RU2198880C2 - Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения - Google Patents
Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2198880C2 RU2198880C2 RU2000125124/14A RU2000125124A RU2198880C2 RU 2198880 C2 RU2198880 C2 RU 2198880C2 RU 2000125124/14 A RU2000125124/14 A RU 2000125124/14A RU 2000125124 A RU2000125124 A RU 2000125124A RU 2198880 C2 RU2198880 C2 RU 2198880C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triiodides
- benzimidazolium
- alk
- compounds
- methods
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 25
- -1 1,2,3-trisubstituted benzimidazolium triiodides Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LIKMXPFMYBWANS-UHFFFAOYSA-N I[IH]I.C1=NC2=CC=CC=C2N1 Chemical class I[IH]I.C1=NC2=CC=CC=C2N1 LIKMXPFMYBWANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims 2
- BEGIMDWGXBECNZ-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-1-ium;sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[NH2+]C=NC2=C1.C1=CC=C2[NH2+]C=NC2=C1 BEGIMDWGXBECNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PDVBAEWZFIFRRV-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;hydroiodide Chemical class [I-].C1=CC=C2[NH2+]C=NC2=C1 PDVBAEWZFIFRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PSKCCJIWUZHDDC-UHFFFAOYSA-N [I-](I)I.C[N+]1=CN(C2=C1C=CC=C2)C Chemical compound [I-](I)I.C[N+]1=CN(C2=C1C=CC=C2)C PSKCCJIWUZHDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HRJIEWRRYHJREA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethylbenzimidazol-3-ium triiodide Chemical compound I[I-]I.CCn1c[n+](CC)c2ccccc12 HRJIEWRRYHJREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 LDZYRENCLPUXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- MNEIJGDSFRHGMS-UHFFFAOYSA-N 1-(phenylmethyl)benzimidazole Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 MNEIJGDSFRHGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- BVJUXXYBIMHHDW-UHFFFAOYSA-N iodane Chemical class I.I BVJUXXYBIMHHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и касается новых трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием, которые могут найти применение в медицине, а также способам их получения. Соединения обладают повышенной активностью. 3 с.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретения относятся к лекарственным препаратам, содержащим биологически активные ингредиенты, и способам их получения и могут быть использованы в медицине и ветеринарии для борьбы с инфекционными и онкологическими заболеваниями человека и животных.
Известен йодоформ СHI3 - кристаллическое вещество желтого цвета, антисептического действия, применялся ранее для дезинфекции ран (Ахметов Н.С. Общая и неорганическая химия. М.: Высшая школа, 1981).
Недостатком известного химического соединения является неудобная форма применения в виде порошка и высокая токсичность при применении на раневых поверхностях, что может вызвать общее отравление.
Известно антимикробное средство - тетрациклин, широко применяемый антибиотик широкого спектра действия (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Т.2. М., Медицина, 1985).
Недостатком антибиотика является возникновение к нему устойчивости микроорганизмов, а также нефро- и гепатотоксичность.
Известен способ получения веществ, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием, - антибиотиков, заключающийся в продуцировании этих веществ микроорганизмами с последующим выделением их из биомассы (Шемякин М. М. с соавт. Химия антибиотиков. М., АН СССР, 1961, 2 ч., с. 675).
Однако известный способ требует сложного оборудования, многокомпонентных питательных сред, строго стерильных условий, трудоемкого процесса выделения антибиотика из биомассы.
Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным трийодидам 1,2,3-замещенных бензимидазолия в группе изобретений по совокупности признаков являются, согласно техническому решению к патенту РФ "Трийодиды четвертичных азотистых оснований и их водорастворимая композиция" (описание изобретения к патенту РФ 2154053, 7 С 07 С 211/63, 209/74, С 07 D 295/037, 487/18, 487/04, 213/20, 215/10, А 61 К 31/14, А 61 Р 31/00).
Недостатком известного химического соединения является то, что значительно сужено количество членов класса трийодидов четвертичных азотистых оснований, не охватываются производные 1,2,3-замещенных бензимидазолия.
Наиболее близким к заявляемым способам получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия по совокупности признаков является способ получения трийодидов четвертичных азотистых оснований по патенту РФ 2154053 (см. выше).
