RU2106354C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 20-ОКСО, 17 α 21-ДИГИДРОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 20-ОКСО, 17 α 21-ДИГИДРОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2106354C1 RU2106354C1 RU92004389A RU92004389A RU2106354C1 RU 2106354 C1 RU2106354 C1 RU 2106354C1 RU 92004389 A RU92004389 A RU 92004389A RU 92004389 A RU92004389 A RU 92004389A RU 2106354 C1 RU2106354 C1 RU 2106354C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве стероидного препарата. Сущность: продукт: 20-оксо, 17α, 21-дигидроксипроизводные прегнана общей формулы 1:
где R1 - Н, СН3, R2 - СН3, С2Н5, циклы А, В, С и D могут включать одну или несколько двойных связей в положении 1(2), 3(4), 4(5) или 9(11), или 3(4) и 5(6), или 4(5) и 6(7), или 1(2) и 4(5), или 1(2), 4(5) и 6(7), могут быть замещены одной или несколькими гидроксильными функциональными группами, возможно защищенными в положении 3,9 и/или 11 в одной или двумя кетоновыми функциональными группами, возможно защищенными, в положении 3, и/или 11 одним или двумя атомами фтора, хлора или брома в положении 6 и/или 9α, одним или несколькими метильными или этильными радикалами в положении 2,6,7 и/или 16α, или 16β или одним или двумя метоксильными или этоксильными группами в положении 3. Продукт получают путем окисления пероксикислотой соединения (II):
где R1, R2 А, В, С, D имеют указанные значения, в присутствии воды в среде смешивающегося с водой растворителя с получением соответствующего продукта (III):
с последующим сольволизом в кислой или основной среде и снятии при необходимости защитных групп. 2 с. и 13 з.п. ф-лы.
где R1 - Н, СН3, R2 - СН3, С2Н5, циклы А, В, С и D могут включать одну или несколько двойных связей в положении 1(2), 3(4), 4(5) или 9(11), или 3(4) и 5(6), или 4(5) и 6(7), или 1(2) и 4(5), или 1(2), 4(5) и 6(7), могут быть замещены одной или несколькими гидроксильными функциональными группами, возможно защищенными в положении 3,9 и/или 11 в одной или двумя кетоновыми функциональными группами, возможно защищенными, в положении 3, и/или 11 одним или двумя атомами фтора, хлора или брома в положении 6 и/или 9α, одним или несколькими метильными или этильными радикалами в положении 2,6,7 и/или 16α, или 16β или одним или двумя метоксильными или этоксильными группами в положении 3. Продукт получают путем окисления пероксикислотой соединения (II):
где R1, R2 А, В, С, D имеют указанные значения, в присутствии воды в среде смешивающегося с водой растворителя с получением соответствующего продукта (III):
с последующим сольволизом в кислой или основной среде и снятии при необходимости защитных групп. 2 с. и 13 з.п. ф-лы.
Description
Предметом настоящего изобретения являются новый метод получения 20 оксо 17α, , 21-дигидроксипроизводных прегнана и полученные новые промежуточные продукты.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является метод получения соединений формулы (I):
где
R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода, с возможным замещением кислород- или азотсодержащей функциональной группой или галогенным атомом, или R1 представляет собой алкенильный или алкинильный радикал, включающий от 2 до 4 атомов углерода, R2 представляет собой алкильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода, циклы A, B, C и D могут включать одну или несколько двойных связей и могут замещаться одной или несколькими гидроксильными или кетоновыми функциональными группами с возможностью защиты, одним или несколькими галогенными атомами, одним или несколькими алкильными или алкилоксильными радикалами, включающими от 1 до 4 атомов углерода, или одним или несколькими алкенильными или алкинильными радикалами, включающими от 2 до 4 атомов углерода, отличающийся тем, что соединение формулы (II):
,
в которой
R1, R2, A, B, C и D такие, как определено выше, вводится в реакцию с окислителем в присутствии воды и в среде растворителя, хотя бы частично смешивающегося с водой, для получения продукта формулы (III):
,
в которой
R1, R2, A, B, C и D такие, как определено выше, который подвергается сольволизу в кислой или основной среде и, при необходимости, реакции аннулирования защиты защищенных гидроксильных или кетоновых функциональных групп, которые могут иметься в наличии.
где
R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода, с возможным замещением кислород- или азотсодержащей функциональной группой или галогенным атомом, или R1 представляет собой алкенильный или алкинильный радикал, включающий от 2 до 4 атомов углерода, R2 представляет собой алкильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода, циклы A, B, C и D могут включать одну или несколько двойных связей и могут замещаться одной или несколькими гидроксильными или кетоновыми функциональными группами с возможностью защиты, одним или несколькими галогенными атомами, одним или несколькими алкильными или алкилоксильными радикалами, включающими от 1 до 4 атомов углерода, или одним или несколькими алкенильными или алкинильными радикалами, включающими от 2 до 4 атомов углерода, отличающийся тем, что соединение формулы (II):
в которой
R1, R2, A, B, C и D такие, как определено выше, вводится в реакцию с окислителем в присутствии воды и в среде растворителя, хотя бы частично смешивающегося с водой, для получения продукта формулы (III):
в которой
R1, R2, A, B, C и D такие, как определено выше, который подвергается сольволизу в кислой или основной среде и, при необходимости, реакции аннулирования защиты защищенных гидроксильных или кетоновых функциональных групп, которые могут иметься в наличии.
Когда R1 представляет собой алкильный радикал, речь, в первую очередь, идет о метиловом или этиловом радикале.
Когда R1 представляет собой алкильный радикал, замещенный кислородсодержащей функциональной группой, речь, в первую очередь, идет о гидроксиметильном или гидроксиэтильном радикале, о формильном радикале или ацетильном радикале.
Когда R1 представляет собой алкильный радикал, замещенный азотсодержащей функциональной группой, речь, в первую очередь, идет о цианильном радикале или таком радикале, как аминометильный или аминоэтильный.
Когда R1 представляет собой алкильный радикал, замещенный галогеном, речь, в первую очередь, идет о радикале -CH2Hal, в котором Hal представляет собой атом хлора, фтора или брома.
Когда R1 представляет собой алкенильный радикал, речь, в первую очередь, идет о винильном или аллильном радикале.
Когда R1 представляет собой алкинильный радикал, речь, в первую очередь, идет об этинильном радикале.
R2 представляет собой, в первую очередь, метильный или этильный радикал.
Когда циклы A, B, C и D включают одну или несколько двойных связей, речь, в первую очередь, идет о двойной связи в положении 1(2), 3(4), 4(5) или 9(10) или о системе двойных связей, конъюгированных в положении 3(4) и 5(6) или 4(5) и 6(7), или 1(2) и 4(5), или же об ароматической системе из трех линейных связей 1, 3, 5, или о системе из трех двойных связей 1(2), 4(5), 6(7).
Когда циклы A, B, C и D замещены одной или несколькими гидроксильными функциональными группами, речь, в первую очередь, идет о гидроксильной группе в положении 3, 9 или 11. Когда гидроксильная функциональная группа (гидроксильные функциональные группы) защищена (защищены), речь, в первую очередь, идет о защите в виде сложных эфиров органических кислот, таких как, например, уксусная или муравьиная, или эфиров низшего алкила, например метила или этила, силиловых эфиров, например триалкилсилила, такого, как триметил или диметил-трет-бутилсилил, триарилсилила, такого как трифенилсилил, или диарилалкилсилила, такого как дифенил-трет-бутилсилил, или же эфира тетрагидропиранила.
