RU2376029C2 - Применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия - Google Patents
Применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2376029C2 RU2376029C2 RU2004134355/14A RU2004134355A RU2376029C2 RU 2376029 C2 RU2376029 C2 RU 2376029C2 RU 2004134355/14 A RU2004134355/14 A RU 2004134355/14A RU 2004134355 A RU2004134355 A RU 2004134355A RU 2376029 C2 RU2376029 C2 RU 2376029C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- preparation
- hsp
- heat shock
- shock protein
- peptide
- Prior art date
Links
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 107
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 107
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 179
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title description 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 222
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 194
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 170
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 160
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 148
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims abstract description 107
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 446
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 166
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 106
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 100
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 100
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 99
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical group CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- -1 gp96 Proteins 0.000 claims description 54
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 38
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 38
- 101100125027 Dictyostelium discoideum mhsp70 gene Proteins 0.000 claims description 29
- 101150031823 HSP70 gene Proteins 0.000 claims description 29
- 101150052825 dnaK gene Proteins 0.000 claims description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 21
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 101100016370 Danio rerio hsp90a.1 gene Proteins 0.000 claims description 15
- 101100285708 Dictyostelium discoideum hspD gene Proteins 0.000 claims description 15
- 101100071627 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) swo1 gene Proteins 0.000 claims description 15
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 15
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 13
- 102000006303 Chaperonin 60 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 claims description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 9
- 101100124795 Caenorhabditis elegans hsp-110 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dihydroxyphenyl)methyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N(CC=2C(=CC=CC=2)O)CC=2C(=CC=C(O)C=2)O)=C1 ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 108010008714 glucose-regulated protein 170 Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 claims description 4
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N Herbimycin A Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(OC)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 claims description 2
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 claims description 2
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 claims description 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 claims description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims 8
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims 5
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 5
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 claims 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 claims 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 claims 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 claims 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015534 lymphangioendothelioma Diseases 0.000 claims 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 claims 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 claims 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000018964 sebaceous gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 101710187168 Alpha-2-macroglobulin Proteins 0.000 description 365
- 101710136034 Alpha-2-macroglobulin homolog Proteins 0.000 description 365
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 364
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 63
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 60
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 58
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 57
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 56
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 53
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 38
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 38
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 38
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 36
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 28
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 26
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 25
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 25
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 24
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 24
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 22
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 22
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 22
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 20
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 19
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 18
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 15
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 14
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 14
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 12
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 12
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 10
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 9
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 9
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 8
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 101150049556 Bcr gene Proteins 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 7
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 6
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 6
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 6
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 5
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 5
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 5
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 4
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 4
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 4
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 4
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 3
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 3
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 3
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound [Pt].NCC(CN)(CO)CO.OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 2
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003805 Chemokine CCL19 Human genes 0.000 description 2
- 108010082161 Chemokine CCL19 Proteins 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010091938 HLA-B7 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000799972 Homo sapiens Alpha-2-macroglobulin Proteins 0.000 description 2
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 2
- 102100026894 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 101150076359 Mhc gene Proteins 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 2
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 2
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 241000711897 Rinderpest morbillivirus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- FTNJWQUOZFUQQJ-NDAWSKJSSA-N azadirachtin A Chemical compound C([C@@H]([C@]1(C=CO[C@H]1O1)O)[C@]2(C)O3)[C@H]1[C@]23[C@]1(C)[C@H](O)[C@H](OC[C@@]2([C@@H](C[C@@H]3OC(=O)C(\C)=C\C)OC(C)=O)C(=O)OC)[C@@H]2[C@]32CO[C@@](C(=O)OC)(O)[C@@H]12 FTNJWQUOZFUQQJ-NDAWSKJSSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical class ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N n'-(6,6-dichlorohexyl)methanediimine Chemical compound ClC(Cl)CCCCCN=C=N SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolnitrin Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1=CNC=C1Cl QJBZDBLBQWFTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 2
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N topsentin b1 Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CN=C(N3)C(=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)O)=CNC2=C1 TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229950003017 zeniplatin Drugs 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N (1s,4r,5z,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,18r,19r,20s,21e,26r,27s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)C(C)C(=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]2C)C1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2S)-1-[(2S,3S)-1-[(2S)-1-[2-[(2S)-1,3-dihydroxy-1-[(E)-1-hydroxy-1-[(2S,3S)-1-hydroxy-3-methyl-1-[[(2Z,6S,9S,12R)-5,8,11-trihydroxy-9-(2-methylpropyl)-6-propan-2-yl-1-thia-4,7,10-triazacyclotrideca-2,4,7,10-tetraen-12-yl]imino]pentan-2-yl]iminobut-2-en-2-yl]iminopropan-2-yl]imino-2-hydroxyethyl]imino-1,5-dihydroxy-5-iminopentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(Z)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-1-hydroxypropylidene]amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-phenylpropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-methylbutylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]pentanediimidic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)[C@H](CCC(O)=N)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H]1CCCN1C(=O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C(\O)=N\[C@@H](CCC(O)=N)C(\O)=N\C\C(O)=N\[C@@H](CO)C(\O)=N\C(=C\C)\C(\O)=N\[C@@H]([C@@H](C)CC)C(\O)=N\[C@H]1CS\C=C/N=C(O)\[C@@H](\N=C(O)/[C@H](CC(C)C)\N=C1\O)C(C)C MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N 0.000 description 1
- SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(4s)-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1OC(C=2C=CC=CC=2)OC1 SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N 0.000 description 1
- XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N (2r,3s)-4-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[2-[[(2r,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-[(3s,9ar)-1,4-dioxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-amino-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]am Chemical compound CCC(C)CCCCC\C=C\CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H]([C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)[C@H]1C(=O)N2CCCC[C@@H]2C(=O)N1 XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N 0.000 description 1
- ZHIKHAVOCHJPNC-SQAHNGQVSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(1r,2r,3s,4r,6s)-4,6-diamino-2,3-dihydroxycyclohexyl]oxyoxane-3,4-diol;undec-10-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZHIKHAVOCHJPNC-SQAHNGQVSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-octoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RQICVUQASA-N 0.000 description 1
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-methylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]-4-methylpent Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N (2s,4s,5s)-4-[(1e,3e,5e)-7-[(2r,6r)-6-[(2r,3s,4ar,12bs)-2,3,4a,8,12b-pentahydroxy-3-methyl-1,7,12-trioxo-2,4-dihydrobenzo[a]anthracen-9-yl]-2-methyloxan-3-yl]oxy-7-oxohepta-1,3,5-trienyl]-2,5-dimethyl-1,3-dioxolane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1O[C@](C)(C(O)=O)O[C@H]1\C=C\C=C\C=C\C(=O)OC1[C@@H](C)O[C@@H](C=2C(=C3C(=O)C4=C([C@]5(C(=O)[C@H](O)[C@@](C)(O)C[C@@]5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N 0.000 description 1
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N (4S,5R)-N-[4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]butyl]-N-[3-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1OC(=N[C@@H]1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N (4Z,18Z,20Z)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)\C=C/C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)C\C=C/C=C\C(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N (5e,5'r,7e,10s,11r,12s,14s,15r,16r,18r,19s,20r,21e,26r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)\C=C\C=C\C(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3s,4r,6s)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]-1-nitrosourea Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 1
- NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 2-(chrysen-6-ylmethylamino)-2-methylpropane-1,3-diol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 2-[2-[4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]ethylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCNCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 0.000 description 1
- PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 2-[4-[(z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCC[N+](C)(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 0.000 description 1
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 1
- DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC=CC=N1 DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(e)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[2-[2-(3-aminopropanoylamino)ethyldisulfanyl]ethyl]propanamide Chemical compound NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCN WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 4-[2-[4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-chloroquinoxalin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C(Cl)=CC=C2)C2=N1 CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 5-(morpholin-4-ylmethyl)-3-[(e)-(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OC(CN2CCOCC2)C1 YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 5-[(e)-5-[(1s)-2,2-dimethyl-6-methylidenecyclohexyl]-3-methylpent-2-enyl]phenazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1C\C=C(/C)CC[C@@H]1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)C=C1N OQRXBXNATIHDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)-5-[(2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl)oxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 1
- 241001263180 Auriparus flaviceps Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L Calcium propionate Chemical compound [Ca+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 1
- 206010065163 Clonal evolution Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 241001529297 Coregonus peled Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N Curacin A Chemical compound C=CC[C@H](OC)CC\C(C)=C\C=C\CC\C=C/[C@@H]1CSC([C@H]2[C@H](C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N Curacin A Natural products C=CCC(OC)CCC(C)=CC=CCCC=CC1CSC(C2C(C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N Cytostatin Natural products CC=CC=CC=CC(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N D-lombricine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCCN=C(N)N GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N Dioxamycin Natural products CC1OC(C)(C(O)=O)OC1C=CC=CC=CC(=O)OC1C(C)OC(C=2C(=C3C(=O)C4=C(C5(C(=O)C(O)C(C)(O)CC5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin SA Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C(C64CC6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010051815 Glutamyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 206010056559 Graft infection Diseases 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101710123026 High molecular weight antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 1
- 101150065069 Hsp90b1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 108700022013 Insecta cecropin B Proteins 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N L-lombricine Chemical compound NC(=[NH2+])NCCOP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N Lanoconazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N Leinamycin Chemical compound N([C@@H](C=1SC=C(N=1)\C=C/C=C/C(=O)[C@H](O)/C=C(C)/CC1)C)C(=O)C[C@@]21S(=O)SC(=O)[C@]2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N Leinamycin Natural products C1CC(C)=CC(O)C(=O)C=CC=CC(N=2)=CSC=2C(C)NC(=O)CC21S(=O)SC(=O)C2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030173 Muellerian-inhibiting factor Human genes 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 101000812646 Mus musculus Endoplasmin Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 206010051141 Myeloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N Ophiocordin Natural products OC1=CC(C(=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC1C(OC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CCCNC1 VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N Palauamine Natural products C1N2C(=O)C3=CC=CN3C3N=C(N)NC32C2C1C(CN)C(Cl)C12NC(N)=NC1O VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N Parabactin Natural products CC1OC(=NC1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N Phenazinomycin Natural products C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1CC=C(C)CCC1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 102100036286 Purine nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N S-butyl-DL-homocysteine (S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CCC(N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100026145 Transitional endoplasmic reticulum ATPase Human genes 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108050009309 Tuberin Proteins 0.000 description 1
- 102000044633 Tuberous Sclerosis Complex 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100027224 Tumor protein p53-inducible nuclear protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003317 Tumor protein p53-inducible nuclear protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N [(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N [(8e,10e,12e)-7-hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl)tetradeca-8,10,12-trien-5-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C\C=C\C=C\C=C\C(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N [1-[[[(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-octadecylsulfanylpropan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 108700025690 abl Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229950008560 almecillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 108010091268 alpha-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102000018162 alpha-Macroglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 108010079465 amphomycin Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001621 anti-mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 229950008405 apicycline Drugs 0.000 description 1
- HRWVXKVRSNICJQ-GMJIGYHYSA-N apicycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NC(C(O)=O)N1CCN(CCO)CC1 HRWVXKVRSNICJQ-GMJIGYHYSA-N 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055530 arginyl-tryptophyl-N-methylphenylalanyl-tryptophyl-leucyl-methioninamide Proteins 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011088 asulacrine Drugs 0.000 description 1
- 229950006933 atrimustine Drugs 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002278 azidamfenicol Drugs 0.000 description 1
- SGRUZFCHLOFYHZ-MWLCHTKSSA-N azidamfenicol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SGRUZFCHLOFYHZ-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N balanol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(=O)O[C@H]2[C@H](CNCCC2)NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1O XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N benzylsulfamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005348 benzylsulfamide Drugs 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- ZGJHIFYEQJEUKA-UHFFFAOYSA-N buclosamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O ZGJHIFYEQJEUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000430 buclosamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000004330 calcium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010331 calcium propionate Nutrition 0.000 description 1
- LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N calphostin C Chemical compound C=12C3=C4C(CC(C)OC(=O)C=5C=CC=CC=5)=C(OC)C(O)=C(C(C=C5OC)=O)C4=C5C=1C(OC)=CC(=O)C2=C(O)C(OC)=C3CC(C)OC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229950010667 cedefingol Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 1
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 description 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 1
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 description 1
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N chembl401930 Chemical compound C1([C@H](O)CNC2=C(C(NC=C2)=O)C=2NC=3C=C(C=C(C=3N=2)C)N2CCOCC2)=CC=CC(Cl)=C1 ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003993 chlorphenesin Drugs 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N cladochrome D Natural products COC1=C(CC(C)OC(=O)Oc2ccc(O)cc2)c3c4C(=C(OC)C(=O)c5c(O)cc(OC)c(c45)c6c(OC)cc(O)c(C1=O)c36)CC(C)OC(=O)c7ccc(O)cc7 JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N cladochrome E Natural products COC1=CC(O)=C(C(C(OC)=C(CC(C)OC(=O)OC=2C=CC(O)=CC=2)C2=3)=O)C2=C1C1=C(OC)C=C(O)C(C(C=2OC)=O)=C1C=3C=2CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001320 clinafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- VOGJJBHRUDVEFM-UHFFFAOYSA-N clodantoin Chemical compound CCCCC(CC)C1NC(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C1=O VOGJJBHRUDVEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004208 clodantoin Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 108010041566 cypemycin Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NLLGJEMIZSAJFN-AAFOHLTDSA-L disodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-1-[4-[4-[[(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-1-sulfonatohexyl]amino]phenyl]sulfonylanilino]hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(NC([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)S([O-])(=O)=O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)S([O-])(=O)=O)C=C1 NLLGJEMIZSAJFN-AAFOHLTDSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005510 duocarmycin SA Drugs 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 229950005678 ecomustine Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229950007610 erythromycin acistrate Drugs 0.000 description 1
- CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N erythromycin acistrate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N ethyl n-[4-[[(2r,4r)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000690 flutrimazole Drugs 0.000 description 1
- QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N flutrimazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 229950000337 furaltadone Drugs 0.000 description 1
- 229950008849 furazolium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012817 gel-diffusion technique Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000002406 gelatinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229950009858 glucosulfone Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(5-nitrofuran-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;chloride Chemical compound Cl.O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CSC2=NCCN12 FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N ilomastat Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)CC(=O)NO)=CNC2=C1 NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- 229960003696 ilomastat Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229950010163 lanoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N lissoclinamide 7 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C2=N[C@@H]([C@H](O2)C)C(=O)N[C@@H](C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N 0.000 description 1
- 108010020270 lissoclinamide 7 Proteins 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N lissoclinamide 7 Natural products N1C(=O)C(N=2)CSC=2C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(N=2)CSC=2C(C(C)C)NC(=O)C(C(O2)C)N=C2C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-M loracarbef anion Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)N)=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-M 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N losoxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- 229960000667 mepartricin Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-17-[5-hydroxy-7-[4-(methylamino)phenyl]-7-oxoheptan-2-yl]-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate Chemical compound CC1\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)OC1C(C)CCC(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)CC(O)CCC(C)C1C(C)/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)O1 ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical class CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229950007612 mitomalcin Drugs 0.000 description 1
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 1
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950008012 mofarotene Drugs 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005405 multipole Effects 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyl-n-(3-methoxypyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound COC1=NC=CN=C1N(C(C)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N n-[(2s,3s)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125745 nitric oxide modulator Drugs 0.000 description 1
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 108010009099 nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229930191479 oligomycin Natural products 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N oligomycin A Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000370 oxisuran Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N palau'amine Chemical compound N([C@@]12[C@@H](Cl)[C@@H]([C@@H]3[C@@H]2[C@]24N=C(N)N[C@H]2N2C=CC=C2C(=O)N4C3)CN)C(N)=N[C@H]1O VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950003440 panomifene Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N penicillin O Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CSCC=C)C(=O)N21 QULKGELYPOJSLP-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 229940024772 penicillin v benzathine Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- MEGKRPMNPGTIIG-VNYBMUHKSA-N penimepicycline Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCN(CCO)CC1 MEGKRPMNPGTIIG-VNYBMUHKSA-N 0.000 description 1
- 229960003187 penimepicycline Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N phenoxymethylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N 0.000 description 1
- IJXFBPWHGGIUAV-YQUITFMISA-N phenoxymethylpenicillin hydrabamine Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)C[NH2+]CC[NH2+]C[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 IJXFBPWHGGIUAV-YQUITFMISA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000005892 protein maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002132 pyrrolnitrin Drugs 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000031070 response to heat Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229950003104 rifamide Drugs 0.000 description 1
- VFYNXKZVOUXHDX-VDPUEHCXSA-N rifamycin b diethylamide Chemical compound CC1=C(O)C(C=2O)=C3C(OCC(=O)N(CC)CC)=CC=2NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]2(C)OC1=C3C2=O VFYNXKZVOUXHDX-VDPUEHCXSA-N 0.000 description 1
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 1
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000260 solasulfone Drugs 0.000 description 1
- WAGUNVVOQBKLDL-UHFFFAOYSA-J solasulfone Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C=1C=C(S(=O)(=O)C=2C=CC(NC(CC(C=3C=CC=CC=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=2)C=CC=1NC(S(=O)(=O)[O-])CC(S([O-])(=O)=O)C1=CC=CC=C1 WAGUNVVOQBKLDL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229950004225 sonermin Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000024642 stem cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 1
- 229950005667 tallimustine Drugs 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N tcn-p Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N teloxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1NC2=C3C(=O)C=CC(=O)C3=C(O)C3=C2C1=CC=C3NCCNC RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 108010013515 thymopoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- 229950010183 thymotrinan Drugs 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 description 1
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 description 1
- ANJNOJFLVNXCHT-UHFFFAOYSA-N tolindate Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 ANJNOJFLVNXCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007633 tolindate Drugs 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011031 topaz Substances 0.000 description 1
- 229910052853 topaz Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N topsentin Natural products Oc1ccc2cc([nH]c2c1)C(=O)c3ncc([nH]3)c4c[nH]c5ccccc45 ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003014 totipotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N tuberin Natural products COC1=CC=C(C=CNC=O)C=C1 SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N veramine Natural products O1C2CC3C4CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC=C3C2(C)C(C)C21CCC(C)CN2 XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N vinepidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 108010086097 viridin Proteins 0.000 description 1
- YEIGUXGHHKAURB-VAMGGRTRSA-N viridin Chemical compound O=C1C2=C3CCC(=O)C3=CC=C2[C@@]2(C)[C@H](O)[C@H](OC)C(=O)C3=COC1=C23 YEIGUXGHHKAURB-VAMGGRTRSA-N 0.000 description 1
- YEIGUXGHHKAURB-UHFFFAOYSA-N viridine Natural products O=C1C2=C3CCC(=O)C3=CC=C2C2(C)C(O)C(OC)C(=O)C3=COC1=C23 YEIGUXGHHKAURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/208—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6043—Heat shock proteins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения злокачественных опухолей. Варианты способа по изобретению включают введение комплекса белок теплового шока-антигенный пептид опухоли и ингибитора тирозинкиназы или ретиноида. Набор по изобретению включает контейнер с комплексом белок теплового шока-антигенный пептид опухоли и контейнер с ингибитором тирозинкиназы или ретиноидом. Изобретение позволяет усилить иммунный ответ на опухоль, уменьшить ее массу за счет синергического эффекта комплексов белок теплового шока-антигенный пептид опухоли и ингибитора тирозинкиназы или ретиноида. 2 н. и 52 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Description
Данная заявка является продолжением заявки на выдачу патента США №10/322312, поданной 16 декабря 2002 года, которая отчасти является продолжением заявки на выдачу патента США №10/131961, поданной 25 апреля 2002 года, каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте.
1. ВВЕДЕНИЕ
Данное изобретение имеет отношение к способам улучшения терапевтического эффекта, предусматривающим введение препарата белка теплового шока (HSP) или препарата α-2-макроглобулина (α2М) вместе с невакцинным лечебным воздействием. В частности, препарат HSP или препарат α2М вводят вместе с невакцинным лечебным воздействием для лечения злокачественных опухолей или инфекционных заболеваний. При практическом применении изобретения препарат, содержащий HSP, такие как hsp70, hsp90 и gp96, но не ограничиваясь перечисленным, отдельно или в комбинации друг с другом, нековалентно или ковалентно связанные с антигенными молекулами, или α2М, нековалентно или ковалентно связанный с антигенными молекулами, вводят вместе с невакцинным лечебным воздействием.
2. ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цитирование и обсуждение ссылок в описании не следует рассматривать как признание того, что указанные ссылки являются предшествующим для данного изобретения уровнем техники.
2.1 ИММУННЫЕ ОТВЕТЫ
Иммунная система организма реагирует на патогены или другие вредные агенты двумя типами ответов - гуморальным ответом или клеточно-опосредованным ответом (См. Alberts, B. et al., 1994, Molecular Biology of the Cell. 1195-96). Если покоящиеся В-клетки активируют антигеном для пролиферации и созревания в антитело-секретирующие клетки, они продуцируют и секретируют антитела с единственным антиген-связывающим участком. Указанная реакция секреции антител известна как гуморальный ответ. С другой стороны, разнообразные ответы Т-клеток совокупно называют клеточно-опосредованными иммунными реакциями. Существует два основных класса Т-клеток - цитотоксические Т-клетки и хелперные Т-клетки. Цитотоксические Т-клетки непосредственно убивают клетки, которые инфицированы вирусом или некоторыми другими внутриклеточными микроорганизмами. В противоположность им хелперные Т-клетки помогают стимулировать ответы других клеток: они способствуют активации макрофагов, дендритных клеток и В-клеток (см. Alberts, B. et al., 1994, Molecular Biology of the Cell. 1228). Как цитотоксические Т-клетки, так и хелперные Т-клетки распознают антиген в виде пептидных фрагментов, которые образуются в результате деградации чужеродных белковых антигенов в клетке-мишени, и поэтому оба типа клеток зависят от молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые связывают указанные пептидные фрагменты, перенося их на клеточную поверхность, и присутствия их на Т-клетках (см. Alberts, B. et al., 1994, Molecular Biology of the Cell. 1228). Обычно молекулы MHC обнаруживают в большом количестве на антигенпрезентирующих клетках (APC).
2.2. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Хронический миелоидный (миелогенный, миелоцитарный, гранулоцитарный) лейкоз (“CML”) представляет собой злокачественную опухоль системы крови и костного мозга, характеризующуюся сверхпродукцией лейкоцитов. CML характеризуется хронической фазой со средней продолжительностью от 3 до 5 лет при лечении общепринятыми средствами и ускоренной или острой фазой продолжительностью приблизительно от 3 до 6 месяцев, неизбежно завершающейся летально. В начальной стадии хроническая фаза характеризуется отсутствием или небольшим количеством симптомов и признаков. Однако в большинстве случаев, в конце концов, появляются органические симптомы и аномальные физические показатели, включая экстрамедуллярные нарушения, такие как миелобластомы.
CML составляет от 7% до 20% всех лейкозов и поражает приблизительно от 1 до 2/100000 человек от всего населения. American Cancer Society сообщает, что каждый год в Соединенных Штатах возникает 4400 новых случаев CML.
CML вызывается определенным цитогенетическим нарушением в Philadelphia-(“Ph+”)-хромосоме, которое приводит к клональному миелопролиферативному нарушению плюрипотентных кроветворных стволовых клеток (Faderl et al., 1999, New England J. Med. 341(3): 164-172). Ph+-хромосома является результатом сбалансированной транслокации между длинными плечами хромосом 9 и 22, приводящей к возникновению химерного гена bcr/abl, который экспрессирует аномальный слитый белок с измененной тирозинкиназной активностью.
На сегодняшний день выбор лечения для пациентов в хронической фазе CML включает бисульфан (BUS), гидроксимочевину (HU), схемы лечения на основе интерферона (IFN), специфический ингибитор киназы для bcr/abl или трансплантации костного мозга/стволовых клеток (ВМТ) (Silver et al., 1999, Blood 94(5): 1517-1536). Еще несколько лет назад аллогенная ВМТ было лечением выбора для всех подходящих пациентов, так как она была единственным лечением, которое, как казалось, изменяет естественное течение заболевания. Исследования показали, что, по крайней мере, половина пациентов, которым производили трансплантацию, оставались в живых от 5 до 10 лет после лечения. Однако этот способ все же осложняется отсутствием доноров и значительными связанными с трансплантацией осложнениями, такими как реакция «трансплантат против хозяина» и инфекции. Схемы лечения на основе IFN также оказывают влияние на естественное течение CML. Однако схемы лечения только на основе IFN обеспечивают повышение продолжительности выживания в среднем приблизительно на 20 месяцев (Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group, 1997, J. Natl. Cancer Inst. 89(21): 1616-20).
Показано, что специфический ингибитор bcr/abl Gleevec™ (иматиниба мезилат, Novartis™) позволял получить обнадеживающие результаты клинических испытаний фазы I, Drucker and Lydon, 2000, J. Clin. Invest. 105(1): 3-7; Dazzi et al., 2000, Leukemia 14:419-426; см. также Hellman, Principles of Cancer Management: 6th edition, 2001, DeVita et al., J.B.Lippencott Company, Philadelphia, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте, pp.2443-2444. Gleevec™ (иматиниба мезилат) также известен как ингибитор передачи сигнала 571, STI-571 и CGP-57148. На основании исследований фазы II (Druker et al., 2001, New England J. Med. 344(14): 1031-1037, и Druker et al., 2001, New England J. Med. 344(14): 1038-1042) FDA одобрило применение Gleevec™ для лечения следующих трех фаз CML: хронической фазы при отсутствии какого-либо ответа на стандартную терапию интерфероном; ускоренной фазы и миелоидного бластного криза. Однако долгосрочная эффективность и токсичность остаются не установленными. Кроме того, наблюдали побочные эффекты у пациентов, которых подвергали лечению Gleevec™, включающие отек, гепатотоксичность и гематологическую токсичность. Physician's Desk Reference (56th ed., 2002). Кроме того, уже описана резистентность к Gleevec™. Le Coutre et al., 2000, Blood 95(5): 1758-1766. Таким образом, в данной области существует потребность в улучшенных способах лечения CML.
2.3. БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА
Белки теплового шока (HSP), которые также в описании взаимозаменяемо называют стрессовыми белками, можно выбрать среди любых клеточных белков, которые удовлетворяют следующим критериям. Указанный белок представляет собой белок, внутриклеточная концентрация которого возрастает, когда клетку подвергают воздействию стрессовых раздражителей, белок, способный связывать другие белки или пептиды, белок, способный высвобождать связанные белки или пептиды в присутствии аденозинтрифосфата (АТФ) или при низком pH, и белок, являющийся белком, обладающим, по крайней мере, 35% гомологией с любым клеточным белком, характеризующимся любым из вышеприведенных свойств. HSP включают конститутивно экспрессируемые, консервативные клеточные гомологи белков, индуцируемые стрессом. Поэтому предполагают, что стрессовые белки/HSP включают другие белки, мутеины, аналоги и их варианты, имеющие, по крайней мере, от 35% до 55%, предпочтительно от 55% до 75% и наиболее предпочтительно от 75% до 85% аминокислотной идентичности с представителями трех семейств с указанными выше свойствами.
Первыми стрессовыми белками, которые были идентифицированы, являются HSP. Как подразумевает их название, HSP синтезируются в ответ на тепловой шок. В настоящее время три главных семейства HSP идентифицированы на основании молекулярной массы. Семейства были названы hsp60, hsp70 и hsp90, где число отражает приблизительную молекулярную массу стрессовых белков в килодальтонах. Впоследствии было обнаружено, что большинство представителей указанных семейств индуцируются в ответ на другие стрессовые стимулы, включающие в себя недостаточность питания, метаболическое нарушение, кислородные радикалы и инфекции внутриклеточными патогенными микроорганизмами, не ограничиваясь указанным (см. Welch, May 1993, Scientific American 56-64; Young, 1990, Annu. Rev. Immunol. 8:401-420; Craig, 1993, Science 260: 1902-1903; Gething, et al., 1992, Nature 355: 33-45; и Lindquist, et al., 1988, Annu. Rev. Genetics 22: 631-677), содержание которых включено в данное описание посредством ссылки. Полагают, что HSP/стрессовые белки, принадлежащие ко всем из указанных трех семейств, можно использовать при практическом применении данного изобретения.
HSP являются внутриклеточными молекулами, которые присутствуют в большом количестве, являются растворимыми и высококонсервативными. Как внутриклеточные шапероны, HSP участвуют во многих биохимических, метаболических путях созревания белков и активно функционируют во время периодов стресса и нормального клеточного гомеостаза. Большинство стрессов может нарушать трехмерную структуру, или укладку, клеточных белков. Оставаясь денатурированными, неправильно уложенные белки образуют агрегаты, которые со временем могут убить клетку. HSP связывают описанные поврежденные белки, помогая им ренатурироваться в надлежащие конформации. В нормальном (нестрессовом) клеточном гомеостазе HSP необходимы для клеточного метаболизма. HSP помогают вновь синтезированным полипептидам укладываться и, таким образом, предупреждают преждевременные взаимодействия с другими белками. Также HSP способствуют транспорту белков в различных клеточных компартментах.
Главные HSP могут накапливаться в очень высоких концентрациях в клетках, подвергшихся стрессу, но они встречаются в низких или средних концентрациях в клетках, которые не подвергались стрессу. Например, высокоиндуцибельный hsp70 млекопитающих едва определяется при нормальных температурах, но становится одним из наиболее активно синтезируемых белков в клетке при тепловом шоке (Welch et al., 1985, J. Cell Biol. 101: 1198-1211). В противоположность этому, белки hsp90 и hsp60 имеются в большом количестве при нормальных температурах в большинстве, но не всех, клетках млекопитающих и, кроме того, индуцируются нагреванием (Lai et al., 1984, Mol. Cell Biol. 4: 2802-2810; van Bergen en Henegouwen et al., 1987, Genes Dev. 1: 525-531).
