RU2174396C2

RU2174396C2 - Pharmaceutical composition for suppression and treatment of patients with anorectal and colon intestine diseases

Info

Publication number: RU2174396C2
Application number: RU97104242A
Authority: RU
Inventors: Амарджит Сингх; Раджеш Джейн; Анил Кумар СИНГЛА
Original assignee: Панацея Биотек Лтд.; Юниверсити Инститьют оф Фармасьютикал Сайенсиз
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 2001-10-10

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to compositions used for treatment of patients with anorectal and colon intestine diseases. Composition has an acceptable base and flavonoid-containing extract from plant Euphorbia prostrate including apigenin-7-glycoside, luteolin-7-glycoside, 6-methoxyquercitin-3-glycoside, quercitin and luteolin. Properties of composition ensure to apply their on damaged sites more uniformly. EFFECT: enhanced effectiveness of compositions. 31 cl, 6 tbl, 1 dwg, 6 ex

Description

Изобретение относится к лечению аноректальных и ободочно-кишечных болезней (включая геморрои) при помощи новой комбинации ингредиентов, которая обладает свойствами для подавления воспаления, предотвращения кровотечения и хрупкости капилляров. The invention relates to the treatment of anorectal and colon diseases (including hemorrhoids) with a new combination of ingredients, which has the properties to suppress inflammation, prevent bleeding and fragility of capillaries.

Аноректальные и ободочно-кишечные болезни обычно характеризуются воспалением инфицированной области. Другими обычными симптомами являются симптомы, связанные с воспалением, подобным повышению температуры тела, зудом, покраснением, болью и припухлостью. Обычной характеристикой таких аноректальных и ободочно-кишечных болезней является появление трещин, щелей, свищей и абсцессов. Anorectal and colonic diseases are usually characterized by inflammation of the infected area. Other common symptoms are those associated with inflammation, such as fever, itching, redness, pain, and swelling. A common characteristic of such anorectal and colonic diseases is the appearance of cracks, crevices, fistulas and abscesses.

Среди различных аноректальных и ободочно-кишечных болезней геморрои занимают видное положение и были предметом многочисленных клинических исследований. Геморроидальная болезнь характеризуется кровотечением без всякой боли. Свежие кровяные пятна появляются немедленно после очищения. Однако боль имеет место, когда геморрои инфицируются вторично или осложняются тромбозом и трещинами. Геморрои характеризуются эпизодами острых геморроидальных приступов с кровотечением, болью и выпадением геморроидальной массы. Among various anorectal and colonic diseases, hemorrhoids occupy a prominent position and have been the subject of numerous clinical studies. Hemorrhoidal disease is characterized by bleeding without any pain. Fresh blood spots appear immediately after cleansing. However, pain occurs when hemorrhoids become infected again or are complicated by thrombosis and fissures. Hemorrhoids are characterized by episodes of acute hemorrhoid attacks with bleeding, pain and loss of hemorrhoidal mass.

Поэтому эффективным лечением острых геморроидальных приступов должно быть не только обеспечение ослабления боли уже через 2-3 дня после начала лечения, но также снижение рецидива таких приступов. Therefore, an effective treatment for acute hemorrhoidal attacks should be not only the relief of pain within 2-3 days after the start of treatment, but also the reduction in the recurrence of such attacks.

Существует несколько способов лечения геморроев. Были выданы патенты, относящиеся к перевязочным материалам (Европейский патент N 8803398) и хирургическим приспособлениям (Европейский патент N 0095142). Патент (патент Соединенных Штатов N 4621635) был выдан для использования лазеров при лечении геморроев. Были также запатентованы способы криофармакотерапии и электрохимические способы для лечения геморроев, смотри Европейский патент N 0091405 и Европейский патент N 0116688 соответственно. Однако наибольшими недостатками вышеупомянутого является вовлечение медицинских специалистов, помимо простого предписания лекарственных средств, и вероятная госпитализация. Кроме того, некоторые из них физически и/или психологически неприятны в применении. There are several ways to treat hemorrhoids. Patents relating to dressings (European patent N 8803398) and surgical devices (European patent N 0095142) were issued. A patent (United States Patent No. 4,621,635) has been issued for the use of lasers in the treatment of hemorrhoids. Cryopharmacotherapy methods and electrochemical methods for treating hemorrhoids have also been patented, see European Patent No. 0091405 and European Patent No. 0116688, respectively. However, the biggest drawbacks of the aforementioned are the involvement of medical specialists, in addition to the simple prescription of medicines, and the likely hospitalization. In addition, some of them are physically and / or psychologically unpleasant to use.

Несколько патентов (NN 4160148, 4508728, 4797392, 4518583 и 5234914) были выданы в Соединенных Штатах Америки, относящиеся к композициям, содержащим определенные средства для заживления ран и обеспечивающим симптоматическое ослабление путем промотирования восстановления ткани, снижения воспаления и стимулирования заживления ран. Некоторые из них, подобные патентам Соединенных Штатов NN 4518583 и 5234914, содержат антимикробные средства. Эти композиции, однако, только ослабляют симптомы, связанные с воспалением, подобным повышенной температуре тела, зудом, покраснением, болью и припухлостью. Several patents (NN 4160148, 4508728, 4797392, 4518583 and 5234914) have been issued in the United States of America relating to compositions containing certain wound healing agents and providing symptomatic weakening by promoting tissue repair, reducing inflammation and promoting wound healing. Some of them, like United States Patents NN 4518583 and 5234914, contain antimicrobial agents. These compositions, however, only alleviate the symptoms associated with inflammation such as fever, itching, redness, pain and swelling.

Ряд композиций для лечения аноректальных болезней (включая геморрои) основываются на анестезирующих и сосудосуживающих свойствах их составных частей, но эти композиции обеспечивают только временное симптоматическое ослабление. A number of compositions for the treatment of anorectal diseases (including hemorrhoids) are based on the anesthetic and vasoconstrictive properties of their constituents, but these compositions provide only temporary symptomatic relief.

Были выданы патенты в Соединенных Штатах Америки (патенты Соединенных Штатов NN 4613498, 4626433, 5166132, 5219880, 5234914 и 4797392) и Европе (Европейские патенты NN 8518086 и 0513442), относящиеся к композициям с изменяющимися составными частями для местного применения в форме подходящих и приемлемых фармацевтических носителей, например солей, мазей и т.д., с органическими, неорганическими и биологическими активными агентами. Однако эти композиции обеспечивают только временное облегчение и ограничиваются местным применением, их нельзя использовать для системного использования или перорального введения. Patents have been granted in the United States of America (United States Patents Nos. 4,613,498, 4,626,433, 5,166,132, 5,219,880, 5,234,914 and 4,797,392) and Europe (European Patents NN 8518086 and 0513442) relating to compositions with variable constituents for topical application in the form of suitable and acceptable pharmaceutical carriers, for example, salts, ointments, etc., with organic, inorganic and biological active agents. However, these compositions provide only temporary relief and are limited to topical application; they cannot be used for systemic use or oral administration.

Местное лечение геморроидальной боли и спазм сфинкторов и мышц, расположенных в ЖК (желудочно-кишечном) тракте, описывается в выданном патенте (патент США 5957753), композиция которого включает аминокислоту L-аргинин в фармацевтически приемлемом носителе. Другой патент США (5591436) был выдан для композиции диетической добавки для лечения геморроев. Композиция содержит от 60% до 95% по массе индийского барбариса, от 4,8% до 38% по массе Nagkesar и от 0,2 до 2% по массе листьев дерева мелия индийская. A topical treatment for hemorrhoidal pain and spasm of sphincters and muscles located in the GI (gastrointestinal) tract is described in the issued patent (US patent 5957753), the composition of which includes the amino acid L-arginine in a pharmaceutically acceptable carrier. Another US patent (5591436) was issued for the composition of a dietary supplement for the treatment of hemorrhoids. The composition contains from 60% to 95% by weight of Indian barberry, from 4.8% to 38% by weight of Nagkesar and from 0.2 to 2% by weight of leaves of the Indian melia tree.

Другой патент США (5562906) описывает использование коры или ягод деревьев видов Xanthoxylum clavaherculis L и Xanthoxylum americanum Hill, и тот и другой относятся к семейству деревьев с желтой древесиной, и тот и другой, содержащие соединение Xanthoxylum, применяют для лечения геморроев и других мембранных и капиллярных нарушений вен и артерий. Их применением добиваются повышенной прочности и гибкости вен, артерий и их составляющих структур. Another US patent (5562906) describes the use of the bark or berries of trees of the species Xanthoxylum clavaherculis L and Xanthoxylum americanum Hill, both of which belong to the family of trees with yellow wood, and both containing the compound Xanthoxylum are used to treat hemorrhoids and other membrane and capillary disorders of veins and arteries. Their application achieves increased strength and flexibility of veins, arteries and their constituent structures.