Когда циклы A, B, C и D замещены одной или несколькими кетоновыми функциональными группами, речь, в первую очередь, идет о кетоновой группе в положении 3 или 11. Когда кетоновая группа в положении 3 защищена, речь, в первую очередь, идет о защите в виде кеталя, циклического или нециклического тиоацеталя, эфира енола или же оксима. Когда кетоновая функциональная группа в положении 11 защищена, речь, в первую очередь, идет о защите в виде эфира енола.
Когда циклы A, B, C и D замещены одним или несколькими галогенными атомами, речь, в первую очередь, идет об атоме фтора, хлора или брома в положении 6 или 9α.
Когда циклы A, B, C и D замещены одним или несколькими алкильными радикалами, речь, в первую очередь, идет о метильном или этильном радикале в положении 2, 6, 7 или 16α или 16β.
Когда циклы A, B, C и D замещены одним или несколькими алкилоксильными радикалами, речь, в первую очередь, идет о метоксильном или этоксильном радикале в положении 3 или 11β.
Когда циклы A, B, C и D замещены одним или несколькими алкенильными радикалами, речь, в первую очередь, идет о винильном или аллильном радикале в положении, например, 11β.
Когда циклы A, B, C и D замещены одним или несколькими алкинильными радикалами, речь, в первую очередь, идет об этинильном радикале в положении, например, 11β.
Предметом настоящего изобретения, в частности, является определенный выше метод, отличающийся тем, что на первом этапе используется соединение формулы (II), отвечающее формуле (II'):
в которой
R1' представляет собой атом водорода или метильный радикал, R'2 представляет собой метильный или этильный радикал, циклы A, B, C и D могут включать одну или несколько двойных связей в положении 1(2), 3(4), 4(5) или 9(11), или 3(4) и 5(6), или 4(5) и 6(7), или 1(2) и 4(5), или 1, 3, 5, или 1(2), 4(5) и 6(7) и могут быть замещены одной или несколькими гидроксильными функциональными группами в положении 3,9 и/или 11, одной или двумя кетоновыми функциональными группами в положении 3 и/или 11, одним или двумя атомами фтора, хлора или брома в положении 6 и/или 9α, одним или несколькими метильными или этильными радикалами в положении 2, 6, 7 и/или 16α или 16bβ, одним или двумя метоксильными или этоксильными радикалами в положении 3 и/или 11β, винильным или алкильным радикалом в положении 11β или этинильным радикалом в положении 11β.
Предметом настоящего изобретения, в частности, является определенный выше метод, отличающийся тем, что на первом этапе используется соединение формулы (II), отвечающее по формуле (II'):
в которой либо пунктирная линия в положении 9(11) представляет собой вторую связь, а R3 и R4 являются атомом водорода, либо пунктирная линия не представляет собой вторую связь, и R3 является атомом водорода, β -гидроксильным радикалом или радикалом оксо, а R4 является атомом водорода, либо R3 является атомом водорода, а R4 представляет собой α -гидроксильный радикал.
Когда циклы A, B, C и D замещены одним или несколькими алкильными радикалами, речь, в первую очередь, идет о метильном или этильном радикале в положении 2, 6, 7 или 16α или 16β.
Когда циклы A, B, C и D замещены одним или несколькими алкилоксильными радикалами, речь, в первую очередь, идет о метоксильном или этоксильном радикале в положении 3 или 11β.
Когда циклы A, B, C и D замещены одним или несколькими алкенильными радикалами, речь, в первую очередь, идет о винильном или аллильном радикале в положении, например, 11β.
Когда циклы A, B, C и D замещены одним или несколькими алкинильными радикалами, речь, в первую очередь, идет об этинильном радикале в положении, например, 11β.
Предметом настоящего изобретения, в частности, является определенный выше метод, отличающийся тем, что на первом этапе используется соединение формулы (II), отвечающее формуле (II'):
в которой
R1' представляет собой атом водорода или метильный радикал, R'2 представляет собой метильный или этильный радикал, циклы A, B, C и D могут включать одну или несколько двойных связей в положении 1(2), 3(4), 4(5) или 9(11), или 3(4) и 5(6), или 4(5) и 6(7), или 1(2) и 4(5), или 1, 3, 5, или 1(2), 4(5) и 6(7) и могут быть замещены одной или несколькими гидроксильными функциональными группами в положении 3,9 и/или 11, одной или двумя кетоновыми функциональными группами в положении 3 и/или 11, одним или двумя атомами фтора, хлора или брома в положении 6 и/или 9α, одним или несколькими метильными или этильными радикалами в положении 2, 6, 7 и/или 16α или 16bβ, одним или двумя метоксильными или этоксильными радикалами в положении 3 и/или 11β, винильным или алкильным радикалом в положении 11β или этинильным радикалом в положении 11β.
Предметом настоящего изобретения, в частности, является определенный выше метод, отличающийся тем, что на первом этапе используется соединение формулы (II), отвечающее по формуле (II'):
в которой либо пунктирная линия в положении 9(11) представляет собой вторую связь, а R3 и R4 являются атомом водорода, либо пунктирная линия не представляет собой вторую связь, и R3 является атомом водорода, β -гидроксильным радикалом или радикалом оксо, а R4 является атомом водорода, либо R3 является атомом водорода, а R4 представляет собой α -гидроксильный радикал.
Таким образом, предметом настоящего изобретения, в первую очередь, является определенный выше метод, отличающийся тем, что на первом этапе используется:
соединение формулы
соединение формулы
соединение формулы
соединение формулы
соединение формулы
Окислитель, используемый в методе, являющемся предметом настоящего изобретения, может быть выбран в группе, состоящей из перкислот, например из надбензойной, метахлорнадбензойной, надуксусной, надъянтарной, надфталевой, надмуравьиной или надвольфрамовой кислоты, перекиси водорода, используемой самостоятельно или в присутствии гексахлорацетона, или гидроперекисей, например гидроперекиси трет-бутила, используемой в присутствии ацетилацетоната ванадия в каталитическом количестве. Предпочтение отдается перкислотам и, в первую очередь, надфталевой кислоте.
соединение формулы
соединение формулы
соединение формулы
соединение формулы
соединение формулы
Окислитель, используемый в методе, являющемся предметом настоящего изобретения, может быть выбран в группе, состоящей из перкислот, например из надбензойной, метахлорнадбензойной, надуксусной, надъянтарной, надфталевой, надмуравьиной или надвольфрамовой кислоты, перекиси водорода, используемой самостоятельно или в присутствии гексахлорацетона, или гидроперекисей, например гидроперекиси трет-бутила, используемой в присутствии ацетилацетоната ванадия в каталитическом количестве. Предпочтение отдается перкислотам и, в первую очередь, надфталевой кислоте.
Само собой разумеется, что можно использовать, не выходя за рамки изобретения, перкислоту, полученную перед самым ее использованием путем воздействия перекиси водорода на соответствующую кислоту или на соответствующий ангидрид.
Используемым растворителем может быть спирт, например, метанол, этанол, изопропанол; эфир, например тетрагидрофуран, диоксан; сложный эфир, например этилацетат; кетон, например ацетон, метилэтилкетон; амид, например диметилформамид. Этим растворителем может также быть, например, ацетонитрил или уксусная кислота. Предпочтение следует отдавать, в первую очередь, предельным спиртам жирного ряда.