Обнаружено, что HSP обладают иммунными и антигенными свойствами. Иммунизация мышей gp96 или p84/86, выделенными из определенной опухоли, развивает у мышей иммунитет к данной опухоли, но не к антигенно-различным опухолям (Srivastava, P.K. et al., 1988, Immunogenetics 28: 205-207; Srivastava, P.K. et al., 1991, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 167: 109-123). Кроме того, показано, что hsp70 вызывает иммунитет к опухоли, из которой он был выделен, но не к антигенно-различным опухолям. Однако установлено, что hsp70 без пептидов теряют свою специфическую иммуногенную активность (Udono, M., and Srivastava, P.K., 1993, J. Exp. Med. 178: 1391-1396). Представленные наблюдения позволили предположить, что белки теплового шока не являются антигенными сами по себе, но образуют нековалентные комплексы с антигенными пептидами, и комплексы могут вызывать специфический иммунитет к антигенным пептидам (Srivastava, P.K., 1993, Adv. Cancer Res. 62: 153-177; Udono, H. et al., 1994, J. Immunol., 152: 5398-5403; Suto, R. et al., 1995, Science, 269: 1585-1588). Недавно было показано, что hsp60 и hsp70 стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-6, моноцитами, макрофагами или цитотоксическими Т-клетками (Breloer et al., 1999, J. Immunol. 162: 3141-3147; Chen et al., 1999, J. Immunol. 162: 3212-3219; Ohashi et al., 2000, J. Immunol. 164: 558-561; Asea et al., 2000, Nature Medicine, 6: 435-442; Todryk et al., 1999, J. Immunol. 163: 1398-1408). Hsp70 также обнаружен в незрелых дендритных клетках-мишенях и он делает их более способными захватывать антигены (Todryk et al., 1999, J. Immunol. 163: 1398-1408). Высказано предположение, что высвобождение hsp60 и hsp70 или индукция экспрессии hsp60 и hsp70, например, вследствие клеточной гибели может служить сигналом, что должна индуцироваться иммунная реакция (Chen et al., 1999, J. Immunol. 162: 3212-3219; Ohashi et al., 2000, J. Immunol. 164: 558-561; Todryk et al., 1999, J. Immunol. 163: 1398-1408).
Применение нековалентных комплексов HSP и пептида, выделенного из злокачественных клеток, для лечения и профилактики злокачественных опухолей раскрыто в патентах США №5750119, 5837251 и 6017540.
Применение комплексов HSP-пептид для сенсибилизации антигенпрезентирующих клеток in vitro для использования в адоптивной иммунотерапии раскрыто в патентах Соединенных Штатов №5985270 и 5830464.
Комплексы HSP-пептид также можно выделять из клеток, инфицированных патогенными микроорганизмами, и использовать для лечения и профилактики инфекции, вызываемой патогенами, такими как вирусы и другие внутриклеточные патогены, включая бактерии, простейшие, грибы и паразиты; см. патент Соединенных Штатов №5961979 и 6048530.
Иммуногенные комплексы HSP-пептид также можно получать путем образования in vitro комплексов HSP и антигенных пептидов, использование таких комплексов для лечения и профилактики злокачественных опухолей и инфекционных заболеваний раскрыто в патентах Соединенных Штатов №5935576 и 6030618. Применение белка теплового шока вместе с определенным антигеном для лечения злокачественных опухолей и инфекционных заболеваний также описано в публикации РСТ WO97/06821, датированной 27 февраля 1997.
Ранее было раскрыто выделение комплексов HSP-пептид из лизатов клеток; см., например, патенты Соединенных Штатов №5750119 и 5997873.
2.4. α2-МАКРОГЛОБУЛИН
α-Макроглобулины являются представителями белкового семейства структурно родственных белков, которое также включает компоненты комплемента С3, С4 и С5. Белок плазмы человека, альфа(2)макроглобулин (α2М) является гомотетрамерным белком 720 кДа, известным, главным образом, как ингибитор протеиназ и молекула-сборщик протеиназ плазмы и воспалительной жидкости (для ознакомления см. Chu and Pizzo, 1994, Lab. Invest. 71: 792). Альфа(2)макроглобулин синтезируется в виде предшественника из 1474 аминокислот, первые 23 из которых функционируют как сигнальная последовательность, которая отщепляется с образованием зрелого белка из 1451 аминокислот (Kan et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82: 2282-2286).
Альфа(2)макроглобулин беспорядочно связывает белки и пептиды с нуклеофильными аминокислотными боковыми цепями ковалентным способом (Chu et al., 1994, Ann. N.Y. Acad. Sci 737: 291-307) и направляет их в клетки, которые экспрессируют рецептор α2М (α2MR) (Chu and Pizzo, 1993, J. Immunol. 150: 48). Связывание α2М с α2MR опосредуется С-концевой частью белка α2М (Holtet et al., 1994, FEBS Lett. 344: 242-246), и ключевые остатки идентифицированы (Nielsen et al., 1996, J. Biol. Chem. 271: 12909-12912).
Общеизвестно, что благодаря ингибирующей протеазной активности α2М связывает целый ряд протеаз по многочисленным связывающим участкам (см., например, Hall et al., 1981, Biochem. Biophys. Res. Commun. 100(1): 8-16). Взаимодействие протеаз с α2М приводит к сложной структурной реаранжировке, называемой трансформацией, которая приводит к расщеплению в области «байта» α2М после того, как протеиназа становится «захваченной» сложными тиоэфирами. Конформационное изменение экспонирует остатки, требуемые для рецепторного связывания, позволяя комплексу α2М-протеиназа связываться с α2MR. Метиламин может индуцировать подобные конформационные изменения и расщепление, как изменения, вызываемые протеиназами. Нерасщепленную форму α2М, которую не распознают рецепторы, часто называют «медленной» формой (s-α2M). Расщепленную форму называют «быстрой» формой (f-α2M) (рассматриваемая Chu et al., 1994, Ann. N.Y. Acad. Sci. 737: 291-307).
Исследования показали, что помимо его протеиназа-ингибиторных функций α2М, когда образует комплексы с антигенами, может повышать антигенную способность, чтобы поглощаться антигенпрезентирующими клетками, такими как макрофаги, и присутствовать в Т-клеточных гибридомах in vitro, вплоть до величин на два порядка более высоких (Chu and Pizzo, 1994, Lab. Invest. 71: 792), и индуцирует Т-клеточную пролиферацию (Osada et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 146: 26-31). Кроме того, данные позволяют предположить, что образование комплекса антигена с α2М повышает продукцию антител неочищенными клетками селезенки in vitro (Osada et al., 1988, Biochem. Biophys. Res. Commun. 150: 883) и вызывает in vivo ответы антител у экспериментальных кроликов (Chu et al., 1994, J. Immunol. 152: 1538-1545) и мышей (Mitsuda et al., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 101: 1326-1331). Однако ни в одном из описанных исследований не показано, способны ли комплексы α2М-антиген вызывать ответы цитотоксических Т-клеток in vivo.
α2М может образовывать комплексы с антигенами, которые поглощаются антигенпрезентирующими клетками (“APC”) с помощью α2MR, также известные как LDL (липопротеин низкой плотности), рецептор-связанный белок (“LRP”) или CD91 (см. PCT/US01/18047, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте). α2М непосредственно конкурирует за связывание белка теплового шока gp96 с α2MR, что указывает на то, что α2М и HSP могут связывать общий сайт узнавания на α2MR (Binder et al., 2000, Nature Immunology 1(2), 151-154). Кроме того, комплексы α2М-антигенный пептид, полученные in vitro, можно вводить животным, чтобы генерировать ответ цитотоксических Т-клеток, специфический для антигенных молекул (Binder et al., 2001, J. Immunol. 166: 4968-72). Таким образом, так как HSP и α2М имеют целый ряд общих функциональных свойств, таких как способность связывать пептид, распознавание и поглощение посредством α2MR и стимуляция ответа цитотоксических Т-клеток, α2М можно использовать для иммунотерапии против злокачественных опухолей и инфекционных заболеваний.
3. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение отчасти базируется на признании того, что препарат HSP может повышать или улучшать терапевтическое действие невакцинных лечебных воздействий или терапевтических воздействий для лечения злокачественных опухолей или инфекционных заболеваний. Таким образом, данное изобретение охватывает способы и композиции, которые включают введение препарата HSP в комбинации с невакцинным лечебным воздействием. Также изобретение рассматривает способы и композиции, которые включают введение препарата α2М в комбинации с невакцинным лечебным воздействием. В частности, изобретение рассматривает способы и композиции для лечения и композиции, которые обеспечивают лучший терапевтический эффект, чем эффект препарата HSP или препарата α2М, вводимых отдельно, или невакцинное лечебное воздействие, осуществленное отдельно. Источником HSP или α2М предпочтительно являются эукариоты, и наиболее предпочтительно млекопитающие. Субъектом, подвергающимся лечению, предпочтительно являются млекопитающие, включающие, но не ограничиваясь перечисленным, домашних животных, таких как кошки и собаки, диких животных, таких как лисы и еноты, домашний скот и домашнюю птицу, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, индюки и куры, а также любых грызунов. Наиболее предпочтительно субъектом является человек.
Изобретение касается способов улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия, включающих введение или препарата HSP, или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного HSP или препарата очищенного α2М, вместе с проведением невакцинного лечебного воздействия. Или препарат HSP, или препарат α2М можно вводить в течение периода времени, который может предшествовать, перекрывать и/или следовать за схемой лечения невакцинным лечебным воздействием. Препарат HSP или препарат α2М можно вводить одновременно, до или после применения лечебного воздействия. Примеры лечебных воздействий включают, но не ограничиваясь перечисленным, антибиотики, противовирусные, противогрибковые соединения, противораковые лечебные средства, такие как химиотерапевтические средства и облучение, а также биологические терапевтические средства и иммунотерапевтические средства. В предпочтительных аспектах лечебное воздействие используют для лечения или профилактики злокачественных опухолей. В особо предпочтительных аспектах лечебное воздействие используют для лечения или профилактики хронического миелоидного лейкоза или сарком мягких тканей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, желудочно-кишечные стромальные опухоли. В другом предпочтительном аспекте лечебным воздействием является Gleevec™.
В одном аспекте изобретение представляет способы лечения, которые обеспечивают лучшие терапевтические показатели, чем применение лечебного воздействия или только препарата HSP. В другом аспекте изобретение касается способов лечения, которые обеспечивают лучшие терапевтические показатели, чем применение одного лечебного воздействия или только препарата α2М. Изобретение представляет способы, при которых применение лечебного воздействия с препаратом HSP или препаратом α2М оказывает аддитивное действие или аддитивный терапевтический эффект. Изобретение также касается синергического действия, при котором терапевтическая эффективность оказывается выше, чем аддитивная. Предпочтительно такое применение лечебного воздействия с препаратом HSP или препаратом α2М также снижает или устраняет нежелательные или побочные эффекты. В некоторых аспектах благодаря изобретению дозы невакцинного лечебного воздействия могут быть снижены или их можно вводить менее часто, предпочтительно повышая податливость пациента, улучшая терапию и/или снижая нежелательные или побочные эффекты. В особом аспекте применяют более низкие или менее часто назначаемые дозы химиотерапии или лучевой терапии вводят, чтобы снизить или устранить нежелательные эффекты. Альтернативно дозы препарата HSP и дозы препарата α2М можно снижать или вводить менее часто, если применяют вместе с лечебным воздействием.
В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способ улучшения результата лечения у субъекта, получающего лечебное воздействие, которое является невакцинным. Способ включает введение или препарата белка теплового шока, предпочтительно препарат очищенного HSP, или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного α2М, субъекту до, одновременно с или после применения лечебного воздействия. В особом аспекте препарат HSP или препарат α2М может увеличивать терапевтический эффект лечебного воздействия и улучшить результат лечения. Без связи с какой-либо теорией или механизмом, введение препарата HSP млекопитающего или препарата α2М субъекту может повышать реактивность неспецифических иммунных механизмов субъекта, например, посредством увеличения количества природных клеток-киллеров (NK) и/или ускорения созревания дендритных клеток, и/или также может повышать реактивность специфических иммунных механизмов, например, увеличивая количество Т-клеток CD4+ и CD8+. В предпочтительном особом аспекте препарат HSP вводят до применения лечебного воздействия. В другом предпочтительном особом аспекте препарат α2М вводят до применения лечебного воздействия.
В следующем аспекте данное изобретение обеспечивает способ улучшения результата лечения у субъекта, получающего препарат HSP, предпочтительно препарат очищенного HSP, посредством назначения невакцинного лечебного воздействия субъекту до, одновременно с или после введения препарата HSP. В особом аспекте невакцинное лечебное воздействие может усилить терапевтический эффект препарата HSP и улучшить результат лечения.
В другом аспекте данное изобретение предусматривает способ улучшения результата лечения у субъекта, получающего препарат α2М, предпочтительно препарат очищенного α2М, назначением невакцинного лечебного воздействия субъекту до, одновременно с или после введения препарата α2М. В специальном аспекте невакцинное лечебное воздействие может усилить терапевтический эффект препарата α2М и улучшить результат лечения.
В некоторых аспектах введение препарата HSP/α2М без применения лечебного воздействия или применение лечебного воздействия без введения препарата HSP/α2М не является терапевтически эффективным. В особом аспекте количество препарата HSP/α2М или лечебное воздействие назначают в количестве, недостаточном, чтобы оказаться терапевтически эффективным, когда применяют отдельно. В альтернативных аспектах оба или, по крайней мере, один из препарата HSP/α2М или лечебного воздействия является терапевтически эффективным, когда назначают отдельно.
В различных аспектах способы включают введение препарата HSP, предпочтительно препарата очищенного HSP, субъекту, получающему лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей или инфекционных заболеваний. Предпочтительно препарат HSP включает комплексы HSP-пептид, проявляющие антигенность опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака или антигена инфекционного агента, то есть белков теплового шока, образующих комплексы с антигенными пептидами злокачественных клеток или инфицированных клеток, из которых получены комплексы. Соответственно, в одном аспекте специфическая иммуногенность препарата HSP происходит от пептида, образующего комплекс с HSP. В предпочтительных аспектах комплексы HSP-пептид выделяют из источника антигена, такого как злокачественные ткани, злокачественные клетки или инфицированные ткани. При практическом применении изобретения такие комплексы HSP-пептид предпочтительно являются аутогенными индивидуальному субъекту, то есть получают из тканей субъекта, которому вводят препарат HSP или применяют лечебное воздействие, но необязательно (то есть аллогенным индивидуальному субъекту).
В разных других аспектах способы включают введение препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного α2М, субъекту, получающему лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей или инфекционных заболеваний. Предпочтительно препарат α2М включает комплексы α2М-пептид, проявляющие антигенность опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака или антигена инфекционного агента, то есть α2М, образующего комплексы с антигенными пептидами злокачественных клеток или инфицированных клеток, из которых получены комплексы. Соответственно, в одном аспекте специфическая иммуногенность препарата α2М происходит от пептида, образующего комплекс с α2М. В предпочтительных аспектах комплексы α2М-пептид выделяют из источника антигенов, таких как злокачественные ткани, злокачественные клетки или инфицированные ткани. При практическом применении изобретения предпочтительно такие комплексы α2М-пептид являются аутогенными индивидуальному субъекту, то есть полученными из тканей субъекта, которому вводят препарат α2М и проводят лечебное воздействие, но не обязательно (то есть аллогенные для индивидуального субъекта).
В одном аспекте способы включают введение препарата HSP или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного HSP или препарата очищенного α2М, субъекту, которому проводят лечебное воздействие для лечения инфекционного заболевания. Такие лечебные воздействия известны в данной области и включают, но не ограничиваясь ими, антибиотики, противовирусные средства, противогрибковые средства, а также биологические и иммунотерапевтические средства. Предпочтительно препарат HSP содержит комплексы HSP-пептид, которые проявляют антигенность агента, вызвавшего инфекционного заболевания. Предпочтительно препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, которые проявляют антигенность агента инфекционного заболевания. В специальном аспекте результат лечения типа инфекционного заболевания у субъекта, которому проводят невакцинное лечебное воздействие, улучшается при введении комплексов HSP-пептид, содержащих HSP, образующий комплекс с пептидом, проявляющим антигенность антигена агента указанного типа инфекционного заболевания. Предпочтительно комплексы HSP-пептид не присутствуют в смеси с HSP или α2М, который не образует комплекс с пептидом, проявляющим антигенность антигена агента указанного инфекционного заболевания (см. Международную заявку №PCT/US01/28840, поданную 15 сентября 2001, включенную в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте). В одном аспекте препарат HSP вводят до проведения лечебного воздействия. В другом аспекте лечебное воздействие проводят до введения препарата HSP. В другом специальном аспекте результат лечения типа инфекционного заболевания у субъекта, которому проводят невакцинное лечебное воздействие, улучшают введением комплексов α2М-пептид, содержащих α2М, образующий комплекс с пептидом, проявляющим антигенность антигена агента указанного типа инфекционного заболевания. Предпочтительно комплексы α2М-пептид не присутствуют в смеси с HSP или α2М, которые не образуют комплекс с пептидом, проявляющим антигенность антигена агента того же инфекционного заболевания. В одном аспекте препарат α2М вводят до проведения лечебного воздействия. В другом аспекте лечебное воздействие проводят до введения препарата α2М.
В другом аспекте способы включают введение или препарата HSP, или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного HSP или препарата очищенного α2М, субъекту, которому проводят лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей. Такие лечебные воздействия включают, но, не ограничиваясь ими, химиотерапию и лучевую терапию, а также гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию. Предпочтительно препарат HSP или препарат α2М вводят субъекту, получающему химиотерапию или лучевую терапию для лечения злокачественных опухолей. Предпочтительно препарат HSP содержит комплексы HSP-пептид, которые проявляют антигенность типа рака, который лечат. Предпочтительно, когда препарат является препаратом α2М, препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, которые проявляют антигенность типа рака, который лечат. Соответственно, в предпочтительных аспектах изобретение предусматривает способы улучшения результата лечения злокачественных опухолей у субъекта, которому проводят лечебное воздействие, которое является невакцинным, используя комплексы HSP-пептид, содержащие HSP, образующий комплекс с пептидом, проявляющим антигенность опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака, или используя комплексы α2М-пептид, содержащие α2М, образующий комплекс с пептидом, проявляющим антигенность опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака. В некоторых предпочтительных аспектах, такие комплексы HSP-пептид и комплексы α2М-пептид не разводят ни HSP, ни α2М, образующие комплекс с пептидом, проявляющим антигенность антигена того же типа рака. В одном аспекте препарат HSP или препарат α2М вводят до проведения лечебного воздействия. В другом аспекте лечебное воздействие проводят до введения препарата HSP или препарата α2М.
В различных аспектах препарат HSP или препарат α2М вводят с противораковым средством, которое может представлять собой, но не ограничиваясь перечисленным, цитотоксический агент, противомитотическое средство, средство, стабилизирующее тубулин, средство, ингибирующее образование микротрубок, ингибиторы топоизомеразы, алкилирующий агент, взаимодействующее с ДНК средство, антиметаболит, антиметаболит РНК/ДНК, антиметаболит ДНК. В особом аспекте противораковое средство является химиотерапевтическим.
В специальном аспекте препарат HSP вводят пациенту, получающему химиотерапевтическое средство для лечения злокачественных опухолей. В другом предпочтительном аспекте препарат α2М вводят субъекту, получающему химиотерапевтическое средство для лечения злокачественных опухолей. Такие химиотерапевтические средства известны в данной области и включают, но не ограничиваясь перечисленным: метотрексат, таксол, меркаптопурин, тиогуанин, гидроксимочевину, цитарабин, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, митомицин, дакарбазин, прокарбизин, этопозид, кампатецины, блеомицин, доксорубицин, идарибицин, даунорубицин, дактиномицин, пликамицин, митоксантрон, аспарагиназу, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел и доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, 5-фторурацил, таксаны, такие как доцетаксел и паклитаксел, леуковорин, левамисол, иринотекан, эстрамустин, этопозид, источники азота, такие как кармустин и ломустин, алкалоиды барвинки, соединения платины, митомицин, гемцитабин, гексаметилмеланин, топотекан, ингибиторы тирозинкиназы, тирфостины, STI-571 или Gleevec™ (иматиниба мезилат), гербимицин А, генистейн, эрбстатин и лавендустин А.
В предпочтительных аспектах каждый из способов включает введение или препарата HSP, или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного HSP или препарата очищенного α2М, субъекту, получающему лекарственное средство класса 2-фениламинопиримидина для лечения злокачественных опухолей. Более предпочтительно субъект получает Gleevec™ (то есть иматиниба мезилат) для лечения злокачественных опухолей.
В другом специальном аспекте препарат HSP или препарат α2М вводят субъекту, получающему лучевую терапию для лечения злокачественных опухолей. Для лечения лучевой терапией излучение может быть гамма-излучением или рентгеновским излучением. Способы охватывают лечение злокачественных опухолей, включая лучевую терапию, такую как внешняя дистанционная лучевая терапия, интерстициальная имплантация радиоактивных изотопов (I-125, палладия, иридия), радиоактивные изотопы, такие как стронций-89, торакальная лучевая терапия, внутрибрюшинная лучевая терапия Р-32, и/или общая абдоминальная и тазовая лучевая терапия. Для общего ознакомления с лучевой терапией см. Hellman, Chapter 16: Principles of Cancer Management: Radiation Therapy, 6th edition, 2001, DeVita et al., eds., J.B.Lippencott Company, Philadelphia. В предпочтительных аспектах лучевую терапию проводят в виде внешней дистанционной лучевой терапии или телетерапии, при которой излучение направлено из дистанционного источника. В различных предпочтительных аспектах лучевую терапию проводят в виде внутренней терапии или брахитерапии, при которой радиоактивный источник помещают в теле вблизи злокачественных клеток или массы опухоли.
В другом аспекте каждый из вышеприведенных способов включает введение препарата HSP, предпочтительно препарата очищенного HSP, субъекту, которому проводят комбинацию лечебных воздействий для лечения злокачественных опухолей. В другом аспекте каждый из вышеприведенных способов включает введение препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного α2М, субъекту, которому проводят комбинацию лечебных воздействий для лечения злокачественных опухолей. Предпочтительно препарат HSP и препарат α2М, каждый содержит комплексы HSP-пептид и комплексы α2М-пептид соответственно, которые проявляют антигенность типа рака, который лечат. В одном таком аспекте препарат HSP вводят субъекту, получающему химиотерапию в комбинации с биологической терапией, предпочтительно цитокином. В другом таком аспекте препарат α2М вводят субъекту, получающему химиотерапию в комбинации с биологической терапией, предпочтительно цитокином. В различных аспектах цитокин выбирают из группы, состоящей из IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, TNFβ, G-CSF, GM-CSF, TGF-β, IL-15, IL-18, GM-CSF, INF-γ, INF-α, SLC, эндотелиального моноцит-активирующего белка-2 (EMAP2), MIP-3α, MIP-3β или ген МНС, такой как HLA-B7. Кроме того, другие типичные цитокины включают других представителей семейства TNF, включая TNF-α-родственный индуцирующий апоптоз лиганд (TRAIL), TNF-α-родственный вызывающий активацию цитокин (TRANCE), TNF-α-родственный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), лиганд CD40 (CD40L), LT-α, LT-β, OX40L, CD40L, FasL, CD27L, CD30L, 4-1BBL, APRIL, LIGHT, TL1, TNFSF16, TNFSF17 и AITR-L или их функциональные части. См., например, Kwon et al., 1999, Curr. Opin. Immunol. 11: 340-345, для общего ознакомления с семейством TNF. В одном аспекте препарат HSP вводят до лечебных воздействий. В другом аспекте лечебное воздействие проводят до введения препарата HSP.
В предпочтительном аспекте препарат очищенного HSP вводят субъекту, получающему циклофосамид в комбинации с IL-12 для лечения злокачественных опухолей. В другом предпочтительном аспекте препарат очищенного α2М вводят субъекту, получающему циклофосамид в комбинации с IL-12 для лечения злокачественных опухолей.
В другом аспекте описанные выше способы используют для профилактики злокачественных опухолей или инфекционных заболеваний. В особом аспекте препарат HSP вводят вместе с невакцинным лечебным воздействием субъекту, чтобы снизить риск развития типа рака или инфекционного заболевания. В других специальных аспектах способы заключаются во введении препарата HSP с проведением невакцинного лечебного воздействия в виде предупредительного мероприятия субъекту, имеющему генетическое или негенетическое предрасположение к злокачественным опухолям или инфекционному заболеванию, или субъекту, сталкивающемуся с действием агента инфекционного заболевания. В следующих аспектах изобретение также предусматривает возможность применения каждого из предшествующих аспектов, причем препарат α2М вводят вместе с невакцинным лечебным воздействием.
Способы и композиции изобретения используют не только для не подвергавшихся лечению пациентов, но также используют при лечении пациентов частично или полностью нечувствительных к лечебному воздействию в отсутствии препарата HSP/α2М или к препарату HSP/α2М в отсутствии лечебного воздействия. В различных аспектах изобретение предусматривает способы и композиции, используемые для лечения или профилактики заболеваний и нарушений у пациентов, которые, как было показано, являются или могут быть резистентными или нечувствительными к терапиям, предусматривающим применение любого или обоих препарата HSP/α2М или лечебного воздействия. Изобретение также предусматривает способы и композиции, предусматривающие применение препарата HSP/α2М и лечебного воздействия пациентам, которые ранее получали и/или одновременно получают другие формы лечебной терапии.
Препарат HSP, используемый в способах и композициях изобретения, предпочтительно очищают и он может включать свободный HSP, не связанный с какой-либо молекулой, и молекулярные комплексы HSP с другой молекулой, такой как пептид. Комплекс HSP-пептид содержит HSP, ковалентно или нековалентно присоединенный к пептиду. Способы изобретения могут требовать или могут не требовать ковалентного или нековалентного прикрепления HSP к любому специальному антигену или антигенным пептидам до введения субъекту. Хотя пептид(ы) может быть не связан с инфекционным заболеванием или нарушением или определенными злокачественными опухолями, которые лечат, в предпочтительных аспектах препарат HSP содержит комплексы, которые проявляют антигенность антигена агента инфекционного заболевания или опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака, который лечат, соответственно. Более предпочтительно для лечения инфекционного заболевания препарат HSP содержит нековалентные комплексы HSP-пептид, выделенные из клеток, инфицированных инфекционным агентом (или неинфекционным его вариантом, проявляющим его антигенность), который вызывает инфекционное заболевание. Более предпочтительно для лечения типа рака препарат HSP содержит нековалентные комплексы HSP-пептид, выделенные из злокачественной ткани указанного типа рака или его метастаза, которые могут быть от пациента (аутогенные) или нет (аллогенные). Соответственно, для целей данного изобретения, препарат HSP представляет собой композицию, содержащую HSP, или не связанные, или связанные с другими молекулами (например, пептидами). Предпочтительно HSP очищают. Препарат HSP может включать неочищенный клеточный лизат, содержащий HSP, количество лизата, соответствующее диапазону от 100 до 108 клеточных эквивалентов. HSP можно подходящим образом выделять из многих клеточных источников в виде популяции комплексов различных пептидов, нековалентно связанных с HSP. HSP могут быть отделены от нековалентно связанных пептидов при экспозиции при низком рН и/или с аденозинтрифосфатом, или с помощью способов, известных в данной области.
Препарат α2М, используемый в способах и композициях изобретения, предпочтительно очищают и он может включать свободный α2М, не связанный с какой-либо молекулой, и молекулярные комплексы α2М с другой молекулой, такой как пептид. Комплекс α2М-пептид содержит α2М, ковалентно или нековалентно присоединенный к пептиду. Способы изобретения могут требовать или не требовать ковалентного или нековалентного прикрепления α2М к любым специфическим антигенам или антигенным пептидам до введения субъекту. Хотя пептид(ы) может быть не связан с инфекционным заболеванием или нарушением или определенными злокачественными опухолями, которые лечат, в предпочтительных аспектах препарат α2М содержит комплексы, которые проявляют антигенность антигена агента инфекционного заболевания или опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака, который лечат, соответственно. Более предпочтительно для лечения инфекционного заболевания препарат α2М содержит нековалентные комплексы α2М-пептид, выделенные из клеток, инфицированных инфекционным агентом (или неинфекционным его вариантом, проявляющим его антигенность), который вызывает инфекционное заболевание. Более предпочтительно для лечения типа рака препарат α2М содержит нековалентные комплексы α2М-пептид, выделенные из злокачественной ткани указанного типа рака или его метастаза, которые могут быть от пациента (аутогенная) или нет (аллогенная). Соответственно, для целей данного изобретения препарат α2М представляет собой композицию, содержащую α2М, или не связанный, или связанный с другими молекулами (например, пептидами). Предпочтительно α2М очищают. Препарат α2М может включать неочищенный клеточный лизат, содержащий α2М, количество лизата соответствует диапазону от 100 до 108 клеточных эквивалентов. α2М может быть выделен общепринятыми способами из многих клеточных источников в виде популяции комплексов различных пептидов, нековалентно связанных с α2Ms. α2М можно отделить от нековалентно связанных пептидов экспозицией при низком pH и/или с аденозинтрифосфатом, или другими способами, известными в данной области.
В различных аспектах источником HSP и α2М предпочтительно являются эукариоты, более предпочтительно млекопитающие и наиболее предпочтительно человек. Соответственно, препарат HSP, используемый в способах изобретения, включает эукариотические HSP, HSP млекопитающих и HSP человека. Препарат α2М включает эукариотический α2М, α2М млекопитающих и α2М человека. Эукариотический источник, из которого получают препарат HSP или препарат α2М, и субъект, которому назначают препарат HSP или препарат α2М, предпочтительно относятся к одному и тому же виду.