На рынке для лечения геморроев доступны фармацевтические композиции, содержащие диосмин и комбинацию диосмина и гесперидина. Однако концентрация диосмина и гесперидина в таких композициях много выше, чем концентрации флавоноидов данного изобретения. Кроме того, такие диосмин и гесперидин получают из синтетических источников. Pharmaceutical compositions containing diosmin and a combination of diosmin and hesperidin are available on the market for the treatment of hemorrhoids. However, the concentration of diosmin and hesperidin in such compositions is much higher than the concentration of flavonoids of the present invention. In addition, such diosmin and hesperidin are obtained from synthetic sources.

Изобретатели провели исследования и в результате затрат времени и умственных способностей нашли, что композиция флавоноидов данного изобретения проявляет неожиданно существенно повышенную фармакологическую и терапевтическую восприимчивость при значительно меньших уровнях доз по сравнению с существующими композициями, применяющими флавоноиды. The inventors have conducted research and, as a result of time and mental abilities, have found that the flavonoid composition of the present invention exhibits unexpectedly significantly increased pharmacological and therapeutic susceptibility at significantly lower dose levels compared to existing compositions using flavonoids.

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая безопасна и безболезненна и имеет длительную эффективность. This invention relates to a pharmaceutical composition that is safe and painless and has long-term effectiveness.

Композиция и способ лечения аноректальных болезней, включая геморрои, и ободочных болезней с длительной эффективностью и низкой частотой выпадения включает прикладывание к геморроям и аноректальным тканям эффективного количества композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и смесь флавоноидов. Лечение включает также введение пероральным путем и/или парентеральным путем эффективного количества композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и смесь флавоноидов. A composition and method for treating anorectal diseases, including hemorrhoids, and colonic diseases with long-term effectiveness and low incidence of prolapse includes applying to hemorrhoids and anorectal tissues an effective amount of a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a mixture of flavonoids. Treatment also includes the administration by oral and / or parenteral route of an effective amount of a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a mixture of flavonoids.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к композициям, которые водорастворимы и могут быть однородно распределены в пораженной области. Она снижает воспаление и успокаивает чувство зуда и связанного с ним жжения. Изобретение обеспечивает также ослабление боли, которая характеризует геморрои. При введении любым способом композиция предотвращает также рост микроорганизмов. Изобретение полезно при лечении поражений других, чем геморрои, в аноректальной области, композицию изобретения можно приготовить в виде нескольких типов лекарственных форм. При использовании композиции людьми не бывает побочного действия. Кроме того, лечение не является физически и/или физиологически неприятным при ее применении. Растение Euphorbia prostrata (семейство: Euphorbiaceae) было идентифицировано как уместное при изучении аноректальных и ободочных заболеваний, включая геморрои. Euphorbia prostrata хорошо известно в индийской традиционной медицине при использовании для лечения астмы, кровавой дизентерии и заросших свищей. В Euphorbia prostrata (фиг. 1) были открыты и идентифицированы пять новых соединений, а именно лутеолин, 6-метоксикверцетингликозид, кверцетин и гликозиды лутеолина и апигенина. Euphorbia prostrata содержит 1 - 2,5% всех флавоноидов. Из них апигенингликозид составляет 0,8-1,4%, лутеолингликозид составляет 0,2-0,5%, 6-метоксикверцетингликозид составляет 0,2%, кверцетин и лутеолин составляют 0,1%.DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS OF THE INVENTION
This invention relates to compositions that are water soluble and can be uniformly distributed in the affected area. It reduces inflammation and soothes the itching and burning sensation associated with it. The invention also provides pain relief that characterizes hemorrhoids. When administered in any way, the composition also prevents the growth of microorganisms. The invention is useful in the treatment of lesions other than hemorrhoids in the anorectal region, the composition of the invention can be prepared in the form of several types of dosage forms. When using the composition by people there is no side effect. In addition, the treatment is not physically and / or physiologically unpleasant in its application. The plant Euphorbia prostrata (family: Euphorbiaceae) has been identified as relevant in the study of anorectal and colonic diseases, including hemorrhoids. Euphorbia prostrata is well known in Indian traditional medicine when used to treat asthma, bloody dysentery and overgrown fistula. Five new compounds were discovered and identified in Euphorbia prostrata (FIG. 1), namely luteolin, 6-methoxyquercetin glycoside, quercetin and glycosides of luteolin and apigenin. Euphorbia prostrata contains 1 - 2.5% of all flavonoids. Of these, apigeneninglycoside is 0.8-1.4%, luteolinic glycoside is 0.2-0.5%, 6-methoxyquercetin glycoside is 0.2%, quercetin and luteolin are 0.1%.

Сообщается, что эти флавоноидные составные части имеют противовоспалительные свойства. Эти соединения экстрагируют из Euphorbia prostrata для испытания и комбинируют в пропорции, которая новая и до этого не сообщалась. Соединения в такой пропорции стандартизировали в фармацевтически приемлемые спецификации, чтобы гарантировать воспроизводимость от порции к порции. Результатом является стандартизированный экстракт Euphorbia prostrata, который является основным активным агентом в улучшенной аноректальной композиции. Другой необычной особенностью этого экстракта Euphorbia prostrata является то, что его получают таким способом, чтобы получаемая композиция была водорастворима. Фармацевтические носители, используемые в данном изобретении, являются капсулами, таблетками, мазями, кремами, гелями, пенами, аэрозолями, спреями и тому подобными. Другими растениями, содержащими апигенингликозиды и лутеолингликозиды, являются lxora arborea (Rubiaceae), Bommervia hispida (Pteridaceae), Adenocalymma alliaceum (Bignomiaceae), Thalictrum thunbergii (renunculaceae), Perilla frutescens (Labiateae), Matricaria chamomilla (Compositae), Thymus membranaceous (Labiateae), Digitalis lanata (Scrophulariaceae), Cuminum cyninum (Umbelliferae), Petroselinum, Euphorbia minuta, E. Serpeus-microfolia, E. granulata. Chrysenthemum indicum и Matricaria chamomilla (Compositae) содержат как апигенин, так и лутеолин. It is reported that these flavonoid constituents have anti-inflammatory properties. These compounds are extracted from Euphorbia prostrata for testing and are combined in a proportion that is new and not previously reported. Compounds in this proportion were standardized to pharmaceutically acceptable specifications to ensure reproducibility from batch to batch. The result is a standardized extract of Euphorbia prostrata, which is the main active agent in the improved anorectal composition. Another unusual feature of this extract of Euphorbia prostrata is that it is prepared in such a way that the resulting composition is water soluble. The pharmaceutical carriers used in this invention are capsules, tablets, ointments, creams, gels, foams, aerosols, sprays and the like. Other plants containing apigenying glycosides and luteolinic glycosides are lxora arborea (Rubiaceae), Bommervia hispida (Pteridaceae), Adenocalymma alliaceum (Bignomiaceae), Thalictrum thunbergii (renunculaceae), Perilla frutesomice (Tetra) Chamen Labiate , Digitalis lanata (Scrophulariaceae), Cuminum cyninum (Umbelliferae), Petroselinum, Euphorbia minuta, E. Serpeus-microfolia, E. granulata. Chrysenthemum indicum and Matricaria chamomilla (Compositae) contain both apigenin and luteolin.

Гликозиды кверцетина описывали из других видов Euphorbia (E. verrueosa, E. platiphyllos, E. discolor, E. dulcis, E. helioscopia, E. thymifolia и т. д.). Quercetin glycosides were described from other Euphorbia species (E. verrueosa, E. platiphyllos, E. discolor, E. dulcis, E. helioscopia, E. thymifolia, etc.).

