RU2162845C2 - Производные n-(3-бензофуранил)мочевины, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли - Google Patents
Производные n-(3-бензофуранил)мочевины, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2162845C2 RU2162845C2 RU96104360/04A RU96104360A RU2162845C2 RU 2162845 C2 RU2162845 C2 RU 2162845C2 RU 96104360/04 A RU96104360/04 A RU 96104360/04A RU 96104360 A RU96104360 A RU 96104360A RU 2162845 C2 RU2162845 C2 RU 2162845C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- group
- branched
- alkoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 0 BC1=CC(C(C2OC(CC(*)CC3)=C3C2CNON)=O)=CCC1 Chemical compound BC1=CC(C(C2OC(CC(*)CC3)=C3C2CNON)=O)=CCC1 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Описываются новые производные N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы I, где A и D, одинаковые или различные, - водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группа формулы -OR4, где R4 - водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группа формулы -SO2-R5, где R5 - прямой или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группа формулы -NH-SO2R6, где R6 - фенил, L - атом кислорода или серы; R1 и R2, одинаковые или различные, - водород, циклоалкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 8 атомами углерода, или бензоил или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 5 - 7-членный насыщенный гетероцикл; R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро трифторметил и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 8 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли. Соединения обладают биологической активностью, в частности ингибируют липоксигеназу. Они могут представлять собой активное вещество средств для лечения острых и хронических воспалительных процессов. 3 з.п.ф-лы, 11 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным бензофуранила, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным N-(3-бензофуранил)мочевины, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их солям.
Известны производные бензофуранила, обладающие биологической активностью, в частности ингибирующим липоксигеназу действием (см. заявку EP N 0 146 243 A1, A 61 K 31/38, C 07 D 307/85, 407/12, 405/12, 26.06.1985 г.).
Задачей изобретения является расширение арсенала производных бензофуранила, обладающих биологической активностью, в частности ингибирующих образование кислородных радикалов.
Поставленная задача решается производными N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I)
где A и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -SO2-R5, где R5 означает прямой или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группу формулы - NH-SO2R6, где R6 означает фенил,
L - атом кислорода или серы,
R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, циклоалкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 8 атомами углерода, или бензоил,
или
R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 5 - 7-членный насыщенный гетероцикл,
R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро, трифторметил, фенил, и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 8 атомами углерода,
смесью их изомерами или отдельными изомерами и их солями.
где A и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -SO2-R5, где R5 означает прямой или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группу формулы - NH-SO2R6, где R6 означает фенил,
L - атом кислорода или серы,
R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, циклоалкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 8 атомами углерода, или бензоил,
или
R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 5 - 7-членный насыщенный гетероцикл,
R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро, трифторметил, фенил, и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 8 атомами углерода,
смесью их изомерами или отдельными изомерами и их солями.
В первую группу предпочтительных производных N-(3- бензофуранил)мочевины общей формулы (I) входят соединения, у которых
A и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 5 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 5 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -SO2-R5, где R5 означает прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, или группу -NH-SO2R6, где R6 означает фенил,
L - атом кислорода или серы,
R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил или прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 6 атомами углерода, или бензоил,
или
R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо,
R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, нитро, трифторметил, фенил, прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 6 атомами углерода,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
A и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 5 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 5 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -SO2-R5, где R5 означает прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, или группу -NH-SO2R6, где R6 означает фенил,
L - атом кислорода или серы,
R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил или прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 6 атомами углерода, или бензоил,
или
R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо,
R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, нитро, трифторметил, фенил, прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 6 атомами углерода,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
Во вторую группу предпочтительных производных N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) входят соединения, у которых
A и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, бензил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной части и группу формулы SO2R5, где R5 означает метил, или группу формулы -NH-SO2-R6, где R6 означает фенил,
L - атом кислорода или серы,
R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 5 атомами углерода, или бензоил
или
R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиниловое кольцо,
R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, прямые или разветвленные алкил, алкокси, каждый с 1 - 5 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
A и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, бензил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной части и группу формулы SO2R5, где R5 означает метил, или группу формулы -NH-SO2-R6, где R6 означает фенил,
L - атом кислорода или серы,
R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 5 атомами углерода, или бензоил
или
R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиниловое кольцо,
R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, прямые или разветвленные алкил, алкокси, каждый с 1 - 5 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
В частности предпочитаются производное N-(3-бензофуранил)мочевины формулы (I) по п. 1, представляющее собой 2-(2,4-дихлорбензоил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфокислоты, смесь ее изомеров или отдельные изомеры и ее соли.