В одном аспекте специфическая иммуногенность препарата HSP происходит от пептида, образующего комплекс с белком теплового шока. Соответственно, в разных аспектах препарат HSP содержит комплексы белок теплового шока-пептид, в которых белки теплового шока образуют комплексы с пептидами, полученными из специального антигенного источника. В предпочтительном аспекте белковый препарат HSP содержит комплексы белок теплового шока-пептид, которые являются аутогенными. В другом предпочтительном аспекте препарат HSP содержит белки теплового шока, образующие комплексы с антигенными пептидами злокачественных клеток, из которых они происходят.В специальных аспектах антиген представляет собой опухолеспецифический антиген (то есть экспрессированный только в опухолевых клетках). В других специальных аспектах антиген является ассоциированным с опухолью антигеном (то есть относительно сверхэкспрессированный в опухолевых клетках). В еще одном предпочтительном аспекте препарат HSP содержит белки теплового шока, образующие комплексы с антигенными пептидами инфицированных клеток, из которых они происходят.
В другом аспекте специфическая иммуногенность препарата α2М происходит от пептида, образующего комплекс с α2М. Соответственно, в разных аспектах препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, в которых α2М образует комплекс с пептидами, полученными из специального антигенного источника. В предпочтительном аспекте белковый препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, которые являются аутогенными. В другом предпочтительном аспекте препарат α2М содержит α2М, образующий комплексы с антигенными пептидами злокачественных клеток, из которых их получают. В других специальных аспектах антиген представляет собой ассоциированный с опухолью антиген (то есть относительно сверхэкспрессированный в опухолевых клетках). В еще одном предпочтительном аспекте препарат α2М содержит α2М, образующий комплексы с антигенными пептидами инфицированных клеток, из которых их получают.
Также изобретение касается способов лечения и доставки, фармацевтических композиций и составов, предусматривающих применение, по крайней мере, одного невакцинного лечебного воздействия и препарата HSP или препарата α2М, и наборот, содержащих такие фармацевтические композиции.
4. ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
Краткий обзор клинического протокола, описанного в разделе 7, ниже. Краткий обзор включает все физические исследования, обследование крови, рентгеновское исследование и исследования костного мозга, которые проводили до, во время и после вакцинации комплексом HSP-пептид.
5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение отчасти основано на признании того, что препарат HSP может повышать или улучшать терапевтический эффект невакцинных лечебных воздействий или терапевтических воздействий для лечения злокачественных опухолей или инфекционных заболеваний. Таким образом, данное изобретение охватывает способы и композиции, которые включают введение препарата HSP вместе с невакцинным лечебным воздействием. Также изобретение касается способов и композиций, которые включают введение препарат α2М вместе с невакцинным лечебным воздействием. В частности, изобретение касается способов лечения и композиции, которые обеспечивают лучшие терапевтические показатели, чем показатели, полученные при введении только препарата HSP или препарата α2М или при проведении только невакцинного лечебного воздействия. Источником HSP или α2М предпочтительно являются эукариоты и наиболее предпочтительно млекопитающие. Субъектом, получающим лечение, предпочтительно являются млекопитающие, включая, но не ограничиваясь перечисленным, домашних животных, таких как кошки и собаки, диких животных, таких как лисы и еноты, домашний скот и птиц, таких как лошади, крупный рогатый скот, индюки и куры, а также любых грызунов. Наиболее предпочтительно субъектом является человек.
Изобретение предусматривает способы улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия, предусматривающие введение или препарата HSP, или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного HSP или препарата очищенного α2М, вместе с проведением лечебного воздействия. Или препарат HSP, или препарат α2М можно вводить в течение периода времени, который может предшествовать, совпадать и/или следовать за схемой лечения невакцинным лечебным воздействием. Препарат HSP или препарат α2М можно вводить одновременно, до или после проведения лечебного воздействия. Примеры лечебных воздействий включают антибиотики, противовирусные, противогрибковые соединения, противораковую терапию, такую как химиотерапевтические средства и лучевая терапия, а также биологические терапевтические средства и иммунотерапевтические средства. В предпочтительных аспектах лечебное воздействие полезно для лечения или профилактики злокачественных опухолей. В другом предпочтительном аспекте способом воздействия является Gleevec™.
В одном аспекте изобретение касается способов лечения, которые обеспечивают лучшие терапевтические показатели, чем показатели, полученные при проведении только лечебного воздействия или при введении только препарата HSP. В другом аспекте изобретение касается способов лечения, которые обеспечивают лучшие терапевтические показатели, чем показатели, полученные при проведении только лечебного воздействия или при введении только препарата α2М. Изобретение охватывает способы, при которых проведение лечебного воздействия вместе с препаратом HSP или препаратом α2М оказывает аддитивное действие или аддитивный терапевтический эффект. Изобретение также относится к синергическим результатам, при которых терапевтическая эффективность оказывается более высокой, чем аддитивная. Предпочтительно такое проведение лечебного воздействия вместе с препаратом HSP или с препаратом α2М также снижает или устраняет нежелательные или побочные эффекты. Благодаря изобретению, в некоторых аспектах, дозы невакцинного лечебного воздействия можно снизить или вводить менее часто, предпочтительно увеличивая чувствительность пациента, улучшая терапию и/или снижая нежелательные или побочные эффекты. В специальном аспекте более низкие и реже применяемые дозы химиотерапии или лучевой терапии вводят, чтобы снизить или устранить нежелательные эффекты. Альтернативно дозы препарата HSP или дозы препарата α2М можно снижать или вводить менее часто, если их вводят вместе с лечебным воздействием.
В одном аспекте данное изобретение предусматривает способ улучшения результата лечения субъекта, которому проводят лечебное воздействие, которое является невакцинным. Способ заключается во введении или препарата белка теплового шока, предпочтительно препарата очищенного HSP, или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного α2М, субъекту до, одновременно с или после проведения лечебного воздействия. В специальном аспекте препарат HSP или препарат α2М может усилить терапевтический эффект лечебного воздействия и улучшить результат лечения. Без связи с какой-либо теорией или механизмом, введение препарата HSP или препарата α2М млекопитающего субъекту может повысить реактивность неспецифических иммунных механизмов субъекта, например, посредством увеличения количества природных клеток-киллеров (NK) и/или ускорения созревания дендритных клеток, и/или также может повысить реактивность специфических иммунных механизмов, например, посредством увеличения количества Т-клеток CD4+ и CD8+. В специальном аспекте препарат HSP вводят до проведения лечебного воздействия. В другом специальном аспекте лечебное воздействие проводят до введения препарата HSP. В особом аспекте препарат α2М вводят до проведения лечебного воздействия. В другом специальном аспекте лечебное воздействие осуществляют до введения препарата α2М.
В другом аспекте данное изобретение предусматривает способ улучшения результата лечения субъекта, получающего препарат HSP, предпочтительно препарат очищенного HSP, проведением невакцинного лечебного воздействия субъекту до, одновременно с или после введения препарата HSP. В специальном аспекте невакцинное лечебное воздействие может усилить терапевтический эффект препарата HSP и улучшить результат лечения.
В другом аспекте данное изобретение предусматривает способ улучшения результата лечения у субъекта, получающего препарат α2М, предпочтительно препарат очищенного α2М, проведением невакцинного лечебного воздействия субъекту до, одновременно с или после введения препарата α2М. В специальном аспекте, невакцинное лечебное воздействие может усилить терапевтический эффект препарата α2М и улучшить результат лечения.
В некоторых аспектах введение препарата HSP/α2М без проведения лечебного воздействия или проведение лечебного воздействия без введения препарата HSP/α2М не является терапевтически эффективным. В специальном аспекте количество препарата HSP/α2М или лечебного воздействия применяют в количестве, недостаточном, чтобы они были терапевтически эффективны отдельно. В альтернативных аспектах оба или, по крайней мере, один препарат HSP/α2М или одно лечебное воздействие оказываются терапевтически эффективными, если их применяют отдельно.
В различных аспектах способы включают введение препарата HSP, предпочтительно препарата очищенного HSP, субъекту, которому проводят лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей или инфекционных заболеваний. Предпочтительно препарат HSP содержит комплексы HSP-пептид, проявляющие антигенность опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака или антигена инфекционного агента, то есть белков теплового шока, образующих комплексы с антигенными пептидами злокачественных клеток или инфицированных клеток, из которых получают комплексы. Соответственно, в одном аспекте специфическая иммуногенность препарата HSP происходит от пептида, образующего комплекс с HSP. В предпочтительных аспектах комплексы HSP-пептид выделяют из источника антигена, такого как злокачественные ткани или инфицированные ткани. При практическом применении изобретения, такие комплексы HSP-пептид предпочтительно являются аутогенными для индивидуального субъекта, то есть получены из тканей субъекта, которому вводят препарат HSP или проводят лечебное воздействие, но не обязательно (то есть аллогенны для индивидуального субъекта).
В различных аспектах способы включают введение препарата α2М, предпочтительно очищенного препарата α2М, субъекту, которому проводят лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей или инфекционных заболеваний. Предпочтительно препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, проявляющие антигенность опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака или антигена инфекционного агента, то есть α2М, образующего комплекс с антигенными пептидами злокачественных клеток или инфицированных клеток, из которых получают комплексы. Соответственно, в одном аспекте специфическая иммуногенность препарата α2М происходит от пептида, образующего комплекс с α2М. В предпочтительных аспектах комплексы α2М-пептид выделяют из источника антигена, такого как злокачественные ткани или инфицированные ткани. При практическом применении изобретения, такие комплексы α2М-пептид предпочтительно являются аутогенными для индивидуального субъекта, то есть получают из тканей субъекта, которому вводят препарат α2М и проводят лечебное воздействие, но необязательно (то есть аллогенные для индивидуального субъекта).
В одном аспекте способы включают введение препарата HSP или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного HSP или препарата очищенного α2М, субъекту, которому проводят лечебное воздействие для лечения инфекционного заболевания. Такие лечебные воздействия известны в данной области и включают, но не ограничиваясь перечисленным, антибиотики, противовирусные средства, противогрибковые средства, а также биологические и иммунотерапевтические средства. Предпочтительно препарат HSP содержит комплексы HSP-пептид, которые проявляют антигенность агента инфекционного заболевания. Предпочтительно препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, которые проявляют антигенность агента инфекционного заболевания. В специальном аспекте результат лечения типа инфекционного заболевания у субъекта, которому проводят невакцинное лечебное воздействие, улучшают введением комплексов HSP-пептид, содержащих HSP, образующий комплекс с пептидом, проявляющим антигенность антигена агента указанного типа инфекционного заболевания. Предпочтительно комплексы HSP-пептид не присутствуют в смеси с HSP или α2М, которые не образуют комплексы с пептидом, проявляющим антигенность антигена агента того же инфекционного заболевания (см. Международную заявку №PCT/US01/28840, поданную 15 сентября 2001). В одном аспекте препарат HSP вводят до проведения лечебного воздействия. В другом аспекте лечебное воздействие проводят до введения препарата HSP. В другом специальном аспекте результат лечения типа инфекционного заболевания у субъекта, которому проводят невакцинное лечебное воздействие, улучшают введением комплексов α2М-пептид, содержащих α2М, образующий комплекс с пептидом, проявляющим антигенность антигена агента указанного типа инфекционного заболевания. Предпочтительно комплексы α2М-пептид не присутствуют в смеси с HSP или α2М, которые не образуют комплексы с пептидом, проявляющим антигенность антигена агента указанного инфекционного заболевания. Предпочтительно препарат α2М вводят до проведения лечебного воздействия.
В другом аспекте способы включают введение или препарата HSP, или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного HSP или препарата очищенного α2М, субъекту, которому проводят лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей. Такое лечебное воздействие включает, но не ограничиваясь перечисленным, противораковые терапии, такие как химиотерапия и лучевая терапия, а также гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию, не ограничиваясь перечисленным. В способах изобретения противораковые средства, которые можно использовать, включают цитотоксические средства, антимитогенные средства, средства, стабилизирующие тубулин, агенты, ингибирующие образование микротрубок, средства, активирующие топоизомеразу, алкилирующие агенты, вещества, взаимодействующие с ДНК, антиметаболиты, антиметаболиты РНК/ДНК и антиметаболиты ДНК. Предпочтительно противораковым средством является химиотерапевтическое средство. Предпочтительно препарат HSP или препарат α2М вводят субъекту, которому проводят химиотерапию или лучевую терапию для лечения злокачественных опухолей. Предпочтительно препарат HSP содержит комплексы HSP-пептид, которые проявляют антигенность типа рака, который лечат. Предпочтительно, когда препаратом является препарат α2М, препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, которые проявляют антигенность типа рака, который лечат. Соответственно, в предпочтительных аспектах изобретение предусматривает способы улучшения результата лечения злокачественных опухолей у субъекта, которому проводят лечебное воздействие, которое является невакцинным, используя комплексы HSP-пептид, содержащие HSP, образующий комплекс с пептидом, проявляющим антигенность опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака, или используя комплексы α2М-пептид, содержащие α2М, образующий комплекс с пептидом, проявляющим антигенность опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака. В некоторых предпочтительных аспектах такие комплексы HSP-пептид и комплексы α2М-пептид не разбавляют ни HSP, ни α2М, которые не образуют комплексы с пептидом, проявляющим антигенность антигена того же типа рака. Предпочтительно препарат HSP или препарат α2М вводят до проведения лечебного воздействия.
В особом аспекте препарат HSP вводят субъекту, получающему химиотерапевтическое средство для лечения злокачественных опухолей. В другом предпочтительном аспекте препарат α2М вводят субъекту, получающему химиотерапевтическое средство для лечения злокачественных опухолей. Такие химиотерапевтические средства известны в данной области и включают, но не ограничиваясь ими, метотрексат, таксол, меркаптопурин, тиогуанин, гидроксимочевину, цитарабин, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, митомицин, дакарбазин, прокарбазин, этопозид, кампатецины, блеомицин, доксорубицин, ибарубицин, даунорубицин, дактиномицин, пликамицин, митоксантрон, аспарагиназу, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел и доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, 5-фторурацил, таксаны, такие как доцетаксел и паклитаксел, леуковорин, левамисол, иринотекан, эстрамистин, этопозид, нитрозомочевины, такие как кармустин и ломустин, алкалоиды барвинки, соединения платины, митомуцин, гемцитабин, гексаметилмеламин, топотекан, ингибиторы тирозинкиназы, тирпостины, Gleevec™ (иматиниба мезилат), гербимицин А, генистейн, эрбстатин и лавендустин А. В предпочтительном аспекте химиотерапевтическим агентом является Gleevec™ (иматиниба мезилат).
В других аспектах подходящие химиотерапевтические средства включают, но не ограничиваясь ими, метротрексат, таксол, L-аспарагиназу, меркаптопурин, тиогуанин, гидроксимочевину, цитарабин, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, митомицин, дакарбазин, прокарбазин, топотекан, азотистые иприты, цитоксан, этопозид, 5-фторурацил, BCNU, иринотекан, камптотецины, блеомицин, доксорубицин, идарубицин, даунорубицин, дактиномицин, пликамицин, митоксантрон, аспарагиназу, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел и доцетаксел. В предпочтительном аспекте противораковым средством может быть, но не ограничиваясь перечисленным, лекарственное средство, приведенное в табл. 1.
Дополнительные противораковые средства, которые можно использовать в способах данного изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, ацивицин, акларубицин, акодазол гидрохлорид, акринин, адозелесин, алдеслеукин, альтретамин, амбомицин, аметантрон ацетат, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, антрамицин, аспарагиназу, асперлин, азацитидин, азетепа, азотомицин, батимастат, бензодепа, бикалутамид, бисантрен гидрохлорид, биснафид димезилат, бизелесин, блеомицин сульфат, брехинар натрий, бропиримин, бусульфан, кактиномицин, калустерон, карацемид, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубицин гидрохлорид, карзелесин, цедефингол, хлорамбуцил, циролемицин, цисплатин, кладрибин, криснатол мезилат, хлорфосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даурорубицин гидрохлорид, децитабин, дезоксирмаплатин, дезагуанин, дезагуанин мезилат, диазихион, доцетаксел, доксорубицин, доксорубицин гидрохлорид, дролоксифен, дролоксифен цитрат, дромостанолон пропионат, дуазомицин, эдатрексат, эфлорпитин гидрохлорид, элсамитруцин, энлоплатин, энпромат, эпипропидин, эпирубицин гидрохлорид, эрбулозол, эзорубицин гидрохлорид, эстрамустин, эстрамустин фосфат натрия, этанидазол, этопозид, этопозид фосфат, этоприн, фадрозол гидрохлорид, фаразабин, фенретинид, флоксуридин, флударабин фосфат, фторурацил, фторцитабин, фосхидон, фостриецин натрий, гемцитабин, гемцитабин гидрохлорид, гидроксимочевина, идарубицин гидрохлорид, ифосфамид, илмофозин, интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia, интерферон гамма-Ib, ипроплатин, иринотекан гидрохлорид, ланреотид ацетат, летрозол, леупролид ацетат, лиарозол гидрохлорид, лометрексол натрий, ломустин, лозоксантрон гидрохлорид, мазопрокол, майтанзин, мехлоретамин гидрохлорид, мегестрол ацетат, меленгестрол ацетат, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метротрексат натрия, меоприн, метуредепа, митиндомид, митокарцин, митокромин, митогиллин, митомальцин, митомицин, митоспер, митотан, митоксантрон гидрохлорид, микофенолнвая кислота, нокодазол, ногаламицин, ормаплатин, оксисуран, паклитаксел, пегаспаргазу, пелиомицин, пентамустин, пепломицин сульфат, перфосфамид, пироброман, пипосульфан, пироксантрон гидрохлорид, пликамицин, пломестан, порфимер натрия, порфиромицин, преднимустин, прокарбазин гидрохлорид, пуромицин, пуромицин гидрохлорид, пиразофурин, рибоприн, роглетимид, сафингол, сафингол гидрохлорид, семистин, симтразен, спарфосат натрия, спарсомицин, спирогерманий гидрохлорид, спиромустин, спироплатин, стрептонигрин, стрептозоцин, сулофенир, талисомицин, текогалан натрия, тегафур, телоксантрон гидрохлорид, темопорфин, тенипозид, тероксирон, тестолактон, тиамиприн, тиогуанин, тиотепа, тиазофурин, тирапазамин, торемифен цитрат, трестолон ацетат, трицирибин фосфат, триметрексат, триметрексат глукуронат, трипторелин, тубулозол гидрохлорид, урацил иприт, уредепа, вапреотид, вертепорфин, винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндезин, виндезин сульфат, винепидин сульфат, винглицинат сульфат, винлеурозин сульфат, винзолидин сульфат, винорелбин тартрат, винрозидин сульфат, ворозол, зениплатин, зиностатин, зорубицин гидрохлорид.
Другие противораковые лекарственные средства, которые можно использовать включают, но не ограничиваясь ими, 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3, 5-этинилурацил, абиратерон, акларубицин, ацилфульвен, адеципенол, адозелезин, альдеслеукин, антагонисты ALL-TK, альтретамин, амбамустин, амидокс, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, андрографолид, ингибиторы ангиогенеза, антагонист D, антагонист G, антареликс, антидорзализирующий морфогенетический белок-1, антиандроген, карцинома простаты, антиэстроген, антинеопластон, антисмысловые олигонуклеотиды, афидиколин глицинат, модуляторы апоптозного гена, регуляторы апоптоза, апуриновая кислота, аrа-CDP-DL-PTBA, аргининдеаминазу, асулакрин, атаместан, атримустин, аксинастатин 1, аксинастатин 2, аксинастатин 3, азасетрон, азатоксин, азатирозин, производные баккатина III, баланол, батимастат, антагонисты BCR/ABL, бензохлорины, бензоилстауроспорин, производные бета-лактама, бета-алетин, бетакламицин В, бетулиновая кислота, ингибитор bFGF, бикалутамид, бисантрен, бисазиридинилспермин, биснафид, бистратен А, бизелезин, брефлат, бропиримин, будотитан, бутионин сульфоксимин, кальципотриол, калфостин С, производные камптотецина, канарипокс IL-2, капецитабин, карбоксамид-амино-триазол, карбоксиамидотриазол, CaRest M3, CARN 700, ингибитор, полученный из хряща, карзелезин, ингибиторы казеинкиназы (ICOS), кастаноспермин, цекропин В, цетрореликс, хлорины, хлорхиноксалин сульфонамид, цикапрост, цис-порфирин, кладрибин, аналоги кломифена, клотримазол, коллимицин А, коллимицин В, комбретастатин А4, аналог комбретастатин, конагенин, крамбесцидин 816, криснатол, криптофицин 8, производные криптофицина А, курацин А, циклопентантрахиноны, циклоплатам, ципемицин, цитарабин окфосфат, цитолитический фактор, цитостатин, дакликсимаб, децитабин, дегидродидемнин В, деслорелин, дексаметазон, дексифосфамид, дексразоксан, дексверапамил, диазихион, дидемнин В, дидокс, диэтилнорспермин, дигидро-5-азацитидин, дигидротаксол 9-, диоксамицин, дифенилспиромустин, доцетаксел, докозанол, долазетрон, доксифлуридин, дролоксифен, дронабинол, дуокармицин SA, эбселен, экомустин, эделфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, элемен, эмитефур, эпирубицин, эпристерид, аналог эстрамустина, агонисты эстрогена, антагонисты эстрогена, этанидазол, этопозид фосфат, эксеместан, фадрозол, фазарабин, фенретинид, филграстим, финастерид, флавопиридол, флезеластин, флуастерон, флударабин, фтордауноруницин гидрохлорид, форфенимекс, форместан, фостриецин, фотемустин, гадолиний тексафирин, галлий нитрат, галоцитабин, ганиреликс, ингибиторы желатиназы, гемцитабин, ингибиторы глутитиона, гепсульфам, герегилин, гексаметилен бисацетамид, гиперицин, ибандроновая кислота, идарубицин, идоксифен, идрамантон, илмофозин, иломастат, имидозоакридоны, имихимод, иммуностимулирующие пептиды, ингибитор рецептора инсулин-подобного фактора роста-1, агонисты интерферона, интерфероны, интерлейкины, иобенгуан, иододоксорубицин, ипомеанол 4-, ироплакт, ирсогладин, изобенгазол, изогомогаликондрин В, итасетрон, джасплакинолид, кагалалид F, ламелларин-N триацетат, ланреотид, леинамицин, ленограстим, лентинан сульфат, лептостатин, летрозол, ингибирующий лейкоз фактор, лейкоцитарный альфа-интерферон, лейпролид + эстроген + прогестерон, лейпрорелин, левамизол, лиарозол, линейный аналог полиамина, липофильный дисахаридный пептид, липофильные соединения платины, лиссоклинамид 7, лобаплатин, ломбрицин, лометрексол, линидамин, лозоксантрон, ловастатин, локсорибин, луртотекан, литий тексафирин, лизофиллин, литические пептиды, маитазин, манностатин А, маримастат, мазопрокол, маспин, ингибиторы матрилизинов, ингибиторы матриксных металлопротеиназ, меногарил, мербарон, метерелин, метиониназу, метоклопрамид, ингибитор MIF, мифепристон, милтефозин, миримостин, несоответствующая двухнитевая РНК, митогуазон, митолактол, аналоги митомицина, митонафид, митотоксин, сапорин-фактор роста фибробластов, митоксантрон, мофаротен, молграмостин, моноклональные антитела, хорионический гонадотропин человека, монофосфорил липид А+клеточная стенка миобактерий sk, мопидамол, ингибитор гена мультилекарственной резистентности, политерапия на основе опухолевого супрессора-1, ипритное противораковое вещество, микапероксид В, экстракт клеточной стенки микобактерий, мириапорон, N-ацетилдиналин, N-замещенные бензамиды, нафарелин, нагрестип, налоксон + пентазоцин, напавин, нафтерпин, нартограстим, недаплатин, неморубицин, неридроновую кислоту, нейтральную эндопептидазу, нилутамид, низамицин, модуляторы оксида азота, нитроксидный антиоксидант, нитруллин, О6-бензилгуанин, октреотид, окиценон, олигонуклеотиды, онапристон, ондансетрон, ондансетрон, орацин, аппарат для перорального введения цитокинов, ормаплатин, озатерон, оксалиплатин, оксауномицин, паклитаксел, аналоги паклитакселя, производные паклитакселя, палауамин, пальмитоилгизоксин, памидроновую кислоту, панакситриол, паномифен, парабактин, пазеллиптин, пегаспарагазу, пелдезин, пентосан полисульфат натрия, пентостатин, пентрозол, перфлуброн, перфосфамид, периллиловый спирт, феназиномицин, фенилацетат, ингибиторы фосфатазы, пицибанил, пилокарпин гидрохлорид, пирарубицин, пиритрексим, плацетин А, плацетин В, ингибитор активатора плазминогена, платиновый комплекс, соединения платины, комплекс платина-триамин, порфимер натрия, порфиромицин, преднизолон, пролил-бис-акридон, простагландин J2, ингибиторы протеасом, иммунный модулятор на основе белка А, ингибитор протеинкиназы С, ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал, белковые ингибиторы тирозинфосфатазы, ингибиторы пириннуклеозидфосфорилазы, пурпурины, пиразолоакридин, пиридоксилированный конъюгат гемоглобин-полиоксиэтилен, антагонисты raf, ралтитрексед, рамосетрон, ингибиторы ras-фарнезил-протеинтрансферазы, ингибиторы ras, ингибитор ras-GAP, деметилированный ретеллиптин, рений Re 186 этидронат, ризоксин, ризозимы, ретинамид RII, роглетимид, рогитукин, ромуртид, рохинимекс, рубигинон В1, рубоксил, сафингол, саинтопин, SarCNU, саркофитол А, сарграмостим, миметики Sdi 1, семустин, ингибитор 1 старения, смысловые олигонуклеотиды, ингибиторы сигнальной трансдукции, модуляторы сигнальной трансдукции, одноцепочечный антигенсвязывающий белок, сизофиран, собузоксан, борокаптат натрия, фенилацетат натрия, солверол, соматомедин-связывающий белок, сонермин, спарфозивую кислоту, спикамицин D, спиромустин, спленопентин, спонгистатин 1, свкалмин, ингибитор стволовых клеток, ингибиторы деления стволовых клеток, стипиамид, ингибиторы стромелизина, сульфинозин, сверхактивный антагонист вазоактивного интестинального пептида, сурадиста, сурамин, сваинсонин, синтетические глюкозамингликаны, таллимустин, тамоксифен метиодид, тауромустин, тазаротен, текогалан натрий, тегафур, теллурапирилий, ингибиторы теломеразы, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, тетразомин, талибластин, тиокаралин, тромбопоэтин, тромбопоэтин-миметик, тималфазин, агонист рецептора тимопоэтина, тимотринан, тироид-стимулирующий гормон, тин-этил-этиопурпурин, тирапазамин, титаносен бихлорид, топсентин, торемифен, тотипотентный фактор стволовых клеток, ингибиторы трансляции, третиноин, триацетилуридин, трицирибин, триметрексат, триптогелин, трописетрон, туростерид, ингибиторы тирозинкиназы, тирфостины, ингибиторы UBC, убенимекс, ингибиторный фактор роста мочеполового синуса, антагонисты рецептора урокиназы, вапреотид, вариолин В, векторную систему, эритроцитную генную терапию, веларезол, верамин, вердины, вертепорфин, винорелбин, винксалтин, витаксин, ворозол, занотерен, зениплатин, зиласкорб и зиностатин стималамер. Предпочтительные химиотерапевтические средства изобретения включают Gleevec™ (иматиниба мезилат) и другие ингибиторы тирозинкиназы.
В предпочтительных аспектах каждый из описанных выше способов включает введение или препарата HSP, или препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного HSP или препарата очищенного α2М, субъекту, получающему лекарственное средство класса 2-фениламинопиримидина для лечения злокачественных опухолей. Более предпочтительно субъект получает Gleevec™ (то есть иматиниба мезилат) для лечения злокачественных опухолей.
В другом предпочтительном аспекте препарат HSP или препарат α2М вводят субъекту, получающему лучевую терапию для лечения злокачественных опухолей. Что касается лучевой терапии, излучением может быть гамма-излучение или рентгеновское излучение. Способы охватывают лечение злокачественных опухолей, включающее лучевую терапию, такую как внешне-дистанционная лучевая терапия, интерстициальная имплантация радиоактивных изотопов (I-125, палладий, иридий), радиоизотопы, такие как стронций-89, теракальная лучевая терапия, внутрибрюшинная лучевая терапия Р-32 и/или общая абдоминальная и лучевая терапия мочеполового синуса. Для общего ознакомления с лучевой терапией см. Hellman, Chapter 16: Principles of Cancer Management: Radiation Therapy, 6th edition, 2001, DeVita et al., eds., J.B.Lippencott Company, Philadelphia. В предпочтительных аспектах лучевую терапию применяют в виде внешнего дистанционного излучения или телетерапии, при которых излучение направляют из дистанционного источника. В различных предпочтительных аспектах лучевую терапию осуществляют в виде внутренней терапии или брахитерапии, при которой радиоактивный источник помещают внутри организма вблизи злокачественных клеток или опухолевой массы.