Недостатком известного способа является невозможность получения данным способом трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия.
Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является расширение выбора соединений, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием, и способов их получения.
Единым техническим результатом, который может быть достигнут при осуществлении группы изобретений является создание новых членов класса трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, каждый из которых должен обладать антимикробным, в том числе противотуберкулезным, и противоопухолевым действием.
Указанный технический результат достигается тем, что для получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия бензимидазол или его 1,2-производные подвергают алкилированию посредством соответствующих йодистых алкилов в присутствии основания или диалкилсульфатов с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода.
Пункт 1. Сущность заявляемого изобретения - обладающие антимикробным и противоопухолевым действием вещества (химические соединения), полученные химическим путем, достигается новым соединением - трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия общей формулы:
где R1, R3=Alk, Ph; R2=Н, Аlk.
где R1, R3=Alk, Ph; R2=Н, Аlk.
Номенклатура трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия отражена в: 1. Бенкс Дж. Названия органических соединений. М., Химия, 1980; 2. Васильева Н. В. Номенклатура IUPAC органических соединений. М., 1975; 3. Справочник химика. Т.2. Изд. "ХЛ". М.-Л. 1963.
Содержащийся в составе молекул трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия трийодид-анион I3 - обеспечивает не только антимикробную активность заявляемых соединений, но и отсутствие к ним резистентности микроорганизмов.
Пункт 2. Сущность заявляемого изобретения - способа получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия (способ А) - состоит в том, что бензимидазол или его 1,2-производные вводят в реакцию с соответствующими йодистыми алкилами в присутствии основания с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода по схеме:
где В- - основание; R1=Alk, Ph; R2=H, Alk; R3=Alk.
где В- - основание; R1=Alk, Ph; R2=H, Alk; R3=Alk.
Предлагаемое техническое решение, способ получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, позволяет выбрать оптимальный вариант синтеза соединений по п. 1, как в плане заместителей в 1,2,3-положениях, так и исходных реагентов.
Пункт 3. Сущность заявляемого изобретения - способа получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия (способ Б) - состоит в том, что бензимидазол или его 1,2-производные вводят в реакцию с соответствующими диалкилсульфатами в присутствии основания с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода по схеме:
где В- - основание; R1, R3=Alk; Ph, R2=Н, Alk.
где В- - основание; R1, R3=Alk; Ph, R2=Н, Alk.
Предлагаемое техническое решение, способ получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, предоставляет дополнительные возможности выбора оптимального варианта синтеза соединений по п.1, как в плане заместителей в 1,2,3-положениях, так и исходных реагентов.
В данном изобретении охватываются соединения, содержащие в качестве органического катиона производные 1,2,3-замещенных бензимидазолия и биологически активный анион I3 - (трийодид-анион), связанные между собой электростатическими силами. Трийодид-анион, содержащийся в составе трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обеспечивает их биологическую, в частности антимикробную и противоопухолевую, активность, а также отсутствие к заявляемым соединениям резистентности микроорганизмов. Таким образом, предлагаемое техническое решение позволяет расширить выбор антимикробных агентов для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных.
Проведенный заявителем анализ уровня техники позволил установить, что аналоги, характеризующиеся совокупностью признаков, тождественных всем признакам заявленных трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, способа получения А и способа получения Б предлагаемых соединений, отсутствуют. Следовательно, каждое из заявленных изобретений соответствует условию патентоспособности "новизна".
Результаты поиска решений в данной и смежных областях техники с целью выявления совпадающих с отличительными от прототипов признаков каждого заявленного изобретения, показали, что они не следуют явным образом из уровня техники. Из определенного заявителем уровня техники не выявлена известность влияния предусматриваемых существенными признаками каждого из заявляемых изобретений преобразований, на достижение указанного технического результата. Следовательно, каждое из заявленных изобретений соответствует условию патентоспособности "изобретательский уровень".
В настоящей заявке на выдачу патента соблюдено требование единства изобретений, поскольку вещества - трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия, способы А и Б предназначены для получения единого технического результата - получения новых членов класса трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием.