При необходимости операции можно производить в присутствии фазопереносчика, которым может быть, например, хлористый триэтилбензиламмоний или бромид тетрабутиламмония. Сольволизом соединения формулы (III) является, в первую очередь, алкоголиз, протекающий в присутствии основания, такого как щелочной гидроксид, например едкий натр или едкое кали, или щелочной карбонат, например карбонат натрия или калия, или в присутствии водного раствора сильной кислоты, которой может быть неорганическая или органическая кислота, такая как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, уксусная.
Основание может быть использовано в каталитическом количестве. В качестве спирта используется, в первую очередь, метанол или этанол.
Сольволизом может также являться гидролиз, производимый с использованием вышеуказанных оснований.
Как указано выше, на первом этапе метода, являющегося предметом изобретения, может использоваться соединение формулы (II), в которой гидроксильные и кетоновые функциональные группы в случае их присутствия защищены. Само собой разумеется, что в зависимости от типа защитной группы или защитных групп (то есть от их чувствительности или нечувствительности в кислой или щелочной среде) полученные соединения формулы (III) и (I) могут содержать функциональные группы с аннулированной защитой и что во избежание этого следует выбрать подходящую защиту. Специалистам будет не трудно произвести подобный выбор.
Предметом настоящего изобретения также является описанный выше метод, отличающийся тем, что операция выполняется без промежуточного выделения соединения формулы (III).
Предпочтительными условиями внедрения изобретения являются те же, что указаны выше.
Следует только отметить, что до выполнения сольволиза формиата формулы (I) может оказаться предпочтительным нейтрализовать окисляющую способность среды.
Соединения формулы (II), как правило, известны и описаны, в частности, в патенте ЕЭС EP 023856. Некоторые из указанных соединений, включающие гидроксильные или кетоновые функциональные группы, могут быть описаны только в защищенной форме или в форме с аннулированной защитой. Специалисту будет не трудно получить из известного соединения ту или другую форму.
Окисление енамидов формулы (II) надкислотами уже испытывалось ранее с целью получения соединения формулы (I) (Nedelec и др.// (J. Chem. Soc. Chem. Comm. , 1981, p. 775). Опыты с соединением, содержащим ароматический цикл А, не дали положительных результатов, поскольку они привели к разрыву цепи в положении 17 с получением соответствующего 17-оксопроизводного. Другой опыт подобного типа в отношении прегна 4, 17(20)-диен-3-она описан в нижеследующей экспериментальной части.
Согласно вышеуказанной статье введение кислородсодержащей функциональной группы в цепь в положении 17 оказалось возможным только при использовании особого реактива: тетрауксуснокислого свинца, в соответствии с методом, описанным Бартоном и др. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1975, p. 1242). Указанный метод привел к промежуточному получению диацетата в положении 17α, 21. Именно этот частный метод также использован для окисления 9α-OH производного (патентная заявка ЕЭС 0336521), при этом указывается, что реактив преимущественно используется в безводной среде.
При этом удалось сделать вывод, что особая енамидная цепь в положении 17 чрезвычайно не прочна при контакте с окислителями, в частности с надкислотами. На основании информации, приведенной Неделеком и др., сделан вывод, что указанные енамиды, являющиеся ценными промежуточными звеньями при восстановлении цепи кортизонов в положении 17, требовали использования особого реактива, который, в первую очередь, является реактивом для гидрооксилирования, а не для окисления.
Метод, являющийся предметом настоящего изобретения, позволил преодолеть указанное заблуждение, доказав, что в не слишком явных условиях реакции данного типа, а именно в присутствии воды, имеется возможность производить эффективное окисление енамидов формулы (II), в частности надкислотами, то есть в промышленных условиях, для получения соответствующих 17α, 21-дигидроксипроизводных. В качестве промежуточного продукта настоящего метода получают в положении 21 моноформиат [соединение (III)], который чрезвычайно легко поддается гидролизу, в частности, путем алкоголиза в щелочной или кислой среде.
И, наконец, предметом настоящего изобретения в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, необходимых для внедрения метода изобретения, является соединение формулы (III'):
,
в которой R'1, R'2 и циклы A, B, C и D - такие, как определено выше, за исключением соединений, в которых R'2 представляет собой метильный радикал, либо R'1 представляет собой метильный радикал, в положениях 1 и 4 имеются две двойные связи, в положении 3 имеется радикал оксо, в положении 11 - гидроксильный радикал или радикал оксо, или гидроксильный радикал в положении 11 и метильный радикал в положении 16β, либо R'1 представляет собой метильный радикал, в положении 4 имеется двойная связь, в положении 3 имеется кетоновая функциональная группа, а в положении 11 - атом водорода, гидроксильный радикал или радикал оксо, либо R1' представляет собой метильный радикал, в положении 3 имеется гидроксильная функциональная группа, а в положении 11 - функциональная группа оксо, либо R'1 представляет собой атом водорода, в положении 4 имеется двойная связь, в положении 3 имеется кетоновая функциональная группа и, в частности, соединение формулы:
и соединение формулы
Соединения формулы (I), полученные в соответствии с методом настоящего изобретения, являются либо соединениями, известными своими терапевтическими свойствами, либо известными промежуточными продуктами, которые могут использоваться при приготовлении активных терапевтических соединений.
в которой R'1, R'2 и циклы A, B, C и D - такие, как определено выше, за исключением соединений, в которых R'2 представляет собой метильный радикал, либо R'1 представляет собой метильный радикал, в положениях 1 и 4 имеются две двойные связи, в положении 3 имеется радикал оксо, в положении 11 - гидроксильный радикал или радикал оксо, или гидроксильный радикал в положении 11 и метильный радикал в положении 16β, либо R'1 представляет собой метильный радикал, в положении 4 имеется двойная связь, в положении 3 имеется кетоновая функциональная группа, а в положении 11 - атом водорода, гидроксильный радикал или радикал оксо, либо R1' представляет собой метильный радикал, в положении 3 имеется гидроксильная функциональная группа, а в положении 11 - функциональная группа оксо, либо R'1 представляет собой атом водорода, в положении 4 имеется двойная связь, в положении 3 имеется кетоновая функциональная группа и, в частности, соединение формулы:
и соединение формулы
Соединения формулы (I), полученные в соответствии с методом настоящего изобретения, являются либо соединениями, известными своими терапевтическими свойствами, либо известными промежуточными продуктами, которые могут использоваться при приготовлении активных терапевтических соединений.
Пример 1. 11β, 17α, 21-Тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (Гидрокортизон)
Этап A, 21-Формилокси- 11β, 17α -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
В среде инертного газа смешивают 0,81 г 20-формамидо- 11β, 21-дигидроксипрегна-4,17(20)-диен-3-она, 6,4 см3 воды и 6,4 см3 метанола. После этого при температуре 22 - 23oC, взбалтывая, добавляют 0,8 см3 50-процентного раствора надфталевой кислоты (полученной на основе 2 г фталевого ангидрида, который за 15 мин растворяют при температуре 40oC в смеси 1 см3 50-процентной перекиси водорода и 2 см3 метанола), а затем после взбалтывания в течение 1 ч 30 мин - еще 0,8 см3 надфталевой кислоты, и через 4 ч - еще 0,5 см3 надфталевой кислоты. После взбалтывания в течение 3 ч смесь охлаждают до температуры 5oC, кристаллы обезвоживают и промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего высушивают. Таким образом получают 0,586 г искомого продукта.