В другом аспекте каждый из описанных выше способов включает введение препарата HSP, предпочтительно препарата очищенного HSP, субъекту, получающему комбинацию лечебных воздействий для лечения злокачественных опухолей. В другом аспекте каждый из приведенных выше способов включает введение препарата α2М, предпочтительно препарата очищенного α2М, субъекту получающему комбинацию лечебных воздействий для лечения злокачественных опухолей. Предпочтительно препарат HSP и препарат α2М, каждый содержит комплексы HSP-пептид и комплексы α2М-пептид соответственно, которые проявляют антигенность типа рака, который лечат. В одном таком аспекте препарат HSP вводят субъекту, получающему химиотерапию в комбинации с биологической терапией, предпочтительно с цитокином. В другом таком аспекте препарат α2М вводят субъекту, получающему химиотерапию в комбинации с биологической терапией, предпочтительно с цитокином. В различных аспектах цитокин выбирают из группы, состоящей из IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, TNFβ, G-CSE, GM-CSE, TGF-β, IL-15, IL-18, GM-CSE, IFN-γ, INF-α, SLC, эндотелиального моноцит-активирующего белка-2 (EMAP2), MIP-3α, MIP-3β или гена MHC, такого как HLA-B7. Кроме того, другие характерные цитокины включают другие представители семейства TNF, включающего, но не ограничиваясь перечисленным, TNF-α-родственный апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL), TNF-α-родственный, индуцированный активацией цитокин (TRANCE), TNF-α-родственный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), лиганд CD40 (CD40L), LT-α, LT-β, OX40L, CD40L, FasL, CD27L, CD30L, 4-1BBL, APRIL, LIGHT, TL1, THFSF16, TNFSF17 и AITR-L или их функциональные части. См., например, Kwon et al., 1999, Curr. Opin. Immunol. 11: 340-345 для общего рассмотрения семейства TNF. Предпочтительно препарат HSP вводят до лечебных воздействий.
В специальном аспекте препарат очищенного HSP вводят субъекту, получающему циклофосфамид в комбинации с IL-12 для лечения злокачественных опухолей. В другом специальном аспекте препарат очищенного α2М вводят субъекту, получающему циклофосфамид в сочетании с IL-12 для лечения злокачественных опухолей.
В другом специальном аспекте химиотерапевтическим средством является ингибитор тирозинкиназы, препарат HSP получают от больного со злокачественной опухолью, которую лечат, а химиотерапию проводят до введения препарата HSP. В следующем специальном аспекте противораковым средством является химиотерапевтический Gleevec™ (иматиниба мезилат), препарат HSP содержит hsp70, полученный от пациента со злокачественной опухолью, которую лечат, и химиотерапевтическое средство применяют до введения препарата HSP. В другом особом аспекте препарат HSP содержит комплексы hsp70-пептид, полученные от больного со злокачественной опухолью, которую лечат. Другой особый аспект охватывает способ лечения CML у субъекта, получающего приблизительно от 400 мг до 800 мг иматиниба мезилата ежедневно, включающий введение препарата белка теплового шока указанному субъекту, причем указанный препарат белка теплового шока содержит комплексы hsp70-пептид. В предпочтительных аспектах препарат белка теплового шока вводят один раз в неделю, и препарат белка теплового шока содержит комплексы hsp70-пептид, полученные от указанного субъекта.
В некоторых специальных аспектах препарат HSP вводят субъекту, уже получающему Gleevec™ (например, 400-800 мг ежедневно в капсульной форме, дозы 400-600 мг вводят раз в день, или дозу 800 мг вводят в двух дозах по 400 мг каждая). В таких аспектах препарат HSP/α2М в начальной стадии вводят субъекту, который уже получал Gleevec™ в отсутствие препарата HSP/α2М 2 дня, 2 дня в неделю, 1 неделю в месяц, 1 месяц из 6 месяцев, 6 месяцев в 1 году до введения препарата HSP/α2М кроме Gleevec™. В особом аспекте препарат HSP/α2М вводят субъекту, когда субъект проявляет резистентность к лечению только Gleevec™.
В других аспектах препарат HSP/α2М сначала вводят субъекту одновременно с начальным введением Gleevec™.
В еще следующих специальных аспектах Gleevec™ (например, 400-800 мг ежедневно в капсульной форме) вводят субъекту, уже получающему лечение, включающее введение препарата HSP/α2М. В таких аспектах Gleevec™ сначала вводят субъекту, который уже получал препарат HSP/α2М в отсутствие Gleevec™ 2 дня, 2 дня в неделю, 1 неделю в 1 месяц, 1 месяц из 6 месяцев, 6 месяцев в 1 году до назначения Gleevec™ помимо введения препарата HSP/α2М.
В специальном аспекте Gleevec™ вводят перорально. В другом особом аспекте препарат HSP вводят внутрикожно.
В каждом из способов, рассматриваемых выше, пациент, в качестве примера, получает от 50 мг до 100 мг, от 100 мг до 200 мг, от 200 мг до 300 мг, от 300 мг до 400 мг, от 400 мг до 500 мг, от 500 мг до 600 мг, от 600 мг до 700 мг, от 700 мг до 800 мг, от 800 мг до 900 мг или от 900 мг до 1000 мг Gleevec™ ежедневно. В некоторых аспектах общую ежедневную дозу вводят субъекту в виде двух ежедневных доз от 25 мг до 50 мг, от 50 мг до 100 мг, от 100 мг до 200 мг, от 200 мг до 300 мг, от 300 мг до 400 мг или 400 мг до 500 мг.
Другие рассматриваемые лечебные воздействия включают, но не ограничиваясь ими, противовирусные средства, известные в данной области. Такие противовирусные средства включают, но не ограничиваясь перечисленным, рибаварин, рифампицин, AZT, ddI, ddC, ацикловир и ганцикловир.
Также изобретение охватывает лечебные воздействия, которые представляют собой антибиотики, известные в данной области, включающие, но не ограничиваясь перечисленным, аминогликозидазные антибиотики (например, апрамицин, арбекацин, бамбермицины, бутирозин, дибекацин, неомицин, неомицин, ундециленат, нетилмицин, паромомицин, рибостамицин, сизомицин и спектиномицин), антибиотики, производные амфеникола (например, азидамфеникол, хлорамфеникол, флорфеникол и тиамфеникол), анзамициновые антибиотики (например, рифамид и рифампин), карбацефемы (например, лоракарбеф), карбапенемы (например, биапенем и имипенем), цефалоспорины (например, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефозопран, цефпимизол, цефпирамид и цефпиром), цефамицины (например, цефбуперазон, цефметазол и цефминокс), монобактамы (например, азтреонам, карумонам и тигемонам), оксацефемы (например, фломоксеф и моксаластам), пенициллины (например, амдиноциллин, амдиноциллин пивоксил, амоксициллин, бакампициллин, бензилпенициллиновая кислота, бензилпенициллин натрий, эпициллин, фенбеннициллин, флоксациллин, пенамкцмллин, пенетамат гидрохлорид, пенициллин о-бенетамин, пенициллин О, пенициллин V, пенициллин V бензатин, пенициллин V гидрабамин, пенимепициклин и фенцигициллин калий), линкозамиды (например, клиндамицин и линкомицин), макролиды (например, азитромицин, карбомицин, кларитомицин, диритромицин, эритромицин и эритромицин ацистрат), амфомицин, бацитрацин, капреомицин, колистин, эндурацидин, энвиомицин, тетрациклины (например, апициклин, хлортетрациклин, хломоциклин и демеклоциклин), 2,4-диаминопиримидины (например, бродимоприм), нитрофураны (например, фуралтадон и фуразолий хлорид), хинолоны и их аналоги (например, циноксацин, ципрофлоксацин, клинафлоксацин, флумехин и грепаглоксацин), сульфонамиды (например, ацетил-сульфаметоксипиразин, бензилсульфамид, ноприлсульфамид, фталилсульфацетамид, сульфахризоидин и сульфацитин), сульфоны (например, диатимосульфон, глюкосульфон натрий и соласульфон), циклосерин, мупироцин и туберин.
Также изобретение охватывает лечебные воздействия, которые представляют собой противогрибковые средства, известные в данной области и включающие, но не ограничиваясь перечисленным, полиены (например, амфотерицин b, кандицидин, мепартрицин, натамицин и нистатин), аллиламины (например, бутенафин и нафтифин), имидазолы (например, бифоназолы, бутоконазолы, хлордантоин, флутримазол, изоконазол, кетоконазол и ланоконазол), тиокарбаматы (например, толциклат, толиндат и толнафтат), триазолы (например, флуконазол, итраконазол, саперконазол и терконазол), бромсалицилхлоранилид, буклозамид, кальций пропионат, хлорфенезин, циклопирокс, азазерин, гризеофульвин, олигомицины, неомицин ундециленат, пирролнитрин, сикканин, туберцидин и виридин.
В другом аспекте вышеприведенные способы полезны для профилактики злокачественных опухолей или инфекционного заболевания. В особом аспекте препарат HSP вводят в комбинации с невакцинным лечебным воздействием субъекту, чтобы снизить риск появления типа рака или инфекционного заболевания. В других специальных аспектах способы заключаются во введении препарата HSP с проведением невакцинного лечебного воздействия как предупредительной меры субъекту, имеющему генетическую или негенетическую предрасположенность к злокачественным опухолям или инфекционному заболеванию, или субъекту, подвергшемуся воздействию агента инфекционного заболевания. В следующих аспектах изобретение также предусматривает каждый из предшествующих аспектов, который также можно применять, когда препарат α2М вводят в комбинации с невакцинным лечебным воздействием.
Способы и композиции изобретения полезны не только для не подвергавшихся лечению пациентов, но они также полезны для лечения пациентов частично или полностью не чувствительных к лечебному воздействию в отсутствие препарата HSP/α2М или к препарату HSP/α2М в отсутствие лечебного воздействия. В различных аспектах изобретение предусматривает способы и композиции, полезные для лечения или профилактики заболеваний или нарушений у пациентов, которые, как было показано, являются или могут быть резистентными или нечувствительными к терапиям, включающим применение или одного или обоих препаратов HSP/α2М или лечебного воздействия. Изобретение также включает способы и композиции, предусматривающие применение препарата HSP/α2М и лечебного воздействия пациенту, который ранее получал и/или одновременно получает другие формы медикаментозной терапии.
Препарат HSP, используемый в способах и композициях изобретения, предпочтительно очищают и он может содержать свободный HSP, не связанный с какой-либо молекулой, и молекулярные комплексы HSP с другой молекулой, такой как пептид. Комплекс HSP-пептид содержит HSP, ковалентно или нековалентно присоединенный к пептиду. Способы изобретения могут требовать или могут не требовать ковалентного или нековалентного прикрепления HSP к каким-либо определенным антигенам или антигенным пептидам до введения субъекту. Хотя пептид(ы) могут быть не связаны с инфекционным заболеванием или нарушением или особыми злокачественными опухолями, которые лечат, в предпочтительных аспектах препарат HSP содержит комплексы, которые проявляют антигенность к антигену агента инфекционного заболевания или опухолеспецифическому антигену или ассоциированному с опухолью антигену типа рака, который лечат, соответственно. Более предпочтительно для лечения инфекционного заболевания препарат HSP содержит нековалентные комплексы HSP-пептид, выделенные из клеток, инфицированных инфекционным агентом (или его неинфекционным вариантом, проявляющим его антигенность), который вызывает инфекционное заболевание. Более предпочтительно для лечения типа рака препарат HSP содержит нековалентные комплексы HSP-пептид, выделенные из злокачественной ткани указанного типа рака или его метастаза, которые могут быть от пациента (аутогенные) или нет (аллогенные). Соответственно, для целей данного изобретения препарат HSP представляет собой композицию, содержащую HSP, или не связанные, или связанные с другими молекулами (например, пептидами). Предпочтительно HSP очищают. Препарат HSP может заключать в себе неочищенный клеточный лизат, содержащий HSP, количество лизата соответствует диапазону от 100 до 108 клеточных эквивалентов. HSP обычно можно выделять из многих клеточных источников, в которых популяции комплексов различных пептидов нековалентно связаны с HSP. HSP можно отделять от нековалентно связанных пептидов, подвергая воздействию низкого pH и/или аденозинтрифосфата, или другими способами, известными в данной области.
Препарат α2М, используемый в способах и композициях изобретения, предпочтительно очищают и он может включать свободный α2М, не связанный с какой-либо молекулой, и молекулярные комплексы α2М с другой молекулой, такой как пептид. Комплекс α2М-пептид содержит α2М, ковалентно или нековалентно присоединенный к пептиду. Способы изобретения могут требовать или могут не требовать ковалентного или нековалентного прикрепления α2М к каким-либо определенным антигенам или антигенным пептидам до введения субъекту. Хотя пептид(ы) могут быть не связанными с инфекционным заболеванием или нарушением или определенными злокачественными опухолями, которые лечат, в предпочтительных аспектах препарат α2М содержит комплексы, которые проявляют антигенность антигена агента инфекционного заболевания или опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака, который лечат, соответственно. Более предпочтительно для лечения инфекционного заболевания препарат α2М содержит нековалентные комплексы α2М-пептид, выделенные из клеток, инфицированных инфекционным агентом (или его неинфекционным вариантом, проявляющим его антигенность), который вызывает инфекционное заболевание. Более предпочтительно для лечения злокачественных опухолей препарат α2М содержит нековалентные комплексы α2М-пептид, выделенные из злокачественной ткани указанного типа рака или его метастаза, которые могут быть от пациента (аутогенные) или нет (аллогенные). Соответственно, для целей данного изобретения препарат α2М представляет собой композицию, содержащую α2М, или не связанный, или связанный с другими молекулами (например, пептидами). Предпочтительно α2М очищают. Препарат α2М может включать неочищенный клеточный лизат, содержащий α2М, количество лизата соответствует диапазону от 100 до 108 клеточных эквивалентов. α2М обычно можно выделить из многих клеточных источников, в которых популяция комплексов различных пептидов нековалентно связана с α2М. α2М можно отделять от нековалентно связанных пептидов в результате экспозиции при низком pH и/или с аденозинтрофосфатом или другими способами, известными в данной области.
В различных аспектах источником HSP и α2М предпочтительно являются эукариоты, более предпочтительно млекопитающие и наиболее предпочтительно человек. Соответственно, препарат HSP, используемый в способах изобретения, включает эукариотические HSP, HSP млекопитающих и HSP человека. Препарат α2М включает эукариотический α2М, α2М млекопитающих и α2М человека. Эукариотический источник, из которого получают препарат HSP или препарат α2М, и субъект, получающий препарат HSP или препарат α2М, соответственно, предпочтительно принадлежат к одному и тому же виду.
В одном аспекте специфическая иммуногенность препарата HSP происходит от пептида, образующего комплекс с белком теплового шока. Соответственно, в различных аспектах препарат HSP содержит комплексы белок теплового шока-пептид, в которых белки теплового шока образуют комплексы с пептидами, полученными из специального антигенного источника. В предпочтительном аспекте белковый препарат HSP содержит комплексы белок теплового шока-пептид, которые являются аутогенными. В другом предпочтительном аспекте препарат HSP содержит белки теплового шока, образующие комплексы с антигенными пептидами злокачественных клеток, из которых их получают. В специальных аспектах антиген является опухолеспецифическим антигеном (то есть экспрессируется только в опухолевых клетках). В других специальных аспектах антиген представляет собой ассоциированный с опухолью антиген (то есть относительно сверхэкспрессируется в опухолевых клетках). В еще одном предпочтительном аспекте препарат HSP содержит белки теплового шока, образующие комплексы с антигенными пептидами инфицированных клеток, из которых их получают.
В другом аспекте специфическая иммуногенность препарата α2М происходит от пептида, образующего комплекс с α2М. Таким образом, в различных аспектах препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, в которых α2М образует комплексы с пептидами, полученными из определенного антигенного источника. В предпочтительном аспекте белковый препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, которые являются аутогенными. В другом предпочтительном аспекте препарат α2М содержит α2М, образующий комплексы с антигенными пептидами злокачественных клеток, из которых их получают. В других специальных аспектах антиген представляет собой ассоциированный с опухолью антиген (то есть относительно сверхэкспрессированный в опухолевых клетках). В еще одном предпочтительном аспекте препарат α2М содержит α2М, образующий комплексы с антигенными пептидами инфицированных клеток, из которых их получают.
В различных специальных аспектах описанные выше способы включают введение препарата HSP или препарата α2М субъекту, которого подвергают лечебному воздействию, причем проводимое отдельно лечебное воздействие не является клинически достаточным, чтобы лечить субъекта так, чтобы субъект не нуждался в дополнительной эффективной терапии, например, субъект является нечувствительным к лечебному воздействию без введения препарата HSP или препарата α2М. Такие аспекты охватывают способы, предусматривающие введение препарата HSP или препарата α2М субъекту, получающему лечебное воздействие, причем указанный субъект, который оказывается восприимчивым к терапии, еще страдает от побочных эффектов, рецидива и развития резистентности и так далее. Такой субъект может быть нечувствительным или резистентным к лечению только лечебным воздействием. В аспектах предусматривают, что способы изобретения, включающие введение препарата HSP субъекту, резистентному к одному лечебному воздействию, могут улучшить терапевтическую эффективность лечебного воздействия, если вводят, как рекомендуют по способам изобретения. Способы изобретения, предусматривающие введение препарата α2М субъекту, резистентному к лечебному воздействию, проводимому отдельно, также могут улучшить терапевтическую эффективность лечебного воздействия, если вводят, как рекомендуют по способам изобретения.
В специальном аспекте препарат HSP вводят субъекту, которому проводят лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей, причем субъект может быть нечувствительным к лечению только лечебным воздействием, то есть, по крайней мере, некоторая значительная часть злокачественных клеток не погибает или их клеточное деление не останавливается. Определение эффективности лечебного воздействия можно исследовать in vivo или in vitro, используя способы, известные в данной области. Признанное в данной области значение резистентности хорошо известно в контексте злокачественных опухолей. В одном аспекте злокачественная опухоль является резистентной или нечувствительной, когда количество злокачественных клеток не снижается значительно или увеличивается. В предпочтительном аспекте, препарат HSP, который проявляет антигенность типа рака, вводят субъекту, нечувствительному к проведению одного лечебного воздействия, при этом введение препарата HSP повышает эффективность лечебного воздействия. В числе субъектов, которых лечат, имеются субъекты, которым проводят химиотерапию или лучевую терапию.
В особом аспекте препарат α2М вводят субъекту, получающему лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей, при этом субъект может быть нечувствительным или резистентным к лечению одним лечебным воздействием, то есть, по крайней мере, некоторая значительная часть злокачественных клеток не погибает или их деление не останавливается. Определение эффективности лечебного воздействия можно исследовать in vivo или in vitro, используя способы, известные в данной области. Признанное в данной области значение резистентности хорошо известно в контексте злокачественных опухолей. В одном аспекте злокачественная опухоль является резистентной или нечувствительной, когда количество злокачественных клеток не снижается значительно или увеличивается. В предпочтительном аспекте препарат α2М, который проявляет антигенность типа рака, вводят субъекту, нечувствительному к проведению одного лечебного воздействия, причем введение препарата α2М повышает эффективность лечебного воздействия. В числе субъектов, которых лечат, имеются субъекты, которым проводят химиотерапию или лучевую терапию.
В специальном аспекте препарат HSP вводят субъекту, получающему лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей, при этом субъект может испытывать нежелательные или побочные эффекты на лечение одним лечебным воздействием, например, проводимое отдельно лечебное воздействие может быть токсичным или вредным при его эффективной дозе. Благодаря изобретению препарат HSP может улучшить терапевтический эффект лечебного воздействия так, что дозировку или частоту введения лечебного воздействия можно снизить, когда вводят вместе с препаратом HSP. В предпочтительном аспекте препарат HSP, который проявляет антигенность типа рака, вводят субъекту, чтобы снизить или устранить нежелательные или побочные эффекты одного лечебного воздействия, при этом введение препарата HSP предусматривает более низкие и/или менее часто вводимые дозы лечебного воздействия. В числе субъектов, которых лечат, имеются субъекты, которым проводят химиотерапию или лучевую терапию.
В особом аспекте препарат α2М вводят субъекту, получающему лечебное воздействие для лечения злокачественных опухолей, при котором субъект может испытывать нежелательный или побочный эффект лечения одним лечебным воздействием, например, проводимое одно лечебное воздействие может быть токсичным или вредным при его эффективной дозе. Благодаря изобретению препарат α2М может улучшить терапевтическое действие лечебного воздействия так, что дозировка или частота проведения лечебного воздействия может быть снижена, когда вводят вместе с препаратом α2М. В предпочтительном аспекте препарат α2М, который проявляет антигенность типа рака, вводят субъекту, чтобы снизить или устранить нежелательные или побочные эффекты одного лечебного воздействия, при этом введение препарата α2М позволяет применять более низкие и/или менее часто вводимые дозы лечебного воздействия. В числе субъектов, которых лечат, имеются субъекты, которым проводят химиотерапию или лучевую терапию.
В специальном аспекте препарат HSP вводят в субоптимальном количестве, например, в количестве, которое не оказывает очевидного определяемого терапевтического эффекта, когда вводят в отсутствие лечебного воздействия, которое оценивают по способам, известным в данной области. В таких способах введение такого субоптимального количества препарата HSP субъекту, которому проводят лечебное воздействие, приводит к общему улучшению эффективности лечения. В другом особом аспекте препарат α2М вводят в субоптимальном количестве. В таких способах введение такого субоптимального количества препарата α2М субъекту, которому проводят лечебное воздействие, приводит к общему улучшению в эффективности лечения.
В предпочтительном аспекте препарат HSP вводят в количестве, которое не приводит к регрессии опухоли или злокачественной ремиссии, или в количестве, которое не снижает значительно злокачественные клетки или увеличивает, когда указанный препарат HSP вводят в отсутствие лечебного воздействия. Предпочтительно препарат HSP содержит комплексы HSP-пептид, проявляющие антигенность типа рака, который лечат. В предпочтительном аспекте субоптимальное количество препарата HSP вводят субъекту, которому проводят лечебное воздействие, при этом общая эффективность лечения повышается. В другом предпочтительном аспекте препарат α2М вводят в количестве, которое не приводит к регрессии опухоли или злокачественной ремиссии, или в количестве, которое значительно не снижает злокачественные клетки или увеличивает их, когда указанный препарат α2М вводят в отсутствие лечебного воздействия. Предпочтительно препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, проявляющие антигенность типа рака, который лечат. В предпочтительном аспекте субоптимальное количество препарата α2М вводят субъекту, которому проводят лечебное воздействие, при этом повышают общую эффективность лечения. В числе субъектов, которых лечат препаратом HSP или препаратом α2М, имеются субъекты, которым проводят химиотерапию или лучевую терапию. Субоптимальное количество может быть определено с помощью соответствующих исследований на животных. Такое субоптимальное количество для человека можно установить экстраполяцией из экспериментов на животных.
Препарат HSP или препарат α2М можно вводить до, одновременно с или после проведения невакцинного лечебного воздействия. В одном аспекте введение препарата HSP и лечебное воздействие проводят точно в одно время. В другом аспекте введение препарата α2М и лечебное воздействие осуществляют точно в одно и то же время. В следующем аспекте или введение препарата HSP, или препарата α2М и лечебное воздействие проводят один за другим и в пределах интервала времени с тем, чтобы препарат HSP и лечебное воздействие могли действовать вместе, чтобы обеспечить более сильное действие, чем если бы их проводили отдельно, или с тем, чтобы препарат α2М и лечебное воздействие могли действовать вместе с тем, чтобы обеспечить более сильный эффект, чем если бы их проводили отдельно. В другом аспекте введение препарата HSP и лечебное воздействие осуществляют достаточно близко по времени с тем, чтобы обеспечить требуемый терапевтический эффект. В следующем аспекте введение препарата α2М и лечебное воздействие осуществляют достаточно близко по времени с тем, чтобы обеспечить требуемый терапевтический эффект. Введение препарата HSP или α2М и лечебное воздействие можно проводить одновременно или отдельно в любой подходящей форме или любым соответствующим способом. В одном аспекте препарат HSP и лечебное воздействие проводят с помощью различных способов введения. В альтернативном аспекте каждый вводят одним и тем же способом введения. Препарат HSP можно вводить в тот же самый или разные участки, например в руку или ногу. В другом аспекте препарат α2М и лечебное воздействие проводят с помощью различных способов введения. Альтернативно каждый может быть введен одним и тем же способом. Кроме того, каждый можно вводить в тот же самый участок или разные участки.
В различных аспектах, таких как описано выше, введение препарата HSP и лечебное воздействие проводят с интервалом менее 1 часа, с интервалом приблизительно 1 час, с интервалом от 1 часа до 2 часов, 2-3 часа, 3-4 часа, 4-5 часов, с интервалом от 5 часов до 6 часов, 6-7 часов, 7-8 часов, 8-9 часов, 9-10 часов, 10-11 часов, 11-12 часов, с интервалом не более 24 часов или с интервалом не более 48 часов, или не более 1 недели или 2 недель, или с интервалом 1 месяц или 3 месяца. В других аспектах введение препарата HSP и лечебное воздействие проводят с интервалом от 2 до 4 дней, 4-6 дней, с интервалом 1 неделя, от 1 до 2 недель, от 2 до 4 недель, с интервалом один месяц, от 1 до 2 месяцев или с интервалом 2 или более месяцев. В предпочтительных аспектах введение препарата HSP и лечебное воздействие проводят во временных рамках, когда оба еще активны. Специалисты в данной области смогут установить такие временные рамки определением периода полувыведения каждого введенного компонента. В отдельном или в предшествующих аспектах введение препарата HSP и лечебное воздействие проводят с интервалом менее 2 недель, один месяц, шесть месяцев, 1 год или 5 лет. Предпочтительно препарат HSP вводят до лечебного воздействия. В других аспектах введение препарата α2М и лечебное воздействие проводят с временными интервалами и во временных рамках, описанных в каждом из приведенных выше аспектах. Предпочтительно препарат α2М вводят до лечебного воздействия. Предпочтительно в каждом из вышеприведенных аспектов лечебное воздействие представляет собой сочетание химиотерапии и лечения цитокином.
В одном аспекте, лечебное воздействие проводят ежедневно, и препарат HSP или препарат α2М вводят один раз в неделю в течение первых 4 недель и затем один раз через неделю. В одном аспекте, лечебное воздействие проводят ежедневно, и препарат HSP или препарат α2М вводят один раз в неделю в течение первых 8 недель и затем один раз через неделю.
В одном аспекте два или более компонентов вводят во время одного и того же визита пациента. В еще одном аспекте препарат α2М вводят до проведения лечебного воздействия. В альтернативном аспекте препарат α2М вводят после введения лечебного воздействия. В одном аспекте препарат α2М вводят до проведения лечебного воздействия. В альтернативном аспекте препарат HSP вводят после проведения лечебного воздействия.
В некоторых аспектах введение препарата HSP или препарата α2М и невакцинное лечебное воздействие проводят пациенту циклически. Циклическая терапия включает введение препарата HSP в течение периода времени, за которым следует проведение лечебного воздействия в течение периода времени, и повторение данного последовательного введения. Альтернативно циклическая терапия может включать введение препарата α2М в течение периода времени, за которым следует проведение лечебного воздействия в течение периода времени, и повторение данного последовательного введения. Циклическая терапия может снизить развитие резистентности к одной или более терапиям, устранить или уменьшить побочные эффекты одной из терапий, и/или улучшить эффективность лечения. В таких аспектах изобретение рассматривает переменное введение препарата HSP с последующим проведением лечебного воздействия спустя 4-6 дней, предпочтительно спустя 2-4 дня, более предпочтительно спустя 1-2 дня, причем такой цикл можно повторять столько раз, сколько требуется. Изобретение также рассматривает переменное введение препарата α2М с последующим проведением лечебного воздействия спустя 4-6 дней, предпочтительно спустя 2-4 дня, более предпочтительно спустя 1-2 дня, причем такой цикл можно повторять столько раз, сколько требуется.
В некоторых аспектах введение препарата HSP и лечебное воздействие проводят переменно с циклом менее 3 недель, один раз в две недели, один раз в 10 дней или один раз в неделю. В других аспектах введение препарата α2М и лечебное воздействие альтернативно проводят с циклом менее 3 недель, один раз в две недели, один раз в 10 дней или один раз в неделю. В специальном аспекте изобретения один цикл может включать проведение химиотерапии с помощью вливания в течение 90 минут каждого цикла, 1 часа каждого цикла или 45 минут каждого цикла. Каждый цикл может включать, по крайней мере, 1 неделю отдыха, по крайней мере, 2 недели отдыха, по крайней мере, 3 недели отдыха. В аспекте количество проводимых циклов составляет от 1 до 12 циклов, более типично 2-10 циклов и наиболее типично 2-8 циклов.
В предпочтительном аспекте препарат HSP, проявляющий антигенность опухолеспецифического или ассоциированного с опухолью антигена типа рака, вводят субъекту в количестве, не эффективном для лечения указанного рака в течение приблизительно от 2 недель до 1 месяца до проведения комбинации химиотерапии с лечением цитокином, при этом эффективность оказывается выше, чем эффективность препарата HSP или комбинации химиотерапии с лечением цитокином, проводимых отдельно. Предпочтительно субъектом является человек. В предпочтительном аспекте субъект оказывается нечувствительным к комбинации химиотерапии с цитокиновой терапией до введения препарата HSP. В другом предпочтительном аспекте химиотерапией является циклофосфамид, цитокином является IL-12, и препарат HSP содержит комплексы gp96-пептид, полученные из злокачественной ткани субъекта.
В особо предпочтительном аспекте препарат α2М, проявляющий антигенность опухолеспецифического антигена или ассоциированного с опухолью антигена типа рака, вводят субъекту в количестве, не эффективном для лечения указанного рака приблизительно от 2 недель до 1 месяца до проведения комбинации химиотерапии и терапии цитокином, при этом эффективность оказывается выше, чем эффективность препарата α2М или комбинации химиотерапии с цитокиновой терапией, проводимых отдельно. Предпочтительно субъектом является человек. В предпочтительном аспекте субъект оказывается нечувствительным к комбинации химиотерапии и терапии цитокином до введения препарата α2М. В другом предпочтительном аспекте химиотерапией является циклофосфамид, цитокином является IL-12, и препарат α2М содержит комплексы α2М-пептид, полученные из злокачественной ткани субъекта.