Заявленная группа изобретений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа однообъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, причем два из заявленных объектов группы - способы получения, предназначены для изготовления третьего заявленного объекта группы - трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающих антимикробным и противоопухолевым действием. Предлагаемые химические соединения могут быть использованы для изготовления различных лекарственных, в том числе парентеральных форм для медицинских и ветеринарных целей.
Расширение функциональных возможностей средств антимикробного и противоопухолевого воздействия на живой организм диктуется особенностями высших организмов (например, индивидуальной чувствительностью), противопоказаниями используемых препаратов. Предлагаемые соединения исключают необходимость определения чувствительности патогенной микрофлоры, поскольку к ним отсутствует резистентность микроорганизмов. Это особенно важно в условиях ликвидации последствий массовых поражений.
Возможность осуществления изобретения подтверждается следующими сведениями. Структурная формула трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия:
где R1, R3=Alk, Ph; R3=H, Аlk.
где R1, R3=Alk, Ph; R3=H, Аlk.
Способы получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия в литературе не описаны. Предлагаемые соединения могут быть получены из бензимидазола и его производных одним из нижеследующих способов.
Способ А. Указанные соединения могут быть получены при взаимодействии бензимидазола и его производных с соответствующими йодистыми алкилами в присутствии основания с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода. Количественные пределы используемых реагентов определяются по уравнению соответствующих химических реакций по схеме:
где В- = основание; R1=Alk, Ph; R2=H, Alk; R3=Alk.
где В- = основание; R1=Alk, Ph; R2=H, Alk; R3=Alk.
Способ Б. Указанные соединения могут быть получены путем алкилирования бензимидазола и его производных диалкилсульфатом с последующим добавлением в реакционную смесь кристаллического йода с йодидом калия. Количественные пределы используемых реагентов определяются по уравнению соответствующих химических реакций по схеме:
где В- = основание; R1=Alk, Ph; R2=H, Alk; R3=Alk.
где В- = основание; R1=Alk, Ph; R2=H, Alk; R3=Alk.
Ниже приведены конкретные примеры получения предлагаемых соединений.
Пример 1 (способ А).
Трийодид 1,3-диметилбензимидазолия. К раствору 59 г (0,5 моля) бензимидазола в 300 мл этилового спирта добавляют 142 г (61,8 мл, 1 моль) йодистого метила, 68 г (0,5 моля) тригидрата ацетата натрия и кипятят реакционную смесь в течение 2-3 часов. Охлаждают и при интенсивном перемешивании вносят небольшими порциями 127 г (0,5 моля) кристаллического йода. Перемешивают до исчезновения кристаллов йода и осаждения продукта реакции. Разбавляют втрое водой и отфильтровывают продукт. Черные блестящие пластинки с т. пл. 143-144oС. Выход 82%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой и спектром ПМР. Найдено, %: N 5,20; I 47,10. С9Н11N2I3. Вычислено, %: N 5,3; I 48,1, М.м. 527,9. Спектр ПМР, ДМСО-d6, δ. м. д. : 4,1 (6Н, с, 2 N-СН3); 7,7 (2Н, м, Н5,6); 8,0 (2Н, М, Н4,7); 9,6 (1Н, с, H2).
Пример 2 (способ А).
Трийодид 1,2,3-триметилбензимидазолия. Получают аналогично трийодиду 1,3-диметилбензимидазолия (пример 1) из 2-метилбензимидазола, йодистого метила, ацетата натрия и кристаллического йода при соотношении молей 1:2:1:1 соответственно. Темно-коричневое мелкокристаллическое вещество с т. пл. 160-161oС. Выход 55%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой и спектром ПМР. Найдено,%: N 4,9; I 46,8. C10H13N2I3. Вычислено, %: N 5,0; I 47,7. М.м. 541,9. Спектр ПМР, ДМСО-d6, δ. м. д.: 2,9 (3Н, с, СH3); 4,0 (6Н, с, 2 N-СH3); 7,6 (2Н, м, H5; Н6); 7,9 (2Н, м, Н4; Н7).
Пример 3 (способ Б).
Трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия. Смесь 14,2 г (0,12 моль) бензимидазола, 4,9 г (0,12 моль) едкого натра (NaOH) и 25 мл воды перемешивают 10-15 минут до полного растворения щелочи. При этом смесь нагревается до 50oС. Порциями добавляют 18,7 г (0,12 моль, 16 мл) диэтилсульфата с такой скоростью, чтобы температура смеси поддерживалась в интервале 47-60oС. После этого реакционную смесь перемешивают 2-3 часа при 50-60oС, затем в течение часа добавляют 18,7 г (0,12 моль, 16 мл) диэтилсульфата. Смесь перемешивают 1,5-2 часа при 50-60oС, затем еще 2 часа при 70-75oС.
К полученному таким образом водному раствору этилсульфата 1,3-диэтилбензимидазолия приливают 25 мл воды и 50 мл спирта и при перемешивании нагревают до 70-75oС, вносят 20 г (0,12 моль) иодида калия, перемешивают до полного его растворения и порциями вносят 27 г (0,11 моль) кристаллического йода. При интенсивном перемешивании реакционную смесь выдерживают при 65-70oС в течение 30-40 минут. После этого, перемешивая, охлаждают до комнатной температуры. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают на фильтре спиртом (2 раза по 25 мл) и затем водой 4 раза по 50 мл. Сырой продукт перекристаллизовывают из спирта. Темно-коричневые кристаллы с т. пл. 84-85oС. Выход 88%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой, спектром ПМР. Найдено, %: N 5,1; I 46,2. C11H15N2I3. Вычислено, %: N 5,0; I 45,6. М.м. 556,0. Спектр ПМР, ДМСО-d6, δ. м.д.: 1,6 (6Н, т, 2 СН3); 4,5 [4Н, кв, 2 (N-CH2-)]; 7,7 (2Н, м, H5; H6); 8,0 (2Н, м, H4, Н7); 9,8 (1Н, с, H2).
Пример 4 (способ Б).
Трийодид 1,3-диэтил-2-метилбензимидазолия. Получают аналогично трийодиду 1,3-диэтилбензимидазолия (опыт 3) из 2-метилбензимидазолия, едкого натра, диэтилсульфата, иодида калия и кристаллического йода в соотношении молей 1: 1:2:1:0,9 соответственно. Красно-коричневое кристаллическое вещество с т.пл. 122-123oС. Выход 73%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой, спектром ПМР. Найдено,%: N 4,8; I 46,0. C12H17N2I3. Вычислено, %: N 4,9; I 44,5. М.м. 570,0. Спектр ПМР, ДМСО-d6, δ. м. д. : 1,5 (6Н, т, 2 СН3); 3,0 (3Н, с, СН3); 4,6 [4H, кв, 2 (N-CH2-)]; 7,6 (2Н, м, H5, Н6); 7,95 (2Н, м, H4, Н7).
Пример 5 (способ Б).
Трийодид 1-бензил-3-этилбензимидазолия. К раствору 12,5 г (0,06 моль) 1-бензилбензимидазола в 50 мл этилового спирта добавляют 9,4 г (0,06 моль, 8 мл) диэтилсульфата и кипятят с обратным холодильником 3 часа, после чего добавляют 50 мл воды и при температуре 50-60oС вносят 10 г (0,06 моль) йодида калия. Смесь перемешивают до полного растворения KI и затем порциями вносят 13,5 г (0,05 моль) кристаллического йода и при интенсивном перемешивании смесь выдерживают при 65-70oС в течение 30-40 минут. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают на фильтре спиртом (2 раза по 25 мл) и затем водой порциями по 50 мл 4 раза. Сырой продукт перекристаллизовывают из спирта. Красно-коричневое кристаллическое вещество с т.пл. 112-113oС. Выход 84%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, молекулярной массой, спектром ПМР. Найдено, %: N 4,4; I 40,1. С16Н17N2I3. Вычислено, %: N 4,5; I 41,0. М. м. 618,1. Спектр ПМР, ДМСO-d6, δ. м.д.: 1,6 (3Н, т, СН3); 4,6 (2Н, кв, N-СН2-); 5,75 (2Н, с, N-CH2-Ph); 7,4-7,6 (7Н, м, Н5, H6, C6H5); 7,9-8,1 (2Н, м, Н4, Н7); 9,9 (1Н, с, Н2).