В рамках данного изобретения предпочитаются физиологически приемлемые соли. Физиологически приемлемыми солями производных N-(3-бензофуранил)мочевины могут быть соли металла или аммониевые соли предлагаемых соединений, которые содержат свободную карбоксильную группу. В качестве таких солей, в частности, предпочитаются, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальцевые соли, а также аммониевые соли, производимые от аммиака или органических аминов, таких, как, например, этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин и этилендиамин.
Физиологически приемлемыми солями могут быть также соли предлагаемых соединений с неорганическими или органическими кислотами. Предпочитаются соли с неорганическими кислотами, такими, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, и соли с органическими карбоновыми кислотами и сульфокислотами, такими, как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, этансульфокислота, толуолсульфокислота и нафталендисульфокислота.
Как уже указывалось выше, предлагаемые соединения могут иметься в стереоизомерных формах, которые представляют собой энантиомеры или же диастереомеры. Изобретение относится как к антиподам, так и к рацемическим формам, а также к смесям диастереомеров. Рацемические формы так же, как и диастереомеры, можно известным методом разделять на чистые стереоизомеры.
Соединения общей формулы (I) можно получать любым известным способом. Так, например, соединения общей формулы (II)
где A, D и R3 имеют вышеуказанные значения, a R7 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, защитный радикал для аминогруппы или группа формулы -CO-R8, где R8 означает гидроксил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, пиридил, пирролидинил или прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный галоидом, карбоксилом или прямым или разветвленным алкоксикарбонилом с 1 - 6 атомами углерода, или фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, карбоксилом или прямым или разветвленным алкоксилом или алкоксикарбонилом, каждый с 1 - 6 атомами углерода,
подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (III)
R1-N=C=L, (III)
где L и R1 имеют вышеуказанные значения, в среде инертных растворителей, при необходимости в присутствии основания и/или в присутствии вспомогательного вещества,
в случае, если R1/R2 = H, и L = О,
соединения общей формулы (II) подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (IlIa)
E-SO2-N-C-O, (IIIa)
где E - галоид, предпочтительно хлор,
в случае, если R1/R2 = H, и L = S,
соединения общей формулы (II) подвергают взаимодействию с тиоцианатом аммония,
а в случае, если R7, R1 и/или R2 ≠ H, аминогруппы могут производиться общепринятыми методами.
где A, D и R3 имеют вышеуказанные значения, a R7 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, защитный радикал для аминогруппы или группа формулы -CO-R8, где R8 означает гидроксил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, пиридил, пирролидинил или прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный галоидом, карбоксилом или прямым или разветвленным алкоксикарбонилом с 1 - 6 атомами углерода, или фенил, незамещенный или замещенный гидроксилом, карбоксилом или прямым или разветвленным алкоксилом или алкоксикарбонилом, каждый с 1 - 6 атомами углерода,
подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (III)
R1-N=C=L, (III)
где L и R1 имеют вышеуказанные значения, в среде инертных растворителей, при необходимости в присутствии основания и/или в присутствии вспомогательного вещества,
в случае, если R1/R2 = H, и L = О,
соединения общей формулы (II) подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (IlIa)
E-SO2-N-C-O, (IIIa)
где E - галоид, предпочтительно хлор,
в случае, если R1/R2 = H, и L = S,
соединения общей формулы (II) подвергают взаимодействию с тиоцианатом аммония,
а в случае, если R7, R1 и/или R2 ≠ H, аминогруппы могут производиться общепринятыми методами.
