RU2102380C1 - Нитраты n-алканолсукцинамидов или имидов, способ их получения, n-алканолсукцинамиды или имиды - Google Patents
Нитраты n-алканолсукцинамидов или имидов, способ их получения, n-алканолсукцинамиды или имиды Download PDFInfo
- Publication number
- RU2102380C1 RU2102380C1 RU96106449A RU96106449A RU2102380C1 RU 2102380 C1 RU2102380 C1 RU 2102380C1 RU 96106449 A RU96106449 A RU 96106449A RU 96106449 A RU96106449 A RU 96106449A RU 2102380 C1 RU2102380 C1 RU 2102380C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nhc
- noch
- imides
- nitrating agent
- alkanol
- Prior art date
Links
- 0 C*C(CC1)CCC1C1CCC1 Chemical compound C*C(CC1)CCC1C1CCC1 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к физиологически активным соединениям и касается производных янтарной кислоты, конкретно нитратов N-алканолсукцинамидов или имидов, способа их получения, а также N-алканолсукцинамидов или имидов. Цель изобретения - синтез неизвестных ранее нитратов N-алканолсукцинамидов или имидов, способ их получения, а также синтез N-алканолсукцинамидов или имидов. Сущность изобретения заключается в том, что предложены соединения общей формулы (I), приведенной в описании. Предложен способ получения этих соединений, заключающийся в том, что N-алканолсукцинамиды или имиды обрабатывают нитрующим агентом при -5 - 45oC с последующим разбавлением реакционной смеси водой и выделением целевого продукта. Кроме того, предложены промежуточные продукты общей формулы (II), приведенной в описании. Изобретение может быть использовано в медицинской практике. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к производным янтарной кислоты и касается нитратов N-алканолсукцинамидов или имидов общей формулы (I)
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2C(O)NH-, n=2
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH(ONO2)CH2C(O)NH-, n=2
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2
R=O2NOCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=3
R=H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2
которые могут быть использованы в медицинской практике, например, в качестве кардиологически активных соединений, обладающих коронародилатоторным эффектом, способа их получения, а также N-алканолсукцинамидов или имидов промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I).
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2C(O)NH-, n=2
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH(ONO2)CH2C(O)NH-, n=2
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2
R=O2NOCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=3
R=H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2
которые могут быть использованы в медицинской практике, например, в качестве кардиологически активных соединений, обладающих коронародилатоторным эффектом, способа их получения, а также N-алканолсукцинамидов или имидов промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I).
Нитраты N-алканолсукцинамидов или имидов в литературе не описаны.
Известно, что янтарная кислота широко используется на практике в лечебных и профилактических целях [1-4] Особенно хорошо зарекомендовала себя янтарная кислота как лечебное средство в случае паталогии сердечной мышцы [1]
Известен также структурный аналог натриевая соль сукцината левомицетина
которая широко используется при лечении брюшного тифа, дизентерии, бруцеллеза [5]
Наконец, известен структурный аналог, относящийся к замещенному сукцинимиду α- -этил- -α- -метилсукцинимиду:
который используется для лечения эпилепсии [6]
Несмотря на то, что данные структурные аналоги находят применение в медицинской практике, ни одно из них не обладает кардиологической активностью.
Известен также структурный аналог натриевая соль сукцината левомицетина
которая широко используется при лечении брюшного тифа, дизентерии, бруцеллеза [5]
Наконец, известен структурный аналог, относящийся к замещенному сукцинимиду α- -этил- -α- -метилсукцинимиду:
который используется для лечения эпилепсии [6]
Несмотря на то, что данные структурные аналоги находят применение в медицинской практике, ни одно из них не обладает кардиологической активностью.
Целью изобретения является синтез ранее неизвестных нитратов N-алкинолсукцинамидов или имидов производных янтарной кислоты, а именно нитратов общей формулы (I)
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2C(O)NH-, n=2 (3)
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH(ONO2)CH2C(O)NH-, n=2 (4)
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2 (5)
R=O2NOCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=3 (6)
R=H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2 (7)
которые могут быть использованы в медицинской практике для профилактики лечения стенокардии, ишемической болезни, гипертонии.
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2C(O)NH-, n=2 (3)
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH(ONO2)CH2C(O)NH-, n=2 (4)
R=O2NOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2 (5)
R=O2NOCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=3 (6)
R=H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2 (7)
которые могут быть использованы в медицинской практике для профилактики лечения стенокардии, ишемической болезни, гипертонии.