Примеры предлагаемых соединений приведены в таблице 1.
Изучение антимикробного действия предлагаемых соединений, указанных в табл. 1, проводили методом десятикратных серийных разведений в физиологическом растворе с последующим высевом в соответствующие питательные среды (Ливицкий В. И. с соавт. Клиническая лабораторная диагностика. 1998. 1. С. 44). В качестве тест-объектов использованы следующие микроорганизмы: Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus aureus; Clostridium perfringens. Результаты испытаний сведены в таблицу 2.
Приведенные в таблице 2 данные показывают, что предлагаемые соединения по антимикробной активности не уступают широко применяемым антибиотикам.
Некоторую биологическую активность при воспалительных процессах, сопровождающих, например, сифилис, оказывают применявшиеся ранее (перорально и внутривенно) соли йодистоводородной кислоты - йодиды: йодистый калий и йодистый натрий, что объясняется наличием в организме йодидоксидаз, переводящих анион йода (I-) в биологически активную форму, содержащую йод в степени окисления +1 (I+), которая и оказывает терапевтическое действие (Мохнач В.О. Теоретические основы биологического действия галоидных соединений. Наука. Л. 1968).
Предлагаемые трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия позволяют вводить в организм йод непосредственно в биологически активной форме, усиливая тем самым его действие, одновременно снижая токсичность.
Как следует из данных таблиц 3 и 4 трийодиды 1,2,3-замещенных банзимидазолия обладают значительной противоопухолевой активностью при лечении мышей с меланомой В-16. Противоопухолевый эффект их стабилен и не уменьшается на 7 день после прекращения лечения. Снижение эффекта отмечается лишь на 10 день после прекращения лечения.
Доказательством соответствия заявляемого изобретения условию "промышленная применимость" может служить следующее.
При использовании заявленной группы изобретений выполнена следующая совокупность условий:
1. Вещество, полученное химическим путем одним из предлагаемых способов, предназначено для использования в качестве биологически активного вещества в медицине и ветеринарии, для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных.
1. Вещество, полученное химическим путем одним из предлагаемых способов, предназначено для использования в качестве биологически активного вещества в медицине и ветеринарии, для борьбы с инфекционными заболеваниями человека и животных.
2. Для заявленной группы изобретений в том виде, как она охарактеризована в независимых пунктах изложенной формулы изобретения, подтверждена возможность их осуществления с помощью вышеописанных в заявке средств и методов.
Заявляемое изобретение при его осуществлении обеспечивает достижение предусматриваемого в заявке единого технического решения, заключающегося в создании новых членов ряда трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, каждый из которых должен обладать антимикробной активностью.
Следовательно, заявленная группа изобретений соответствует условию "промышленная применимость".
Claims (3)
1. Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия, обладающие антимикробным и противоопухолевым действием, общей формулы:
где R1, R3 = Alk, Рh;
R2 = Н, Аlk,
причем при R2=Аlk, R1 и R3 одновременно не могут быть Аlk.
где R1, R3 = Alk, Рh;
R2 = Н, Аlk,
причем при R2=Аlk, R1 и R3 одновременно не могут быть Аlk.
2. Способ получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, отличающийся тем, что бензимидазол или его 1,2-производные вводят в реакцию с йодистыми алкилами в присутствии основания с последующим йодированием образовавшегося йодида 1,2,3-замещенного бензимидазолия.