В качестве примеров защитного остатка для аминогруппы можно назвать, например, бензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, циклогексоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, адамантилкарбонил, фталоил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлор-трет.бутоксикарбонил, метилоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, формил, ацетил, пропионил, пивалоил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, 2,2,2-трифторацетил, 2,2,2-трихлорацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4- бромбензоил, 4-нитробензоил, фтальимидо, изовалероил или бензилоксиметилен, 4-нитробензил, 2,4-динитробензил или 4-нитрофенил.
Вышеуказанный способ поясняется следующей реакционной схемой:
Подходящими растворителями являются общепринятые органические растворители, которые не меняются в условиях реакции. Предпочтительно используют простые эфиры, такие, как, например, диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид или спирты, такие, как метанол, этанил, пропанол, или галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан, трихлорметан или тетрахлорметан. Предпочитается дихлорметан.
Подходящими растворителями являются общепринятые органические растворители, которые не меняются в условиях реакции. Предпочтительно используют простые эфиры, такие, как, например, диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид или спирты, такие, как метанол, этанил, пропанол, или галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан, трихлорметан или тетрахлорметан. Предпочитается дихлорметан.
Подходящими основаниями в общем являются неорганические или органические основания. Предпочтительно используют гидроокиси щелочных металлов, такие, как, например, гидроокись натрия, бикарбонат натрия и гидроокись калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов, такие, как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, такие, как, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, такие, как, например, карбонат кальция, или амины щелочных металлов или органические амины (триалкил(C1-C6)амины), такие, как триэтиламины, или гетероциклы, такие, как 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или амиды, такие, как амид натрия, бутиламид лития или же бутиллития, пиридин или метилпиперидин. Также возможно использовать в качестве основания щелочные металлы, такие, как натрий или его гидриды, такие, как гидрид натрия. Предпочитаются использовать в качестве основания карбонат калия, триэтиламин, бикарбонат натрия и гидроокись натрия.
Вышеуказанную реакцию в общем осуществляют при температурах от -30oC до +100oC, предпочтительно при -10oC до +50oC, и атмосферном давлении. Но реакцию можно также проводить при повышенном или пониженном давлении, например, в пределах от 0,5-5 бар.
Основание применяют в количестве 1 - 10 моль, предпочтительно 1,0 - 4 моль, на моль соединений общей формулы (III) или (IlIa).
Соединения общей формулы (II) являются новыми, их получают путем взаимодействия соединений общей формулы (IV)
где A и D имеют вышеуказанные значения,
соединениями общей формулы (V)
R3CO-CH2-T, (V)
где R3 имеет вышеуказанные значение,
T - типичная удаляемая группа, такая, как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предпочтительно бром,
в среде одного из вышеуказанных растворителей и в присутствии одного из вышеуказанных оснований, предпочтительно в среде диметилформамида в присутствии триэтиламина, и получаемые при этом соединения общей формулы (VI)
где A, D и R3 имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с этилатом натрия в среде этанола.
где A и D имеют вышеуказанные значения,
соединениями общей формулы (V)
R3CO-CH2-T, (V)
где R3 имеет вышеуказанные значение,
T - типичная удаляемая группа, такая, как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предпочтительно бром,
в среде одного из вышеуказанных растворителей и в присутствии одного из вышеуказанных оснований, предпочтительно в среде диметилформамида в присутствии триэтиламина, и получаемые при этом соединения общей формулы (VI)
где A, D и R3 имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с этилатом натрия в среде этанола.
Вышеуказанную реакцию в общем осуществляют при 10 - 150oC, предпочтительно при 30 - 80oC, и атмосферном давлении. Но реакцию можно также проводить при повышенном или пониженном давлении, например в пределах от 0,5-5 бар.
Соединения общих формул (III), (IlIa), (IV), (V) и (VI) известны, в некоторых случаях являются новыми и могут получаться общепринятыми методами.
Соединения вышеприведенной общей формулы (I) ингибируют как образование кислородных радикалов, так и производство α-фактора некроза опухоли (далее: ФНО-α), и повышают выделение интерлейкина 10 (далее: IL-10). Они содействуют увеличению концентрации клеточного циклического аденозинмонофосфата, что, вероятно, обусловлено ингибированием активности фосфодиэстеразы фагоцитов.