В специальных аспектах описанные выше способы включают введение Gleevec™ (иматиниба мезилат) для лечения злокачественных опухолей. В предпочтительном аспекте злокачественная опухоль представляет собой CML, химиотерапевтическим средством является Gleevec™ (иматиниба мезилат), и препарат HSP содержит комплексы hsp70-пептид, полученные из злокачественной ткани субъекта, которого лечат.
Также изобретение касается способов лечения и доставки фармацевтических композиций и составов, предусматривающих применение, по крайней мере, одного невакцинного лечебного воздействия и препарата HSP или препарата α2М, и наборот, содержащих такие фармацевтические композиции.
5.1. ПРЕПАРАТЫ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА
Три главных семейства HSP были идентифицированы на основании молекулярной массы. Семейства названы hsp60, hsp70 и hsp90, где числа отражают приблизительную молекулярную массу стрессовых белков в килодальтонах. Впоследствии было установлено, что большинство представителей указанных семейств индуцируются в ответ на другие стрессовые стимулы, предусматривающие, но не ограничиваясь перечисленным, недостаточность питания, нарушение метаболизма, кислородные радикалы и инфекцию внутриклеточными патогенными микроорганизмами (см. Welch, May 1993, Scientific American 56-64; Young, 1990, Annu. Rev. Immunol. 8: 401-420; Craig, 1993, Science 260: 1902-1903; Gething, et al., 1992, Nature 355: 33-45; и Lindquist, et al., 1988, Annu. Rev. Genetics 22: 631-677). Полагают, что целый ряд белков, которые вовлечены в шаперонные функции, являются резидентами полости эндоплазматического ретикулума (ER) и включают, но не ограничиваясь ими, например, протеин-дисульфидизомеразу (PDI; Gething et al., 1992, Nature 355: 33-45), калретикулин (Herbert et al., 1997, J. Cell Biol. 139: 613-623), Grp94 или ERp99 (Sorter & Pelham, 1987, J. Mol. Biol. 194: (2) 341-4), которые связаны с hsp90, и Grp78 или BiP, которые связаны с hsp70 (Munro et al., 1986, Cell 46: 291-300; Haas & Welb, 1983, Nature 306: 387-389). Полагают, что HSP, принадлежащие ко всем из приведенных трех семейств, включая фрагменты таких HSP, можно использовать при практическом применении данного изобретения. Также отмечено, что HSP включают конститутивно экспрессируемые консервативные клеточные гомологи белков, индуцированных стрессом.
HSP также взаимозаменяемо называют в описании стрессовыми белками, и они могут быть выбраны из числа любых клеточных белков, которые удовлетворяют следующим критериям. Указанный белок является белком, чья внутриклеточная концентрация увеличивается, когда клетку подвергают действию стрессовых стимулов, указанный белок способен связывать другие белки или пептиды, способен высвобождать связанные белки или пептиды в присутствии аденозинтрифосфата (АТФ) или при низком pH, и указанный белок является белком, демонстрирующим, по крайней мере, 35% гомологию с любым клеточным белком, характеризующимся любыми из описанных выше свойств.
Белки теплового шока относятся к числу наиболее высококонсервативных белков, существующих в природе. Например, DnaK, hsp70 из E. coli имеют приблизительно 50% идентичность аминокислотной последовательности с белками hsp70 из ссадин (Bardwell, et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. 81: 848-852). Аналогично семейства hsp60 и hsp90 также проявляют высокие уровни консерватизма внутри семейств (Hickey, et al., 1989, Vol.Cell. Biol. 9: 2615-2626; Jindal, 1989, Vol. Cell. Biol. 9: 2279-2283). Кроме того, обнаружено, что семейства hsp60, hsp70 и hsp90 состоят из белков, которые являются родственными стрессовым белкам по последовательности, например, обладающим более 35% аминокислотной идентичностью, но уровни экспрессии которых не изменяются при стрессе. Поэтому предполагают, что стрессовые белки/HSP включают другие белки, мутеины, аналоги и их варианты, характеризующиеся, по крайней мере, 35-55%, предпочтительно 55-75% и наиболее предпочтительно 75-85% аминокислотной идентичностью с представителями трех семейств, уровни экспрессии которых в клетке повышаются в ответ на стрессовый стимул. Очистка стрессовых белков, принадлежащих к указанным трем семействам, описана ниже.
Кроме того, обнаружено, что HSP проявляют иммунологические и антигенные свойства. В настоящее время понимают, что HSP играют важную роль в иммунной регуляции. Например, предшествующими экспериментами продемонстрировано, что HSP стимулируют сильные и длительно продолжающиеся специфические иммунные ответы против антигенных пептидов, которые ковалентно или нековалентно присоединены к HSP. При использовании специфического пептида генерированный иммунный ответ оказывается “специфическим” для такого пептида или таргетированным на такой пептид.
Когда комплексы HSP-пептид используют вместе с проведением невакцинного лечебного воздействия, предпочтительно, чтобы пептиды являлись антигенными или относящимися к состоянию. В особенно предпочтительных аспектах предполагают, что терапевтический эффект лечебного воздействия, проводимого субъекту с определенным типом рака, улучшается при введении комплекса HSP-пептид, в котором пептид проявляет антигенность антигена такого типа рака.
В данном изобретении препарат HSP может включать несвязанный hsp70, hsp90, gp96, калрекулин, hsp110 или grp170 или их нековалентные или ковалентные комплексы, образованные с пептидом.
5.2 ПОЛУЧЕНИЕ БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА И α2М
В данном изобретении используют очищенные несвязанные HSP, HSP ковалентно или нековалентно связанные со специфическими пептидами или неспецифическими пептидами (в описании собирательно называемые “комплексы HSP-пептид”) и их комбинации. Очистка HSP, в комплексных формах или некомплексных формах, описана в следующих подразделах. Кроме того, специалисты в данной области могут синтезировать HSP методом рекомбинантной экспрессии или пептидного синтеза, которые также описаны ниже.
Также в данном изобретении используют очищенные несвязанный α2М, α2М, ковалентно или нековалентно связанный со специфическими пептидами или неспецифическими пептидами (в описании совокупно называемые “комплексы α2М-пептид”) и их комбинации. Очистка α2М в комплексных формах или некомплексных формах описана в следующих подразделах. Кроме того, специалисты в данной области могут синтезировать α2М методом рекомбинантной экспрессии или пептидного синтеза, которые также описаны ниже.
5.2.1 Получение и очистка Hsp70 или комплексов Hsp70-пептид
Очистка нековалентно связанных, продуцируемых клеткой комплексов hsp70-пептид была описана ранее, см., например, Udono et al., 1993, J. Exp. Med. 178: 1391-1396. Представленный в качестве примера способ, который может быть использован, но без ограничения, заключается в следующем.
Сначала клетки человека или млекопитающего суспендируют в 3 объемах буфера для лизиса 1Х, состоящего из 5 мМ натрий фосфатного буфера (pH 7), 150 мМ NaCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2 и 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF). Затем осадок обрабатывают ультразвуком на льду до тех пор, пока >99% клеток не будет подвергнуто лизису, что устанавливают при микроскопическом исследовании. Как альтернатива разрушению ультразвуком, клетки можно лизировать механическим фрагментированием и при таком подходе клетки обычно повторно суспендируют в 30 мМ бикарбонате натрия (pH 7,5), 1 мМ PMSF, инкубируют на льду в течение 20 минут и затем гомогенизируют в гомогенизаторе Dounce до тех пор, пока >95% клеток не будет подвергнуто лизису.
Затем лизат центрифугируют при 1000 g в течение 10 минут, чтобы удалить неразрушенные клетки, ядра и другой клеточный дебрис. Полученный супернатант повторно центрифугируют при 100000 g в течение 90 минут, супернатант собирают и затем смешивают с Con A Sepharose™, уравновешенной забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS), содержащим 2 мМ Ca2+ и 2 мМ Mg2+. Когда клетки лизируют механической фрагментацией, супернатант разводят равным объемом буфера для лизиса 2Х до смешивания с Con A Sepharose™. Затем супернатант оставляют для связывания с Con A Sepharose™ в течение 2-3 часов при 4°С. Материал, который не удалось связать, собирают и диализуют в течение 36 часов (три раза, 100 объемов каждый раз) против 10 мМ трис-ацетата (pH 7,5), 0,1 мМ EDTA, 10 мМ NaCl, 1 мМ PMSF. Затем диализат центрифугируют при 17000 оборотов в минуту (ротор Sorvall SS34) в течение 20 минут. Затем полученный супернатант собирают и наносят на ионообменную хроматографическую колонку Mono Q FPLC™ (Pharmacia), уравновешенную 20 мМ трис-ацетатом (рН 7,5), 20 мМ NaCl, 0,1 мМ EDTA и 15 мМ 2-меркаптоэтанолом. Затем колонку обрабатывают градиентом от 20 мМ до 500 мМ NaCl и затем элюированные фракции фракционируют с помощью гелевого электрофореза в полиакриламине в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE) и характеризуют с помощью иммуноблоттинга, используя подходящие анти-hsp70-антитела (например, из клона N27F3-4 от StressGen).
Фракции, проявляющие сильную иммунореактивность с анти-hsp70-антителами, объединяют и комплексы hsp70-пептид осаждают сульфатом аммония; точнее фракцией 50-70% насыщения сульфатом аммония. Полученный осадок затем собирают центрифугированием при 17000 оборотов в минуту (ротор Sorvall SS34) и промывают 70% сульфатом аммония. Промытый осадок затем растворяют и любой остаточный сульфат аммония удаляют гель-фильтрацией на колонке с сефадексомR G-25 (Pharmacia). Если необходимо, полученный таким образом препарат hsp70 можно повторно очистить на ионообменной хроматографической колонке Mono Q FPLC™ (Pharmacia), как описано выше.
Комплекс hsp70-пептид можно очистить до явной гомогенности, используя описанный способ. Обычно 1 мг комплекса hsp70-пептид можно выделить из 1 г клеток/ткани.
Улучшенный способ выделения комплексов hsp70-пептид включает контактирование клеточных белков с АДФ или негидролизуемым аналогом АТФ, прикрепленным к твердому субстрату, с тем чтобы hsp70 в лизате мог связываться с АДФ или негидролизуемым аналогом АТФ, и элюирование связанного hsp70. В предпочтительном способе используют колоночную хроматографию с АДФ, прикрепленным к твердому субстрату (например, АДФ-агароза). Полученные препараты hsp70 характеризуются более высокой чистотой и отсутствием загрязняющих пептидов. Выходы комплекса hsp70 также оказываются значительно увеличенными, приблизительно в 10 раз. Альтернативно хроматография с негидролизуемыми аналогами АТФ, вместо АДФ, можно использовать для очистки комплексов hsp70-пептид. В качестве примера, но без ограничения, очистку комплексов hsp70-пептид хроматографией на АДФ-агарозе можно проводить следующим образом.
Клетки саркомы Meth A (500 миллион клеток) гомогенизируют в гипотоническом буфере и лизат центрифугируют при 100000 g в течение 90 минут при 4°С. Супернатант наносят на колонку с АДФ-агарозой. Колонку промывают буфером и элюируют 5 колоночными объемами 3 мМ АДФ. Комплексы hsp70-пептид элюируются во фракциях с 2 по 10 из общих 15 фракций, которые элюируются. Элюированные фракции исследуют с помощью SDS-PAGE. Комплексы hsp70-пептид можно очищать до явной гомогенности, используя описанный способ.
Выделение HSP из комплекса hsp70-пептид можно проводить в присутствии АТФ или при низком pH. Указанные оба способа можно использовать, чтобы элюировать пептид из комплекса hsp70-пептид. Первый подход включает инкубацию препарата комплекса hsp70-пептид в присутствии АТФ. Другой подход включает инкубацию препарата комплекса hsp70-пептид в буфере с низким pH. Описанные способы и любые другие способы, известные в данной области, можно применять, чтобы выделить HSP и пептид из комплекса hsp-пептид.
5.2.2 Получение и очистка Hsp90 или нековалентных, продуцируемых клеткой комплексов Hsp90-пептид
Представленный в качестве примера способ, который можно использовать, но без ограничения, заключается в следующем.
Сначала клетки человека или млекопитающего суспендируют в 3 объемах буфера для лизиса 1Х, состоящего из 5 мМ натрий фосфатного буфера (pH 7), 150 мМ NaCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2 и 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF). Затем осадок обрабатывают ультразвуком на льду до тех пор, пока >99% клеток не будет подвергнуто лизису, что устанавливают при микроскопическом исследовании. Как альтернатива разрушению ультразвуком, клетки можно лизировать механическим фрагментированием и при таком подходе клетки обычно повторно суспендируют в 30 мМ бикарбонате натрия (pH 7,5), 1 мМ PMSF, инкубируют на льду в течение 20 минут и затем гомогенизируют в гомогенизаторе Dounce до тех пор, пока >95% клеток не будет подвергнуто лизису.
Затем лизат центрифугируют при 1000 g в течение 10 минут, чтобы удалить неразрушенные клетки, ядра и другой клеточный дебрис. Полученный супернатант повторно центрифугируют при 100000 g в течение 90 минут, супернатант собирают и затем смешивают с Con A Sepharose™, уравновешенной PBS, содержащим 2 мМ Ca2+ и 2 мМ Mg2+. Когда клетки лизируют механической фрагментацией, супернатант разводят равным объемом буфера для лизиса 2Х до смешивания с Con A Sepharose™. Затем супернатант оставляют для связывания с Con A Sepharose™ в течение 2-3 часов при 4°С. Материал, который не удалось связать, собирают и диализуют в течение 36 часов (три раза, 100 объемов каждый раз) против 10 мМ трис-ацетата (pH 7,5), 0,1 мМ EDTA, 10 мМ NaCl, 1 мМ PMSF. Затем диализат центрифугируют при 17000 оборотов в минуту (ротор Sorvall SS34) в течение 20 минут. Затем полученный супернатант собирают и наносят на ионообменную хроматографическую колонку Mono Q FPLC™ (Pharmacia), уравновешенную буфером для лизиса. Затем белки элюируют градиентом NaCl от 200 мМ до 600 мМ.
Элюированные фракции фракционируют с помощью SDS-PAGE и фракции, содержащие комплексы hsp90-пептид, идентифицируют с помощью иммуноблоттинга, используя подходящие анти-hsp90-антитела, такие как 3G3 (Affinity Bioreagents). Комплексы hsp90-пептид можно очищать до явной гомогенности, используя описанный способ. Обычно 150-200 мкг комплекса hsp90-пептид можно выделить из 1 г клеток/ткани.
Выделение HSP их комплекса hsp90-пептид можно проводить в присутствии АТФ или при низком рН. Указанные оба способа можно использовать, чтобы элюировать пептид из комплекса hsp90-пептид. Первый подход включает инкубацию препарата комплекса hsp90-пептид в присутствии АТФ. Другой подход включает инкубацию препарата комплекса hsp90-пептид в буфере с низким рН. Описанные способы и любые другие способы, известные в данной области, можно применять, чтобы выделить HSP и пептид из комплекса hsp-пептид.
5.2.3 Получение и очистка Gp96 или нековалентных, продуцируемых клеткой комплексов Gp96-пептид
Представленный в качестве примера способ, который можно использовать, но без ограничения, заключается в следующем.
Осадок клеток человека или млекопитающего повторно суспендируют в 3 объемах буфера, состоящего из 30 мМ натрий-бикарбонатного буфера (pH 7,5) и 1 мМ PMSF, и клетки оставляют для набухания на льду на 20 минут. Затем клеточный осадок гомогенизируют в гомогенизаторе Dounce (соответствующее разрешение гомогенизатора изменяют в соответствии с каждым типом клеток) на льду до тех пор, пока >95% клеток не будет подвергнуто лизису.
Лизат центрифугируют при 1000 g в течение 10 минут, чтобы удалить неразрушенные клетки, ядра и другой дебрис. Супернатант с описанной стадии центрифугирования затем повторно центрифугируют при 100000 g в течение 90 минут. Комплекс gp96-пептид можно выделить или из осадка, полученного при 100000 g, или из супернатанта.
Когда выделяют из супернатанта, супернатант разводят равным объемом буфера для лизиса 2Х и супернатант смешивают в течение 2-3 часов при 4°С с Con A Sepharose™, уравновешенной PBS, содержащим 2 мМ Ca2+ и 2 мМ Mg2+. Затем суспензию заполняют в колонку и промывают буфером для лизиса 1Х до тех пор, пока OD280 не упадет до базового значения. Затем колонку промывают 1/3 колоночного объема 10% α-метилманнозидом (α-ММ), растворенным в PBS, содержащим 2 мМ Ca2+ и 2 мМ Mg2+, колонку герметически закрывают парафином и инкубируют при 37°С в течение 15 минут. Затем колонку охлаждают до комнатной температуры и парафин удаляют со дна колонки. Пять колоночных объемов буфера α-ММ наносят на колонку и элюат анализируют с помощью SDS-PAGE. Обычно полученный материал имеет приблизительно 60-95% чистоты, однако чистота зависит от типа клеток и используемого соотношения ткани к буферу для лизиса. Затем образец наносят на ионообменную хроматографическую колонку Mono Q FPLC™ (Pharmacia), уравновешенную буфером, содержащим 5 мМ фосфата натрия (pH 7). Затем белки элюируют с колонки градиентом 0-1 М NaCl и фракцию gp96 элюируют между 400 мМ и 550 мМ NaCl.
Однако способ можно модифицировать с помощью двух дополнительных стадий, применяемых или отдельно, или в комбинации, чтобы последовательно получить явно гомогенные комплексы gp96-пептид. Одна возможная стадия включает осаждение сульфатом аммония до стадии очистки на Con A и другая возможная стадия включает очистку на DEAE-Sepharose™ после стадии очистки на Con A, но до стадии на Mono Q FPLC™.
На первой возможной стадии, описанной в качестве примера следующим образом, супернатант, полученный на стадии центрифугирования при 100000 g, приводят к конечной концентрации 50% насыщения сульфатом аммония добавлением сульфата аммония. Сульфат аммония добавляют медленно при осторожном перемешивании раствора в стакане, помещенном на лоток с охлажденной льдом водой. Раствор перемешивают приблизительно от 1/2 до 12 часов при 4°С и полученный раствор центрифугируют при 6000 оборотов в минуту (ротор Sorvall SS34). Полученный на описанной стадии раствор удаляют, приводят к 70% насыщения сульфатом аммония добавлением раствора сульфата аммония и центрифугируют при 6000 оборотов в минуту (ротор Sorvall SS34). Полученный на описанной стадии осадок собирают и суспендируют в PBS, содержащем 70% сульфата аммония, чтобы промыть осадок. Полученную смесь центрифугируют при 6000 оборотов в минуту (ротор Sorvall SS34) и осадок растворяют в PBS, содержащем 2 мМ Ca2+ и Mg2+. Нерастворенный материал удаляют кратким центрифугированием при 15000 оборотов в минуту (ротор Sorvall SS34). Затем раствор смешивают с Con A Sepharose™ и способ осуществляют как раньше.
На второй возможной стадии, описанной в качестве примера как следующее, содержащие gp96 фракции, элюированные из колонки Con A, объединяют и буфер заменяют 5 мМ натрий-фосфатным буфером (pH 7), 300 мМ NaCl диализом или, предпочтительно, заменой буфера на колонке с сефадексом G-25. После замены буфера раствор смешивают с DEAE-Sepharose™, предварительно уравновешенной 5 мМ натрий-фосфатным буфером (pH 7), 300 мМ NaCl. Белковый раствор и гранулы осторожно смешивают в течение 1 часа и вливают в колонку. Затем колонку промывают 5 мМ натрий-фосфатным буфером (pH 7), 300 мМ NaCl до тех пор, пока оптическая плотность при 280 нм не упадет до базового значения. Затем связанный белок элюируют из колонки пятью объемами 5 мМ натрий-фосфатного буфера (pH 7), 700 мМ NaCl. Содержащие белок фракции объединяют и разводят 5 мМ натрий-фосфатным буфером (pH 7), чтобы снизить концентрацию соли до 175 мМ. Затем полученный материал наносят на ионообменную хроматографическую колонку Mono Q FPLC™ (Pharmacia), уравновешенную 5 мМ натрий-фосфатным буфером (рН 7), и белок, который связывается на ионообменной хроматографической колонке Mono Q FPLC™ (Pharmacia), элюируют, как описано выше.
Однако следует отдать должное, специалисты в данной области стандартным экспериментированием могут оценить пользу от введения второй возможной стадии в протокол очистки. Кроме того, следует заметить, что полезный эффект от добавления каждой из возможных стадий зависит от источника исходного материала.
Когда фракцию gp96 выделяют из осадка, полученного при 100000 g, осадок суспендируют в 5 объемах PBS, содержащего или 1% дезоксихолат натрия, или 1% окстилглюкопиранозид (но без Mg2+ и Ca2+), и инкубируют на льду в течение 1 часа. Суспензию центрифугируют при 20000 g в течение 30 минут и полученный супернатант диализуют против нескольких смен PBS (также без Mg2+ и Ca2+), чтобы удалить детергент. Диализат центрифугируют при 100000 g в течение 90 минут, супернатант собирают и в супернатант добавляют кальций и магний, чтобы получить конечные концентрации 2 мМ, соответственно. Затем образец очищают по или немодифицированному или модифицированному способу выделения комплекса gp96-пептид из супернатанта, полученного при 100000 g, см. выше.
Комплексы gp96-пептид можно очищать до явной гомогенности, используя описанный способ. Приблизительно 10-20 мкг gp96 можно выделить из 1 г клеток/ткани.
Выделение HSP из комплекса gp96-пептид можно проводить в присутствии АТФ или при низком pH. Описанные два способа можно использовать, чтобы элюировать пептид из комплекса gp96-пептид. Первый подход включает инкубацию препарата комплекса gp96-пептид в присутствии АТФ. Другой подход включает инкубацию препарата комплекса gp96-пептид в буфере с низким значением рН. Указанные способы и другие способы, известные в данной области, можно применять, чтобы выделить HSP и пептид из комплекса hsp-пептид.
5.2.4 Получение и очистка нековалентных, продуцируемых клеткой комплексов Hsp110-пептид
Представленный в качестве примера способ, описанный Wang et al., 2001, J. Immunol. 166(1): 490-7, который можно использовать, но без ограничения, заключается в следующем.
Осадок (40-60 мл) клеток или ткани, например ткани опухолевых клеток, гомогенизируют в 5 объемах гипотонического буфера (30 мМ бикарбонат натрия, pH 7,2 и ингибиторы протеаз) в гомогенизаторе Dounce. Лизат центрифугируют при 4500 g и затем при 100000 g в течение 2 часов. Если клетки или ткани происходят из печени, полученный супернатант сначала наносят на колонку с голубой Sepharose (Pharmacia), чтобы удалить альбумин. Или же полученный супернатант наносят на колонку с Con A-Sepharose (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ), предварительно уравновешенную буфером для связывания (20 мМ трис-HCl, pH 7,5; 100 мМ NaCl; 1 мМ MgCl2; 1 мМ CaCl2; 1 мМ MnCl2 и 15 мМ 2-МЕ). Связанные белки элюируют буфером для связывания, содержащим 15% α-D-o-метиламаннозид (Sigma, St. Louis, MO).
Не связанный с Con A-Sepharose материал сначала диализуют против раствора 20 мМ трис-HCl, pH 7,5; 100 мМ NaCl и 15 мМ 2-МЕ, затем наносят на колонку с DEAE-Sepharose и элюируют градиентом соли от 100 до 500 мМ NaCl. Фракции, содержащие hsp110, собирают, диализуют и наносят на колонку Mono Q (Pharmacia) 10/10, уравновешенную 20 мМ трис-HCl, рН 7,5; 200 мМ NaCl; и 15 мМ 2-МЕ. Связанные белки элюируют градиентом 200-500 мМ NaCl. Фракции анализируют с помощью SDS-PAGE с последующим иммуноблоттингом с Ab для hsp110, как описано Wang et al., 1999, J. Immunol. 162: 3378. Объединенные фракции, содержащие hsp110, концентрируют на установке Centriplus (Amicon, Beverly, MA) и наносят на колонку с суперозой 12 (Pharmacia). Белки элюируют 40 мМ трис-HCl, pH 8,0; 150 мМ NaCl и 15 мМ 2-МЕ со скоростью 0,2 мл/мин.
5.2.5. Получение и очистка нековалентных, продуцируемых клеткой комплексов Grp170-пептид
Представленный в качестве примера способ, описанный Wang et al., 2001, J. Immunol. 166(1): 490-7, который можно использовать, но без ограничения, заключается в следующем.
Осадок (40-60 мл) клеток или ткани, например ткани опухолевых клеток, гомогенизируют в 5 объемах гипотонического буфера (30 мМ бикарбонат натрия, рН 7,2 и ингибиторы протеаз) гомогенизацией в гомогенизаторе Dounce. Лизат центрифугируют при 4500 g и затем при 100000 g в течение 2 часов. Если клетки или ткани происходят из печени, полученный супернатант сначала наносят на колонку с голубой Sepharose (Pharmacia), чтобы удалить альбумин. Или же полученный супернатант наносят на колонку с Con A-Sepharose (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ), предварительно уравновешенную буфером для связывания (20 мМ трис-HCl, рН 7,5; 100 мМ NaCl; 1 мМ MgCl2; 1 мМ CaCl2; 1 мМ MnCl2 и 15 мМ 2-МЕ). Связанные белки элюируют буфером для связывания, содержащим 15% α-D-o-метиламаннозид (Sigma, St. Louis, MO).
Связанный с Con A-Sepharose материал сначала диализуют против раствора 20 мМ трис-HCl, рН 7,5; 150 мМ NaCl, затем наносят на колонку Mono Q и элюируют градиентом 150-400 мМ NaCl. Объединенные фракции концентрируют и наносят на колонку с суперозой 12 (Pharmacia). Фракции, содержащие гомогенный grp170, собирают.
5.2.6 Комплексы α2М-антигенная молекула
Эндогенные комплексы α2М-антигенная молекула можно получать по следующим способам, не ограничиваясь ими.
Альфа-2-макроглобулин можно приобретать из коммерческих источников или получать в результате очистки из крови человека. Для выделения α2М из крови можно использовать следующую, не ограничивающую методику.
Кровь берут у субъекта и оставляют для свертывания. Затем кровь центрифугируют в течение 30 минут при 14000×g, чтобы получить сыворотку, которую затем наносят на гель-фильтрационную колонку (Sephacryl S-100R), уравновешенную 0,04М трис-буфером, pH 7,6 плюс 0,3 М NaCl. Колонку 65 мл используют приблизительно для 10 мл сыворотки. Собирают фракции по три мл и каждую фракцию тестируют относительно присутствия α2М с помощью дот-блоттинга, используя специфические для α2М антитела. α2М-Позитивные фракции объединяют и наносят на колонку PD10, чтобы заменить буфер 0.01 М натрий-фосфатным буфером, рН 7,5, с PMSF. Объединенные фракции затем наносят на колонку с Con A (10 мл), уравновешенную фосфатным буфером. Колонку промывают и белок элюируют 5% метилманноза-пиранозидом. Элюент пропускают через колонку PD10, чтобы заменить буфер натрий-ацетатным буфером (0,05 М; pH 6,0). Затем колонку с DEAE уравновешивают ацетатным буфером и образец наносят на колонку с DEAE. Колонку промывают и белок элюируют 0,13 М ацетатом натрия. Затем фракции с α2М объединяют.
5.2.7 Рекомбинантная экспрессия HSP и α2М и антигенных пептидов
Известные в данной области способы можно использовать, чтобы рекомбинантно получать HSP и α2М. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей белок теплового шока или кодирующей α2М, можно вставить в экспрессирующий вектор для размножения и экспрессии в клетках хозяина.
Используемая в изобретении экспрессирующая конструкция имеет отношение к нуклеотидной последовательности, кодирующей HSP или α2М, действенно ассоциирована с одной или более регуляторных областей, что облегчает экспрессию HSP или α2М в соответствующей клетке хозяина. Термин «действенно ассоциирована» имеет отношение к ассоциации, в которой регуляторные области и последовательность HSP или α2М, которые должны экспрессироваться, соединяются и располагаются таким образом, чтобы допустить транскрипцию и, в конце концов, трансляцию.
Регуляторные области, необходимые для транскрипции HSP или α2М, могут быть обеспечены экспрессирующим вектором. Инициирующий трансляцию кодон (ATG) также может быть обеспечен, если в генной последовательности HSP или α2М отсутствует родственный инициирующий кодон, который должен экспрессироваться. В совместимой системе хозяин-конструкция клеточные факторы транскрипции, такие как РНК-полимераза, будут связываться с регуляторными областями на экспрессирующей конструкции, чтобы осуществить транскрипцию модифицированной последовательности HSP или α2М в организме хозяина. Определенная природа регуляторных областей, требуемая для генной экспрессии, может изменяться от клетки хозяина к клетке хозяина. Обычно требуется промотор, который способен связывать РНК-полимеразу и стимулировать транскрипцию действенно-ассоциированной последовательности нуклеиновых кислот. Такие регуляторные области могут включать области некодирующих последовательностей 5', вовлеченных в инициацию транскрипции и трансляции, такие как TATA box, кэппинг-последовательности, последовательности CAAT и подобные. Некодирующая область 3' в кодирующей последовательности может содержать транскрипционные терминационные регуляторные последовательности, такие как терминаторы и участки полиаденилирования.
Для того чтобы последовательности ДНК с регуляторными функциями, такими как промоторы, связать с генной последовательностью HSP или α2М или вставить генную последовательность HSP или α2М в клонирующий участок вектора, линкеры и адапторы, обеспечивающие соответствующие совместимые сайты рестрикции, могут быть лигированы по концам кДНК по способам, хорошо известным в данной области (Wu et al., 1987, Methods in Enzymol 152: 343-349). Расщепление рестрикционным ферментом можно проводить по модификации, чтобы дефосфолировать концы в результате переваривания или накопления концов одноцепочечной ДНК до лигирования. Альтернативно требуемый сайт рестрикционного фермента может быть введен во фрагмент ДНК амплификацией ДНК при применении PCR (ПЦР) с праймерами, содержащими требуемый сайт рестрикционного фермента.