Фармацевтическая композиция, содержащая стандартизированный экстракт Euphorbia prostrata в качестве активного ингредиента, содержит 35-62% флавоноидов. Из них апигенингликозид составляет 30-45%, лутеолингликозид составляет 3-9%, 6-метоксикверцетингликозид составляет 1-6%, кверцетин и лутеолин составляют 1-2%. Экстракт кроме пигментов, стеринов, тритерпеноидов и т.д. содержит также таннины (5%), смолы и камеди (10-15%). A pharmaceutical composition containing a standardized extract of Euphorbia prostrata as an active ingredient contains 35-62% flavonoids. Of these, apigeneninglycoside makes up 30-45%, luteolinic glycoside makes up 3-9%, 6-methoxyquercetin glycoside makes up 1-6%, quercetin and luteolin make up 1-2%. Extract except pigments, sterols, triterpenoids, etc. also contains tannins (5%), resins and gums (10-15%).

Фармацевтическая композиция данного изобретения может содержать также активные агенты из других растений и/или из других фармакологических групп, например местные анестезирующие средства, сосудосуживающие факторы, защитные средства, противораздражающие средства, вяжущие средства, кератолитические средства и антихолинергические средства. The pharmaceutical composition of the present invention may also contain active agents from other plants and / or from other pharmacological groups, for example, local anesthetics, vasoconstrictors, protective agents, anti-irritants, astringents, keratolytic agents and anticholinergics.

Предпочтительно, благотворным будет включение других заживляющих раны и антимикробных средств, которые приведут к улучшению эффективности композиции. Preferably, the inclusion of other healing wounds and antimicrobial agents that will lead to an improvement in the effectiveness of the composition will be beneficial.

Местные анестезирующие средства и/или их соли включают, но не ограничиваются ими, бензокаин, диперодон, прамоксин, камфору, дибукаин, фенол, тетракаин, лигнокаин и фенакаин. Количество таких анестезирующих средств могло варьировать между 0,25% и 25% по массе. Local anesthetics and / or salts thereof include, but are not limited to, benzocaine, diperodone, pramoxin, camphor, dibucaine, phenol, tetracaine, lignocaine and phenacaine. The amount of such anesthetics could vary between 0.25% and 25% by weight.

Сосудосуживающие факторы включают, но не ограничиваются ими, эфедрин, фенилэфрин, фенилэфрин и/или их соли. Количество таких сосудосуживающих средств может варьировать между 0,005% и 1,5% по массе. Vasoconstrictors include, but are not limited to, ephedrine, phenylephrine, phenylephrine, and / or their salts. The amount of such vasoconstrictor agents can vary between 0.005% and 1.5% by weight.

Защитные средства включают, но не ограничиваются ими, гель гидрооксида алюминия, каламин, какао-масло, тресковый или акулий печеночный жир, глицерин в водном растворе, каолин, ланолин, минеральное масло, крахмал, белый вазелин, спирт шерстяного жира, оксид цинка, растительное или касторовое масло, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Количество таких защитных средств может изменяться между 5,0% и 88,0% по массе. Protective agents include, but are not limited to, aluminum hydroxide gel, calamine, cocoa butter, cod or shark liver oil, glycerin in aqueous solution, kaolin, lanolin, mineral oil, starch, white petrolatum, wool fat alcohol, zinc oxide, vegetable or castor oil, polyethylene glycol and propylene glycol. The amount of such protective agents may vary between 5.0% and 88.0% by weight.

Противораздражающее средство включает, но не ограничивается им, ментол в водном растворе. Количество такого противораздражающего средства может изменяться между 0,25-2,5% по массе. An anti-irritant includes, but is not limited to, menthol in an aqueous solution. The amount of such anti-irritant may vary between 0.25-2.5% by weight.

Вяжущие средства включают, но не ограничиваются ими, каламин, оксид цинка, воду hamamelis, висмутовое соединение резорцина, субгаллат висмута, перуанский бальзам, хлоргидроксиаллантоинат алюминия, дубильную кислоту и таннины. Количество таких вяжущих средств может изменяться между 0,2% и 60,0% по массе. Таннины дополнительно можно получить из растений, например Butea monosperma (семейство: Leguminosea), Butea parviflora и Butea frondoza. Astringents include, but are not limited to, calamine, zinc oxide, water hamamelis, bismuth resorcinol compound, bismuth subgallate, balsam peru, aluminum chlorohydroxyallantoinate, tannic acid and tannins. The amount of such binders can vary between 0.2% and 60.0% by weight. Tannins can also be obtained from plants, for example Butea monosperma (family: Leguminosea), Butea parviflora and Butea frondoza.

Средства для заживления ран включают, но не ограничиваются ими, витамин А и витамин D в количестве по массе между 0,005% и 0,04%. Может быть также включен перуанский бальзам в количестве по массе между около 0,5% и 2,5%. Может быть также включен тресковый печеночный жир в количестве по массе между 1,0% - 6,0%. Может быть также включено производное живых дрожжевых клеток в количестве между 2-50000 единиц на грамм. Wound healing agents include, but are not limited to, vitamin A and vitamin D in an amount by weight between 0.005% and 0.04%. Peruvian balm may also be included in an amount by weight between about 0.5% and 2.5%. Cod liver oil may also be included in an amount by weight between 1.0% - 6.0%. A derivative of live yeast cells may also be included in an amount between 2-50000 units per gram.

Антимикробные средства включает, но не ограничивается ими, хлорид бензтиония, хлорид бензалкония, борную кислоту, бензоат 8-хинолинола, вторичный-амилтрикрезолы, хлорид цетилпиридиния, фенол, ментол, хлортимол, камфору и сульфат 8-гидроксихинолина. Количество таких антимикробных средств изменяется между 0,02% и 40,0% по массе. Antimicrobial agents include, but are not limited to, benzothionium chloride, benzalkonium chloride, boric acid, 8-quinolinol benzoate, secondary-amyltricresoles, cetylpyridinium chloride, phenol, menthol, chlortimol, camphor and 8-hydroxyquinoline sulfate. The amount of such antimicrobial agents varies between 0.02% and 40.0% by weight.

Кератолитические средства включают, но не ограничиваются ими, хлоргидроксиаллантоинат алюминия и резорцин. Количество таких кератолитических средств может изменяться между 0,2% и 3,5% по массе. Keratolytic agents include, but are not limited to, aluminum chlorohydroxyallantoinate and resorcinol. The amount of such keratolytic agents can vary between 0.2% and 3.5% by weight.

Антихолинергические средства включают, но не ограничиваются ими, атропин или другие алкалоиды соланового типа либо один, либо в комбинации. Количество таких антихолинергических средств может изменяться между 0,02% и 0,1% по массе. Anticholinergics include, but are not limited to, atropine or other solano-type alkaloids, either alone or in combination. The amount of such anticholinergics can vary between 0.02% and 0.1% by weight.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно растворить или диспергировать в подходящей основе, которая может представлять собой суппозитории, мази, пены, спреи, содержащие лекарственное средство мягкие прокладки (подушечки), капсулы и таблетки. The pharmaceutical compositions of this invention can be dissolved or dispersed in a suitable base, which may be suppositories, ointments, foams, sprays, drug-containing soft pads, capsules, and tablets.

Капсулы содержат 5-50 мг стандартизированного экстракта Euphorbia prostrata, предпочтительно 9-15 мг, вместе с фармацевтическими наполнителями. Аналогично, таблетки можно приготовить диспергированием 5-50 мг стандартизированного экстракта Euphorbia prostrata, предпочтительно 9-15 мг, вместе с фармацевтическими наполнителями. Эти таблетки могут быть покрытыми или не покрытыми оболочкой. Capsules contain 5-50 mg of a standardized extract of Euphorbia prostrata, preferably 9-15 mg, together with pharmaceutical excipients. Similarly, tablets can be prepared by dispersing 5-50 mg of a standardized extract of Euphorbia prostrata, preferably 9-15 mg, together with pharmaceutical excipients. These tablets may be coated or uncoated.

Мазь может содержать 0,1-10% (масса/масса) стандартизированного экстракта Euphorbia prostrata, предпочтительно 0,2-5%. Капсула может приниматься субъектом в максимальном количестве 100 мг в день вместе с местной аппликацией, содержащей такой же экстракт, как и когда требуется. The ointment may contain 0.1-10% (w / w) of a standardized extract of Euphorbia prostrata, preferably 0.2-5%. The capsule may be taken by the subject in a maximum amount of 100 mg per day, together with a topical application containing the same extract as and when required.

Гранулы в легко диспергируемой и шипучей форме можно приготовить с использованием в качестве наполнителей сахарозы, маннита, бикарбоната натрия, лимонной кислоты, хлорида натрия и т.д. Granules in an easily dispersible and effervescent form can be prepared using sucrose, mannitol, sodium bicarbonate, citric acid, sodium chloride, etc. as fillers.

