колебаниями группы C-S-C6H5, а также полос поглощения 1585-1600 см-1 и 1400-1500 см-1, соответствующих валентным колебаниям связей С-С бензольного кольца. Данный факт говорит о том, что молекула противовирусного препарата находится в полости молекулы циклодекстрина, за счет чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждается образование клатратных комплексов.
Также необходимо отметить, что по совокупности физико-химических характеристик оптимальным является мольное соотношение соединение А: циклодекстрин 1:7.
ТАБЛЕТКИ
| Клатратный комплекс | |
| соединения А и циклодекстрина | |
| при мольном соотношении 1:7 | 100 мг |
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеарат кальция, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и прессованием на таблетирующей машине Rimec.
КАПСУЛЫ
| Клатратный нанокомплекс | |
| Соединения А и циклодекстрина | |
| при мольном соотношении 1:5 | 100 мг |
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Bectochem и заполнением желатиновых капсул 3VC.
Изучение противовирусной активности Соединения А комплексная форма препарата с β-циклодекстрином при соотношении 1:7
Исследования по противовирусной активности заявляемого комплекса in vivo проведены в Центре химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ). Результаты исследований приведены в таблицах 2 и 3. Противовирусную активность полученных комплексов изучали в экспериментах на модели гриппозной пневмонии мышей. Эффективность соединений оценивали по показателю защиты от смертности и средней продолжительности жизни инфицированных вирусом и леченых животных.
В предварительном опыте была определена доза вируса, содержащая 10 LD50.
Для этого группы, состоящие из 5-6 мышей, заражали целым аллантоисным вирусом и последовательными 10-кратными его разведениями. Данные по наблюдению за животными в течение 15 дней представлены в Таблице 1.
Из представленных данных видно, что 50% гибель животных вызывает заражение вирусом 103. Все животные в опыте были заражены этой дозой вируса.
Данные, приведенные в Таблице 2, свидетельствуют о том, что Цытривер, применявшийся в дозе 60 мг/кг/день сравним по противовирусной активности с Арбидолом в такой же дозе и даже несколько превосходил его, о чем свидетельствуют показатели защиты от смертности 61% и 31% соответственно.
В Таблице 3 представлены данные эффективности заявляемого комплекса на модели гриппозной инфекции у мышей.
Выводы
В результате проведенных исследований было установлено, что заявляемый комплекс в дозах 20, 30, 60 и 90 мг/кг/день при инфицировании вирусом А/Аичи/2/69 (H3N2) является эффективным в лечении мышей и имеет дозозависимый характер, увеличиваясь с увеличением дозы.
Пероральное применение заявляемого комплекса в дозах 20, 30, 60 и 90 мг/кг/день в течение 5 дней снижает смертность мышей от гриппозной пневмонии, увеличивает среднюю продолжительность жизни и уменьшает потерю веса по сравнению с вирусным контролем.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что заявляемый комплекс является перспективным противогриппозным средством.
Токсикологические исследования проведены в ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий» и Медицинском радиологическом научном центре РАМН. Полученные данные свидетельствуют о низкой токсичности заявляемого комплекса. LD50 для мышей составляет 9800 и крыс LD50 более 6000 мг на 1 кг массы тела. При этом было получено, что терапевтические индексы, которые показывают широту терапевтического действия лекарственных веществ и представляют собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных, вещества А и заявляемого комплекса не отличаются и составляют приблизительно величину 80.