Экспрессирующая конструкция, содержащая последовательность HSP или α2М, действенно ассоциированную с регуляторными областями, можно непосредственно вводить в подходящие клетки хозяина для экспрессии и продукции комплексов HSP-пептид и комплексов α2М-пептид без дальнейшего клонирования. См., например, патент США №5580859. Экспрессирующие конструкции также могут содержать последовательности ДНК, которые способствуют интеграции последовательности HSP или α2М в геном клеток хозяина, например через гомологичную рекомбинацию. В этом случае необходимо использовать экспрессирующий вектор, содержащий точку репликации, подходящую для соответствующих клеток хозяина, для размножения и экспрессии HSP или α2М в клетках хозяина.
Можно применять целый ряд экспрессирующих векторов, включающих, но не ограничиваясь перечисленным, плазмиды, космиды, фаги, фагемиды или модифицированные вирусы. Обычно такие экспрессирующие векторы содержат функциональную точку репликации для размножения вектора в соответствующей клетке хозяина, один или более рестрикционных эндонуклеазных сайтов для вставки генной последовательности HSP или α2М и один или более маркеров селекции. Экспрессирующий вектор следует использовать с совместимой клеткой хозяина, которая может происходить из прокариотического или эукариотического организма, включая, но не ограничиваясь перечисленным, бактерии, дрожжи, насекомых, млекопитающих и человека.
Для длительного периода времени оказывается предпочтительной продукция с высоким выходом соответственно обработанных комплексов HSP/α2М или HSP-пептид/α2М-пептид, стабильная экспрессия в клетках млекопитающих. Клеточные линии, которые стабильно экспрессируют комплексы HSP/α2М или HSP-пептид/α2М-пептид, могут быть созданы инженерно с использованием вектора, который содержит селектированный маркер. В качестве примера, но без ограничения, после введения экспрессирующих конструкций, инженерные клетки могут быть оставлены для роста в течение 1-2 дней в обогащенной среде и затем переведены на избирательные среды. Селектированный маркер в экспрессирующей конструкции придает резистентность к селекции и оптимально позволяет клеткам стабильно интегрировать экспрессирующую конструкцию в их хромосомы и расти в культуре и развиваться в клеточные линии. Такие клетки можно культивировать в течение длительного периода времени, так как HSP/α2М экспрессируются непрерывно.
Рекомбинантные клетки можно культивировать в стандартных условиях температуры, времени инкубации, оптической плотности и составе среды. Однако условия для роста рекомбинантных клеток могут отличаться от условий экспрессии HSP/α2М и антигенных пептидов. Модифицированные культуральные условия и среды также можно использовать, чтобы повысить продукцию HSP/α2М. Например, рекомбинантные клетки, содержащие HSP с их родственными промоторами, можно подвергать действию теплового стресса или другого стресса окружающей среды, или химическому стрессу. Любые способы, известные в данной области, можно применять, чтобы установить оптимальные условия для продукции комплексов HSP/α2М или HSP-пептид/α2М-пептид.
Клетки могут происходить из целого ряда источников, включающих, но не ограничиваясь ими, клетки, инфицированные инфекционным агентом, и злокачественные клетки, и включать, но не ограничиваясь ими, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, кератиноциты, фибробласты, мышечные клетки, гепатоциты; клетки крови, такие как Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, мегакариоциты, гранулоциты; различные стволовые клетки или клетки-предшественники, в частности кроветворные стволовые или предшественники клетки, например, которые получены из костного мозга, пуповинной крови, периферической крови, печени эмбриона и так далее. Выбор типа клеток зависит от типа опухоли или инфекционного заболевания, которое лечат или предупреждают, и может быть установлен специалистом в данной области. В специальном аспекте экспрессирующую конструкцию, содержащую последовательность нуклеиновых кислот, кодирующую полипептид HSP/α2М, вводят в антигенную клетку. В случае изобретения антигенные клетки могут включать клетки, которые инфицированы инфекционным агентом или патогенным микроорганизмом, клетки, инфицированные неинфекционными или непатогенными формами инфекционного агента или патогенного микроорганизма (например, при применении хелпер инфекционного агента), клетки, инфицированные или созданные инженерно, чтобы экспрессировать ослабленную форму инфекционного агента или непатогенного или репликация-дефицитного варианта патогенного микроорганизма, пренеопластические клетки, которые инфицированы вызывающим злокачественную опухоль инфекционным агентом, таким как вирус, но который еще не является неопластическим; или антигенные клетки, которые были подвергнуты действию мутагена или вызывающего злокачественную опухоль агента, такого как, например, ДНК-повреждающие агенты, излучение и так далее. Другие клетки, которые можно использовать, представляют собой пренеопластические клетки, которые находятся в переходном состоянии от нормальной к неопластической форме, которые отличаются по морфологии, физиологическим или биохимическим функциям. Предпочтительно злокачественные клетки и пренеопластические клетки, используемые в способах изобретения, происходят от млекопитающих. Рассматриваемые в этом аспекте изобретения млекопитающие включают человека, животных-компаньонов (например, собак и кошек), домашних животных (например, овец, крупный рогатый скот, коз, свиней и лошадей), лабораторных животных (например, мышей, крыс и кроликов) и плененных или свободных диких животных.
В различных аспектах любую злокачественную клетку, предпочтительно раковую клетку человека, можно использовать в данном изобретении для продукции пептид-комплексов. Злокачественные клетки дают антигенные пептиды, которые становятся ковалентно или нековалентно ассоциированными с экспрессированным полипептидом HSP/α2М. Затем пептид-комплексы очищают из клеток и применяют, чтобы лечить такие злокачественные заболевания. Злокачественные опухоли, которые можно лечить или предупреждать иммуногенными композициями, приготовленными по способам данного изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, опухоли, такие как саркомы и карциномы. Соответственно, любые ткани и клетки, выделенные из пренеопластического повреждения, злокачественной опухоли, включая рак, который метастазировал в многочисленные отдаленные участки, можно использовать в данном способе. Например, можно использовать клетки, обнаруженные в аномально растущей ткани, циркулирующие лейкозные клетки, метастатические поражения, а также ткань солидных опухолей.
В другом аспекте клеточные линии, происходящие из пренеопластического поражения, злокачественных тканей или злокачественных клеток также можно использовать при условии, что клетки клеточной линии имеют, по крайней мере, одну или более антигенных детерминант подобно антигенам на злокачественных клетках-мишенях. Предпочтительными являются злокачественные ткани, злокачественные клетки, клетки, инфицированные вызывающим злокачественную опухоль агентом, другие пренеопластические клетки и клеточные линии человеческого происхождения.
Злокачественные и пренеопластические клетки можно идентифицировать по способу, известному в данной области. Например, злокачественные клетки можно идентифицировать по морфологии, ферментному анализу, исследованию пролиферации, цитогенетической характеристике, картированию ДНК, секвенированию ДНК, присутствию вызывающего злокачественную опухоль вируса или истории воздействия мутагена или вызывающего злокачественную опухоль агента, визуализации и так далее. Злокачественные клетки также можно получать при хирургическом вмешательстве, эндоскопии или другом способе биопсии. Если некоторые отличительные характеристики злокачественных клеток известны, клетки также можно получать и очищать с помощью любых биохимических или иммунологических способов, известных в данной области, таких как аффинная хроматография и флуоресцентная сортировка активированных клеток (например, флуоресцентно меченые антитела против антигена, экспрессированного злокачественными клетками).
Злокачественные ткани, злокачественные клетки или клеточные линии можно получать от одного индивидуума или объединять от нескольких индивидуумов. Не является существенным, что используют клональные, гомогенные или очищенные популяции злокачественных клеток. Также не является важным использование клеток конечной цели in vivo (например, клеток из опухоли предполагаемого реципиента), поскольку, по крайней мере, одна или более антигенных детерминант на злокачественных клетках-мишенях присутствуют на клетках, используемых для экспрессии полипептида HSP/α2М. Кроме того, клетки, происходящие из отдаленных метастазов, можно использовать, чтобы получить иммуногенную композицию против первичного рака. Смесь клеток можно использовать при условии, что значительное количество клеток в смеси являются злокачественными клетками и имеют, по крайней мере, одну совместную антигенную детерминанту с раковой клеткой-мишенью. В специальном аспекте очищают злокачественные клетки, которые должны использовать при экспрессии полипептида HSP/α2М.
5.2.8 Пептидный синтез
Альтернативой продукции HSP/α2М рекомбинатными способами является пептидный синтез. Например, целый HSP/α2М или пептид, соответствующий части HSP/α2М, можно синтезировать, применяя пептидный синтезатор. Можно использовать общепринятый способ пептидного синтеза или другие методики синтеза, хорошо известные в данной области.
Пептиды, имеющие аминокислотную последовательность HSP/α2М или его части, можно синтезировать с помощью способа твердофазного пептидного синтеза, используя методики, подобно описанным Merrifield, 1963, J. Am. Chem. Soc., 85: 2149. Во время синтеза N-α-защищенные аминокислоты, имеющие защищенные боковые цепи, ступенчато добавляют к растущей полипептидной цепи, присоединяющиеся своим С-концом, и к нерастворимому полимерному носителю, то есть полистирольным гранулам. Пептиды синтезируют путем связывания аминогруппы N-α-лишенной защиты аминокислоты с α-карбоксильной группой N-α-защищенной аминокислоты, которая активирована реактивированием ее реагентом, таким как дихлоргексилкарбодиимид. Присоединение свободной аминогруппы к активированному карбоксилу приводит к образованию пептидной связи. Обычно наиболее используемые N-α-защищенные группы включают Boc, которая является кислотолабильной, и Fmoc, которая является щелочнолабильной. Детали относительно соответствующей химии, смол, защитных групп, защищенных аминокислот и реагентов хорошо известны в данной области и поэтому подробно не обсуждаются в данном описании (см. Atherton, et al., 1989, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press, and Bodanszky, 1993, Peptide Chemistry, A Practical Textbook, 2nd Ed., Springer-Verlag).
Очистку полученного HSP/α2М осуществляют с применением общепринятых способов, таких как препаративная ВЭЖХ, использующая гельпроникающую, распределительную и/или ионообменную хроматографию. Выбор подходящих носителей и буферов хорошо известен в данной области и поэтому не рассматривается в данном описании подробно.
5.3 АНТИГЕННЫЕ МОЛЕКУЛЫ
В следующих подразделах рассматриваются пептиды, которые используют как антигенные/иммуногенные компоненты комплексов HSP/α2М-пептид изобретения, и как такие пептиды могут быть идентифицированы, например, для применения в рекомбинантной экспрессии пептидов для образования комплексов HSP/α2М и антигенных молекул in vitro. Однако при практическом применении данного изобретения требуется идентификация антигенной молекулы(ул) комплекса HSP/α2М-пептид, которая не известна(ны), например, когда комплекс HSP/α2М выделяют непосредственно из злокачественной клетки или из ткани, инфицированной патогенным микроорганизмом.
5.3.1 Выделение антигенных/иммуногенных компонентов
Обнаружено, что антигенные пептиды и/или компоненты можно элюировать из комплексов HSP/α2М или в присутствии АТФ или при низком рН. Описанные экспериментальные условия можно использовать, чтобы выделить пептиды и/или антигенные компоненты из клеток, которые могут содержать потенциально полезные антигенные детерминанты. Аминокислотную последовательность каждого антигенного пептида можно определить непосредственно посла выделения, используя общепринятую методологию аминокислотного секвенирования. Затем такие антигенные молекулы могут быть получены по способам химического синтеза или рекомбинантными способами, очищены и они могут образовывать комплексы с HSP in vitro, чтобы образовать комплексы HSP изобретения.
Аналогично обнаружено, что потенциально иммуногенные пептиды можно элюировать из комплексов МНС-пептид, используя способы, хорошо известные в данной области (Falk, K. et al., 1990 Nature 348: 248-251; Elliot, T., et al., 1990, Nature 348: 195-197; Falk, K., et al., 1991, Nature 351: 290-296).
Таким образом, потенциально иммуногенные или антигенные пептиды можно выделять из или эндогенных комплексов стрессовый белок-пептид, или эндогенных комплексов МНС-пептид для применения впоследствии в качестве антигенных молекул посредством комплексообразования in vitro с HSP/α2М, чтобы образовать комплексы HSP/α2М изобретения. Показательные протоколы выделения пептидов и/или антигенных компонентов из любых из указанных комплексов, известные в данной области, описаны ниже.
5.3.2 Пептиды из комплексов стрессовый белок-пептид
Два способа можно использовать, чтобы элюировать пептид из комплекса стрессовый белок/пептид.
Один подход включает инкубацию комплекса стрессовый белок/пептид в присутствии АТФ. Другой подход включает инкубацию комплексов в буфере с низким значением pH.
Кратко, представляющий интерес комплекс центрифугируют на установке Centricon 10 (Millipore), чтобы удалить любой низкомолекулярный материал, свободно ассоциированный с комплексом. Высокомолекулярную фракцию можно удалить и исследовать с помощью SDS-PAGE, тогда как низкомолекулярную фракцию можно анализировать с помощью ВЭЖХ, как описано ниже. По протоколу инкубации в присутствии АТФ комплекс стрессовый белок-пептид в высокомолекулярной фракции инкубируют с 10 мМ АТФ в течение 30 минут при комнатной температуре. По протоколу с применением низкого pH, уксусную кислоту или трифторуксусную кислоту (TFA) добавляют к комплексу стрессовый белок-пептид, чтобы получить конечную концентрацию 10% (об./об.), и смесь инкубируют при комнатной температуре или на кипящей водяной бане, или при любой температуре в диапазоне между указанными температурами в течение 10 минут (см. Van Bleek, et al., 1990, Nature 348: 213-216; и Li, et al., 1993, EMBO Journal 12: 3143-3151).
Полученные образцы центрифугируют на установке Centricon 10, как описано выше. Получают высокомолекулярные и низкомолекулярные фракции. Оставшиеся высокомолекулярные комплексы стрессовый белок-пептид можно повторно инкубировать с АТФ или при низком pH, чтобы удалить любые оставшиеся пептиды.
Полученные низкомолекулярные фракции объединяют, концентрируют выпариванием и растворяют в 0,1% TFA. Растворенный материал затем фракционируют методом ОФ-ВЭЖХ, используя, например, колонку с обращенной фазой VYDAC C18, уравновешенную 0,1% TFA. HSP/α2М Связанный материал затем элюируют при объемной скорости приблизительно 0,8 мл/мин при работе колонки с линейным градиентом от 0 до 80% ацетонитрила в 0,1% TFA. За элюированием пептидов можно следить по OD210 и собирать фракции, содержащие пептиды.
5.3.3 Пептиды из комплексов МНС-пептид
Способ отделения потенциально иммуногенных пептидов от молекул МНС хорошо известен в данной области и поэтому в изобретении не описывается подробно (см. Falk, et al., 1990, Nature 348:248-251; Rotzsche, et al., 1990, Nature 348: 252-254; Elliott, et al., 1990, Nature 348: 191-197; Falk, et al., 1991, Nature 351: 290-296; Demotz, et al., 1989, Nature 343:682-684: Rotzsche, et al., 1990, Science 249: 283-287), данные из которых включены в описание посредством ссылки.
Кратко, комплексы МНС-пептид можно выделять по общепринятому иммуноаффинному способу. Затем пептиды можно элюировать из комплекса инкубацией комплексов в присутствии приблизительно 0,1% TFA в ацетонитриле. Элюированные пептиды можно фракционировать и очищать с помощью ОФ-ВЭЖХ, как описано ранее.
Аминокислотные последовательности элюированных пептидов можно определять по способам или ручного, или автоматического аминокислотного секвенирования, хорошо известным в данной области. Как только аминокислотная последовательность необязательно защищенного пептида определена, пептид можно синтезировать в любом требуемом количестве, используя общепринятый пептидный синтез или другие протоколы, хорошо известные в данной области.
Пептиды, имеющие одинаковые аминокислотные последовательности, как пептиды, выделенные выше, можно синтезировать по способу твердофазного пептидного синтеза, используя методики, подобно описанным Merrifield, 1963, J. Am. Chem. Soc., 85: 2149. Во время синтеза N-α-защищенные аминокислоты, имеющие защищенные боковые цепи, ступенчато добавляют к растущей полипептидной цепи, присоединяющиеся своим С-концом, и к нерастворимому полимерному носителю, то есть полистирольным гранулам. Пептиды синтезируют путем связывания аминогруппы N-α-лишенной защиты аминокислоты с α-карбоксильной группе N-α-защищенной аминокислоты, которая активирована реактивированием ее реагентом, таким как дихлоргексилкарбодиимид. Присоединение свободной аминогруппы к активированному карбоксилу приводит к образованию пептидной связи. Обычно наиболее используемые N-α-защищенные группы включают Boc, которая является кислотолабильной, и Fmoc, которая является щелочнолабильной.
Кратко, С-концевую N-α-защищенную аминокислоту сначала присоединяют к полистироловым гранулам. Затем N-α-защитную группу удаляют. Лишенную защиты α-аминогруппу связывают с активированной α-карбоксилатной группой следующей N-α-защищенной аминокислоты. Процесс повторяют до тех пор, пока не будет синтезирован требуемый пептид. Полученные пептиды затем отделяют от нерастворимого полимерного носителя и снимают защиту аминокислотных боковых цепей. Более длинные пептиды можно получать конденсацией защищенных пептидных фрагментов. Подробности относительно соответствующей химии, смол, защитных групп, защищенных аминокислот и реагентов хорошо известны в данной области и поэтому подробно не обсуждаются в данном описании (см. Atherton, et al., 1989, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press, and Bodanszky, 1993, Peptide Chemistry, A Practical Textbook, 2nd Ed., Springer-Verlag).
Очистку полученных пептидов осуществляют, применяя общепринятые методики, такие как препаративная ВЭЖХ, использующая гельпроникающую, разделительную и/или ионообменную хроматографию. Выбор подходящих носителей и буферов хорошо известен в данной области и поэтому подробно не описывается.
5.3.4 Экзогенные антигенные молекулы
Молекулы, которые проявляют антигенность известного антигена патогенного микроорганизма или опухолеспецифического или ассоциированного с опухолью антигена типа рака, например антигены или их антигенные части, можно выбирать для применения в качестве антигенных молекул для образования комплексов с HSP/α2М среди молекул, известных в данной области, или молекул, которые по данным иммуноанализа способны связываться с антителом или молекулами МНС (антигенность), или генерировать иммунный ответ (иммуногенность). Для установления иммуногенности или антгенности посредством определения связывания с антителом, можно использовать различные иммуноанализы, известные в данной области, включающие, но не ограничивающиеся ими, конкурентные и неконкурентные системы анализа, использующие методы, такие как радиоиммуноанализ, ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ), иммуноферментный сэндвич-анализ, иммунорадиометрический анализ, гельдиффузионные реакции с преципитином, иммунодиффузионные анализы, иммуноанализы in vivo (например, использующие коллоидное золото, ферментные или радиоактивные изотопные метки), вестерн-блоттинг, реакции иммунопреципитации, исследования агглютинации (например, гельагглютинационные анализы, гемагглютинационные анализы), анализ фиксации комплемента, иммунофлуоресцентные анализы, анализ с протеином А и иммуноэлектрофорез и так далее. В одном аспекте связывание антител определяют посредством определения метки на первичном антителе. В другом аспекте первичное антитело определяют посредством определения связывания вторичного антитела или реагента с первичным антителом. В следующем аспекте метят вторичное антитело. Большинство способов для определения связывания в иммуноанализе известны в данной области и доступны для применения. В еще одном аспекте для определения иммуногенности опосредованные Т-клетками ответы можно исследовать с помощью стандартных методов, например с помощью цитотоксического анализа in vitro или анализа гиперчувствительности замедленного типа in vivo.
Потенциально полезные антигены или их производные для применения в качестве антигенных молекул также можно идентифицировать по различным критериям, таким как антигенное вовлечение в нейтрализацию инфекционности патогенного микроорганизма (причем желательно лечить или предупреждать инфекцию таким патогенным микроорганизмом) (Norrby, 1985, Summary, in Vaccines 85, Lerner, et al., (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, pp.388-389), тип или группа специфичности, узнавание антисывороткой или иммунными клетками пациента и/или демонстрация защитного действия антисыворотки или иммунных клеток, специфичных в отношении антигена. Кроме того, желательно, чтобы лечить или предупреждать заболевание, вызванное патогенным микроорганизмом, эпитоп, кодированный антигеном, предпочтительно должен проявлять в небольшой степени антигенную изменчивость или не проявлять никакой изменчивости со временем или среди различных изолятов того же патогенного микроорганизма.
Предпочтительно, в случае когда требуется лечить или предупреждать злокачественные опухоли, используют известные, опухолеспецифические (то есть экспрессируемые в опухолевых клетках) или ассоциированные с опухолью антигены (то есть относительно сверхэкспрессируемые в опухолевых клетках), или их фрагменты или производные. Например, такие опухолеспецифические или ассоциированные с опухолью антигены включают, но не ограничиваясь ими, антиген пан-карциномы KS ј (Perez and Walker, 1990, J. Immunol. 142: 3662-3667; Bumal, 1988, Hybridoma 7(4): 407-415); антиген карциномы яичника (CA125) (Yu, et al., 1991, Cancer Res. 51(2): 468-475); кислый фосфат простаты (Tailer, et al., 1990, Nucl. Acids Res. 18(16): 4928); специфический антиген простаты (Henttu and Vihko, 1989, Biochem. Biophys. Res. Comm. 160(2): 903-910; Israeli, et al., 1993, Cancer Res. 53: 227-230); ассоциированный с меланомой антиген p97 (Estin, et al., 1989, J. Natl. Cancer Inst. 81(6): 445-446); антиген меланомы gp75 (Vijayasardahl, et al., 1990, J. Exp.Med. 171(4): 1375-1380); высокомолекулярный антиген меланомы (Natali, et al., 1987, Cancer 59: 55-63) и специфический мембранный антиген простаты. Другие экзогенные антигены, которые могут образовывать комплексы с HSP/α2М, включают порции или белки, которые мутируют с высокой частотой в злокачественных клетках, такие как онкогены (например, ras, особенно мутанты ras с активирующими мутациями, которые происходят только в четырех аминокислотных остатках (12, 13, 59 или 61) (Gedde-Dahl et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24(2): 410-414) и гены супрессоров опухолей (например, p53), для которых целый ряд мутантных или полиморфных пептидных р53 антигенов, способных стимулировать ответ цитотоксических Т-клеток, был идентифицирован (Gnjatic et al., 1995, Eur. J. Immunol. 25(6): 1638-1642).
В специальном аспекте антиген или его фрагмент или производное, специфичный к определенной опухоли, выбирают для комплексообразования с HSP/α2М, чтобы образовать комплекс HSP/α2М для введения пациенту, имеющему опухоль.
Предпочтительно, когда требуется лечить или предупреждать вирусные заболевания, используют молекулы, содержащие эпитопы известных вирусов. Например, такие антигенные эпитопы можно получать из вирусов, включающих, но не ограничивающихся ими, вирус гепатита типа А, гепатита типа В, гепатита типа С, гриппа, ветряной оспы, аденоассоциированный вирус, вирус герпеса типа I (HSV-1), герпеса типа II (HSV-II), вирус rinderpest, риновирус, echo-вирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус папилломы, папова-вирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, гунтавирус, вирус Коксаки, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека типа I (HIV-I) и вирус иммунодефицита человека типа II (HIV-II). Предпочтительно, когда требуется лечить или предупреждать бактериальные инфекции, используют молекулы, содержащие эпитопы известных бактерий. Например, такие антигенные эпитопы можно получать из бактерий, включающих, но не ограничиваясь перечисленным, микобактерии, риккетсии, микоплазму, нейссерии и легионеллу.
Предпочтительно, когда требуется лечить или предупреждать протозойные инфекции, используют молекулы, содержащие эпитопы известных простейших. Например, такие антигенные эпитопы можно получать от простейших, включающих, но не ограничиваясь перечисленным, лейшмании, кокзидии и трипаносомы.
Предпочтительно, когда требуется лечить или предупреждать паразитарные инфекции, используют молекулы, содержащие эпитопы известных паразитов. Например, такие антигенные эпитопы могут быть от паразитов, включая, но не ограничиваясь перечисленным, хламидии и риккеттсии.
5.4 IN VITRO ПРОДУКЦИЯ НЕКОВАЛЕНТНЫХ КОМПЛЕКСОВ HSP/α2М
В аспекте, в котором HSP/α2М и пептиды, с которыми они эндогенно ассоциированы in vivo, не применяют, комплексы HSP/α2М с антигенными молекулами получают in vitro. Специалистам в данной области будет очевидно, что пептиды, или выделенные указанными выше способами или химически синтезированные, или рекомбинантно полученные, могут распознаваться целым рядом очищенных природных или рекомбинантных стрессовых белков in vitro, чтобы генерировать иммуногенные нековалентные комплексы стрессовый белок-антигенная молекула. Альтернативно экзогенные антигены или их антигенные или иммуногенные фрагменты или производные могут образовывать комплексы со стрессовыми белками. Предпочтительный показательный протокол комплексообразования стрессового белка и антигенной молекулы in vitro описан ниже.
В способе, по которому получают нековалентные комплексы HSP-антигенная молекула и комплексы α2М-антигенная молекула, комплекс получают в соответствии со способом, описанным Blachere et al., 1997 J. Exp. Med. 186(8): 1315-22, включенным в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте. Blachere рассматривает in vitro комплексообразование HSP c антигенной молекулой. Описанный Blachere протокол можно модифицировать так, чтобы компонент hsp замещался α2М. Binder et al. (2001, J. Immunol. 166: 4968-72) демонстрирует, что способ Blachere дает комплексы α2М, связанного с антигенными молекулами.
До образования комплексов, HSP/α2М предварительно обрабатывают АТФ или при низком рН, чтобы удалить любые пептиды, которые могут быть ассоциированы с представляющим интерес HSP/α2М. Когда используют АТФ-методику, избыток АТФ удаляют из препарата добавлением апираназы, как описано Levy, et al., 1991, Cell 67: 265-274. Когда используют методику с низким рН, буфер повторно доводят до нейтрального pH добавлением реагентов, модифицирующих рН.
Антигенные молекулы и предварительно обработанные HSP/α2М смешивают, чтобы получить молярное соотношение приблизительно 5 антигенных молекул:1 стрессовый белок. Затем смесь инкубируют в течение от 15 минут до 3 часов при от 4°С до 45°С в подходящем буфере для связывания, таком как буфер, содержащий 20 мМ фосфат натрия, рН 7,2, 350 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2 и 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF). Препараты центрифугируют на установке Centricon 10 (Millipore), чтобы удалить любой несвязанный пептид. Ассоциацию пептидов со стрессовыми белками можно анализировать с помощью SDS-PAGE. Это является предпочтительным способом для комплексообразования in vitro пептидов, выделенных из комплексов МНС-пептид, пептидов, диссоциировавших из эндогенных комплексов HSP-пептид.
В альтернативном аспекте изобретения предпочтительно для продукции комплексов hsp70 с экзогенными антигенными молекулами, такими как белки, 5-10 микрограмм очищенного HSP инкубируют с эквимолярными количествами антигенной молекулы в 20 мМ натрий-фосфатном буфере, pH 7,5, 0,5 М NaCl, 3 мМ MgCl2 и 1 мМ АДФ в объеме 100 микролитров при 37°С в течение 1 часа. Указанную инкубационную смесь в дальнейшем разводят до 1 мл забуференным фосфатом физиологическим раствором.
В альтернативном аспекте изобретения предпочтительно для продукции комплексов gp96 или hsp90 с пептидами, 5-10 микрограмм очищенного gp96 или hsp90 инкубируют с эквимолярными или избыточными количествами антигенного пептида в подходящем буфере, таком как 20 мМ натрий-фосфатном буфере, pH 7,5, 0,5 М NaCl, 3 нМ MgCl2 при 60-65°С в течение 15-20 минут. Указанную инкубационную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и центрифугируют один или более раз, если необходимо, на установке Centricon 10 (Millipore), чтобы удалить любой несвязанный пептид.
Антигенные молекулы можно выделять из различных источников, химически синтезировать или получать рекомбинантно. Такие способы можно легко адаптировать для среды или продукции большого масштаба иммунотерапевтических или профилактических вакцин.
После комплексообразования иммуногенные комплексы антигенных молекул необязательно можно исследовать in vitro, используя, например, смешанный анализ лимфоцитарных клеток-мишеней (MLTC), описанный ниже. Как только иммуногенные комплексы выделены, их необязательно можно далее характеризовать на животных моделях, используя предпочтительные протоколы введения и эксципиенты, обсуждаемые ниже.
5.5 ОБРАЗОВАНИЕ КОВАЛЕНТНЫХ КОМПЛЕКСОВ HSP/α2М
Как альтернатива нековалентным комплексам HSP/α2М и антигенным молекулам, антигенные молекулы могут быть ковалентно присоединены к HSP/α2М. Комплексы HSP/α2М-пептид предпочтительно поперечно сшивают после их выделения из клеток или тканей. Ковалентно связанные комплексы являются комплексами выбора, когда требуется ответ В-клеток.