Этап A, 21-Формилокси- 11β, 17α -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
В среде инертного газа смешивают 0,81 г 20-формамидо- 11β, 21-дигидроксипрегна-4,17(20)-диен-3-она, 6,4 см3 воды и 6,4 см3 метанола. После этого при температуре 22 - 23oC, взбалтывая, добавляют 0,8 см3 50-процентного раствора надфталевой кислоты (полученной на основе 2 г фталевого ангидрида, который за 15 мин растворяют при температуре 40oC в смеси 1 см3 50-процентной перекиси водорода и 2 см3 метанола), а затем после взбалтывания в течение 1 ч 30 мин - еще 0,8 см3 надфталевой кислоты, и через 4 ч - еще 0,5 см3 надфталевой кислоты. После взбалтывания в течение 3 ч смесь охлаждают до температуры 5oC, кристаллы обезвоживают и промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего высушивают. Таким образом получают 0,586 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло):
Поглощение: 3420 и 3315 см-1 (OH), 1735, 1715 и 1625 см-1 (C = O формиат, 20-кето и Δ4 -3-кето).
Поглощение: 3420 и 3315 см-1 (OH), 1735, 1715 и 1625 см-1 (C = O формиат, 20-кето и Δ4 -3-кето).
Спектр ЯРМ (Диметилсульфоксид):
18-CH3 : 0,77(s); 19-CH3 : 1,37(s); H11 : 4,27(m); 1H (мобильн.): 4,36 (d) и 5,44(s); CO - CH2-O: 4,83(d) и 5,18(d); H4: 5,56 (s); -CHO : 8,33 (s).
18-CH3 : 0,77(s); 19-CH3 : 1,37(s); H11 : 4,27(m); 1H (мобильн.): 4,36 (d) и 5,44(s); CO - CH2-O: 4,83(d) и 5,18(d); H4: 5,56 (s); -CHO : 8,33 (s).
Этап Б. 11β, 17α, 21-Тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион(Гидрокортизон)
В среде инертного газа смешивают 0,575 г продукта, полученного на этапе A, и 10 см3 метанола, после чего добавляют 0,05 г карбоната калия. Полученную смесь взбалтывают в течение 30 мин и добавляют 0,7 см3 1 н. серной кислоты. Затем выполняют концентрацию при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : трихлорметан-метанол (95:5). В результате получают 0, 502 г гидрокортизона Т. пл. - 210oC.
В среде инертного газа смешивают 0,575 г продукта, полученного на этапе A, и 10 см3 метанола, после чего добавляют 0,05 г карбоната калия. Полученную смесь взбалтывают в течение 30 мин и добавляют 0,7 см3 1 н. серной кислоты. Затем выполняют концентрацию при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : трихлорметан-метанол (95:5). В результате получают 0, 502 г гидрокортизона Т. пл. - 210oC.
[α]D = + 151,6o(c = 1% EtOH).
Пример 2. Испытание в безводной среде
В среде инертного газа смешивают 0,05 г 20-формамидо - 11β, 21-дигидроксипрегна-4,17(20)-диен-3-она и 0,5 см3 метанола. При комнатной температуре добавляют 0,05 г надфталевой кислоты и взбалтывают в течение 20 ч. Хроматография реакционной среды в растворяющей системе метиленхлорид-метанол (95 : 5) выявляет отсутствие исходного продукта, а также полное отсутствие 21-формиата гидрокортизона и наличие значительного количества 11β -гидроксиандрост-4-ен-3,17-диона, идентифицируемого путем сравнения с этанолом Rf = 0,39.
В среде инертного газа смешивают 0,05 г 20-формамидо - 11β, 21-дигидроксипрегна-4,17(20)-диен-3-она и 0,5 см3 метанола. При комнатной температуре добавляют 0,05 г надфталевой кислоты и взбалтывают в течение 20 ч. Хроматография реакционной среды в растворяющей системе метиленхлорид-метанол (95 : 5) выявляет отсутствие исходного продукта, а также полное отсутствие 21-формиата гидрокортизона и наличие значительного количества 11β -гидроксиандрост-4-ен-3,17-диона, идентифицируемого путем сравнения с этанолом Rf = 0,39.
Спектр ЯРМ (CDCl3, 300 МГц):
1,17 (s) : 18-CH3; 1,47 (s) : 19-CH3; 4,47 (g) : H11(экваториальн.); 5,70 (d) : H4.
1,17 (s) : 18-CH3; 1,47 (s) : 19-CH3; 4,47 (g) : H11(экваториальн.); 5,70 (d) : H4.
Приготовление 20-формамидо- 11β, 21-дигидроксипрегна-4,17 (20)-диен-3-она
9 г 3-этокси- 11β, 21-дигидрокси-20-формамидопрегна-3,5, 17(20)-триена (описанного в патенте ЕЭС EP 023856) растворяют в 90 см3 уксусной кислоты с 5% воды и взбалтывают в течение 30 мин при комнатной температуре в среде инертного газа. Затем охлаждают примерно до 0oC, медленно добавляют 140 см3 гидрата окиси аммония при 22oБоме и экстрагируют с использованием трихлорметана. После этого органическую фазу промывают водой, высушивают и доводят до сухого состояния. Таким образом получают 8,1 г целевого продукта, который можно подвергнуть очистке путем хроматографии на двуокиси кремния (элюент : трихлорметан-метанол (95 : 5) .Т. пл.≈238oC.
9 г 3-этокси- 11β, 21-дигидрокси-20-формамидопрегна-3,5, 17(20)-триена (описанного в патенте ЕЭС EP 023856) растворяют в 90 см3 уксусной кислоты с 5% воды и взбалтывают в течение 30 мин при комнатной температуре в среде инертного газа. Затем охлаждают примерно до 0oC, медленно добавляют 140 см3 гидрата окиси аммония при 22oБоме и экстрагируют с использованием трихлорметана. После этого органическую фазу промывают водой, высушивают и доводят до сухого состояния. Таким образом получают 8,1 г целевого продукта, который можно подвергнуть очистке путем хроматографии на двуокиси кремния (элюент : трихлорметан-метанол (95 : 5) .Т. пл.≈238oC.
[α]D = + 91 ± 2,5o(c = 0,5% этанола).
Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло):
Поглощение: 3435 - 3242 см-1 (NH/OH); 1665 - 1655 см-1 (C=O); 1610 - 1523 см-1(C=C сопряж. - NH деформ.).
Поглощение: 3435 - 3242 см-1 (NH/OH); 1665 - 1655 см-1 (C=O); 1610 - 1523 см-1(C=C сопряж. - NH деформ.).
Пример 3. 17α, 21-Дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
Этап A. 21-Формилокси- 17α - гидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
При комнатной температуре взбалтывают 2 г 20-формамидо-21-гидроксипрегна-4,17(20)-диен-3-она в 20 см3 воды и 20 см3 метанола. Затем при температуре 23oC медленно добавляют за 3 ч 30 мин 7 см3 перкислоты, полученной из 2,66 г надфталевого ангидрида, 4 см3 метанола и 1,9 см3 50-процентной перекиси водорода, при 2-часовом взбалтывании. Реакционную среду взбалтывают и добавляют за 1 ч 20 см3, полученную взвесь взбалтывают, центрифугируют, промывают смесью метанола и воды (1 : 1), высушивают при пониженном давлении и получают 1,4 г сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид-метанол (85 : 15), а затем (80 : 20) ).В результате получают 0,9 г искомого продукта. Т. пл. - 186oC.