| Таблица 1 | |||
| Определение LD50 на модели гриппозной пневмонии мышей | |||
| Разведения Вируса * | Количество мышей в группе | Выжившие/погибшие | Смертность, % |
| 10-1 | 5 | 0/5 | 100 |
| 10-2 | 5 | 0/5 | 100 |
| 10-3 | 6 | 3/6 | 50 |
| 10-4 | 6 | 6/6 | 0 |
| 10-5 | 5 | 5/5 | 0 |
| * степень разведения | |||
| Таблица 2 | ||||
| Эффективность соединений на модели гриппозной инфекции у мышей (вирус А/Аичи/2/69) | ||||
| Выживаемость | Смертность (%) | Показатель снижения смертности (%) | Средняя продолжительность жизни (дни)** | |
| Арбидол Per os (60 мг/кг/день) |
5/10 | 50 | 31 | 9,3 (1 - 1 д., 1 - 4 д., 1 - 5 д., 2 - 9 д.) |
| Заявляемый | ||||
| комплекс Per os (60 мг/кг/день) |
8/10 | 20 | 61 | 13,1 (2 - 11 д.) |
| Вирусный контроль | 8,1 (1 - 4 д., 2 - 5 д., 1 - 6 д., 2 - 7 д., | |||
| (10 LD50) | 3/16 | 81 | 2-8 д., 2-9 д., 3-11 д.) | |
| *Схема лечения: за 24 и 1 час до заражения, далее через 8, 24, 48, 72 и 96 часов после заражения | ||||
| **Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле Σf(d-l)/n, где f - количество мышей, умерших на день d (выжившие мыши включены в f, и d в этом случае равно 16), n - количество мышей в группе | ||||
| Таблица 3 | |||||
| Эффективность заявляемого комплекса на модели гриппозной инфекции у мышей | |||||
| Данные на 7 сутки наблюдения | Данные на 15 день наблюдения | Средняя продолжительность жизни, (дни)** | |||
| Доза | Выживаемость | Показатель защиты от смертности(%) | Выживаемость | Показатель защиты от смертности (%) | |
| 20 мг/кг/день | 1/9 | 11 | 1/9 | 11 | 6,1 (1 - 4 д., 2 - 5 д., 1 - 6 д., 4 - 7 д.) |
| 30 мг/кг/день | 3/10 | 30 | 3/10 | 30 | 7,5 (2 - 4 д., 3 - 5 д., 2 - 7 д.) |
| 60 мг/кг/день | 5/10 | 50 | 4/10 | 40 | 9,0 (1 - 3 д., 2 - 6 д., 2 - 7 д., 1-9 д.) |
| 90 мг/кг/день | 6/10 | 60 | 5/10 | 50 | 9,5 (1 - 3 д., 3 - 5 д., 1 - 7 д.) |
| ВИРУСНЫЙ | |||||
| КОНТРОЛЬ (10 ЛД50) | 0/10 | 0/10 | 4,3 (3 - 4 д., 4 - 5 д, 3 - 7 д.) | ||
| *Схема лечения: за 24 и 1 часа до заражения, далее через 8, 24, 48, 72 и 96 часов после заражения | |||||
| ** Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле Σf(d-l)/n, где f - количество мышей, умерших на день d (выжившие мыши включены в f, и d в этом случае равно 16), n - количество мышей в группе | |||||
Claims (13)
1. Клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I)
при мольном соотношении производные 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10.
при мольном соотношении производные 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10.
2. Клатратный комплекс по п.1, в котором мольное соотношение β-циклодекстрина и 1-{[б-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина находится в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7.
3. Клатратный комплекс по п.1 или 2, согласно которому он представляет собой наночастицы с размером около 175 нм.
4. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, заключающийся в том, что смешивают предварительно приготовленные растворы β-циклодекстрина и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазина формулы (1) при мольном соотношении в пределах от 1:1 до 1:10 при перемешивании и нагревании до температуры не выше 70°C, затем выдерживают при перемешивании при указанной температуре до получения однородного раствора с выделением полученного клатратного комплекса.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что используют мольное соотношение 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин: β-циклодекстрин в пределах от 1:3 до 1:7, особенно соотношение 1:3, 1:5 или 1:7.
6. Способ по любому из пп.4 или 5, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.
7. Твердофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, отличающийся тем, что β-циклодекстрин и 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I) подвергают перемалыванию со скоростью от 100 до 500 об/мин в течение времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:10 при температуре от 20 до 30°C.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин:β-циклодекстрин используют при мольном соотношении в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 и 1:7.
9. Способ по любому из пп.7 или 8, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.