Другой целью изобретения является разработка способа получения нитратов N-алканолсукцинамидов или имидов формулы (I).
Поставленная цель достигается согласно способу, заключающемуся в том, что N-алканолсукцинамиды или имиды обрабатывают нитрирующим агентом при -5 - 45oC с последующим разбавлением реакционной смеси водой и выделением целевого продукта.
При этом необходимыми и достаточными условиями для проведения этой реакции являются:
1. Использование в качестве нитрующего агента азотной кислоты, концентрации 75-98% взятой в количестве 2-6 об.ч. на 1 мас. ч. амида или имида. Использование менее концентрированной (менее 75%) или более концентрированной (более 98%) азотной кислоты нецелесообразно, т.к. это, во-первых, не приводит к повышению выхода целевого продукта, а во-вторых, влечет за собой введение дополнительных операций, например, для получения азотной кислоты с концентрацией выше 98% необходима вакуумная перегонка.
1. Использование в качестве нитрующего агента азотной кислоты, концентрации 75-98% взятой в количестве 2-6 об.ч. на 1 мас. ч. амида или имида. Использование менее концентрированной (менее 75%) или более концентрированной (более 98%) азотной кислоты нецелесообразно, т.к. это, во-первых, не приводит к повышению выхода целевого продукта, а во-вторых, влечет за собой введение дополнительных операций, например, для получения азотной кислоты с концентрацией выше 98% необходима вакуумная перегонка.
2. Использование в качестве нитрующего агента смеси азотной и серной кислот при их объемном соотношении 1:(2 6) на 1 мас.ч. амида или имида. Проведение процесса при соотношении меньшем, чем 1:2, затрудняет перемешивание реакционной массы и ухудшает теплоотвод. Использование объемного соотношения между азотной и серной кислотами большего, чем 1:6, значительно увеличивает расход конц. серной кислоты и, в конечном итоге, удорожает процесс.
3. Использование в качестве нитрующего агента смеси азотной кислоты и уксусного ангидрида при молярном соотношении, равном 1:(1 3). Изменение этого соотношения как в сторону уменьшения, так и в сторону увеличения не приводит к повышению выхода целевого продукта.
4. Использование в качестве нитрующего агента 8-13% -ных растворов азотной кислоты в хлоралканах, например в хлористом метилене, дихлорэтане, хлороформе. Проведение процесса в более концентрированных растворах делает его опасным с точки зрения возможности детонировать. Использование растворов азотной кислоты в хлоралканах концентрации ниже, чем 8% приводит к снижению нитрующей активности и снижению выхода целевого продукта.
Причем после разбавления реакционной массы водой целевой продукт выделяют либо фильтрованием, либо после разбавления реакционной массы водой проводят нейтрализацию и целевой продукт выделяют экстрагированием органическим растворителем, например этилацетатом.
Изобретение касается также новых N-алканолсукцинамидов или имидов формулы (II)
R=HOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2C(O)NH-, n=2 (13)
R=HOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2 (14)
R=HOCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=3 (15)
R=H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2 (16)
которые являются промежуточными соединениями для синтеза на их основе нитратов формулы (I), а также других соединений, например галоидпроизводных, сложных эфиров карбоновых кислот, сложных эфиров замещенных карбоновых кислот и неорганических кислот.
R=HOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2C(O)NH-, n=2 (13)
R=HOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2 (14)
R=HOCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=3 (15)
R=H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n=2 (16)
которые являются промежуточными соединениями для синтеза на их основе нитратов формулы (I), а также других соединений, например галоидпроизводных, сложных эфиров карбоновых кислот, сложных эфиров замещенных карбоновых кислот и неорганических кислот.
Новые соединения формулы (II) получают путем нагревания янтарной кислоты и ее диалкиловых эфиров с этанол- или пропаноламином в спирте с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры и выделением целевого продукта.
N, N'-бис-(2-оксиэтил)сукциндиамид (14). Смесь 17 г диэтилового эфира янтарной кислоты, 20 мл этанола и 17,65 г моноэтаноламина кипятили 3-4 часа и охлаждали до комнатной температуры. Отфильтровывали белый осадок, промывали его спиртом, высушивали на воздухе. Получено 15,91 г (79,9%) N,N'-бис-(2-оксиэтил)сукциндиамида с т.пл. 156-157oC (метанол). Найдено, C 47,00; H 7,62; N 13,62. C8H16N2O4. Вычислено, C 47,06; H 7,84; N 13,73.