В одном аспекте HSP/α2М ковалентно связывают с антигенными молекулами химическим сшиванием. Способы химического сшивания хорошо известны в данной области. Например, в предпочтительном аспекте можно использовать глутаральдегидное сшивание. Глутаральдегидное сшивание использовали для образования ковалентных комплексов пептидов и HSP (см. Barrios et al., 1992, Eur. J. Immunol. 22: 1365-1372). Предпочтительно 1-2 мг комплекса HSP-пептид сшивают в присутствии 0,002% глутаральдегида в течение 2 часов. Глутаральдегид удаляют диализом против забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) в течение ночи (Lussow et al., 1991, Eur. J. Immunol. 21: 2297-2302). В одном аспекте используют следующий протокол. Необязательно, HSP можно предварительно обработать АТФ или при низком pH до комплексообразования, чтобы удалить любые пептиды, которые могут быть ассоциированы с полипептидом HSP. Предпочтительно 1 мг HSP сшивают с 1 мг пептида в присутствии 0,002% глутаральдегида в течение 2 часов. Глутаральдегид удаляют диализом против забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) в течение ночи (Lussow et al., 1991, Eur. J. Immunol. 21: 2297-2302).
Также можно использовать другие способы для химического сшивания, кроме того, другие способы для ковалентного присоединения белков, такие как фотосшивание (см. Current Protocol in Molecular Biology, Ausubel et al., (eds.), Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, New York).
В другом аспекте HSP и специфический антиген(ы) сшивают по способу ультрафиолетового (УФ) сшивания.
В одном аспекте HSP ковалентно сшивают с пептидными фрагментами по способу химического сшивания. Способы химического сшивания хорошо известны в данной области. Например, в предпочтительном аспекте можно использовать глутаральдегидное сшивание. Глутаральдегидное сшивание применяли для образования ковалентных комплексов пептидов и HSP (см. Barrios et al., 1992, Eur. J. Immunol. 22: 1265-1372). Предпочтительно 1-2 мг комплекса HSP-пептид сшивают в присутствии 0,002% глутаральдегида в течение 2 часов. Глутаральдегид удаляют диализом против забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) в течение ночи (Lussow et al., 1991, Eur. J. Immunol. 21: 2297-2302). Альтернативно HSP и популяцию пептидов можно сшивать по способу ультрафиолетового (УФ) сшивания в условиях, известных в данной области.
В другом аспекте изобретения популяция пептидов может образовывать комплексы с α2М при инкубации пептидных фрагментов с α2М при молярном соотношении 50:1, и смесь инкубируют при 50°С в течение 10 минут с последующей 30 минутной инкубацией при 25°С. Свободные (некомплексные) пептиды затем удаляют при вытеснительном фильтровании по размеру. Комплексы белок-пептид предпочтительно определяют с помощью сцинтилляционного счетчика, чтобы убедиться, как на каждую молярную основу каждый наблюдаемый белок связан с эквивалентным количеством пептида (приблизительно 0,1% исходного количества пептида). Для подробностей см. Binder, 2001, J. Immunol. 166(8): 4968-72, включенную в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Альтернативно популяция антигенных пептидов может ковалентно образовывать комплексы с α2М по способам, которые описаны в публикациях PCT WO 94/14976 и WO 99/50303 для комплексообразования пептида α2М, которые включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Ковалентное сшивание популяции антигенных пептидов с α2М можно проводить, используя бифункциональный сшивающий агент. Такие сшивающие агенты и способы их применения также хорошо известны в данной области.
Вообще, когда α2М смешивают с протеазой, происходит расщепление “байт”-области α2М, протеиназа становится “захваченной” сложными тиоэфирами и имеет место конформационное изменение, которое допускает связывание комплекса α2М с рецептором α2М. Во время протеолитической активации α2М непротеолитические лиганды могут становиться ковалентно связанными с активированными сложными тиоэфирами. Непротеолитические лиганды также могут быть включены в активированную молекулу α2М с помощью аммиака или метиламина во время реверсирования нуклеофильной активации, использующего тепло (Gron and Pizzo, 1998, Biochemistry, 37: 6009-6014). Такие условия, которые допускают случайный захват пептидов посредством α2М, используют, чтобы получить комплексы α2М-антигенная молекула для применения в изобретении. Способы для такого ковалентного связывания были описаны ранее (Osada et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 146: 26-31; Osada et al., 1988, Biochem. Biophys. Res. Commun. 150: 883; Chu and Pizzo, 1993, J. Immunol. 150: 48; Chu et al., 1994, Ann. N.Y. Acad. Sci. 737: 291-307; Mitsuda et al., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 101: 1326-1331). Таким образом, в одном аспекте комплекс α2М-антигенная молекула можно получать, как описано Gron and Pizzo, 1998, Biochemistry, 37: 6009-6014. По способу Gron и Pizzo получают комплексы α2М, которые ковалентно связаны с антигенными молекулами.
Например, полипептид α2М смешивают с антигенной молекулой в присутствии протеазы, аммиака или другого небольшого аминного нуклеофила, такого как метиламин или этиламин. Не ограничивающие примеры протеаз, которые можно использовать, включают трипсин, панкреатическую эластазу свиньи (PEP), эластазу нейтрофиллов человека, катепсин G, протеиназу V-8 S. aureus, трипсин, α-химотрипсин, протеазу V-8, папаин и протеиназу К (см. Ausubel et al., eds., in “Current Protocols in Molecular Biology”, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, New York, 17.4.6-17.4.8). Предпочтительным показательным протоколом для образования комплекса полипептида α2М и антигенной молекулы in vitro является следующее. Антигенные молекулы (1 мкг-20 мг) и полипептид α2М (1 мкг-20 мг) смешивают вместе в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) (100 мкл-5 мл) в присутствии протеазы, такой как трипсин (0,92 мг трипсина приблизительно в 500 мкл PBS), чтобы получить молярное соотношение 5:1 антигенная молекула:полипептид α2М. Затем смесь инкубируют в течение 5-15 минут при 37°С. п-Афенилметилсульфонилфторид (p-APMSF), 500 мкл 4 мг/мл, добавляют к раствору, чтобы ингибировать активность трипсина, и инкубируют в течение 2 часов при 25°С. Препараты можно центрифугировать на установке Centricon 10 (Millipore), чтобы удалить любой несвязанный пептид. Альтернативно свободная антигенная молекула может быть удалена при прохождении через гельпроникающую колонку. Ассоциацию пептидов с полипептидом α2М можно исследовать методом SDS-PAGE. Это является предпочтительным способом для образования in vitro комплекса антигенных молекул, выделенных из комплексов МНС-антигенная молекула, или пептидов, диссоциировавших из эндогенных комплексов α2М-антигенная молекула. Вышеприведенные способы можно быстро использовать, чтобы образовать комплексы HSP-пептид.
5.6 СЛИТЫЕ БЕЛКИ, СОДЕРЖАЩИЕ HSP ИЛИ α2М
В некоторых аспектах изобретения комплекс HSP/α2М-антигенная молекула представляет собой рекомбинантные слитые белки. Такие рекомбинантные слитые белки, содержащие последовательности HSP/α2М, связанные с последовательностями антигенных молекул, можно использовать в способах данного изобретения. Чтобы получить такой рекомбинантный слитый белок, экспрессирующий вектор конструируют, используя последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие HSP/α2М, слитые с последовательностями, кодирующими антигенную молекулу, используя рекомбинантные способы, известные в данной области (см. Suzue et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94: 13146-51). Затем образованный слиянием HSP/α2М-антигенный пептид экспрессируют и выделяют. Согласно специфическому конструированию антигенной пептидной части молекулы такие слитые белки можно использовать, чтобы выявить иммунный ответ, и в иммунотерапии против таргетированных злокачественных опухолей и инфекционных заболеваний.
5.7 НАБОРЫ, СХЕМЫ ПРИЕМА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ВВЕДЕНИЕ И СОСТАВ
Также предусмотрены наборы для осуществления терапевтических способов данного изобретения. В одном аспекте набор включает первый контейнер, содержащий очищенный препарат HSP или препарат α2М, и второй контейнер, содержащий невакцинный лечебный препарат для лечения злокачественных опухолей. Предпочтительно злокачественные опухоли представляют собой CML, препарат HSP содержит комплексы hsp70-пептид, и терапевтическим препаратом является Gleevec™. В специальном аспекте второй контейнер содержит иматиниба мезилат. В другом специальном аспекте иматиниба мезилат очищают. В особом аспекте набор содержит первый контейнер, содержащий препарат очищенного HSP или препарат α2М в количестве недостаточном, чтобы лечить заболевание или нарушение, когда вводят отдельно; и второй контейнер, содержащий невакцинный лечебный препарат в количестве, которое, когда вводят до, одновременно с или после введения препарата HSP или препарата α2М из первого контейнера, оказывается эффективным, чтобы улучшить общую эффективность лечения по сравнению с эффективностью при введении каждого компонента отдельно. В другом специальном аспекте набор содержит первый контейнер, содержащий препарат очищенного HSP или препарат α2М в количестве, не эффективном, чтобы лечить заболевание или нарушение, когда вводят отдельно; и второй контейнер, содержащий один или более невакцинных лечебных препаратов для воздействия в количестве, которое, когда вводят до, одновременно с или после введения препарата HSP или препарата α2М из первого контейнера, оказывается эффективным, чтобы улучшить общую эффективность лечения по сравнению с эффективностью введения препарата HSP или препарата α2М, вводимых отдельно, или лечебных воздействий, проводимых отдельно. В еще одном специальном аспекте первый контейнер содержит препарат очищенного HSP или препарат α2М в количестве недостаточном, чтобы лечить заболевание или нарушение, когда вводят отдельно; и второй и третий контейнеры, каждый из которых содержит невакцинный лечебный препарат в количестве, которое, когда вводят до, одновременно с или после введения препарата HSP или препарата α2М из первого контейнера, оказывается эффективным, чтобы улучшить общую эффективность лечения по сравнению с эффективностью введения препарата HSP или препарата α2М, вводимых отдельно, или лечебных воздействий, применяемых отдельно. В предпочтительном специальном аспекте изобретение предусматривает набор, содержащий в первом контейнере препарат очищенного HSP или α2М, содержащий популяцию нековалентных комплексов HSP-пептид и комплексов α2М-пептид, полученных из злокачественной ткани млекопитающего; во втором контейнере композицию, содержащую очищенное раковое химиотерапевтическое средство; и в третьем контейнере композицию, содержащую очищенный цитокин. В специальном аспекте второй контейнер содержащий иматиниба мезилат, содержит очищенный иматиниба мезилат.
Дозировки препарата HSP или препарата α2М, которые вводят, зависят в большой степени от состояния и размера субъекта, которого лечат, а также количества проводимого невакцинного лечебного воздействия, частоты лечения и способа введения. Схемы для продолжительной терапии, включая участок, дозу и частоту, могут быть выбраны по первоначальному ответу и клинической оценке.
В зависимости от способа введения и типа HSP в препарате HSP, количество HSP в препарате HSP может колебаться, например, от 0,1 до 1000 мкг на введение. Предпочтительные количества gp96 или hsp70 составляют диапазон от 10 до 600 мкг на введение и от 0,1 до 1000 мкг, если препарат HSP вводят внутрикожно. Особо предпочтительное количество hsp70 составляет приблизительно 50 мкг на введение, если вводят внутрикожно. Для hsp90 предпочтительные количества составляют приблизительно от 50 до 1000 мкг на введение и приблизительно от 5 до 50 мкг для внутрикожного введения. Количество вводимого α2М может колебаться от 2 до 1000 мкг, предпочтительно от 20 до 500 мкг, наиболее предпочтительно приблизительно от 25 до 250 мкг, назначаемого один раз еженедельно в течение приблизительно 4-6 недель внутрикожно с участком введения, изменяемом впоследствии.
Так как в некоторых аспектах способы изобретения используют введение препарата HSP в субоптимальных количествах, полагают, что в зависимости от способа введения и типа HSP в препарате HSP, количество HSP в препарате HSP может быть меньше, чем количество, составляющее диапазон от 0,1 до 1000 мкг на введение. Соответственно, предпочтительные количества gp96 или hsp70 составляют количества меньше, чем диапазон от 10 до 600 мкг на введение, и меньше, чем диапазон от 0,1 до 10 мкг, если препарат HSP вводят внутрикожно. Для hsp90 предпочтительные количества составляют меньше, чем область от 50 до 1000 мкг на введение и меньше, чем диапазон от 5 до 50 мкг для внутрикожного введения. Количество вводимого α2М может колебаться в диапазоне, более низком, чем от 2 до 1000 мкг, предпочтительно менее чем от 20 до 500 мкг, наиболее предпочтительно в диапазоне менее чем от 25 до 250 мкг, вводимых один раз еженедельно в течение приблизительно 4-6 недель внутрикожно с участком введения, изменяемом впоследствии.
Растворимость и участок применения лечебного воздействия являются факторами, которые следует учитывать при выборе способа введения препарата HSP изобретения. Способ введения может быть разнообразным, предусматривающим, но без ограничения, например, подкожное, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрикожное и чресслизистое введение. Способы введения через слизистые могут далее принимать формы перорального, ректального и назального введения. Принимая во внимание вышеприведенные факторы, может быть предпочтительным введение HSP в участок, который является тем же самым или проксимальным к участку применения лечебного воздействия.
В аспекте изобретения HSP/α2М можно вводить, используя любой требуемый способ введения. Преимущества внутрикожного введения включают применение более низких доз и быстрое всасывание соответственно. Преимущества подкожного или внутримышечного введения заключаются в пригодности для некоторых нерастворимых суспензий и маслянистых суспензий соответственно. Способы введения через слизистые включают, но не ограничиваясь ими, пероральное, ректальное и назальное введение. Препараты для введения через слизистые подходят для различных составов, которые описаны ниже.
Если препарат HSP/α2М является растворимым в воде, тогда он может быть приготовлен в подходящем буфере, например забуференном фосфатом физиологическом растворе или других физиологически совместимых растворах, предпочтительно стерильных. Альтернативно, если полученный комплекс плохо растворим в водных растворителях, тогда он может быть приготовлен с неионным поверхностно-активным веществом, таким как твин или полиэтиленгликоль. Таким образом, соединения и их физиологически приемлемые сольваты могут быть приготовлены для введения с помощью ингаляции или вдувания (или через рот, или нос) или перорального, щечного, парентерального или ректального введения, или, в случае опухоли, непосредственного введения в солидную опухоль.
Для перорального введения фармацевтический препарат может быть в жидкой форме, например в виде растворов, сиропов или суспензий, или может быть представлен в виде лекарственного средства для воссоздания с водой или другим подходящим наполнителем перед применением. Такой жидкий препарат можно приготовить по общепринятым способам с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные годные в пищу жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводные наполнители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или гидрогенизированные растительные масла), и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Фармацевтические препараты могут быть в виде, например, таблеток или капсул, приготовленных общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие вещества (например, предварительно желатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или вторичный кислый фосфат кальция), смазки (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния), дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрия гликолят крахмал) или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способом, хорошо известным в данной области.
Препарат HSP/α2М для перорального введения может быть приготовлен таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного соединения.
Для щечного введения препарат может быть в виде таблеток или лепешек, приготовленных общепринятым способом.
Препарат можно готовить для парентерального введения посредством инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или непрерывного вливания. Препараты для инъекции могут представлять собой единичную дозированную форму, например, в ампулах или в мультидозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Препарат может быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в маслянистом или водном наполнителе, и может содержать фармацевтические средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно активный ингредиент может быть в виде порошка для составления перед применением с подходящим наполнителем, например стерильной апирогенной водой.
Препарат может быть приготовлен в виде ректального препарата, такого как суппозитории или удерживающая клизма, например, содержащие суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.
Помимо описанных выше составов, препарат также может быть приготовлен в виде препарата замедленного всасывания. Такие длительно действующие препараты можно вводить имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, например, препарат может быть приготовлен с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или с ионообменными смолами, или в виде постепенно растворимых производных, например, в виде постепенно растворимой соли. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами наполнителей или носителей для гидрофильных лекарственных средств.
Для введения с помощью ингаляции препарат для применения в соответствии с данным изобретением обычно выпускают в форме подачи аэрозольного спрея из герметизированных упаковок или распылителя с применением метательного вещества, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае поддерживающего повышенное давление аэрозоля дозировку можно устанавливать с помощью вентиля, чтобы поставить назначенное количество. Капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены с содержанием порошкообразной смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Препарат, если требуется, может находиться в упаковке или распределительном устройстве, которое может содержать одну или более единичных дозированных форм, содержащих препарат HSP или препарат α2М. Упаковка, например, может содержать металлическую или пластиковую пленку, такую как блистер-упаковку. Упаковка или распределительное устройство могут сопровождаться инструкциями для введения.
Соответствующие или рекомендуемые дозы, составы и способы введения лечебных препаратов, таких как химиотерапевтические средства, лучевая терапия и биологические/иммунотерапевтические средства, такие как цитокины, известны в данной области и описаны в такой литературе, как Physician's Desk Reference (56th ed., 2002). В особых аспектах данное изобретение включает введение противоракового средства, такого как любое из средств, описанных ниже в таблице 2, предпочтительно для лечения злокачественных опухолей молочной железы, яичников, меланомы, рака простаты, прямой кишки или легкого, CML или сарком мягких тканей, включая, но не ограничиваясь указанным, желудочно-кишечные стромальные опухоли, которые описаны ниже в разделе 5.11.
Так как в некоторых аспектах способы изобретения включают применение субоптимальных количеств лечебного воздействия, полагают, что дозировки каждого лечебного воздействия могут быть меньше, чем дозировки, используемые при стандартной терапии или известные в данной области.
В одном аспекте Gleevec™ вводят от 50 мг до 100 мг, от 100 мг до 200 мг, от 200 мг до 300 мг, от 300 мг до 400 мг, от 400 мг до 500 мг, от 500 мг до 600 мг, от 600 мг до 700 мг, от 700 мг до 800 мг, от 800 мг до 900 мг или от 900 мг до 1000 мг ежедневно. В некоторых аспектах общую ежедневную дозу вводят субъекту в виде двух ежедневных доз от 25 мг до 50 мг, от 50 мг до 100 мг, от 100 мг до 200 мг, от 200 мг до 300 мг, от 300 мг до 400 мг или от 400 мг до 500 мг. Gleevec™ вводят перорально в дозах от 100 мг до 1000 мг, предпочтительно от 200 мг до 900 мг, более предпочтительно от 300 мг до 800 мг, наиболее предпочтительно от 400 мг до 600 мг. В специальном аспекте Gleevec™ вводят перорально в субоптимальной ежедневной дозе. В предпочтительных аспектах субоптимальная ежедневная дозировка перорально вводимого Gleevec™ составляет приблизительно от 10 мг до 600 мг, приблизительно от 50 мг до 400 мг, приблизительно от 100 мг до 300 мг или приблизительно 200 мг. В других аспектах Gleevec™ вводят перорально каждый второй день, каждый третий день, каждый четвертый день, каждый пятый день, каждый шестой день или один раз в неделю в дозе от 100 мг до 800 мг, от 200 мг до 600 мг, от 300 мг до 500 мг или 400 мг.
5.8 ЛЕЧЕНИЕ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Инфекционные заболевания, которые можно лечить, используя способы данного изобретения, вызываются инфекционными агентами, включающими, но не ограничиваясь перечисленным, вирусы, бактерии, грибки, простейшие и паразитов.
Возбудители инфекционных заболеваний, которые можно лечить в соответствии с изобретением, включают, но не ограничиваясь ими, вирусы, бактерии, грибы и возбудителей протозойного заболевания.
Вирусные заболевания, которые можно лечить или предупреждать, используя способы данного изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, заболевания, вызванные вирусом гепатита типа А, гепатита типа В, гепатита типа С, вирусом гриппа, ветряной оспы, аденовирусом, вирусом герпеса тип I (HSV-I), герпеса тип II (HSV-II), вирусом rinderpest, риновирусом, Echo-вирусом, ротавирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом папилломы, папова-вирусом, цитомегаловирусом, эхиновирусом, арбовирусом, гунтаривирусом, вирусом Коксаки, вирусом паротита, вирусом кори, вирусом краснухи, полио-вирусом, малым поксвирусом, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом иммунодефицита человека тип I (HIV-I), вирусом иммунодефицита человека тип II (HIV-II) и возбудителями вирусных заболеваний, таких как менингит, энцефалит, лихорадка денге и ветряная оспа.
Бактериальные заболевания, которые можно лечить или предупреждать с использованием способов данного изобретения, вызываются бактериями, включающими, но не ограничиваясь ими, микобактерии, риккеттсии, микоплазму, нейссерии, S. pneumonia, Borrelia burgdorferi (болезнь Лайма), Bacillus antracis (сибирская язва), tetanus, streptococcus, staphylococcus, mycobacterum, tetanus, pertissus, cholera, plague, diptheria, chlamydia, S. aureus и legionella.
Протозойные заболевания, которые можно лечить или предупреждать применением иммунореактивного реагента вместе со способами данного изобретения, вызываются простейшими, включающими, но не ограничиваясь ими, лейшмании, кокзидиоа, трипаносомы или возбудителя малярии.
Паразитарные заболевания, которые можно лечить или предупреждать с применением способов данного изобретения, вызываются паразитами, включающими, но не ограничиваясь ими, хламидии и риккеттсии.
5.9 ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Целый ряд невакцинных злокачественных лечебных воздействий в настоящее время проходят клинические испытания и хорошо известны в данной области. Препарат HSP/α2М можно использовать вместе с такими невакцинными злокачественными лечебными воздействиями для лечения и профилактики соответствующих типов злокачественных заболеваний. Специалист в данной области сможет определить экспериментальные и стандартные противораковые терапии и курс лечения, которые следует использовать в соответствии со способами данного изобретения.
Злокачественные заболевания, которые можно лечить, используя способы данного изобретения включают, но не ограничиваясь ими, саркомы человека и карциномы, например фибросаркому, мукосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хондрому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфоангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак простаты, плоскоклеточную карциному, базально-клеточный рак, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллокарциному, аденокарциному, цистаденокарциному, карциному мозга, бронхогенный рак, рак почки, гепатому, карциному желчного протока, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, опухоль яичка, карциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, карциному мочевого пузыря, эпительальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую невриному, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкозы, острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз, миелобластный лейкоз, промиелолейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, моноцитарный лейкоз, эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, полицитемию истинную, лимфому, лимофогранулематоз Ходжкина, лимофогранулематоз не-Ходжкина, множественную миелому, болезнь Вальденстрема, болезнь тяжелой цепи, саркомы мягких тканей, желудочно-кишечные стромальные опухоли и глиобастомы.
6. ПРИМЕРЫ: ОПУХОЛИ, НЕЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К ХИМИОТЕРАПИИ/ЛЕЧЕНИЮ ЦИТОКИНОМ, ОТВЕЧАЮТ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ КОМПЛЕКСА HSP-ПЕПТИД
Мыши, имеющие опухоли, такие как LLC (D122) и B16, не отвечали на лечение циклофосфамидом (Cy) в сочетании с интерлейкином-12 (IL-12). В эксперименте с двойным имплантатом мышам инъецировали MCA207 (опухоли, которые, как известно, отвечают на лечение Cy IL-12) и D122 на двух противоположных сторонах и опухоли оставляли расти до значительного размера (10×10 мм), затем мышей лечили Cy+IL-12. Большие опухоли MCA207 быстро регрессировали, тогда как опухоли D122 продолжали расти на противоположной стороне того же самого животного. Результаты продемонстрировали, что определенные опухоли, например D122, не отвечали на лечение Cy+IL-12, даже если наблюдали сильный ответ против другой опухоли у того же самого животного.
Оказалось, что опухоли, которые отвечали на лечение, являются иммуногенными, тогда как другие опухоли, которые не отвечали, все характеризовались низкой иммуногенностью. Чтобы исследовать, приведет ли происходящее от хозяина иммунное узнавание опухоли в формах Т-клеточного примирования до лечения Cy+IL-12 к опухолевому ответу на лечение, проводили следующие эксперименты. Следующие результаты продемонстрировали, что, если мышь, несущая опухоль D122, которая не отвечает на лечение только Cy+IL-12, получала иммунологическую память опухоли, отторжение опухоли происходило у мыши после лечения Cy+IL-12.
Комплексы белок теплового шока - пептид - использовали для выявления ясного ответа Т-клеток, который вовлекает Т-клетки как CD4+, так и CD8+у мышей.
6.1 МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
Нативных мышей или не иммунизировали или иммунизировали один раз в 0-день 5 мкг и 20 мкг комплексами gp96-пептид, происходящими из D122, вводимыми подкожно, или 2 мкг комплексами gp96-пептид, происходящими из D122, вводимыми внутрикожно. В качестве негативного контроля другую группу мышей иммунизировали комплексами gp96-пептид, происходящими из печени. Комплексы gp96-пептид, происходящие из D122, представляли собой комплексы HSP-пептид, эндогенные в отношении клеток опухоли D122 и выделенные из клеток опухоли D122. Комплексы gp96-пептид, происходящие из печени, представляют собой комплексы HSP-пептид, эндогенные относительно клеток печени и выделенные из клеток печени. Через две недели после иммунизации (14 дней) мышам проводили контрольное заражение подкожно 200000 клеток D122. Иммунизация была субоптимальной относительно опухолевого отторжения в соответствии с предварительным экспериментом и опухоли D122 росли у всех мышей. Когда размер опухолей достигал 10 мм или больше в диаметре (32-34 день), мышей лечили Cy+IL-12 (Cy, 3 мг интрапарентеральным введением; IL-12, 200 нг, интрапарентеральным введением в течение 5 дней).
6.2 РЕЗУЛЬТАТЫ
Мышей иммунизировали | Показатель эффективности (# общая) |
Размер опухоли леченой (мм в диаметре) |
PBS | 2/16 | 7 и 10 |
Комплексы gp96-пептид из печени | 2/10 | 10 и 12 |
Комплексы gp96-пептид из D122 | 11/12 | от 8 до 22 |
Как суммировано в таблице выше, при антиген-специфической иммунологической стимуляции аутогенными комплексами gp96-пептид, происходящими из опухоли, нечувствительная опухоль D122 становилась респондером на лечение Cy+IL-12. В группах, не иммунизированных и иммунизированных комплексами gp96-пептид, происходящими из печени, только у мышей, несущих наименьшие опухоли (менее 10-12 мм в диаметре) происходила регрессия опухолей после лечения Cy+IL-12. В противоположность этому у мышей, которых иммунизировали комплексами gp96-пептид, происходящими из D122, большие опухоли D122, такие как опухоли 22 мм в диаметре, которые обычно резистентны к любому виду иммунотерапевтических подходов, отвечали, полностью регрессировали после лечения Cy+IL-12. Кроме того, иммуногистохимический анализ целого ряда опухолевых образцов, собранных у каждой группы, показал 1) отсутствие какого-либо признака Т-клеточной инфильтрации в опухолях, удаленных у мышей, которые не были иммунизированы или были иммунизированы комплексами gp96-пептид, происходящими из печени, до или после лечения Cy+IL-12; 2) в противоположность этому некоторую Т-клеточную инфильтрацию (как CD4+, так и CD8+) наблюдали в опухолях, полученных от мышей, иммунизированных комплексами gp96-пептид, происходящими из D122, через 12 дней, но не 6 дней после того, как начали лечение Cy+IL-12.
7. ПРИМЕР: ПОЛНАЯ ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕЙКОЗНЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ В ХРОНИЧЕСКОЙ ФАЗЕ CML ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ КОМБИНАЦИИ GLEEVECТМ И КОМПЛЕКСА HSP/α2М
Чтобы исследовать возможность иммунизации аутогенными комплексами hsp7-пептид, происходящими из опухоли, чтобы лечить пациентов в хронической фазе CML, использовали следующий протокол (см. чертеж). Клинический протокол, суммированный на чертеже, включает все физические показатели, обследование крови, рентгеновское исследование и исследование костного мозга, которое проводили до, во время и после вакцинации препаратом HSP. До включения в исследование диагноз пациента CML подтверждали молекулярным типированием bcr/abl периферической крови или костного мозга, полученных от субъекта, используя полимеразно-цепную реакцию (ПЦР), чтобы установить присутствие или отсутствие химерных белков или транскриптов bcr/abl.
7.1 МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
Участвующие субъекты удовлетворяли следующим критериям: субъект показывал коэффициент Западной кооперированной онкологической научно-исследовательской группы (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)) менее 2; возраст субъекта составлял, по крайней мере, 18 лет и субъект был способен уведомить о согласии; менее одного года прошло с тех пор, как поставлен первоначальный диагноз хромосома-Philadelphia-позитивный CML в хронической фазе; у субъекта нет цитогенетической ремиссии; субъекту не производили трансплантацию костного мозга или стволовых клеток в пределах около шести месяцев, пока такую терапию не счел необходимой лечащий врач вследствие развития заболевания; субъекту позволили продолжить сопутствующее стандартное лечение гидроксимочевиной, Ara-c/день в течение 10 дней или Gleevec™ (иматиниба мезилат); у субъекта отсутствовало любое серьезное заболевание, такое, что состояние здоровья может подвергнуться опасности в результате участия в исследовании; у субъекта установлена адекватная почечная функция, которую оценивали по уровням сывороточного креатинина менее 2,0 и адекватная функция печени, которую оценивали по билирубину и трансаминазе менее чем в 2,0 раза выше верхней нормальной границы; субъект не получал кортикостероидной терапии или другого иммуносупрессивного медикаментозного лечения; и субъект не проявлял отсутствия толерантности, что продемонстривано адекватным ответом гиперчувствительности замедленного типа (DHT), по крайней мере, на 1 из 3 антигенов при кожном тестировании с Candida, эпидемическим паротитом и PPD, то есть затвердение было больше 0,5 см через 48 часов после размещения.
Субъектов исключали, если субъект показывал коэффициент ECOG ≥2; у субъекта прошло более 3 лет от установления первоначального диагноза хромосома-Philadelphia-позитивный лейкоз в хронической фазе; субъект был на лечении IFN; у субъекта имелась значительная анемия, то есть гемоглобин был менее 10 г/дл, или тромбоцитопения, то есть количество тромбоцитов составляло менее 20000/мкл, что требовало переливания крови; у субъекта обнаружено количество периферических бластных клеток свыше 10%; у субъекта оказался позитивным тест мочи и крови на беременность; у субъекта установлена нарушенная функция почек, то есть сывороточный креатинин выше или равен 2,0, или нарушенная функция печени, то есть билирубин или трансаминаза более чем в 2,0 раза выше верхнего нормального предела; у субъекта имелась значительная активная инфекция, требующая госпитализации в период вербовки; у субъекта наблюдали значительные поведенческие или психологические проблемы, которые препятствовали адекватному последующему наблюдению.