Крем можно приготовить эмульгированием водной фазы, содержащей активный агент (0,1-10% масса/масса, предпочтительно 0,2-5%), вместе с подходящей маслянистой фазой таким образом, чтобы это привело к образованию водорастворимого крема. The cream can be prepared by emulsification of the aqueous phase containing the active agent (0.1-10% w / w, preferably 0.2-5%), together with a suitable oily phase so that it leads to the formation of a water-soluble cream.

Можно получить другие альтернативные формы путем приготовления стандартизированного экстракта в 0,1-10% (масса/масса) абсорбционной основы, например гидрофильной мази (ФСША), или водорастворимых основ, например ПЭГ-мази (НФСША), или например водопоглощающих основ, например гидрофильного вазелина (ФСША), ланолина (ФСША), или в углеводородных основах, например белом вазелине (ФСША). Other alternative forms can be obtained by preparing a standardized extract in 0.1-10% (w / w) of an absorption base, for example a hydrophilic ointment (FSHA), or a water-soluble base, for example a PEG ointment (NSFS), or for example a water-absorbing base, for example a hydrophilic petroleum jelly (FSHA), lanolin (FSHA), or in hydrocarbon bases, for example white petrolatum (FSHA).

Композиции суппозиторий могут содержать либо гидрофобную, либо гидрофильную основу и могут включать какао-масло, глицеринированный желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами, эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и полиэтиленстеараты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиакриламид, химически модифицированный крахмал или комбинации этих материалов. The suppository compositions may contain either a hydrophobic or hydrophilic base and may include cocoa butter, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, mixtures of polyethylene glycols with different molecular weights, esters of fatty acids and polyoxyethylene sorbitan and polyethylene stearates, polyvinyl alcohol, polyvinylamine pyrrolidone combinations of these materials.

Основы пены и спрея могут содержать один или несколько водных или неводных растворителей, пропеллантов, поверхностно-активных веществ, суспендирующих и стабилизирующих агентов. The foam and spray bases may contain one or more aqueous or non-aqueous solvents, propellants, surfactants, suspending and stabilizing agents.

Содержащие лекарственные средства прокладки (подушечки) могут содержать один или несколько следующих компонентов: воду, глицерин, пропиленгликоль, спирт и воду Hamamelis. Medication pads (pads) may contain one or more of the following components: water, glycerin, propylene glycol, alcohol, and Hamamelis water.

ОЦЕНКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СТАНДАРТИЗИРОВАННОГО ЭКСТРАКТА
Пероральная противовоспалительная активность (ПВА):
Исследования со стандартизированным экстрактом Euphorbia prostrata при введении перорально показали ингибирование как индуцированного каррагенаном отека при времени (t) = 180 мин (b = 0,019, r = 0,965, p < 0,001) с величиной ED₅ 5,98 мг/кг (95% С. К. = 11,71-23,68), так и индуцированного гистамином отека (b = 0,019, r = 0,860, p < 0,001) с величиной ED₅₀ = 16,37 мг/кг (95% С.К. = 0,01-32,73).ESTIMATION OF PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF A STANDARDIZED EXTRACT
Oral anti-inflammatory activity (PVA):
Studies with the standardized extract of Euphorbia prostrata when administered orally showed an inhibition of both carrageenan-induced edema at time (t) = 180 min (b = 0,019, r = 0,965 , p <0,001) with ED ₅ value of 5.98 mg / kg (95% C .K. = 11.71-23.68), as well as histamine-induced edema (b = 0.019, r = 0.860, p <0.001) with an ED ₅₀ value of 16.37 mg / kg (95% S.K. = 0.01-32.73).

Индуцированный каррагенаном отек является двуфазным случаем, причем ранняя гиперемия обуславливается выделением гистамина и серотонина и поздний отек обуславливается выделением брадикинина и простагландинов. Результаты, показанные в таблице 1, означают, что перорально введенный стандартизированный экстракт (200 мг/кг) эффективен против обеих фаз воспаления, ингибируя 76% отека, и эквивалентен 74% ингибирования 1 мг/кг индометацина (в. б.). Carrageenan-induced edema is a biphasic case, with early hyperemia due to the release of histamine and serotonin, and late edema due to the release of bradykinin and prostaglandins. The results shown in Table 1 mean that an orally administered standardized extract (200 mg / kg) is effective against both phases of inflammation, inhibiting 76% of edema, and equivalent to 74% inhibition of 1 mg / kg of indomethacin (v. B.).

Результаты далее подкрепляются экспериментами, проводимыми на моделях отеков, индуцированных гистамином и брадикинином. Данные, показанные в таблице 2, означают 77% и 56% ингибирования отека при времени +60 и +120 мин на модели отека, индуцированного гистамином, тогда как на модели, индуцированной брадикинином, эффект был существенным (p < 0,001) только при времени +180 мин. The results are further supported by experiments conducted on histamine and bradykinin-induced edema models. The data shown in table 2 mean 77% and 56% inhibition of edema at a time of +60 and +120 min in the histamine-induced edema model, whereas in the bradykinin-induced model, the effect was significant (p <0.001) only at time + 180 minutes

МЕСТНАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ:
Испытание на индуцированных каррагенаном отеках стопы:
Зависимую от дозы противовоспалительную реакцию наблюдали с использованием стандартизированного экстракта (b = -0,0287, r = 0,991, p < 0,001) с величиной ED₅₀ = 9,6% (95% С.К. = 8,56-10,72), а также смеси апигенингликозида и лутеолингликозида (4:1) (b = 0,0169, r = 0,989, p < 0,001) с величиной ED₅₀ = 1,12% (95% С.К. = 0,045-2,195) при расчете с данными для +180 мин при местной аппликации у мышей с индуцированным каррагеном отеком ступни лапы.LOCAL ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY:
Carrageenan-induced foot edema test:
A dose-dependent anti-inflammatory reaction was observed using a standardized extract (b = -0.0287, r = 0.991, p <0.001) with an ED ₅₀ value of 9.6% (95% C.K. = 8.56-10.72 ), as well as a mixture of apigeneninglycoside and luteolinic glycoside (4: 1) (b = 0.0169, r = 0.989, p <0.001) with an ED ₅₀ value of 1.12% (95% C.K. = 0.045-2.195) at calculation with data for +180 min with local application in mice with carrageenin-induced paw edema.

Таким образом, сделан вывод, что стандартизированный экстракт является противовоспалительным средством против двух моделей острой воспалительной реакции, но, по-видимому, относительно менее сильным, чем индометацин, введенный другим путем (в.б.). Thus, it was concluded that the standardized extract is an anti-inflammatory agent against two models of acute inflammatory reaction, but, apparently, is relatively less potent than indomethacin, administered in a different way (vb).

Продолжительность действия местного препарата определяли изучением действий разных концентраций лекарственного средства на отек в течение периода 8 часов. Как очевидно из таблицы 3, пиковое ингибирование наблюдали через 3-4 часа после инъекции каррагенана, начиная с 2 часов, для экстракта при низких концентрациях (0,5-2,0%) и начиная с 1 часа при концентрации 4%. Похожую кинетическую реакцию наблюдали для смеси апигенингликозида и лутеолингликозида (4: 1) (0,2-1%) и индометацина (1-2%). Максимальное действие препаратов смеси апигенингликозида и лутеолингликозида, наблюдаемое при концентрации 4% (ингибирование 37,1%) и концентрации 1% (ингибирование 46,8%) соответственно, сравнивали с максимальным действием индометацина при концентрации 2% (ингибирование 41,9%). The duration of action of the local drug was determined by studying the effects of different concentrations of the drug on edema over a period of 8 hours. As is obvious from table 3, peak inhibition was observed 3-4 hours after injection of carrageenan, starting from 2 hours, for the extract at low concentrations (0.5-2.0%) and starting from 1 hour at a concentration of 4%. A similar kinetic reaction was observed for a mixture of apigeneninglycoside and luteolin glycoside (4: 1) (0.2-1%) and indomethacin (1-2%). The maximum effect of the preparations of the mixture of apigeneninglycoside and luteolinic glycoside observed at a concentration of 4% (inhibition of 37.1%) and a concentration of 1% (inhibition of 46.8%), respectively, was compared with the maximum effect of indomethacin at a concentration of 2% (inhibition of 41.9%).