Синтез соединений (11-13, 15-17) осуществляли аналогично. В табл. 1 приведены температуры плавления, выход и данные ИК-спектроскопии синтезированных N-алканолсукцинамидов и N-(3-оксипропил)сукцинимида.
N, N'-бис-(2-нитроксиэтил)сукциндиамид (5). К смеси 28 мл H2SO4 и 14 мл HNO3 (d 1,51) при 0-5oC прибавляли 7 г N,N'-бис-(2-оксиэтил)сукциндиамида. Затем реакционную смесь выдержали еще 6 часов при 0-5oC и выливали в 250 г мелко колотого льда, после чего нейтрализовали KOH и экстрагировали этилацетатом (5•25 мл). Экстракты объединяли и сушили над MgSO4; после отгонки этилацетата при пониженном давлении получено 6,82 г (68,1%) N,N'-бис-(2-нитроксиэтил)сукциндиамида с т. пл. 100-101,5oC (из хлороформа). Найдено, C 32,50; H 4,82; N 19,16. C8H14N4O8. Вычислено, C 32,65; H 4,76; N 19,04.
N, N'-бис-(3-нитроксипропил)сукциндиамид (6). К 15 мл HNO3 (d 1,51) прибавляли при -5oC 2,87 г N,N'-бис-(3-оксипропил)сукциндиамида, реакционную смесь перемешивали еще 1 час при -5-0oC и выливали в 120 мл мелкоколотого льда. Нейтрализовали углекислым аммонием и продукт реакции экстрагировали этилацетатом. После обычной обработки получено 3,26 г (81,9%) белых кристаллов N,N'-бис-(3-нитроксипропил)сукциндиамида с т.пл. 105-106oC. Найдено, C 37,07; H 5,67; N 17,14. C10H18N4O8. Вычислено, C 37,27; H 5,59; N 17,38.
N, N'-бис-(2-нитроксиэтил)оксисукциндиамид (3). К 21 мл 75%-ной HNO3 при 18-20oC прибавляли 4,2 г N,N'-бис-(2-оксиэтил)оксисукциндиамида, реакционную смесь перемешивали еще 1,5-2 часа при этой температуре и выливали в ледяную воду, после чего нейтрализовали содой и экстрагировали этилацетатом (5•15 мл). Экстракты объединяли и сушили над MgSO4. После обычной обработки получено 3,3 г (55,9%) N,N'-бис-(2-нитроксиэтил)оксисукциндиамида с т.пл. 90-91oC (из дихлорэтана). Найдено, C 30,84; H 4,61; N 18,11. C8H14N4O9. Вычислено, C 30,96; H 4,52; N 18,06.
N-(Нитроксиметил)сукцинимид (8). К смеси 1,1 мл уксусного ангидрида и 0,5 мл HNO3 при 10-15oC прибавляли 1 г N-(оксиметил)сукцинимида [7] реакционную смесь выдерживали еще 1-1,5 часа при этой температуре и выливали в ледяную воду. Отфильтровывали кристаллический осадок N-(нитроксиметил)сукцинимида, промывали его водой, высушивали на воздухе. Получено 0,91 г (66,8%) соединения (8) с т.пл. 111,5-113oC. Найдено, C 34,44; H 3,42; N 16,12. C5H6N2O5. Вычислено, C 34,48; H 3,45; N 16,09.
N-(3-Нитроксипропил)сукцинимид (10). К смеси 2 мл HNO3 и 6 мл H2SO4 при -5-2oC прибавляли 1 г N-(3-оксипропил)сукцинимида, реакционную смесь выдерживали еще 5 часа при этой температуре и нейтрализовали поташом, после чего экстрагировали этилацетатом (3•15 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4. После обычной обработки получено 0,91 г (65,5%) N-(3-нитроксипропил)сукцинимида с т. пл. 35-36oC. Найдено, C 41,38; H 4,82; N 13,91. C7H10N2O5. Вычислено, C 41,58; H 4,95; N 13,86.
N-(Нитроксиметил)сукцинимид (8). К раствору 13,4 мл дихлорэтана и 2 мл HNO3 (13% -ный раствор) при 43-45oC прибавили 1 г N-(оксиметил)сукцинимида, реакционную смесь перемешивали еще 30 мин и выливали в ледяную воду. Отделяли органический слой, промывали его 2%-ным раствором NaHCO3, сушили MgSO4. После отгонки дихлорэтана под вакуумом получено 0,9 г (66,7%) N-(нитроксиметил)сукцинимида с т.пл. 112-113oC.