10. Фармацевтическая композиция для лечения гриппозной инфекции, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении в пределах от 1:1 до 1:10 по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I):β-циклодекстрин в пределах от 1:3 до 1:7, особенно при соотношениях 1:3, 1:5 или 1:7.
12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) по п.1 в виде наночастиц с размером менее 500 нм, предпочтительно около 175 нм.
13. Лекарственное средство для лечения гриппозной инфекции в виде капсул, таблеток или инъекций в фармацевтически приемлемой упаковке, которое содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (1) при мольном соотношении 1-{[б-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин формулы (I):β-циклодекстрин в пределах от 1:1 до 1:10, предпочтительно при соотношении от 1:3 до 1:7, по п.1 или 2, или фармацевтическую композицию на их основе по п.10 или 11, в эффективном количестве.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010144371/04A RU2448120C1 (ru) | 2010-11-01 | 2010-11-01 | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение |
| EA201370060A EA022693B1 (ru) | 2010-11-01 | 2011-10-31 | КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С 1-{[6-БРОМ-1-МЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛТИОМЕТИЛ-1-Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}-4-БЕНЗИЛПИПЕРАЗИНОМ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ |
| PCT/RU2011/000841 WO2012060738A1 (ru) | 2010-11-01 | 2011-10-31 | КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С 1-{[6-БРОМ-1- МЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛТИОМЕТИЛ-1-Н-ИНДОЛ-3- ИЛ]КАРБОНИЛ}-4-БЕНЗИЛПИПЕРАЗИНОМ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010144371/04A RU2448120C1 (ru) | 2010-11-01 | 2010-11-01 | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2448120C1 true RU2448120C1 (ru) | 2012-04-20 |
Family
ID=46024679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010144371/04A RU2448120C1 (ru) | 2010-11-01 | 2010-11-01 | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA022693B1 (ru) |
| RU (1) | RU2448120C1 (ru) |
| WO (1) | WO2012060738A1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2572334C2 (ru) * | 2013-12-06 | 2016-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" | Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
| RU2640081C1 (ru) * | 2016-07-11 | 2017-12-26 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
| RU2678769C2 (ru) * | 2016-09-02 | 2019-02-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее антипролиферативными и антиметастатическими свойствами, для лечения онкологических заболеваний |
| RU2741848C1 (ru) * | 2019-03-16 | 2021-01-29 | Иванова Мария Ивановна | Способ получения клатратных комплексов летучих веществ |
| RU2748261C2 (ru) * | 2016-07-19 | 2021-05-21 | Джойнтерапьютикс С.Р.Л. | Композиции, содержащие полисахаридную матрицу для контролируемого высвобождения активных ингредиентов |
| RU2761429C2 (ru) * | 2018-06-13 | 2021-12-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний |
| RU2776671C2 (ru) * | 2019-07-11 | 2022-07-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательский Центр "Парк Активных Молекул" (Ооо "Ниц Пам") | Применение клатратного комплекса 20-гидроксиэкдизона с арабиногалактаном для нормализации обмена веществ, повышения неспецифической резистентности, роста и развития животных |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2018114533A (ru) * | 2018-04-19 | 2019-10-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" | Композиция на основе твердых липидных частиц, обладающая свойством направленной доставки для лечения вирусных заболеваний (варианты) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524068A (en) * | 1982-11-09 | 1985-06-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US4956351A (en) * | 1987-07-01 | 1990-09-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 | Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
| RU2128664C1 (ru) * | 1996-08-14 | 1999-04-10 | Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" | СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| WO2009058051A1 (ru) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh" | Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение |
-
2010
- 2010-11-01 RU RU2010144371/04A patent/RU2448120C1/ru active IP Right Revival
-
2011
- 2011-10-31 EA EA201370060A patent/EA022693B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-31 WO PCT/RU2011/000841 patent/WO2012060738A1/ru active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524068A (en) * | 1982-11-09 | 1985-06-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Cyclodextrin inclusion complex of piperonyl butoxide |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US4956351A (en) * | 1987-07-01 | 1990-09-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 | Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