Предлагаемые соединения, в частности, ингибируют образование перекислов полиморфоядерными лейкоцитами. Кроме того, они ингибируют выделение ФНО-α и содействуют образование IL-10 в человеческих моноцитах в ответ на ряд стимулов, в том числе бактериальными липополисакцаридами, опсонизированным комплементом зимозаном (ZymC3b) и интерлейкином IL-1β.
Вышеописанные действия вероятно обусловлены увеличением концентрации клеточного циклического аденозинмонофосфата, которое достигается благодаря ингибированию фосфодиэстеразы типа IV, ответственной за его деградацию.
Вышеописанные действия вероятно обусловлены увеличением концентрации клеточного циклического аденозинмонофосфата, которое достигается благодаря ингибированию фосфодиэстеразы типа IV, ответственной за его деградацию.
Поэтому предлагаемые соединения можно использовать в лекарственных препаратах, применяемых для лечения острых и хронических воспалительных процессов.
Предлагаемые соединения являются пригодными для лечения и профилактики острых и хронических воспалений и аутоиммунных болезней, например эмфиземы, альвеолита, шокового состояния легких, всех видов астмы, хронического обструктивного заболевания легких, распираторного дистресс-синдрома у взрослых, бронхита, артериосклероза, артроза, воспалений желудочно-кишечной системы, ревматоидного артрита, миокардита, сепсиса и септического шока, артрита, ревматоидного спондилита и остеоартрита, грам-отрицательного сепсиса, синдрома шока от отравления, острого респираторного дистресс-синдрома, атрофии кости, повреждений от повторной перфузии, реакции, "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата в результате малярии, миальгии, заболевания ретровирусом HIV, спида, кахексии, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, пиреза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, сахарного диабета типа I, псориаза, болезни Бечета, анафилактического нефрита пурпура, хронического гломерулонефрита, воспалительной болезни кишки, лейкемии.
Кроме того, предлагаемые соединения пригодны для уменьшения повреждения ткани в результате инфаркта после реоксигенации. В данном случае в целях торможения оксидазы ксантина целесообразна одновременная дача аллопуринола. Целесообразна также комбинированная терапия с пероксидной дисмутазой, т.е. дисмутазой перекисных радикалов.
Нижеследующие опыты подтверждают биологическую активность предлагаемых соединений.
1. Подготовка человеческих полиморфно-ядерных нейтрофилов
У здоровых людей брали кровь и нейтрофилы выделяли путем осаждения с применением декстрана и повторного суспендирования в буферной среде.
У здоровых людей брали кровь и нейтрофилы выделяли путем осаждения с применением декстрана и повторного суспендирования в буферной среде.
2. Ингибирование образования перекидных анионных радикалов, вызванного трикуклеотидом формилметиноина, лейцина и фениланилина
2,5 · 105 мл-1 нейтрофилов смешивали с 1,2 мг/мл цитохрома C в углублениях микротитровой чашки. Предлагаемые соединения добавляли в виде смеси с диметилсульфоксидом. Концентрация предлагаемых соединений во всех углублениях составляла 2,5 нмоль до 10 мкмоль, а концентрация диметилсульфоксида 0,1 объем.%. После добавления 5 мкг · мл-1 цитохалазина B чашку инкубировали при 37oC в течение 5 мин. Затем нейтрофилы стимулировали путем добавления 4 · 10-8 моль тринуклеида формилметионина, лейцина и фениланалина и образование перекислов определяли как ингибируемое пероксидной дисмутазой уменьшение цитохрома С путем измерения оптической плотности при 550 нм с применением спектрофотометра типа "Thermomax microtite plate spectropho-tometer". Полученные в результате опыта данные рассчитывали по кинетической расчетной программе "Softmax". Контрольные углубления содержали 200 единиц пероксидной дисмутазы. Ингибирование образования перекислов определяли по следующему уравнению:
где Rx - образование перекисных радикалов в углублениях, содержащих предлагаемые соединения,
Ro - образование перекисных радикалов в контрольных углублениях, содержащих только диметилсульфоксид,
Rb - образование перекисных радикалов в контрольных углублениях, содержащих только пероксидную дисмутазу.