Остальные нитраты получали аналогично. В табл. 2 приведены т.пл. а также ИК- и ЯРМ-спектры соединений 1-10.
Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет достичь цели изобретения и получить ранее неизвестные нитраты N-алканолсукцинамидов или имидов.
Соединения 1-10 испытывали в экспериментах на животных на биологическую активность. Испытания на острую токсичность производили путем внутрибрюшного введения препарата в 15%-ном спиртовом растворе серым мышам весом 20 г. Результаты испытаний показали, что заявляемые объекты имеют LD-50 (доза, вызывающая гибель 50% животных) на уровне 430-1150 мг/кг.
Соединения 1-10 исследовались на кардиологическую активность во Всесоюзном биологическом научном центре по безопасности биологически опасных веществ путем введения дозы в 10 мг/кг белым крысам массой 240 г. При этом была показана их кардиологическая активность, а три соединения (3, 8 и 9) по размеру зоны некроза (в к зоне ишемии) имеют значения 38,2±4,1; 42,2±5,4; 45,7±5,3 соответственно; т.е. заявляемые препараты обладают практически такой же кардиологической активностью, как N-(2-нитроксиэтил)никотинамид, являющийся высокоэффективным лекарственным средством (коммерческое название никорандил, сигмарт) для лечения стенокардии и сердечной недостаточности [8, 9] который рассматривается нами в качестве аналога по назначению.
Источники информации
1. Б.И. Сребродольский. Янтарь. М. Наука, 1984.
1. Б.И. Сребродольский. Янтарь. М. Наука, 1984.
2. Краткая химическая энциклопедия. Из-во Советская энциклопедия, М. 1965, т. 5, 335.
3. Лекарственные средства. Каталог лекарственных средств химико-фармацевтического комбината Акрихин, Старая Купавна, 1990, 16.
4. Авторское свидетельство СССР N 7066415, 1979.
5. М. Д. Машковский. Лекарственные средства. М. Медицина, 1994, т. 2, 302.
6. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М. Медицина, 1994, т. 1, 43.
7. Cherluliez, Sulzer, Helv. chim. Acta, 8, 568.
8. Proc. Seminar "New in Treatment of Hert Failure and Angina Pectoris", 27 October, 1987, San Fransisco, USA, Amer. J. Cardiology, 1989, N 63, 1-85.
9. С.С. Либерман, Л.Н. Яхонтов. Хим.-фарм. журнал, 1988, 1046.
Claims (8)
1. Нитраты N-алканолсукцинамидов или имидов общей формулы I
R(CH2)nONO2,
где
R O2NOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2 C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2NHC(O)CH(ONO2)CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2 NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2 C(O)NH-, n 3;
R H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
2. Способ получения N-алканолсукцинамидов или имидов общей формулы I
R(CH2)nONO2,
где
R O2NOCH2CH2NHC(O)CH(OH) CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2 NHC(O)CH(ONO2)CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2CH2 NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 3;
R H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
отличающийся тем, что N-алканолсукцинамиды или имиды обрабатывают нитрующим агентом при -5 45oС с последующим разбавлением реакционной смеси водой и выделением целевого продукта.
R(CH2)nONO2,
где
R O2NOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2 C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2NHC(O)CH(ONO2)CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2 NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2 C(O)NH-, n 3;
R H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
2. Способ получения N-алканолсукцинамидов или имидов общей формулы I
R(CH2)nONO2,
где
R O2NOCH2CH2NHC(O)CH(OH) CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2 NHC(O)CH(ONO2)CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
R O2NOCH2CH2CH2 NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 3;
R H2NC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
отличающийся тем, что N-алканолсукцинамиды или имиды обрабатывают нитрующим агентом при -5 45oС с последующим разбавлением реакционной смеси водой и выделением целевого продукта.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве нитрующего агента берут 75 98%-ную азотную кислоту в количестве 2 6 об.ч.на 1 мас.ч. амида или имида.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве нитрующего агента берут смесь азотной и серной кислот при их объемном соотношении 1 (2 6) на 1 мас.ч. амида или имида.
5. Способ получения по п.2, отличающийся тем, что в качестве нитрующего агента берут смесь азотной кислоты и уксусного ангидрида при их мольном соотношении 1 (1 3).
6. Способ получения по п.2, отличающийся тем, что в качестве нитрующего агента берут 8 13%-ные растворы азотной кислоты в хлористом метилене, или дихлорэтане, или хлороформе.