Этап A. 21-Формилокси- 17α - гидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
При комнатной температуре взбалтывают 2 г 20-формамидо-21-гидроксипрегна-4,17(20)-диен-3-она в 20 см3 воды и 20 см3 метанола. Затем при температуре 23oC медленно добавляют за 3 ч 30 мин 7 см3 перкислоты, полученной из 2,66 г надфталевого ангидрида, 4 см3 метанола и 1,9 см3 50-процентной перекиси водорода, при 2-часовом взбалтывании. Реакционную среду взбалтывают и добавляют за 1 ч 20 см3, полученную взвесь взбалтывают, центрифугируют, промывают смесью метанола и воды (1 : 1), высушивают при пониженном давлении и получают 1,4 г сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент : метиленхлорид-метанол (85 : 15), а затем (80 : 20) ).В результате получают 0,9 г искомого продукта. Т. пл. - 186oC.
Инфракрасный спектр
Поглощение: 3615 см-1 OH (+ассоцииров.); 1739 см-1
1722 см-1 20-кето; 1661 см-1 3-кето Δ4; 1615 см-1 C=C.
Поглощение: 3615 см-1 OH (+ассоцииров.); 1739 см-1
Этап Б. 17α, 21-Дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
В среде инертного газа в течение 30 мин смешивают 0,27 г продукта, полученного на этапе A, и 5 см3 метанола, после чего добавляют 20 мг карбоната калия, взбалтывают в течение 10 мин, центрифугируют осадок, промывают его водой, высушивают при пониженном давлении и получают 0,204 г искомого продукта.
В среде инертного газа в течение 30 мин смешивают 0,27 г продукта, полученного на этапе A, и 5 см3 метанола, после чего добавляют 20 мг карбоната калия, взбалтывают в течение 10 мин, центрифугируют осадок, промывают его водой, высушивают при пониженном давлении и получают 0,204 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
Поглощение: 3615 см-1 (OH); 1708 - 1661 см-1 (C = O); 1615 см-1 (C = C).
Поглощение: 3615 см-1 (OH); 1708 - 1661 см-1 (C = O); 1615 см-1 (C = C).
Приготовление 20-формамидо-21-гидроксипрегна-4,17(20)-диен-3-она
Этап A. 3-Этокси3,5-андростадиен-17-он
В среде инертного газа при температуре 65oC взбалтывают 50 г андрост-4-ен-3,17-диона в 150 см3 этанола в присутствии 50 см3 этилортоформиата. После полного растворения добавляют 2,5 см3 этанолового раствора серной кислоты (0,2 см3 /100 см3).По истечении 1 ч после начала реакции, охладив до 60oC, а затем до 50oC, вызывают кристаллизацию, охлаждают до 25oC за 1 ч 30 мин, добавляют 10 см3 воды, взбалтывают в течение 1 ч 30 мин, вновь добавляют 10 см3 воды, взбалтывают в течение 40 мин, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его смесью воды и спирта в соотношении (25 : 75), а затем (50 : 50) и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 46,5 г искомого продукта.
Этап A. 3-Этокси3,5-андростадиен-17-он
В среде инертного газа при температуре 65oC взбалтывают 50 г андрост-4-ен-3,17-диона в 150 см3 этанола в присутствии 50 см3 этилортоформиата. После полного растворения добавляют 2,5 см3 этанолового раствора серной кислоты (0,2 см3 /100 см3).По истечении 1 ч после начала реакции, охладив до 60oC, а затем до 50oC, вызывают кристаллизацию, охлаждают до 25oC за 1 ч 30 мин, добавляют 10 см3 воды, взбалтывают в течение 1 ч 30 мин, вновь добавляют 10 см3 воды, взбалтывают в течение 40 мин, центрифугируют образовавшийся осадок, промывают его смесью воды и спирта в соотношении (25 : 75), а затем (50 : 50) и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 46,5 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
Поглощение: 1732 см-1 (17-кето); 1652-1626 см-13(EtO)3,5-диен.
Поглощение: 1732 см-1 (17-кето); 1652-1626 см-13(EtO)3,5-диен.
Этап Б. 3-Этокси-20-формамидопрегна-3,5,17(20)-триен-21-оат этила
7 г трет-бутилата калия растворяют в 38 см3 тетрагидрофурана, охлаждают до 0/+5oC, добавляют за 20 мин 6,8 см3 изоцианоацетата этила, растворенного в 38 см3 тетрагидрофурана, взбалтывают в течение 15 мин, добавляют за 30 мин 15 г продукта, полученного на этапе А, в 75 см3 тетрагидрофурана. Затем в течение 4 ч выдерживают при температуре от 0 до + 5oC, добавляют водный раствор хлорида аммония (7,5 г/75 см3), частично концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Затем в образовавшуюся взвесь добавляют 80 см3 воды, осадок центрифугируют, промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при температуре 35oC, и получают 20,7 г искомого продукта.
7 г трет-бутилата калия растворяют в 38 см3 тетрагидрофурана, охлаждают до 0/+5oC, добавляют за 20 мин 6,8 см3 изоцианоацетата этила, растворенного в 38 см3 тетрагидрофурана, взбалтывают в течение 15 мин, добавляют за 30 мин 15 г продукта, полученного на этапе А, в 75 см3 тетрагидрофурана. Затем в течение 4 ч выдерживают при температуре от 0 до + 5oC, добавляют водный раствор хлорида аммония (7,5 г/75 см3), частично концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Затем в образовавшуюся взвесь добавляют 80 см3 воды, осадок центрифугируют, промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при температуре 35oC, и получают 20,7 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
Поглощение: 3415 и 3390 см-1(NH); 1695 см-1(C=O); 1652 и 1626 см-1(C=C).
Поглощение: 3415 и 3390 см-1(NH); 1695 см-1(C=O); 1652 и 1626 см-1(C=C).
Этап В. 20-Формамидо-21-гидроксипрегна-4,17(20)-диен-3-он
В среде инертного газа охлаждают до температуры -5oC 10 см3 алюмогидрида лития в 100 см3 тетрагидрофурана, добавляют 10 г продукта, полученного на этапе Б, а затем взбалтывают в течение 1 ч 30 мин при температуре 0oC. После этого добавляют 2 г хлорида аммония, а затем, дав температуре подняться до +10oC, добавляют за 50 мин 40 см3 раствора с 25% хлорида аммония. Взбалтывают в течение 15 мин, осадок центрифугируют, промывают смесью метиленхлорида и метанола (1:1), растворитель выпаривают, и получают 10 г сырого продукта, который забирают 50 см3 трихлорметана, добавляют 5 см3 воды и 5 см3 уксусной кислоты, взбалтывают в течение 1 ч, вновь добавляют 5 см3 уксусной кислоты и взбалтывают в течение 5 ч. После этого выполняют нейтрализацию путем добавления 2 н. едкого натра, отстаивают, экстрагируют водную фазу с использованием метиленхлорида, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-изопропанол (от 3 до 12%) получают 2,75 г целевого продукта.