Местные действия индометацина сравнивали с опубликованными результатами индуцированного каррагенаном отека лап мышей (Schrier, D.J., Moniot, S., Gluckman, M.I. и Giberston, R.B., J. Pharm. Pharmacol., 39, 57, 1989). Local effects of indomethacin were compared with published results of carrageenan-induced edema of mouse paws (Schrier, D.J., Moniot, S., Gluckman, M.I. and Giberston, R.B., J. Pharm. Pharmacol., 39, 57, 1989).

Было найдено, что смесь апигенингликозида и лутеолингликозида обладает значительной ПВА при пероральном введении с величиной ED₅₀ = 5,98 мг/кг (1,12%) для индуцированной каррагенаном опухоли лап у крыс, которая сравнима с величиной ED₅₀ = -1,11%, полученной при оценке данных местной ПВА той же фракции, подтверждая, что эта смесь соединений имеет как местную, так и пероральную ПВА. Пероральное поглощение лекарственного средства в результате прининга можно принимать во внимание также при местном действии. Однако была описана также чрескожная абсорбция апигенингликозида. По сравнению с индометацином эта фракция демонстрирует более высокое противовоспалительное действие и несколько более высокое ингибирование последних фаз отека. Это приписывают активности лутеолингликозида, присутствующего во фракции, который, как описывается, понижает припухлость в последней фазе отечной реакции, тогда как апигенингликозид действует в более ранней фазе. На основании этого приходят к заключению, что стандартизированный экстракт и смесь апигенингликозида и лутеолингликозида имеют значительную ПВА. Кроме того, сравнимые величины ED₅₀ местного и перорального введения стандартизированного экстракта допускают, что местное действие, по-видимому, независимо от системного поглощения.It was found that a mixture of apigeneninglycoside and luteolinic glycoside has significant PVA when administered orally with an ED ₅₀ value of 5.98 mg / kg (1.12%) for rat carrageenan-induced paw tumors, which is comparable to an ED ₅₀ value of -1.11 % obtained by evaluating the data of local PVA of the same fraction, confirming that this mixture of compounds has both local and oral PVA. Oral absorption of the drug as a result of pring can also be taken into account with local action. However, transdermal absorption of apigeneninglycoside has also been described. Compared with indomethacin, this fraction shows a higher anti-inflammatory effect and a slightly higher inhibition of the last phases of edema. This is attributed to the activity of the luteolinic glycoside present in the fraction, which, as described, lowers the swelling in the last phase of the edematous reaction, while apigeninglycoside acts in the earlier phase. Based on this, it is concluded that the standardized extract and the mixture of apigeneninglycoside and luteolinglycoside have significant PVA. In addition, comparable ED ₅₀ values of local and oral administration of a standardized extract suggest that the local effect is apparently independent of systemic absorption.

Испытание на ушах с кротоновым маслом:
Используемое испытание описывалось в опубликованной литературе, где апигенин-7-глюкозид использовали в качестве ссылочного примера. Лутеолингликозид (300 мг/ухо) значительно ингибировал индуцированную кротоновым маслом (72%) отечную реакцию и показал зависимое от дозы ингибирование отечной реакции на кротоновое масло. Активность этого соединения сравнима с активностью апигенин-7-глюкозида. Так как стандартизированный экстракт также содержит подобные гликозиды, поэтому он также активен, но в меньшей степени, чем смесь апигенингликозида и лутеолингликозида. Из этого факта можно заключить, что эти гликозиды обладают ПВА, аналогичной ПАВ, уже описанной для других химически подобных гликозидов.Test on the ears with croton oil:
The test used was described in the published literature, where apigenin-7-glucoside was used as a reference example. Luteolinic glycoside (300 mg / ear) significantly inhibited the edematous response induced by croton oil (72%) and showed a dose-dependent inhibition of the edematous response to croton oil. The activity of this compound is comparable to the activity of apigenin-7-glucoside. Since the standardized extract also contains similar glycosides, it is therefore also active, but to a lesser extent than a mixture of apigeninglycoside and luteolinglycoside. From this fact, we can conclude that these glycosides have a PVA similar to a surfactant already described for other chemically similar glycosides.

Это сравнительное изучение стандартизированного экстракта, апигенингликозида, лутеолингликозида и смеси апигенингликозида и лутеолингликозида было подтверждено независимо Институтом фармакологии в Италии на инструкции авторов изобретения. Было найдено, что данные по испытанию на ушах мышей с использованием кретонового масла согласуются с данными, полученными в нашей лаборатории с использованием каррагенановой модели; любое различие в ответных реакциях относили к разным способам введения. This comparative study of a standardized extract, apigenic glycoside, luteolin glycoside and a mixture of apigenic glycoside and luteolin glycoside was independently verified by the Institute of Pharmacology in Italy according to the instructions of the inventors. It was found that the test data on the ears of mice using cretone oil are consistent with the data obtained in our laboratory using the carrageenan model; any difference in responses was attributed to different modes of administration.

Некоторые из результатов, полученных Институтом Италии, воспроизводятся ниже (таблица 4). Индометацин и гидрокортизон использовали в качестве ссылочных лекарственных средств. Some of the results obtained by the Institute of Italy are reproduced below (table 4). Indomethacin and hydrocortisone were used as reference drugs.

Апигенингликозид и лутеолингликозид, по-видимому, являются наиболее активными соединениями среди испытуемых соединений и похожи в активности индометацину, тогда как другие гликозиды менее активны. Было показано, что активность агликонов строго пропорциональна их полярности (данные не показаны), что предполагает, что чрескожная абсорбция может быть ограничивающим активность фактором. Apigeninglycoside and luteolinglycoside are apparently the most active compounds among the tested compounds and are similar in activity to indomethacin, while other glycosides are less active. It was shown that the activity of aglycones is strictly proportional to their polarity (data not shown), which suggests that percutaneous absorption may be a limiting factor in activity.

Изучение продолжительности местной ПВА составных частей экстракта:
Действие апигенингликозида и лутеолингликозида, кроме того, исследовали на ПВА вне стандартного времени 6 часов; эту активность оценивали как ингибирование отека (таблица 5) и лейкоцитного инфильтрата (таблица 6) при дозах, которые обычно вызывают почти полное ингибирование отека через 6 часов после лечения.The study of the duration of local PVA extract components:
The action of apigeneninglycoside and luteolinic glycoside, in addition, was investigated for PVA outside the standard time of 6 hours; this activity was evaluated as inhibition of edema (table 5) and leukocyte infiltrate (table 6) at doses that usually cause almost complete inhibition of edema 6 hours after treatment.

Апигенингликозид и индометацин теряют их противовоспалительную активность через 18 часов после лечения, в то же время гидрокортизон и лутеолингликозид сохраняют до определенной степени их действие. Воспаление, по-видимому, естественно подавляется после 30 часов. Эти четыре соединения сильно и постоянно ингибируют лейкоцитную инфильтрацию, измеряемую как активность миелопероксидазы. Apigeninglycoside and indomethacin lose their anti-inflammatory activity 18 hours after treatment, while hydrocortisone and luteolinglycoside retain their effect to a certain extent. Inflammation appears to be naturally suppressed after 30 hours. These four compounds strongly and constantly inhibit leukocyte infiltration, measured as myeloperoxidase activity.

Чрескожная абсорбция топически активных флаваноидов:
Топическая ПВА апигенингликозида, одна из основных составных частей стандартизированного экстракта, по-видимому, более сильная, чем у индометацина. Эти открытия противоречат обычному мнению, что такие химические соединения ограниченно абсорбируются через интактную кожу. Чрескожную абсорбцию апигенингликозида изучали в тех же условиях испытания, которые использовали для оценки его ПВА (ингибирование индуцированного кротоновым маслом отека в ушах мышей). Для этой цели две дозы ³H-апигенингликозида (60 и 6 мкг/ухо) наносили на внутреннюю поверхность ушей мышей вместе с обычным количеством раздражающего средства (35 мкг/ухо) или без него. Устанавливали такую определенную активность меченых соединений, чтобы постоянное количество радиоактивности присутствовало в растворах для промывки после исчерпывающих промывок ушей в данные отрезки времени.Transdermal absorption of topically active flavanoids:
The topical PVA of apigeneninglycoside, one of the main components of a standardized extract, is apparently stronger than that of indomethacin. These findings contradict the conventional wisdom that such chemical compounds are absorbed to a limited extent through intact skin. Transdermal absorption of apigeneninglycoside was studied under the same test conditions that were used to evaluate its PVA (inhibition of croton oil-induced edema in the ears of mice). For this purpose, two doses of ³ H-apigeneninglycoside (60 and 6 μg / ear) were applied to the inner surface of the mouse ears with or without the usual amount of irritant (35 μg / ear). The activity of the labeled compounds was determined so that a constant amount of radioactivity was present in the rinsing solutions after exhaustive rinsing of the ears at these times.