7. Способ по п.2, отличающийся тем, что после разбавления реакционной массы водой целевой продукт выделяют фильтрованием.
8. Способ по п.2, отличающийся тем, что после разбавления реакционной массы водой проводят нейтрализацию и целевой продукт выделяют экстрагированием органическим растворителем, например этилацетатом.
9. N-алканолсукцинамиды или имиды общей формулы II
R(CH2)nOH,
где
R HOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2C(O)NH-, n 2;
R HOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
R HOCH2CH2CH2NHC(O)CH2 CH2C(O)NH-, n 3;
R H2NC(O)CH2CH2 C(O)NH-, n 2;
и
R(CH2)nOH,
где
R HOCH2CH2NHC(O)CH(OH)CH2C(O)NH-, n 2;
R HOCH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)NH-, n 2;
R HOCH2CH2CH2NHC(O)CH2 CH2C(O)NH-, n 3;
R H2NC(O)CH2CH2 C(O)NH-, n 2;
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96106449A RU2102380C1 (ru) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Нитраты n-алканолсукцинамидов или имидов, способ их получения, n-алканолсукцинамиды или имиды |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU96106449A RU2102380C1 (ru) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Нитраты n-алканолсукцинамидов или имидов, способ их получения, n-алканолсукцинамиды или имиды |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96106449A RU96106449A (ru) | 1997-12-27 |
| RU2102380C1 true RU2102380C1 (ru) | 1998-01-20 |
Family
ID=20178862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96106449A RU2102380C1 (ru) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Нитраты n-алканолсукцинамидов или имидов, способ их получения, n-алканолсукцинамиды или имиды |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2102380C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021368B1 (ru) * | 2011-06-21 | 2015-06-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Препарат кардиопротекторного действия |
-
1996
- 1996-04-10 RU RU96106449A patent/RU2102380C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. Сребродольский Б.И. Янтарь. - М.: Наука, 1984. 2. * |
| 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1994, т. 1, с.43. 4. Либерман С.С., Яхонтов Л.Н. Хим.-Фарм. журнал, 1988, с. 1046. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021368B1 (ru) * | 2011-06-21 | 2015-06-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Препарат кардиопротекторного действия |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3231042B2 (ja) | ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
| JPS63258449A (ja) | コラゲナーゼ阻害活性をもつ新規化合物、その製法およびこれら化合物を含む薬理組成物 | |
| EP0117570B1 (en) | Sodium salt of ursodeoxycholic sulphate | |
| DK159264B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser | |
| JPS62294650A (ja) | ビフェニルヒドロキサム酸類 | |
| EP0147475B1 (en) | Aminocyclohexanol derivatives having an expectorant activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE48208B1 (en) | New substituted heterocyclic benzamides,methods of preparing them,compositions containing them,and their use as behaviour modifiers | |
| RU2417217C2 (ru) | Устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения | |
| RU2102380C1 (ru) | Нитраты n-алканолсукцинамидов или имидов, способ их получения, n-алканолсукцинамиды или имиды | |
| EP0166302A2 (en) | "1-[Bis-(4-fluorophyl)methyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-hexahydro-1H-1,4-diazepine, preparation thereof and compositions containing it | |
| LU83183A1 (fr) | Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| EP0173597B1 (fr) | Nouveaux éther-oxydes dérivés de cyclopropylphénols | |
| HUT57712A (en) | Process for producing urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPS6254A (ja) | 新規グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| KR920000374B1 (ko) | 소염작용 및 점액 용해작용을 갖는 n-아세틸 시스테인 및 s-카르복시메틸시스테인의 2',4'-디플루오로-4-히드록시-(1,1'-디페닐)-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| DE2557145B2 (de) | Tyrosinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| WO1992016496A1 (en) | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| IL22617A (en) | Amides of Nano-Carboxoxyalkyl Paneoxy and N-Carboxoxyalkyl-Anilanoicanoic Acids | |
| JPS5910563A (ja) | α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| WO1992019597A1 (en) | Gallic acid derivative, and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4511577A (en) | Derivatives of benzoic acid | |
| EP0309261B1 (en) | Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0219468A2 (en) | 4-methoxy-isophthalic acid derivative having a pharmacological activity in thromboembolic disorders and a process for the preparation thereof | |
| JP2902128B2 (ja) | アントラニル酸類のアシル化方法 | |
| SU1456016A3 (ru) | Способ получени имидазолсодержащих соединений или их кислотно-аддитивных солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090411 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20100920 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110411 |