В среде инертного газа охлаждают до температуры -5oC 10 см3 алюмогидрида лития в 100 см3 тетрагидрофурана, добавляют 10 г продукта, полученного на этапе Б, а затем взбалтывают в течение 1 ч 30 мин при температуре 0oC. После этого добавляют 2 г хлорида аммония, а затем, дав температуре подняться до +10oC, добавляют за 50 мин 40 см3 раствора с 25% хлорида аммония. Взбалтывают в течение 15 мин, осадок центрифугируют, промывают смесью метиленхлорида и метанола (1:1), растворитель выпаривают, и получают 10 г сырого продукта, который забирают 50 см3 трихлорметана, добавляют 5 см3 воды и 5 см3 уксусной кислоты, взбалтывают в течение 1 ч, вновь добавляют 5 см3 уксусной кислоты и взбалтывают в течение 5 ч. После этого выполняют нейтрализацию путем добавления 2 н. едкого натра, отстаивают, экстрагируют водную фазу с использованием метиленхлорида, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-изопропанол (от 3 до 12%) получают 2,75 г целевого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
Поглощение: 3610 см-1(OH); 3440 см-1(NH); 1672 см-1 (сопряж. кетон+формил); 1616 см-1(C=C).
Поглощение: 3610 см-1(OH); 3440 см-1(NH); 1672 см-1 (сопряж. кетон+формил); 1616 см-1(C=C).
Пример 4. 17α, 21 - Дигидроксипрегна-4,9(11)-диен-3,20-дион
Этап А. 21-Формилокси- 17α -гидроксипрегна 4,9 (11)-диен 3,20-дион
При комнатной температуре взбалтывают 0,4 г 20-формамидо-21-гидроксипрегна-4,9(11), 17(20)-триен-3-она в 4 см3 воды и 2 см3 метанола. Затем при температуре 23oC медленно добавляют за 4 ч 30 мин 1,2 см3 перкислоты, полученной из 0,532 г надфталевого ангидрида, 0,8 см3 метанола и 0,4 см3 50-процентной перекиси водорода, при взбалтывании при температуре 45oC. Реакционную среду продолжают взбалтывать, добавляют за 1 ч 4 см3 воды, полученную взвесь взбалтывают в течение 30 мин, центрифугируют, промывают смесью метанола и воды (75:25), высушивают при пониженном давлении, и получают 0,18 г сырого продукта, содержащего смесь искомого продукта и соответствующего эпоксида α 9,11.
Инфракрасный спектр
Поглощение: 3614 см-1 OH (+ассоцииров.); 1740 см-1; 1722 см-1 20-кето; 1666 см-1 3-кето Δ4; ; 1616 см-1 C=C.
Этап А. 21-Формилокси- 17α -гидроксипрегна 4,9 (11)-диен 3,20-дион
При комнатной температуре взбалтывают 0,4 г 20-формамидо-21-гидроксипрегна-4,9(11), 17(20)-триен-3-она в 4 см3 воды и 2 см3 метанола. Затем при температуре 23oC медленно добавляют за 4 ч 30 мин 1,2 см3 перкислоты, полученной из 0,532 г надфталевого ангидрида, 0,8 см3 метанола и 0,4 см3 50-процентной перекиси водорода, при взбалтывании при температуре 45oC. Реакционную среду продолжают взбалтывать, добавляют за 1 ч 4 см3 воды, полученную взвесь взбалтывают в течение 30 мин, центрифугируют, промывают смесью метанола и воды (75:25), высушивают при пониженном давлении, и получают 0,18 г сырого продукта, содержащего смесь искомого продукта и соответствующего эпоксида α 9,11.
Инфракрасный спектр
Поглощение: 3614 см-1 OH (+ассоцииров.); 1740 см-1; 1722 см-1 20-кето; 1666 см-1 3-кето Δ4; ; 1616 см-1 C=C.
Этап Б. 17α, 21-Дигидроксипрегна-4,9(11)-диен-3,20-дион
В среде инертного газа в течение 30 мин смешивают 100 мг продукта, полученного на этапе А, и 1,9 см3 метанола, после чего добавляют 7,2 мг карбоната калия, взбалтывают в течение 30 мин, добавляют 5 см3 воды, взбалтывают в течение 15 мин, центрифугируют осадок, промывают его водой и высушивают при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: трихлорметан-изопропанол (95:5) получают 43 мг искомого продукта и 35 мг соответствующего эпоксида α 9(10).
Инфракрасный спектр (CHCl3) кортинена
Поглощение: 3520-3480 см-1 (OH); 1710-1660 см-1 (C=O); 1610 см-1(C=C).
В среде инертного газа в течение 30 мин смешивают 100 мг продукта, полученного на этапе А, и 1,9 см3 метанола, после чего добавляют 7,2 мг карбоната калия, взбалтывают в течение 30 мин, добавляют 5 см3 воды, взбалтывают в течение 15 мин, центрифугируют осадок, промывают его водой и высушивают при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: трихлорметан-изопропанол (95:5) получают 43 мг искомого продукта и 35 мг соответствующего эпоксида α 9(10).
Инфракрасный спектр (CHCl3) кортинена
Поглощение: 3520-3480 см-1 (OH); 1710-1660 см-1 (C=O); 1610 см-1(C=C).
Приготовление 20-формамидо-21-гидроксипрегна-4,9(11), 17(20)-триен-3-она
Этап А. 3-Этокси 3,5,9(11)-андростатриен-17-он
Операции выполняются, как на этапе А приготовления 3, с использованием на начальной стадии 50 г андрост-4,9(11)-диен-3,17-она. В результате получают 37,4 г искомого продукта.
Этап А. 3-Этокси 3,5,9(11)-андростатриен-17-он
Операции выполняются, как на этапе А приготовления 3, с использованием на начальной стадии 50 г андрост-4,9(11)-диен-3,17-она. В результате получают 37,4 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
Поглощение: 1732 см-1 (17-кето); 1656-1629 см-1 (3(EtO)3,5-диен.
Поглощение: 1732 см-1 (17-кето); 1656-1629 см-1 (3(EtO)3,5-диен.
Этап Б. 3-Этокси-20-формамидопрегна-3,5,9(11),17(20)-тетраен-21-оат этила
Операции выполняются, как на этапе Б приготовления 3, с использованием 15 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе А, в результате чего получают 20,1 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Б приготовления 3, с использованием 15 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе А, в результате чего получают 20,1 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
Поглощение: 3417 и 3389 см-1 (NH); 1697 см-1(C=O); 1656 и 1629 см-1(C= C).
Поглощение: 3417 и 3389 см-1 (NH); 1697 см-1(C=O); 1656 и 1629 см-1(C= C).
Этап В. 3-Этокси-20-формамидо-21-гидроксипрегна-3,5,9(11), 17(20)-тетраен
2,5 г енамида, полученного на этапе Б, добавляют за 30 мин в 2,8 см3 алюмогидрида лития в 25 см3 тетрагидрофурана, охлажденного до 0/5oC. Затем смесь взбалтывают в течение 15 мин, добавляют за 45 мин 1,6 см3 30-процентного водного раствора первичного фосфата натрия, а затем 10 см3 тетрагидрофурана и взбалтывают в течение 1 ч 30 мин, давая температуре подняться до комнатной. После этого производят фильтрацию, промывают смесью тетрагидрофурана и трихлорметана (1:1), а затем смесью трихлорметана и этанола (2:1). Растворители фильтрата выпаривают, остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-изопропанол (92,5:7,5 при 2% триэтиламина), и получают 1,49 г искомого продукта.