Субъект прерывал исследование по любой из следующих причин: субъект просил отвод по какой-либо причине; доказанный эффективный терапевтический подход становился доступным и оказывался предпочтительным для субъекта (например, одобрение другой исследовательской лекарственной терапии официальным агентством, идентификация идентичного лейкоцитарного антигена человека (HLA) совместимого донора), субъект лишился врачебного наблюдения; у субъекта наблюдали четкое доказательство усиления заболевания несмотря на сопутствующую терапию, что подтверждалось следующими признаками и симптомами: периферические бластные клетки 10% или более, периферическая бластная клетка плюс промиелоциты 30% или более; периферические базофилы 20% или более; тромбоцитопения менее 100000/мм3, не регулируемая терапией; нейтропения менее 1000/мм3, не регулируемая терапией, бластные клетки костного мозга 10% или более; значительный фиброз костного мозга; прогрессирующая спленомегалия, нечувствительная к терапии; триада WBC выше 50000/мм3, гематокрит менее 25% и тромбоцитов менее 100000/мм3, не регулируемые терапией; стойкая необъяснимая лихорадка; и цитогенетическая клональная эволюция; экстрамедуллярное заболевание с локализованными незрелыми бластными клетками, такое как хлорома; любые другие причины, которые, по мнению исследователя, должны защитить интересы субъекта.
До введения их первого препарата HSP субъекты получали лечение Gleevec™ (400-800 мг ежедневно в виде капсул, 400-600 ежедневные дозы вводили один раз в день или 800 мг в двух ежедневных дозах по 400 мг каждая) в течение 2 дней, 5 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев и 1 года соответственно. Субъектам, удовлетворяющим приведенным выше критериям, позволяли продолжать лечение Gleevec™ на протяжении всего исследования. Субъектам впоследствии проводили аферез, используя периферическую вену, доступную для сбора периферических мононуклеарных клеток. Большинство образцов использовали для очистки комплексов hsp70-пептид. Затем аутогенные комплексы hsp70-пептид очищали, используя протокол с АДФ-агарозой, по существу, как описано в разделе 5.3.1 выше. Небольшую фракцию собранного материала использовали как мишени для анализа CTL. Субъектам производили внутрикожную инъекцию 50 мг комплексов hsp70-пептид в кожу предплечья еженедельно в течение периода двух месяцев всего из 8 инъекций помимо лечения Gleevec™ (400-800 мг ежедневно в капсульной форме, 400-600 мг ежедневная доза, вводимая один раз в день, 800 мг дозы, вводимые дважды в день). Образцы крови брали три раза, чтобы оценить статус иммунной системы. Кровь брали до вакцинации, во время вакцинации и через 1-2 недели после 8-й вакцинации (см. чертеж). В конце лечения всем субъектам проводили полное гематологическое и цитогенетическое определение стадии заболевания по костному мозгу (см. Silver et al., 1999, Blood, 94(5):1517-1536).
Кроме того, чтобы сделать вывод о выполнимости исследования и токсических данных, оценивали формирование противоопухолевого иммунитета по способам, известным в данной области, таким как: (1) увеличение в периферической крови IFN-g-продуцирующих Т-лимфоцитов CD8+, которые реагируют с аутогенными bcr/abl-позитивными периферическими мононуклеарными клетками (см. например, Janetzki et al., 2000, Int. J. Cancer 88:232-238); (2) увеличение PR-1-специфических CTL по тетрамерным способам PR1-HLA-A2 у пациентов, которые оказались HLA-A2-позитивными (см., например, Clark et al., 2001, Blood 98(10): 2887-2893 и Molldrem et al., 1999, Cancer Research 59: 2675-2681); (3) изменение иммунофенотипа периферических лимфоцитов (см., например, Akel et al., 2002, Clin. Lab. Haem. 24: 362-367); и (4) цитогенетическая ремиссия хромосомы Philadelphia из костного мозга (см., например, Wang et al., 2002, British J. Haematology 118: 771-777).
Комбинированное лечение у пяти оцениваемых субъектов приводило к полной элиминации лейкозных клеток, что определяли по анализу ОФ-ПЦР, определяющему присутствие или отсутствие транскриптов bcr/abl в периферической крови или костном мозге, взятых от леченных пациентов (см., например, Merx et al., 2002, Leukemia 16: 1579-1583; Wang et al., 2002, British Journal of Haematology 118: 771-777; и Stentoft et al., 2001, Eur. J. Haemotol. 67: 302-308); цитогенетическому ответу, один из критериев, использованных при одобрении Gleevec™ (см. Silver et al., 1999, Blood 94(5): 1517-1536); или по комбинации ОФ-ПЦР и цитогенетическому ответу. На основании предыдущих сообщений менее 10 процентов пациентов, подвергнутых лечению одним Gleevec™, достигали ответов, по тем же приведенным выше критериям. См. Druker et al., 2002, Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program): 111-135, at 114-115.
Все ссылки, цитируемые в описании, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей в одинаковой степени, как если бы каждая индивидуальная публикация или патент, или заявка на патент специально и индивидуально свидетельствовали о необходимости быть включенными в описание посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.
Множество модификаций и изменений данного изобретения может быть осуществлено без отступления от сущности и объема, что очевидно специалистам в данной области. Специальные аспекты, описанные в изобретении, представлены только в качестве примеров и изобретение не ограничено с точки зрения прилагаемой формулы изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, к которым такая формула изобретения имеет отношение.
Claims (54)
1. Способ лечения злокачественной опухоли у субъекта, предусматривающий: (а) назначение субъекту, по крайней мере, одного лечебного воздействия, причем указанное, по крайней мере, одно лечебное воздействие включает (i) ингибитор тирозинкиназы, или (ii) ретиноид; и (b) введение препарата очищенного белка теплового шока, содержащего комплекс белок теплового шока-пептид, содержащий белок теплового шока, ковалентно или нековалентно присоединенный к антигенному пептиду, где указанный антигенный пептид проявляет антигенность антигена указанной злокачественной опухоли.
2. Способ по п.1, при котором злокачественная опухоль представляет собой хронический миелоидный лейкоз.
3. Способ по п.2, при котором злокачественная опухоль находится в хронической фазе.
4. Способ по п.1, при котором злокачественная опухоль представляет собой саркому мягкой ткани.
5. Способ по п.1, при котором злокачественная опухоль представляет собой желудочно-кишечную стромальную опухоль, экспрессирующую рецептор тирозинкиназы c-kit.
6. Способ по п.1, при котором указанное, по крайней мере, одно лечебное воздействие содержит ингибитор тирозинкиназы.
7. Способ по п.6, при котором ингибитор тирозинкиназы представляет собой тирфостин.
8. Способ по п.6, при котором ингибитор тирозинкиназы выбран из группы, состоящей из иматиниба мезилата, гербимицина А, генистейна, эрбстатина, SU 11248 и лавендустина А.
9. Способ по п.6, при котором ингибитор тирозинкиназы представляет собой иматиниба мезилат.
10. Способ по любому из пп.1-9, при котором субъект ранее проявлял нечувствительность к лечению, по крайней мере, одним лечебным воздействием в отсутствии препарата очищенного белка теплового шока.
11. Способ по любому из пп.1-9, при котором препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы белок теплового шока-пептид, которые содержат один или несколько из hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96, grp170 или калретикулина.
12. Способ по любому из пп.1-9, при котором препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы hsp70-пептид.
13. Способ по любому из пп.1-9, при котором препарат очищенного белка теплового шока является аутогенным субъекту.
14. Способ по любому из пп.1-9, при котором субъектом является человек.
15. Способ по любому из пп.1-9, при котором указанное, по крайней мере, одно, лечебное воздействие назначают до первоначального введения препарата очищенного белка теплового шока.
16. Способ по любому из пп.1-9, при котором указанное, по крайней мере, одно, лечебное воздействие назначают одновременно с введением препарата очищенного белка теплового шока.
17. Способ по любому из пп.1-9, при котором указанное, по крайней мере, одно, лечебное воздействие назначают после первоначального введения препарата очищенного белка теплового шока.
18. Способ по п.2, при котором указанное, по крайней мере, одно лечебное воздействие включает ингибитор тирозинкиназы и при котором указанный ингибитор тирозинкиназы представляет собой иматиниба мезилат.
19. Способ по п.18, при котором субъектом является человек.
20. Способ по п.18 или 19, при котором указанный иматиниба мезилат вводят ежедневно в дозе от 200 мг до 800 мг.
21. Способ по п.18, при котором препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы белок теплового шока-пептид, которые содержат один или несколько из hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96, grp170 или калретикулина.
22. Способ по п.18, при котором препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы белок теплового шока-пептид, которые содержат hsp70.
23. Способ по п.18, при котором указанный иматиниба мезилат вводят до первоначального введения субъекту препарата очищенного белка теплового шока.
24. Способ по п.18, при котором указанный иматиниба мезилат вводят одновременно с указанным введением препарата очищенного белка теплового шока.
25. Способ по п.18, при котором указанный иматиниба мезилат вводят после первоначального введения субъекту препарата очищенного белка теплового шока.
26. Способ по п.18 или 19, при котором указанный препарат очищенного белка теплового шока является аутогенным субъекту.
27. Способ по п.1, при котором указанное, по крайней мере, одно лечебное воздействие содержит ретиноид.
28. Способ по п.27, при котором ретиноид представляет собой ретиноевую кислоту в трансположении.
29. Способ по пп.1, 6, 27 или 28, при котором указанная злокачественная опухоль представляет собой саркому, карциному, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфоангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак простаты, плоскоклеточную карциному, базально-клеточный рак, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциному, медуллярный рак, бронхогенный рак, рак почки, гепатому, карциному желчного протока, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, опухоль яичка, карциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую неврому, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкозы, острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз, миелобластный лейкоз, промиелолейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, моноцитарный лейкоз, эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, полицитемию истинную, лимфому, лимофогранулематоз Ходжкина, лимофогранулематоз не-Ходжкина, множественную миелому, болезнь Вальденстрема, болезнь тяжелой цепи, саркомы мягких тканей, желудочно-кишечные стромальные опухоли и глиобластому.
30. Способ по п.27 или 28, при котором злокачественная опухоль представляет собой рак почки.
31. Способ по п.27 или 28, при котором злокачественная опухоль представляет собой меланому.
32. Способ по п.27, при котором ретиноид представляет собой производное витамина А.
33. Способ по п.27, при котором ретиноид выбран из группы, состоящей из цисретиноевой кислоты или ретиноевой кислоты в трансположении.
34. Способ по п.27, при котором субъект ранее проявлял нечувствительность к лечению указанным ретиноидом в отсутствии препарата очищенного белка теплового шока.
35. Способ по п.27 или 28, при котором препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы белок теплового шока-пептид, которые содержат один или несколько из hsp60, hsp70, hsp90, hsp110, gp96, grp170 или калретикулина.
36. Способ по п.27 или 28, при котором препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы белок теплового шока-пептид, которые содержат hsp70.
37. Способ по п.27 или 28, при котором препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы белок теплового шока-пептид, которые содержат gp96.
38. Способ по п.27 или 28, при котором препарат очищенного белка теплового шока является аутогенным субъекту.
39. Способ по п.27 или 28, при котором субъектом является человек.
40. Способ по п.27 или 28, при котором указанное, по крайней мере, одно лечебное воздействие назначают до первоначального введения препарата очищенного белка теплового шока.
41. Способ по п.27 или 28, при котором указанное, по крайней мере, одно лечебное воздействие назначают одновременно с введением препарата очищенного белка теплового шока.
42. Способ по п.27 или 28, при котором указанное, по крайней мере, одно лечебное воздействие назначают после первоначального введения препарата очищенного белка теплового шока.
43. Способ по п.28, при котором ретиноевая кислота в трансположении представляет собой ATRA-IV.
44. Способ по п.1, при котором препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы белок теплового шока-пептид, содержащие белки теплового шока, нековалентно присоединенные к антигенным пептидам.
45. Способ по п.1, при котором препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы белок теплового шока-пептид, выделенные из клеток указанной злокачественной опухоли.
46. Способ по п.1, при котором указанный антигенный пептид проявляет антигенность опухолеспецифического антигена или опухолеассоциированного антигена указанной злокачественной опухоли у указанного субъекта.
47. Набор, содержащий первый контейнер, включающий препарат очищенного белка теплового шока, содержащий комплекс белок теплового шока-пептид, содержащий белок теплового шока, ковалентно или нековалентно присоединенный к антигенному пептиду, где указанный антигенный пептид проявляет антигенность антигена указанной злокачественной опухоли, и второй контейнер, включающий (i) ингибитор тирозинкиназы или (ii) ретиноид.
48. Набор по п.47, в котором указанный второй контейнер включает ингибитор тирозинкиназы.
49. Набор по п.48, в котором указанный ингибитор тирозинкиназы представляет собой иматиниба мезилат.
50. Набор по п.47, в котором указанный второй контейнер включает ретиноид.
51. Набор по п.50, в котором указанный ретиноид представляет собой ретиноевую кислоту в трансположении.
52. Набор по п.51, в котором ретиноевая кислота в трансположении представляет собой ATRA-IV.
53. Набор по любому из пп.47-52, в котором указанный препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы hsp70-пептид.
54. Набор по любому из пп.47-52, в котором указанный препарат очищенного белка теплового шока содержит комплексы gp96-пептид.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13196102A | 2002-04-25 | 2002-04-25 | |
US10/131,961 | 2002-04-25 | ||
US10/322,312 US6984389B2 (en) | 2002-04-25 | 2002-12-16 | Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality |
US10/322,312 | 2002-12-16 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009130954/15A Division RU2573380C2 (ru) | 2002-04-25 | 2009-08-13 | Применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакционного лечебного воздействия |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004134355A RU2004134355A (ru) | 2005-06-10 |
RU2376029C2 true RU2376029C2 (ru) | 2009-12-20 |
Family
ID=29272617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004134355/14A RU2376029C2 (ru) | 2002-04-25 | 2003-04-25 | Применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20060079458A1 (ru) |
EP (1) | EP1572083A4 (ru) |
JP (1) | JP2006501147A (ru) |
AU (1) | AU2003231098A1 (ru) |
CA (1) | CA2483449A1 (ru) |
IL (1) | IL164799A0 (ru) |
RU (1) | RU2376029C2 (ru) |
WO (1) | WO2003090686A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2694761C2 (ru) * | 2013-10-15 | 2019-07-16 | Голдфиш | Терапевтическая вакцина против рака на основе стрессовых белков в качестве иммуногенов |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7666581B2 (en) | 2001-08-20 | 2010-02-23 | University Of Connecticut Health Center | Methods for preparing compositions comprising heat shock proteins useful for the treatment of cancer and infectious disease |
RU2376029C2 (ru) | 2002-04-25 | 2009-12-20 | Юниверсити Оф Коннектикут Хелт Сентер | Применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия |
WO2004074454A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | University Of Connecticut Health Center | Methods and compositions for the treatment of cancer and infectious disease using alpha (2) macroglobulin-antigenic molecule complexes |
US7329495B2 (en) | 2004-06-09 | 2008-02-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Mutations in KIT confer imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors |
MX2007003505A (es) * | 2004-09-27 | 2007-05-10 | Astrazeneca Ab | Combinacion que comprende zd6474 e imatinib. |
US20070098735A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-03 | Chandawarkar Rajiv Y | Methods for the Elimination of Pathogens and Other Particulate Agents |
AU2007237096C1 (en) | 2006-04-07 | 2012-12-13 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPbeta) and uses thereof |
US7622593B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
CA2717854C (en) | 2008-03-03 | 2019-02-19 | The University Of Miami | Allogeneic cancer cell-based immunotherapy |
EP3578195B1 (en) | 2008-06-26 | 2023-08-09 | Zevra Denmark A/S | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
MX2011007420A (es) | 2009-07-06 | 2011-12-14 | Akebia Therapeutics Inc | Compuestos, composiciones y metodos para prevenir la metastasis de las celulas cancerigenas. |
US9634855B2 (en) | 2010-05-13 | 2017-04-25 | Alexander Poltorak | Electronic personal interactive device that determines topics of interest using a conversational agent |
EP2646044B1 (en) | 2010-11-30 | 2019-08-28 | Orphazyme A/S | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
AU2012323856B2 (en) | 2011-10-13 | 2017-05-25 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating Vascular Leak Syndrome and cancer |
GB2501611B (en) * | 2012-02-21 | 2015-03-04 | Cytonics Corp | Alpha-2-macroglobulin compositions and therapeutic uses |
EP2928493B1 (en) * | 2012-12-05 | 2019-08-07 | TheVax Genetics Vaccine Co., Ltd. | Fusion proteins for use as immunogenic enhancers for inducing antigen-specific t cell responses |
JP6572201B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-09-04 | エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド | 眼疾患を処置するための組成物、製剤、および方法 |
US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
WO2015031654A2 (en) | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Cytonics Corporation | Systems, compositions, and methods for transplantation and treating conditions |
EP3116503A4 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-23 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Hptp-beta inhibitors |
EP3145516A4 (en) * | 2014-05-20 | 2018-06-13 | Kiromic, LLC | Methods and compositions for treating malignancies with dendritic cells |
KR20160015076A (ko) | 2014-07-30 | 2016-02-12 | 삼성전자주식회사 | c-Met 저해제의 효능 예측을 위한 바이오마커 Hsp90 |
WO2016022813A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Combination of immunotherapies with activators of tie-2 |
KR102259232B1 (ko) | 2014-08-25 | 2021-05-31 | 삼성전자주식회사 | 항 c-Met/항 Ang2 이중 특이 항체 |
WO2016041561A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Orphazyme Aps | Arimoclomol formulation |
EP3253876B1 (en) | 2015-02-06 | 2020-11-04 | Heat Biologics, Inc. | Vector co-expressing vaccine and costimulatory molecules |
MX2017014532A (es) | 2015-05-13 | 2018-02-21 | Agenus Inc | Vacunas para el tratamiento y prevencion del cancer. |
BR112018005499A2 (pt) | 2015-09-23 | 2018-10-09 | Aerpio Therapeutics Inc | métodos de tratamento de pressão intraocular com ativadores de tie-2. |
US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
BR112018070653A2 (pt) | 2016-04-29 | 2019-02-05 | Orphazyme As | ingrediente farmacêutico ativo, e, composição |
US11666649B2 (en) | 2016-10-11 | 2023-06-06 | University Of Miami | Vectors and vaccine cells for immunity against Zika virus |
WO2018187260A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Heat Biologics, Inc. | Intratumoral vaccination |
WO2019018813A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Varian Medical Systems, Inc. | METHODS OF USING ULTRA HIGH DOSE RATE RADIATION AND THERAPEUTIC AGENTS |
EP3784688A2 (en) | 2018-04-26 | 2021-03-03 | Agenus Inc. | Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof |
US20230416224A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-12-28 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5703055A (en) * | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5736146A (en) * | 1992-07-30 | 1998-04-07 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic peptide carriers and vaccines comprising them |
AU5873994A (en) | 1992-12-18 | 1994-07-19 | Duke University | Immune response modulator complex, and uses thereof |
RU2154646C2 (ru) | 1993-06-08 | 2000-08-20 | Кэнсер Рисерч Кэмпейн Текнолоджи Лимитед | Производные о6-алкилгуанина и фармацевтическая композиция |
US5997873A (en) * | 1994-01-13 | 1999-12-07 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Method of preparation of heat shock protein 70-peptide complexes |
US5750119A (en) * | 1994-01-13 | 1998-05-12 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Immunotherapeutic stress protein-peptide complexes against cancer |
US5961979A (en) * | 1994-03-16 | 1999-10-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Stress protein-peptide complexes as prophylactic and therapeutic vaccines against intracellular pathogens |
US5869058A (en) * | 1994-05-25 | 1999-02-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines |
DK0765386T3 (en) | 1994-06-14 | 2015-01-26 | Univ Leland Stanford Junior | Methods for T cell activation in vivo with antigen-incubated dendritic cells |
CA2178914A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | Yasunori Kitano | Benzoylethylene derivative |
US6663868B1 (en) | 1995-08-18 | 2003-12-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Heat shock protein-based vaccines and immunotherapies |
US5837251A (en) * | 1995-09-13 | 1998-11-17 | Fordham University | Compositions and methods using complexes of heat shock proteins and antigenic molecules for the treatment and prevention of neoplastic diseases |
US5985270A (en) * | 1995-09-13 | 1999-11-16 | Fordham University | Adoptive immunotherapy using macrophages sensitized with heat shock protein-epitope complexes |
US5935576A (en) * | 1995-09-13 | 1999-08-10 | Fordham University | Compositions and methods for the treatment and prevention of neoplastic diseases using heat shock proteins complexed with exogenous antigens |
AU727673B2 (en) * | 1995-09-13 | 2000-12-21 | Fordham University | Therapeutic and prophylactic methods using heat shock proteins |
US5939098A (en) | 1996-09-19 | 1999-08-17 | Schering Corporation | Cancer treatment with temozolomide |
US6017540A (en) * | 1997-02-07 | 2000-01-25 | Fordham University | Prevention and treatment of primary and metastatic neoplastic diseases and infectious diseases with heat shock/stress protein-peptide complexes |
US5830464A (en) * | 1997-02-07 | 1998-11-03 | Fordham University | Compositions and methods for the treatment and growth inhibition of cancer using heat shock/stress protein-peptide complexes in combination with adoptive immunotherapy |
KR20010023089A (ko) * | 1997-08-20 | 2001-03-26 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 단백질 티로신 키나제 및 세포주기 키나제 매개의 세포증식 억제용 나프티리디논 |
JPH1180131A (ja) * | 1997-09-01 | 1999-03-26 | Mitsubishi Chem Corp | エチニルピリミジン誘導体 |
IL135860A0 (en) * | 1997-10-31 | 2001-05-20 | Sloan Kettering Inst Cancer | Conjugate heat shock protein-binding peptides |
WO1999049881A2 (de) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Gabriele Multhoff | Verwendung von hsp70 protein |
US6403092B1 (en) | 1998-04-01 | 2002-06-11 | Duke University | Immune response modulator alpha-2 macroglobulin complex |
AU3534499A (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Radicicol derivatives |
GB9810423D0 (en) | 1998-05-15 | 1998-07-15 | Cancer Res Campaign Tech | Ionizing radiation or diathermy-switched gene therapy vectors and their use in antitumour therapy |
US6251886B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-06-26 | Schering Corporation | Methods of using temozolomide in the treatment of cancers |
WO2000054839A2 (en) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Introgen Therapeutics, Inc. | Dendritic cells transduced with a wild-type self gene elicit potent antitumor immune responses |
JP2002539174A (ja) | 1999-03-17 | 2002-11-19 | エントレメッド インコーポレイテッド | 癌および血管新生関連の疾病の治療のためのldl様受容体リガンドを使用する組成物および方法 |
US6316462B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-11-13 | Schering Corporation | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
US6358954B1 (en) * | 1999-11-09 | 2002-03-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | PDGF receptor kinase inhibitory compounds, their preparation, purification and pharmaceutical compositions including same |
PE20011178A1 (es) * | 2000-04-07 | 2001-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos heterociclicos y su produccion |
JP3273777B2 (ja) * | 2000-04-07 | 2002-04-15 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物、その製造法および用途 |
WO2001091787A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-06 | University Of Connecticut Health Center | Complexes of alpha (2) macroglobulin and antigenic molecules for immunotherapy |
WO2002011669A2 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Antigenics, Llc | Compositions comprising heat shock proteins or alpha(2)macroglobulin, antigenic molecules and saponins, and methods of use thereof |
CA2420867C (en) | 2000-08-29 | 2013-02-05 | Genentech, Inc. | Methods for enhancing the efficacy of cancer therapy |
US20050004007A1 (en) | 2000-09-12 | 2005-01-06 | Steven Grant | Promotion of adoptosis in cancer cells by co-administration of cyclin dependent kinase inhibitiors and cellular differentiation agents |
CA2422867A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-04-25 | University Of Connecticut Health Center | Improved formulations using heat shock/stress protein-peptide complexes |
US7132109B1 (en) | 2000-10-20 | 2006-11-07 | University Of Connecticut Health Center | Using heat shock proteins to increase immune response |
US20020172682A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-11-21 | University Of Connecticut Health Center | Using heat shock proteins to increase immune response |
FR2835746B1 (fr) | 2002-02-14 | 2006-05-26 | Vincience | Composition cosmetique ou pharmaceutique comprenant des hsp et des retinoides, procede de traitement et utilisation |
EP1578773A3 (en) * | 2002-02-28 | 2005-12-14 | Antigenics Inc. | Methods and products based on oligomerization of stress proteins |
RU2376029C2 (ru) | 2002-04-25 | 2009-12-20 | Юниверсити Оф Коннектикут Хелт Сентер | Применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия |
US6984389B2 (en) | 2002-04-25 | 2006-01-10 | University Of Connecticut Health Center | Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality |
AU2003234469A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-17 | University Of Connecticut Health Center | Use of heat shock proteins to enhance efficacy of antibody therapeutics |
AU2003301296A1 (en) * | 2002-05-02 | 2004-05-04 | University Of Connecticut Health Center | Using heat shock proteins and alpha-2-macroglobulins to increase immune response to vaccines |
EP1603391A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-06-24 | Univ Connecticut Health Ct | METHOD OF USE OF COMPOSITIONS COMPRISING HIGH SHOCK PROTEINS OR ALPHA-2-MACROGLOBULIN IN THE TREATMENT OF CANCER AND INFECTION DISEASES |
EP1901738A4 (en) | 2004-07-09 | 2009-11-11 | Prolx Pharmaceuticals Inc | WORTMANNIN ANALOGS AND METHODS OF USE THEREOF IN COMBINATION WITH CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS |
-
2003
- 2003-04-25 RU RU2004134355/14A patent/RU2376029C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-04-25 JP JP2003587325A patent/JP2006501147A/ja active Pending
- 2003-04-25 AU AU2003231098A patent/AU2003231098A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-25 WO PCT/US2003/012802 patent/WO2003090686A2/en active Application Filing
- 2003-04-25 IL IL16479903A patent/IL164799A0/xx unknown
- 2003-04-25 EP EP03724225A patent/EP1572083A4/en not_active Withdrawn
- 2003-04-25 CA CA002483449A patent/CA2483449A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-18 US US11/283,103 patent/US20060079458A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-04-06 US US12/418,724 patent/US8029808B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-30 US US13/250,141 patent/US8591890B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-30 US US13/250,208 patent/US20120021997A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-01 US US14/043,666 patent/US9248172B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-04-27 US US14/696,846 patent/US9352019B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-05-16 US US15/155,542 patent/US20170100455A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
см. примеры. ДЕВИТ В.Т. и др. Биологические методы лечения онкологических заболеваний. - М.: Медицина, 2002, с.690. DRUKER B.J. et al. Activity of a specific inhibitor of the DCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. New England Journal of Medicine, 05.04.2001, vol. 344, pp.1038-1042, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 27.09.2007], см. Free Full Text. CHAMBAUT-GUERIN A.M. et al. Effects of retinoic acid and tumor necrosis factor alpha on GL-15 glioblastoma cells. Neuroreport. 2000 Feb 7; 11(2):389-93, реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 27.08.2007] PMID: 10674492 [PubMed - indexed for MEDLINE]. YANG K.D. et al. All-trans retinoic acid reverses phorbol ester resistance in a human myeloid leukemia cell line. Blood. 1994 Jan 15; 83(2):490-6, реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 27.08.2007] PMID: 8286746 [PubMed - indexed for MEDLINE]. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2694761C2 (ru) * | 2013-10-15 | 2019-07-16 | Голдфиш | Терапевтическая вакцина против рака на основе стрессовых белков в качестве иммуногенов |
RU2694761C9 (ru) * | 2013-10-15 | 2019-08-26 | Сфл Байотек | Терапевтическая вакцина против рака на основе стрессовых белков в качестве иммуногенов |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1572083A2 (en) | 2005-09-14 |
JP2006501147A (ja) | 2006-01-12 |
RU2004134355A (ru) | 2005-06-10 |
US20120021997A1 (en) | 2012-01-26 |
WO2003090686A2 (en) | 2003-11-06 |
US8591890B2 (en) | 2013-11-26 |
WO2003090686A3 (en) | 2006-03-02 |
US8029808B2 (en) | 2011-10-04 |
US20060079458A1 (en) | 2006-04-13 |
AU2003231098A1 (en) | 2003-11-10 |
US20170100455A1 (en) | 2017-04-13 |
IL164799A0 (en) | 2005-12-18 |
US20140107391A1 (en) | 2014-04-17 |
US20120021996A1 (en) | 2012-01-26 |
US20090208524A1 (en) | 2009-08-20 |
US9352019B2 (en) | 2016-05-31 |
US9248172B2 (en) | 2016-02-02 |
US20150231200A1 (en) | 2015-08-20 |
EP1572083A4 (en) | 2008-09-24 |
CA2483449A1 (en) | 2003-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2376029C2 (ru) | Применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия | |
RU2573380C2 (ru) | Применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакционного лечебного воздействия | |
US7132109B1 (en) | Using heat shock proteins to increase immune response | |
US6468540B1 (en) | Immunotherapeutic stress protein-peptide complexes against cancer | |
JP2006514088A (ja) | 癌および感染症の治療における熱ショックタンパク質またはα−2−マクログロブリンを含む組成物の使用方法 | |
US20020172682A1 (en) | Using heat shock proteins to increase immune response |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20060802 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20070206 |