3. Способ получения трийодидов 1,2,3-замещенных бензимидазолия, отличающийся тем, что бензимидазол или его 1,2-производные вводят в реакцию с диалкилсульфатом с последующим йодированием сульфата 1,2,3-замещенного бензимидазолия.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000125124/14A RU2198880C2 (ru) | 2000-10-04 | 2000-10-04 | Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000125124/14A RU2198880C2 (ru) | 2000-10-04 | 2000-10-04 | Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000125124A RU2000125124A (ru) | 2002-09-10 |
| RU2198880C2 true RU2198880C2 (ru) | 2003-02-20 |
Family
ID=20240676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000125124/14A RU2198880C2 (ru) | 2000-10-04 | 2000-10-04 | Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2198880C2 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011081567A1 (ru) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | АВЕРИН, Константин Михайлович | Средства для лечения рассеянного склероза |
| RU2452485C1 (ru) * | 2011-01-27 | 2012-06-10 | Константин Михайлович Аверин | Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе |
| RU2538150C1 (ru) * | 2013-08-13 | 2015-01-10 | Открытое акционерное общество "Российский научно-исследовательский институт трубной промышленности" (ОАО "РосНИТИ") | Баллон высокого давления |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| RU2033164C1 (ru) * | 1992-01-10 | 1995-04-20 | Ливицкий Василий Иванович | Антимикробный лечебный препарат |
| RU2154053C2 (ru) * | 1998-04-07 | 2000-08-10 | Ливицкий Василий Иванович | Трийодиды четвертичных азотистых оснований и их водорастворимая композиция |
-
2000
- 2000-10-04 RU RU2000125124/14A patent/RU2198880C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| RU2033164C1 (ru) * | 1992-01-10 | 1995-04-20 | Ливицкий Василий Иванович | Антимикробный лечебный препарат |
| RU2154053C2 (ru) * | 1998-04-07 | 2000-08-10 | Ливицкий Василий Иванович | Трийодиды четвертичных азотистых оснований и их водорастворимая композиция |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011081567A1 (ru) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | АВЕРИН, Константин Михайлович | Средства для лечения рассеянного склероза |
| RU2452485C1 (ru) * | 2011-01-27 | 2012-06-10 | Константин Михайлович Аверин | Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе |
| RU2538150C1 (ru) * | 2013-08-13 | 2015-01-10 | Открытое акционерное общество "Российский научно-исследовательский институт трубной промышленности" (ОАО "РосНИТИ") | Баллон высокого давления |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113336720B (zh) | 胍基噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| RU2198880C2 (ru) | Трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения | |
| CN103288857B (zh) | 沙拉沙星金属配合物及其制备方法 | |
| JPS6377895A (ja) | １１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ又はそのｎ−メチル誘導体の金属錯塩及びそれらの製造法 | |
| RU2148578C1 (ru) | Дийодидхлориды 1,2,3-замещенного бензимидазолия и их водорастворимая композиция | |
| JPH0142947B2 (ru) | ||
| DE2634358C3 (de) | 2,4-Diamino-5-(33-dihalogen-4aminobenzyO-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| SU1728256A1 (ru) | Сополимер солей алкиленгуанидина в качестве биоцидного флокул нта | |
| CN109851611B (zh) | 磺胺嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115340493A (zh) | 2-氨基吡啶类Schiff碱及其制备方法与应用 | |
| CN102746341A (zh) | 硫代氨基脲类席夫碱铋配合物及其制备方法 | |
| DE2329452A1 (de) | Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung | |
| RU2009132C1 (ru) | Периодиды бензимидазолия, обладающие антимикробным действием | |
| RU2154053C2 (ru) | Трийодиды четвертичных азотистых оснований и их водорастворимая композиция | |
| RU2465279C1 (ru) | Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| Fugu et al. | Zn (II) and Cd (II) complexes of cephalosporin: Solvent-free and solution-based syntheses, characterization and in vitro antimicrobial evaluation | |
| JPH05508170A (ja) | 新規なジフルオロキノロンと、その合成方法と、それを含む医薬 | |
| RU2785749C1 (ru) | Метил 9-бензоил-6-оксо-1,3,7-трифенил-4-окса-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-8-карбоксилат | |
| RU2830612C1 (ru) | Применение 2-гидрокси-6-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур S. Aureus и E. coli и противогрибковой активностью в отношении культуры C. albicans | |
| CN114163361B (zh) | 一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法 | |
| CN110878061B (zh) | 一种2-芳基取代的苯并噁唑啉类化合物及其合成方法与应用 | |
| JPS6254313B2 (ru) | ||
| RU2828102C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus и C. albicans | |
| RU2831255C2 (ru) | 4-замещенные 3,5-дигидрокси-5-(трихлорметил)фуран-2(5h)-оны, обладающие противомикробной активностью | |
| RU2452730C1 (ru) | Комплексы мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MF41 | Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent) |
Effective date: 20070619 |