2,5 г енамида, полученного на этапе Б, добавляют за 30 мин в 2,8 см3 алюмогидрида лития в 25 см3 тетрагидрофурана, охлажденного до 0/5oC. Затем смесь взбалтывают в течение 15 мин, добавляют за 45 мин 1,6 см3 30-процентного водного раствора первичного фосфата натрия, а затем 10 см3 тетрагидрофурана и взбалтывают в течение 1 ч 30 мин, давая температуре подняться до комнатной. После этого производят фильтрацию, промывают смесью тетрагидрофурана и трихлорметана (1:1), а затем смесью трихлорметана и этанола (2:1). Растворители фильтрата выпаривают, остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-изопропанол (92,5:7,5 при 2% триэтиламина), и получают 1,49 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3)
Поглощение: 3437 см-1 (NH); 1608 см-1 (C=O); 3612 см-1 (OH); 1657 и 1629 см-1(EtO)3,5-диен.
Поглощение: 3437 см-1 (NH); 1608 см-1 (C=O); 3612 см-1 (OH); 1657 и 1629 см-1(EtO)3,5-диен.
Этап Г. 20-Формамидо-21-гидроксипрегна-4,9(11),17(20)-триен-3-он
В течение 3 ч 30 мин в среде инертного газа взбалтывают 1 г продукта, полученного на этапе В, в 5 см3 воды с добавлением 5 см3 99,5-процентной уксусной кислоты. Затем полученную смесь вливают в смесь воды и льда, добавляют 2,9 г бикарбоната натрия, экстрагируют водную фазу с использованием метиленхлорида, высушивают, выпаривают растворитель, остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-изопропанол (92:8) и получают 0,55 г целевого продукта.
В течение 3 ч 30 мин в среде инертного газа взбалтывают 1 г продукта, полученного на этапе В, в 5 см3 воды с добавлением 5 см3 99,5-процентной уксусной кислоты. Затем полученную смесь вливают в смесь воды и льда, добавляют 2,9 г бикарбоната натрия, экстрагируют водную фазу с использованием метиленхлорида, высушивают, выпаривают растворитель, остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-изопропанол (92:8) и получают 0,55 г целевого продукта.
Claims (10)
1. Способ получения 20-оксо, 17α,21-дигидроксипроизводных прегнана общей формулы I
где R1 - атом водорода или метил,
R2 - метил или этил, циклы A, B, C и D могут включать одну или несколько двойных связей в положении 1(2), 3(4), 4(5) или 9(11), или 3(4) и 5(6), или 4(5) и 6(7), или 1(2) и 4(5), или 1(2), 4(5) и 6(7) и могут быть замещены одной или несколькими гидроксильными функциональными группами, возможно защищенными, в положении 3, 9 и/или 11; одной или двумя кетоновыми функциональными группами, возможно защищенными, в положении 3, и/или 11; одним или двумя атомами фтора, хлора или брома в положении 6 и/или 9α; одним или несколькими метильными или этильными радикалами в положении 2, 6, 7 и/или 16α или 16β; или одним или двумя метоксильными или этоксильными группами в положении 3, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II):
где R1, R2, A, B, C и D имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию с окислителем пероксикислотой в присутствии воды в среде растворителя, частично смешивающегося с водой с получением продукта общей формулы (III):
где R1, R2, A, B, C и D имеют вышеуказанные значения, который подвергают сольволизу в кислой или основной среде и при необходимости снимают защитные группы имеющихся гидроксильных или кетонных групп.
где R1 - атом водорода или метил,
R2 - метил или этил, циклы A, B, C и D могут включать одну или несколько двойных связей в положении 1(2), 3(4), 4(5) или 9(11), или 3(4) и 5(6), или 4(5) и 6(7), или 1(2) и 4(5), или 1(2), 4(5) и 6(7) и могут быть замещены одной или несколькими гидроксильными функциональными группами, возможно защищенными, в положении 3, 9 и/или 11; одной или двумя кетоновыми функциональными группами, возможно защищенными, в положении 3, и/или 11; одним или двумя атомами фтора, хлора или брома в положении 6 и/или 9α; одним или несколькими метильными или этильными радикалами в положении 2, 6, 7 и/или 16α или 16β; или одним или двумя метоксильными или этоксильными группами в положении 3, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II):
где R1, R2, A, B, C и D имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию с окислителем пероксикислотой в присутствии воды в среде растворителя, частично смешивающегося с водой с получением продукта общей формулы (III):
где R1, R2, A, B, C и D имеют вышеуказанные значения, который подвергают сольволизу в кислой или основной среде и при необходимости снимают защитные группы имеющихся гидроксильных или кетонных групп.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение общей формулы (III I):
где линия --- представляет вторую углерод-углеродную связь, R3 и R4 - атомы водорода, или линия --- не представляет вторую связь, R3 - атом водорода, β - гидроксил, оксо, а R4 - атом водорода, или R3 - атом водорода, а R4 - α - гидроксил.
где линия --- представляет вторую углерод-углеродную связь, R3 и R4 - атомы водорода, или линия --- не представляет вторую связь, R3 - атом водорода, β - гидроксил, оксо, а R4 - атом водорода, или R3 - атом водорода, а R4 - α - гидроксил.
3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение формулы:
4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение формулы:
5. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение формулы:
6. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение формулы:
7. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение формулы:
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что пероксикислотой является надфталевая кислота.
4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение формулы:
5. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение формулы:
6. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение формулы:
7. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (II) используют соединение формулы:
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что пероксикислотой является надфталевая кислота.
9. Способ по пп.1 - 8, отличающийся тем, что процесс проводят в среде предельного спирта жирного ряда.
10. Способ по пп. 1 - 9, отличающийся тем, что сольволизом соединения формулы (III) является алкоголиз, протекающий в присутствии основания гидроокиси или щелочного карбоната.
11. Способ по пп. 1 - 9, отличающийся тем, что сольволизом соединения формулы (III) является алкоголиз, протекающий в присутствии водного раствора сильной кислоты.
12. Способ по пп.1 - 9, отличающийся тем, что процесс проводят без промежуточного выделения соединения формулы (III).
13. Соединения общей формулы (III):
где R1, R2, A, B, C и D имеют значения, указанные в п.1, за исключением R2 - метил и/или R1 - метил, а в положениях 1 и 4 имеются две двойные связи, в положении 3 - радикал оксо, в положении 11 - гидроксил или оксо-, или гидросил в положении 11 и метил - в положении 16β, или R1 - представляет метил, в положении 4 имеется двойная связь, в положении 3 - кетонная группа, а в положении 11 - водород, гироксил или оксо, или R1 представляет метил, в положении 3 - гидроксил, а в положении 11 - оксо, или R1 представляет водород, в положении 4 имеется двойная связь, в положении 3-кетонная группа в качестве промышленных промежуточных продуктов.
где R1, R2, A, B, C и D имеют значения, указанные в п.1, за исключением R2 - метил и/или R1 - метил, а в положениях 1 и 4 имеются две двойные связи, в положении 3 - радикал оксо, в положении 11 - гидроксил или оксо-, или гидросил в положении 11 и метил - в положении 16β, или R1 - представляет метил, в положении 4 имеется двойная связь, в положении 3 - кетонная группа, а в положении 11 - водород, гироксил или оксо, или R1 представляет метил, в положении 3 - гидроксил, а в положении 11 - оксо, или R1 представляет водород, в положении 4 имеется двойная связь, в положении 3-кетонная группа в качестве промышленных промежуточных продуктов.