Эксперименты показывают кинетику абсорбции первого порядка. Более высокая доза апигенингликозида абсорбируется менее быстро (t_1/2 = 4,4 часа), чем более низкая доза (t_1/2 = 3,4 часа), присутствие кротонового масла усиливает абсорбцию соединения и скорость абсорбции становится идентичной для обеих доз (t_1/2 = 2,5 часа).Experiments show first order absorption kinetics. A higher dose of apigeneninglycoside is absorbed less rapidly (t _1/2 = 4.4 hours) than a lower dose (t _1/2 = 3.4 hours), the presence of croton oil enhances the absorption of the compound and the absorption rate becomes identical for both doses ( t _1/2 = 2.5 hours).

Высокая доза апигенингликозида почти полностью ингибирует отечную реакцию на кротоновое масло по меньшей мере в пределах первых 6 часов, тогда как низкая доза не оказывает действия на развитие воспалительной реакции. Следовательно, повышенная абсорбция, вызванная кротоновым маслом, не связана с повышенной проницаемостью воспаленной кожи. Наблюдаемое действие, вероятно, обусловлено липофильными свойствами кротонового масла, которое действует только в качестве наполнителя. Следовательно, можно заключить, что апигенингликозид абсорбируется через интактную кожу и что скорость абсорбции можно повысить приготовлением подходящей фармацевтической готовой препаративной формы. A high dose of apigeneninglycoside almost completely inhibits the edematous response to croton oil at least within the first 6 hours, while a low dose has no effect on the development of the inflammatory reaction. Therefore, increased absorption caused by croton oil is not associated with increased permeability of inflamed skin. The observed effect is probably due to the lipophilic properties of croton oil, which acts only as a filler. Therefore, it can be concluded that apigeneninglycoside is absorbed through intact skin and that the rate of absorption can be increased by preparing a suitable pharmaceutical formulation.

МЕХАНИЗМ ПВА ЭКСТРАКТА
Флавоноиды имеют преимущество, состоящее в высокой степени безопасности и отсутствии побочного действия, например ульцерогенности, по сравнению с классическими противовоспалительными лекарственными средствами (Agarwal, О. P. , Agents Actions, 12, 298, 1982; Havsteen, В., Biochem. Pharmacol., 32, 1141, 1983). В последние годы были сделаны разные подходы к изучению противовоспалительного потенциала флаваноидов (Gabor, М., в "Handbook of Experimental Pharmacology: Antiinflammatory Drugs", J.R. Vane, S.H. Ferreira (Eds.) Springer, NY, 1979, p. 68: Parmar, N.S. and Ghosh, M.N., Ind. J. Pharmacol., 10, 277, 1978). Было предположено, что флавоноиды не только повышают проницаемость капилляров, они могут также ингибировать ряд стадий в воспалении, включая грануляцию, образование ткани и хронический артрит. Обычно напряженным механизмом действия противовоспалительных лекарственных средств является ингибирование путей метаболизма арахидоновой кислоты. Однако, хотя этот механизм могли применять для лутеолингликозида, апигенингликозид не способен влиять на эти процессы (опубликованная литература) и, следовательно, для этого соединения нужно учитывать другие механизмы действия, например ингибирование выделения гистамина и радикальной поглотительной активности. Апигенин и лутеолин снижают также лейкоцитную инфильтрацию и лутеолин сохраняет свое действие даже через 18 часов после лечения.PVA EXTRACT MECHANISM
Flavonoids have the advantage of a high degree of safety and the absence of side effects, such as ulcerogenicity, compared with the classic anti-inflammatory drugs (Agarwal, O. P., Agents Actions, 12, 298, 1982; Havsteen, B., Biochem. Pharmacol. 32, 1141, 1983). In recent years, different approaches have been made to study the anti-inflammatory potential of flavanoids (Gabor, M., in "Handbook of Experimental Pharmacology: Antiinflammatory Drugs", JR Vane, SH Ferreira (Eds.) Springer, NY, 1979, p. 68: Parmar, NS and Ghosh, MN, Ind. J. Pharmacol., 10, 277, 1978). It has been suggested that flavonoids not only increase capillary permeability, they can also inhibit a number of stages in inflammation, including granulation, tissue formation, and chronic arthritis. A commonly used mechanism of action of anti-inflammatory drugs is the inhibition of arachidonic acid metabolism. However, although this mechanism could be used for luteolinic glycoside, apigeneninglycoside is not able to influence these processes (published literature) and, therefore, other mechanisms of action should be taken into account for this compound, for example, inhibition of histamine release and radical absorption activity. Apigenin and luteolin also reduce leukocyte infiltration and luteolin retains its effect even 18 hours after treatment.

Экстенсивно изучали действие кверцетина и его гликозидов на воспаление, было найдено, что они существенно регулируют экссудативные и пролиферативные фазы гранулемы типа хлопковых гранул (cotton pellet) (Roschin, Yu. V. and Geraschenko, G. I., Vopr. Farm. Dolnem Vostoke, 1, 134, 1973; Chem. Abstr., 83, 37683, 1975; Kalshinkova, N. A. and Geraschenko, G.I., Aktual. Vopr. Farm. , 2, 353, 1974; Chem. Abstr., 84, 99346, 1976). Кверцетин ингибирует также секрецию гистамина тучными клетками (Benett, J.P., Gomperts, B.D., and Wollenweber, E. , Arzneim. Gorsch., 31, 433, 1981), нейтрофильные функции, например выделение лизосомных ферментов, потребление кислорода, генерацию свободных радикалов и хемотаксис (Busse, W.W., Kipp, D.E. and Middleton, E. Jr. , J. Allergy Clin. Pharmacol., 73, 801, 1984). Известно, что флавоноиды ингибируют ряд ферментов, включая циклоксигеназу (Sekiya, S. and Okuda, Н., Biochem. Biophys. Res. Commun., 105, 1090, 1982). Изобретателями было найдено, что флавоноиды, присутствующие в Euphorbia prostrata, активны в качестве пероральных и местных противовоспалительных средств (Sigia, А.К. and Pathak, К. , J. Ethanopharmacol., 27, 55, 1989; Sigia, А.К. and Pathak, К., J. Ethanopharmacol., 29, 291, 1990). Extensively studied the effect of quercetin and its glycosides on inflammation, it was found that they significantly regulate the exudative and proliferative phases of granulomas such as cotton pellets (Roschin, Yu. V. and Geraschenko, GI, Vopr. Farm. Dolnem Vostoke, 1, 134, 1973; Chem. Abstr., 83, 37683, 1975; Kalshinkova, NA and Geraschenko, GI, Aktual. Vopr. Farm., 2, 353, 1974; Chem. Abstr., 84, 99346, 1976). Quercetin also inhibits the secretion of histamine by mast cells (Benett, JP, Gomperts, BD, and Wollenweber, E., Arzneim. Gorsch., 31, 433, 1981), neutrophilic functions, such as lysosomal enzyme secretion, oxygen consumption, free radical generation and chemotaxis (Busse, WW, Kipp, DE and Middleton, E. Jr., J. Allergy Clin. Pharmacol., 73, 801, 1984). Flavonoids are known to inhibit a number of enzymes, including cyclooxygenase (Sekiya, S. and Okuda, N., Biochem. Biophys. Res. Commun., 105, 1090, 1982). The inventors have found that flavonoids present in Euphorbia prostrata are active as oral and topical anti-inflammatory drugs (Sigia, A.K. and Pathak, K., J. Ethanopharmacol., 27, 55, 1989; Sigia, A.K. and Pathak, K., J. Ethanopharmacol., 29, 291, 1990).

ПРИМЕРЫ
Способ приготовления и оценки стандартизированного экстракта:
Растения Euphorbia prosirata были собраны квалифицированными профессионалами с холмистых районов Рамгара в северной Индии. Растения идентифицировали и характеризовали методическими рекомендациями WHO (WHO/TRM/91.4, Programme Traditional Medicines World Health Organization Geneva, 1991), растения сушили при регулируемых условиях температуры и влажности. Целые растения размалывали в мелкий/грубый порошок.EXAMPLES
Method for preparing and evaluating a standardized extract:
Euphorbia prosirata plants have been harvested by skilled professionals from the hilly areas of Ramgar in northern India. Plants were identified and characterized by WHO guidelines (WHO / TRM / 91.4, Program Traditional Medicines World Health Organization Geneva, 1991), plants were dried under controlled conditions of temperature and humidity. Entire plants were ground into a fine / coarse powder.