| RU2128664C1 (ru) * | 1996-08-14 | 1999-04-10 | Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" | СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| WO2009058051A1 (ru) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh" | Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| THORSTEINN LOFTSSON ET AL, International Journal of Pharmaceutics, 2007, 329, 1-11. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2572334C2 (ru) * | 2013-12-06 | 2016-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" | Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
| RU2640081C1 (ru) * | 2016-07-11 | 2017-12-26 | Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) |
| RU2748261C2 (ru) * | 2016-07-19 | 2021-05-21 | Джойнтерапьютикс С.Р.Л. | Композиции, содержащие полисахаридную матрицу для контролируемого высвобождения активных ингредиентов |
| RU2678769C2 (ru) * | 2016-09-02 | 2019-02-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее антипролиферативными и антиметастатическими свойствами, для лечения онкологических заболеваний |
| RU2761429C2 (ru) * | 2018-06-13 | 2021-12-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний |
| RU2741848C1 (ru) * | 2019-03-16 | 2021-01-29 | Иванова Мария Ивановна | Способ получения клатратных комплексов летучих веществ |
| RU2776671C2 (ru) * | 2019-07-11 | 2022-07-22 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательский Центр "Парк Активных Молекул" (Ооо "Ниц Пам") | Применение клатратного комплекса 20-гидроксиэкдизона с арабиногалактаном для нормализации обмена веществ, повышения неспецифической резистентности, роста и развития животных |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012060738A1 (ru) | 2012-05-10 |
| EA201370060A1 (ru) | 2013-11-29 |
| EA022693B1 (ru) | 2016-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2448120C1 (ru) | Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение | |
| RU2451680C1 (ru) | Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство | |
| Tolstikova et al. | The complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents | |
| Barzegar-Jalali et al. | Cogrinding as an approach to enhance dissolution rate of a poorly water-soluble drug (gliclazide) | |
| WO2003095498A1 (fr) | Complexe d'agents therapeutiques organiques et de derives de beta-cyclodextrine et son procede de preparation | |
| JP5103476B2 (ja) | シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含む薬物組成物及びその製造方法 | |
| US20080318898A1 (en) | Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof | |
| WO2014161131A1 (en) | PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS | |
| Timóteo et al. | Layered double hydroxides of CaAl: A promising drug delivery system for increased dissolution rate and thermal stability of praziquantel | |
| Xu et al. | Design and evaluation of novel solid self-nanodispersion delivery system for andrographolide | |
| WO2008031286A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant une inclusion de cyclodextrine/paclitaxel et procédé de fabrication | |
| CN1486196A (zh) | 莫达非尼和环糊精的络合物 | |
| JP2007507489A (ja) | 水可溶性ナノ粒子封入複合体 | |
| Kadota et al. | Drug-Facilitated Crystallization of Spray-Dried CD-MOFs with Tunable Morphology, Porosity, And Dissolution Profile | |
| De Melo et al. | In silico and in vitro study of epiisopiloturine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complexes obtained by different methods | |
| RU2464042C1 (ru) | КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | |
| EP2529742B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin | |
| Rejinold et al. | Niclosamide-exfoliated anionic clay nanohybrid repurposed as an antiviral drug for tackling covid-19; oral formulation with tween 60/eudragit s100 | |
| Dushkin et al. | Supramolecular Systems for the Delivery of the Molecules of Medicinal Substances Based on Water-Soluble Plant Metabolites. Physicochemical, Pharmacological Properties and the Features of Mechanochemical Preparation. Chem | |
| RU2572334C2 (ru) | Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство | |
| RU2570382C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты) | |
| Burad et al. | Assessment and outcome on preparations, characterization of topical targeted nanosponge based drug delivery: critical review | |
| Pagano et al. | New technological approach for glycyrrethic acid oral and topical administration | |
| RU2640081C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты) | |
| Asija et al. | Solubility Enhancement, Physicochemical Characterization and In Vivo Evaluation of the Anti-Inflammatory Activity of Sulfasalazine in Complex with β-Cyclodextrin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120424 Effective date: 20150528 |
|
| QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120424 Effective date: 20151124 |
|
| QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120424 Effective date: 20170310 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201102 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20220310 |