14. Соединения по п. 12 общей формулы:
в качестве промышленного промежуточного продукта.
в качестве промышленного промежуточного продукта.
15. Соединения по п.12 общей формулы:
в качестве промышленного промежуточного продукта.
в качестве промышленного промежуточного продукта.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9113777 | 1991-11-08 | ||
| FR9113777A FR2683530B1 (fr) | 1991-11-08 | 1991-11-08 | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU92004389A RU92004389A (ru) | 1996-08-10 |
| RU2106354C1 true RU2106354C1 (ru) | 1998-03-10 |
Family
ID=9418742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU92004389A RU2106354C1 (ru) | 1991-11-08 | 1992-11-03 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 20-ОКСО, 17 α 21-ДИГИДРОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352808A (ru) |
| EP (1) | EP0546875B1 (ru) |
| JP (1) | JP3492717B2 (ru) |
| KR (1) | KR100220541B1 (ru) |
| CN (1) | CN1036719C (ru) |
| AT (1) | ATE142637T1 (ru) |
| AU (1) | AU666504B2 (ru) |
| CA (1) | CA2082284C (ru) |
| DE (1) | DE69213680T2 (ru) |
| DK (1) | DK0546875T3 (ru) |
| ES (1) | ES2091426T3 (ru) |
| FR (2) | FR2683530B1 (ru) |
| GR (1) | GR3021336T3 (ru) |
| HU (1) | HU213610B (ru) |
| MX (1) | MX9206354A (ru) |
| PL (2) | PL173451B1 (ru) |
| RU (1) | RU2106354C1 (ru) |
| TW (1) | TW228525B (ru) |
| ZA (1) | ZA928577B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090306400A1 (en) * | 2006-03-27 | 2009-12-10 | Henri John T | Convergent process for the synthesis of taxane derivatives. |
| CN102532230B (zh) * | 2011-12-31 | 2013-02-13 | 赵云现 | 17a,21－二羟基黄体酮的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR58097E (fr) * | 1948-03-16 | 1953-09-21 | Balai-brosse en caoutchouc, de forme et d'aspect variables, destiné au nettoyage intégral de toutes cuvettes, baignoires, lavabos, bidets, w.c. | |
| FR1167928A (fr) * | 1956-06-25 | 1958-12-03 | Chimiotherapie Lab Franc | Procédé de préparation de dérivés acyloxylés de stéroïdes |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2603266A1 (de) * | 1976-01-29 | 1977-08-11 | Hoechst Ag | 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
| FR2498607A1 (fr) * | 1981-01-29 | 1982-07-30 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de 17a-hydroxy 17b-hydroxyacetyle steroides, produits intermediaires correspondants et produits finals obtenus |
| FR2552766B1 (fr) * | 1983-10-04 | 1987-06-26 | Theramex | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone |
| US4600538A (en) * | 1984-08-02 | 1986-07-15 | The Upjohn Company | Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes |
| US4568492A (en) * | 1984-09-14 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Δ16-20-Keto steroid conversion to 17α-hydroxy-20-keto steroids |
| WO1989009781A1 (en) * | 1988-04-08 | 1989-10-19 | Gist-Brocades N.V. | 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, their preparation and utilization |
| FR2681069B1 (fr) * | 1991-09-06 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
-
1991
- 1991-11-08 FR FR9113777A patent/FR2683530B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-14 FR FR9204564A patent/FR2683820B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-03 RU RU92004389A patent/RU2106354C1/ru active
- 1992-11-05 DK DK92402996.0T patent/DK0546875T3/da active
- 1992-11-05 AT AT92402996T patent/ATE142637T1/de active
- 1992-11-05 EP EP92402996A patent/EP0546875B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 MX MX9206354A patent/MX9206354A/es unknown
- 1992-11-05 US US07/972,228 patent/US5352808A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 ES ES92402996T patent/ES2091426T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 DE DE69213680T patent/DE69213680T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 CA CA002082284A patent/CA2082284C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-06 HU HU9203491A patent/HU213610B/hu unknown
- 1992-11-06 AU AU28190/92A patent/AU666504B2/en not_active Expired
- 1992-11-06 PL PL92315752A patent/PL173451B1/pl unknown
- 1992-11-06 ZA ZA928577A patent/ZA928577B/xx unknown
- 1992-11-06 PL PL92296513A patent/PL173273B1/pl unknown
- 1992-11-06 JP JP32137092A patent/JP3492717B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-07 KR KR1019920020871A patent/KR100220541B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-07 CN CN92112854A patent/CN1036719C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-09 TW TW081108958A patent/TW228525B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-11 GR GR960400571T patent/GR3021336T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA928577B (en) | 1993-11-08 |
| CA2082284C (fr) | 2000-02-15 |
| CN1036719C (zh) | 1997-12-17 |
| HU213610B (en) | 1997-08-28 |
| DE69213680T2 (de) | 1997-03-06 |
| TW228525B (ru) | 1994-08-21 |
| JP3492717B2 (ja) | 2004-02-03 |
| HUT64360A (en) | 1993-12-28 |
| EP0546875A2 (fr) | 1993-06-16 |
| FR2683820A1 (fr) | 1993-05-21 |
| CA2082284A1 (fr) | 1993-05-09 |
| EP0546875A3 (en) | 1994-05-18 |
| AU666504B2 (en) | 1996-02-15 |
| DE69213680D1 (de) | 1996-10-17 |
| ES2091426T3 (es) | 1996-11-01 |
| FR2683530A1 (fr) | 1993-05-14 |
| ATE142637T1 (de) | 1996-09-15 |
| CN1072182A (zh) | 1993-05-19 |
| MX9206354A (es) | 1993-05-01 |
| JPH05194583A (ja) | 1993-08-03 |
| KR100220541B1 (ko) | 1999-10-01 |
| KR930010054A (ko) | 1993-06-21 |
| PL173451B1 (pl) | 1998-03-31 |
| EP0546875B1 (fr) | 1996-09-11 |
| PL173273B1 (pl) | 1998-02-27 |
| DK0546875T3 (da) | 1996-11-25 |
| US5352808A (en) | 1994-10-04 |
| AU2819092A (en) | 1993-05-13 |
| GR3021336T3 (en) | 1997-01-31 |
| FR2683820B1 (fr) | 1995-05-19 |
| FR2683530B1 (fr) | 1994-01-21 |
| PL296513A1 (en) | 1993-07-12 |
| HU9203491D0 (en) | 1993-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211080B (en) | Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives | |
| US5194602A (en) | 9α-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids | |
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| RU2108340C1 (ru) | Способ получения 11-кетостероидного производного | |
| EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| EP1487859B1 (en) | Process to prepare eplerenone | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| RU2125060C1 (ru) | Производные 17,20-эпоксидов прегнана, способы их получения, соединения | |
| RU2106354C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 20-ОКСО, 17 α 21-ДИГИДРОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ | |
| DE69500643T2 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von einem 16-beta-steroid und neue Zwischenprodukte davon | |
| Blunt et al. | Reaction of epoxides—XI: A novel “backbone rearrangement” of the cholestane skeleton | |
| US3980680A (en) | Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein | |
| HU185797B (en) | Process for producing 3-oxo-17-alpha-ethinyl-17beta-trifluoroacetoxy-gonane derivatives | |
| JPH0148917B2 (ru) |