Порошкообразное лекарственное средство (5 кг) укладывали в перколятор S. S. Экстракцию осуществляли путем проведения сначала холодной перколяции 15 л этилового спирта, 10 л растворителя отводили и равный объем заменяли свежим этиловым спиртом. Операцию повторяли 5 раз до истощения лекарственного средства. Спиртовые экстракты объединяли и концентрировали в вакууме при 60^oC. Концентрированный экстракт обрабатывали горячей водой (80-90^oC) и получали водорастворимый экстракт флавоноидных компонентов. Водный экстракт экстрагировали 5-10 объемами неполярного органического растворителя. Органическую фазу дегидратировали подходящими осушителями и концентрировали в вакууме при 60^oC. Концентрированный экстракт сушили полностью в течение нескольких часов при 60^oC в вакууме. Очищенный порошкообразный экстракт стандартизировали до дальнейшей обработки.A powdered drug (5 kg) was placed in a SS percolator. Extraction was carried out by first cold percolation of 15 L of ethyl alcohol, 10 L of solvent was removed and an equal volume was replaced with fresh ethyl alcohol. The operation was repeated 5 times until the drug was depleted. The alcohol extracts were combined and concentrated in vacuo at 60 ^° C. The concentrated extract was treated with hot water (80-90 ^° C) and a water-soluble extract of flavonoid components was obtained. The aqueous extract was extracted with 5-10 volumes of non-polar organic solvent. The organic phase was dehydrated with suitable desiccants and concentrated in vacuo at 60 ^° C. The concentrated extract was dried completely for several hours at 60 ^° C in vacuo. The purified powdery extract was standardized before further processing.

Экстракт Euphorbia prostrata характеризовали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). ВЭЖХ проводили при следующих условиях с использованием системы Waters, снабженной насосами М510 и блоком данных с программным обеспечением Millenium. Euphorbia prostrata extract was characterized by high performance liquid chromatography (HPLC). HPLC was performed under the following conditions using a Waters system equipped with M510 pumps and a data block with Millenium software.

Подвижная фаза: Ацетонитрил: 2% уксусная кислота (17:23)
Колонка: C₁₈ (250х4 мм/5 мк)
Скорость потока: 1 мл/мин
Детектор: УФ-поглощение у 350 нм
Хроматограф (ВЭЖХ) показал пять пиков, соответствующих флавоноидным компонентам, лутеолину, 6-метоксикверцетингликозиду, кверцетину, лутеолингликозиду и апигенингликозиду. Из них основные пики соответствовали лутеолину и кверцетину (их подтверждали путем сравнения с аутентичными пробами лутеолина и кверцетина). Апигенингликозид и лутеолингликозид использовали в качестве химических и фармакологических маркеров для стандартизации продукта.Mobile phase: Acetonitrile: 2% acetic acid (17:23)
Column: C ₁₈ (250x4 mm / 5 microns)
Flow rate: 1 ml / min
Detector: UV Absorption at 350 nm
The chromatograph (HPLC) showed five peaks corresponding to the flavonoid components, luteolin, 6-methoxyquercetin glycoside, quercetin, luteolin glycoside and apigeninglycoside. Of these, the main peaks corresponded to luteolin and quercetin (they were confirmed by comparison with authentic samples of luteolin and quercetin). Apigeninglycoside and luteolinglycoside were used as chemical and pharmacological markers to standardize the product.

Способ получения капсул:
На основе фармакологических исследований было установлено, что каждая капсула должна содержать 15-50 мг экстракта Euphorbia с соединениями, имеющими на ВЭЖХ "отпечатки пальцев". Содержание соединения А было 35%, содержание соединения В было 9%, содержание остальных соединений было 6% и общее содержание флавоноидов было 50%.The method of obtaining capsules:
Based on pharmacological studies, it was found that each capsule should contain 15-50 mg of Euphorbia extract with compounds having fingerprints on HPLC. The content of compound A was 35%, the content of compound B was 9%, the content of the remaining compounds was 6%, and the total content of flavonoids was 50%.

Поэтому экстракт Euphorbia, используемый для каждой партии, характеризовали и количественно анализировали в отношении содержания флавоноидов, как указано выше. На основании полученных величин экстракта устанавливали экстрактное количество экстракта Euphorbia на капсулы. Типичные составы на основе средних величин флаваноидов приведены в примерах 1-3 в конце описания. Therefore, the Euphorbia extract used for each batch was characterized and quantified with respect to flavonoid content, as described above. Based on the obtained extract values, the extract amount of Euphorbia extract per capsule was determined. Typical formulations based on average flavanoid values are given in Examples 1-3 at the end of the description.

Стандартизированный экстракт растворяют в этиловом спирте. Лактозу, коллоидный диоксид кремния и очищенный тальк по отдельности пропускают через мелкие сита. Раствор стандартизированного экстракта в этиловом спирте адсорбируют на лактозе и хорошо смешивают до достижения однородности. Этот материал сушат при температуре 60-70^oC до достижения полной осушки. Коллоидный диоксид кремния и очищенный тальк в качестве смазывающих веществ смешивают с материалом. Смесь затем анализируют на содержание флаваноидов ВЭЖХ. На основании данных анализа порошок наполняют в пустые твердые желатиновые капсулы при средней массе наполнения 300 мг ± 10 мг. После испытания на контроль качества заполненные капсулы герметизируют в воздухонепроницаемых упаковках, содержащих лекарственное средство в дозах на один прием.The standardized extract is dissolved in ethanol. Lactose, colloidal silicon dioxide and purified talc are individually passed through fine sieves. A solution of the standardized extract in ethyl alcohol is adsorbed on lactose and mixed well until uniform. This material is dried at a temperature of 60-70 ^o C to achieve complete drying. Colloidal silicon dioxide and purified talc as lubricants are mixed with the material. The mixture is then analyzed for HPLC flavanoid content. Based on the analysis data, the powder is filled into empty hard gelatin capsules with an average filling mass of 300 mg ± 10 mg. After testing for quality control, the filled capsules are sealed in airtight packages containing the drug in doses in one dose.

Способ приготовления мази:
Стандартизированный экстракт, используемый для приготовления мази, характеризовали способом, подобным описанному для приготовления капсул. На основании полученных для экстракта величин устанавливали экстрактное процентное содержание стандартизированного экстракта в мазях. Типичный пример состава на основе средних величин флаваноидов следующий:
Пример 4:
Экстракт - 1%
Цетиловый спирт - 20%
Пчелиный воск - 24%
Глицерин - 12%
Лаурилсульфат натрия - 1%
Пропилпарабен - 0,01%
Метилпарабен - 0,03%
Очищенная вода - Сколько нужно до 100%
Пример 5
Гидрофильная мазь
Экстракт - 1%
Метилпарабен - 0,026%
Пропилпарабен - 0,015%
Лаурилсульфат натрия - 1%
Пропиленгликоль - 12%
Стеариловый спирт - 25%
Белый вазелин - 25%
Очищенная вода - Сколько нужно до 100%
Пример 6
Полиэтиленгликолевая мазь
Экстракт - 3%
Полиэтиленгликоль 3350 - 40%
Полиэтиленгликоль 400 - 57%
Стандартизированный экстракт растворяют в глицерине и небольшой порции очищенной воды. В раствор вводят лаурилсульфат натрия, метилпарабен и пропилпарабен. Раствор нагревают до 65-75^oC. Цетиловый спирт и пчелиный воск одновременно расплавляют при около 75^oC. При постоянном перемешивании и поддерживании температуры между 65^oC и 75^oC в масляную фазу медленно добавляют водную фазу. Полученную эмульсию перемешивают далее в течение 1 часа и, если нужно, массу доводят до 100% добавлением теплой очищенной воды. Мазь выдерживают для охлаждения и деаэрируют. Конечный продукт испытывают для контроля качества и заполняют в покрытые лаком алюминиевые сжимаемые тюбики и герметизируют.The method of preparation of the ointment:
The standardized extract used to prepare the ointment was characterized by a method similar to that described for the preparation of capsules. Based on the values obtained for the extract, the extract percentage of the standardized extract in the ointments was determined. A typical composition example based on average flavanoid values is as follows:
Example 4:
Extract - 1%
Cetyl alcohol - 20%
Beeswax - 24%
Glycerin - 12%
Sodium Lauryl Sulfate - 1%
Propylparaben - 0.01%
Methylparaben - 0.03%
Purified Water - How much is needed up to 100%
Example 5
Hydrophilic ointment
Extract - 1%
Methylparaben - 0.026%
Propylparaben - 0.015%
Sodium Lauryl Sulfate - 1%
Propylene glycol - 12%
Stearyl alcohol - 25%
White Vaseline - 25%
Purified Water - How much is needed up to 100%
Example 6
Polyethylene glycol ointment
Extract - 3%
Polyethylene glycol 3350 - 40%
Polyethylene glycol 400 - 57%
The standardized extract is dissolved in glycerin and a small portion of purified water. Sodium lauryl sulfate, methyl paraben and propyl paraben are added to the solution. The solution is heated to 65-75 ^° C. Cetyl alcohol and beeswax are simultaneously melted at about 75 ^° C. With constant stirring and maintaining the temperature between 65 ^° C. and 75 ^° C., the aqueous phase is slowly added to the oil phase. The resulting emulsion is stirred further for 1 hour and, if necessary, the mass is adjusted to 100% by the addition of warm purified water. The ointment is kept for cooling and deaerated. The final product is tested for quality control and filled into varnished aluminum compressible tubes and sealed.

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КАПСУЛ И МАЗИ
Клиническая оценка фармацевтической композиции данного изобретения была сделана University Institute Pharmaceutical Sciences с помощью University Health Centre, Punjab University, Chandigarh. После испытания на противовоспалительную активность и токсичность на животных и на основании безопасного использования растения в индийской традиционной медицине для других состояний лекарственное средство вводили в пероральной лекарственной форме и местной аппликацией пациентам с жалобами на геморрои и трещины. Большинство пациентов либо не реагировали, либо переносили рецидивы при других формах терапии. Пациентам обычно давали одну/две капсулы на день в течение периода 3-9 дней. Некоторые пациенты получали как пероральный, так и местный препарат. Лекарственное средство вводили приблизительно 32000 пациентам. Большинство пациентов реагировали на один курс лечения без какого-либо побочного действия.EVALUATION OF CLINICAL EFFICIENCY OF CAPSULES AND OINTMENTS
A clinical evaluation of the pharmaceutical composition of this invention was made by the University Institute of Pharmaceutical Sciences using the University Health Center, Punjab University, Chandigarh. After testing for anti-inflammatory activity and toxicity in animals and based on the safe use of the plant in Indian traditional medicine for other conditions, the drug was administered in an oral dosage form and local application to patients with complaints of hemorrhoids and cracks. Most patients either did not respond or suffered relapses with other forms of therapy. Patients were usually given one / two capsules per day for a period of 3-9 days. Some patients received both oral and topical medication. The drug was administered to approximately 32,000 patients. Most patients responded to one course of treatment without any side effects.

Claims

1. A pharmaceutical composition for treating anorectal and colon diseases, comprising a pharmaceutically acceptable base and an effective amount of a flavonoid-containing extract from the plant Euphorbia prostate, in which the flavonoid is from about 35 to 62% by weight of the extract, wherein the flavonoid is apigenin-7-glycoside , luteolin-7-glycoside, 6-methoxyquercin-3-glycoside, quercetin and luteolin, where apigenin-7-glycoside is present in an amount of about 30 to 45% by weight of the extract, luteolin-7-glycoside present in an amount of about 3 to 9% by weight of the extract and 6-methoxyquercin-3-glycoside is present in an amount of about 1 to 6% by weight of the extract, quercetin is present in an amount of about 1 to 2% by weight of the extract and luteolin is present in an amount of about 1 to 2% by weight of the extract.

2. The composition according to claim 1, characterized in that the anorectal disease is hemorrhoids, fissures, fissures, fistulas, abscesses, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis or Crohn's disease.

3. The composition of claim 1, further comprising tannins in an amount of about 5% by weight of the extract, resin, gum in an amount of about 10 to 15% by weight of the extract, pigments, sterols, or triterpenoids.

4. The composition according to claim 1, further comprising a therapeutic agent.

5. The composition according to claim 4, characterized in that the therapeutic agent is an astringent, an anesthetic, an anesthetic salt, an anesthetic in combination with an anesthetic salt, a vasoconstrictor, a protective agent, an anti-irritant, a keratolytic agent, an anticholinergic agent, a wound healing agent an agent or antimicrobial agent.

6. The composition according to claim 5, characterized in that the therapeutic agent is an astringent.

7. The composition according to claim 6, characterized in that the astringent is selected from the group consisting of calamine, zinc oxide, tincture of witch hazel, compound of resorcinol with bismuth, bismuth subgallate, peruvian balsam, aluminum chlorohydroxyallantoinate and tannic acid.

8. The composition according to claim 6, characterized in that the amount of astringent is from about 0.2 to 60% by weight.

9. The composition according to claim 5, characterized in that the therapeutic agent is selected from an anesthetic, a salt of an anesthetic or anesthetic in combination with a salt of an anesthetic.

10. The composition according to claim 9, characterized in that the therapeutic agent is selected from the group consisting of benzocaine, diperodone, pramoxin, camphor, dibucaine, phenol, tetracaine and phenacaine.

11. The composition according to claim 9, characterized in that the amount of anesthetic is approximately 0.25 to 25% by weight.

12. The composition according to claim 5, characterized in that the therapeutic agent is a vasoconstrictor.

13. The composition according to p. 12, characterized in that the vasoconstrictor agent is selected from ephedrine, phenylephrine or phenylephrine in combination with a phenylephrine salt.

14. The composition according to claim 5, characterized in that the therapeutic agent is an anti-irritant.

15. The composition according to p. 14, characterized in that the anti-irritant is menthol, present in an amount of from about 0.25 to 2.5% by weight.

16. The composition according to claim 5, characterized in that the therapeutic agent is a protective agent.

17. The composition according to clause 16, wherein the protective agent is selected from the group consisting of aluminum hydroxide gel, calamine, cocoa butter, cod fat, shark liver oil, starch, white petrolatum, wool fat alcohol, zinc oxide, vegetable oil, castor oil, polyethylene glycol and propylene glycol.

18. The composition according to p. 16, characterized in that the protective agent is present in an amount of from about 5.0 to 88.0% by weight.

19. The composition according to claim 5, characterized in that the therapeutic agent is a means for healing wounds.

20. The composition according to claim 19, characterized in that the wound healing agent is selected from vitamin A, vitamin D, Peruvian balsam, cod liver oil and derivatives of live yeast cells.

21. The composition according to p. 19, characterized in that vitamin A and vitamin D are present in an amount of from about 0.005 to 0.04% by weight, said Peruvian balm is present in an amount of from about 0.5 to 2.5% by weight, cod liver oil is present in an amount of about 1.0 to 6.0% by weight, and live yeast cell derivatives are present in an amount of about 2 to 50,000 units per gram.

22. The composition according to claim 5, characterized in that the therapeutic agent is an antimicrobial agent.

23. The composition according to p. 22, wherein the antimicrobial agent is selected from the group consisting of benzethonium chloride, benzalkonium chloride, phenol, menthol, chlortimol, camphor and 8-hydroxyquinoline sulfate.

24. The composition according to p. 22, characterized in that the antimicrobial agent is present in an amount of from about 0.02 to 40% by weight.

25. The composition according to claim 5, characterized in that the therapeutic agent is a keratolytic agent.

26. The composition according A.25, characterized in that the keratolytic agent is selected from aluminum chlorohydroxyallantoinate and resorcinol.

27. The composition according A.25, characterized in that the keratolytic agent is present in an amount of from about 0.2 to 3.5% by weight.

28. The composition according to claim 5, characterized in that the therapeutic agent is an anticholinergic agent.

29. The composition according to p. 28, wherein the anticholinergic agent is selected from the group consisting of atropine, a solanine-type alkaloid or atropine in combination with a solanine-type alkaloid.

30. The composition according to p. 28, characterized in that the amount of anticholinergic agent is from about 0.2 to 0.1% by weight.

31. The composition according to claim 1, characterized in that it is in the form of a cream, ointment, solution, spray, foam, suppository, medical pad, dressing, powder, suspension, film, flakes, oral hard gelatine capsules, soft gelatine capsules, coated coated tablets, uncoated tablets, sustained release dosage form, liquid, troches, buccal dosage form, capsule or cachet.