2,5 · 105 мл-1 нейтрофилов смешивали с 1,2 мг/мл цитохрома C в углублениях микротитровой чашки. Предлагаемые соединения добавляли в виде смеси с диметилсульфоксидом. Концентрация предлагаемых соединений во всех углублениях составляла 2,5 нмоль до 10 мкмоль, а концентрация диметилсульфоксида 0,1 объем.%. После добавления 5 мкг · мл-1 цитохалазина B чашку инкубировали при 37oC в течение 5 мин. Затем нейтрофилы стимулировали путем добавления 4 · 10-8 моль тринуклеида формилметионина, лейцина и фениланалина и образование перекислов определяли как ингибируемое пероксидной дисмутазой уменьшение цитохрома С путем измерения оптической плотности при 550 нм с применением спектрофотометра типа "Thermomax microtite plate spectropho-tometer". Полученные в результате опыта данные рассчитывали по кинетической расчетной программе "Softmax". Контрольные углубления содержали 200 единиц пероксидной дисмутазы. Ингибирование образования перекислов определяли по следующему уравнению:
где Rx - образование перекисных радикалов в углублениях, содержащих предлагаемые соединения,
Ro - образование перекисных радикалов в контрольных углублениях, содержащих только диметилсульфоксид,
Rb - образование перекисных радикалов в контрольных углублениях, содержащих только пероксидную дисмутазу.
Концентрация ингибирования КИ50 соединений примеров 1 - 47 составляет 0,07 - 10,0 мкмоль.
3. Определение концентрации циклического аденозинмонофосфата в полиморфно-ядерных нейтрофилах.
Предлагаемые соединения инкубировали вместе с 3,7·106 полиморфно-ядерных нейтрофилов при 37oC в течение 5 мин до добавления 4·108 моль тринуклеотида формилметионина, лейцина и фениланалина. Через 6 мин белок осаждали путем добавления 1%-ной по объему концентрированной соляной кислоты в 96%-ном по объему этаноле, содержащем 0,1 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты. После центрифугирования этанольные экстракты упаривали досуха в атмосфере азота и повторно суспендровали в буфере 50 ммоль трис/HCl с pH 7,4, содержащем 4 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты. Концентрацию циклического аденозинмонофосфата в экстрактах определяли методом фирмы Amersham International plc. Концентрации циклического аденозинмонофосфата определяли в процентах контрольного опыта.
Соединения примеров 1 - 47 в концентрациях 1 мкмоль повышают уровень циклического аденазинмонофосфата на величину до 400% контрольных значений.
4. Определение ингибирования фосфодиэстеразы в полиморфно-ядерных нейтрофилах.
Использовали фракцию частиц человеческих полиморфно-ядерных нейтрофилов, главным образом, по описанному Соунессом и Скоттом методу (Biochem. J. 291, 389-395, 1993). Как описано авторами, для экспрессии дискретного стереоспецифического сайта на фосфодиэстеразе фракции обрабатывали смесью ванадата натрия и глютатиона. При этом концентрация ингибирования КИ50 соединений примеров 1 - 47 составляла 0,001 - 10,0 мкмоль.
5. Определение ингибирования фосфодиэстеразы в человеческих тромбоцитах.
Анализ в основном проводился методом по Шмидту и др. (Biochem. Pharmacol. 42, стр. 153-162, 1991), за исключением того, что гомогенат обрабатывали смесью ванадата натрия и глютатиона. При этом концентрация ингибирования КИ50 соединений примеров 1 - 47 свыше 100 мкмоль.
6. Определение связывания с сайтом связывания ролипрама в мозговых мембранах крыс.
Анализ проводился в основном по методу Шнейдера и др. (Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115, 1986). При этом концентрация ингибирования КИ50 соединений примеров 1 - 47 составляла 0,01 - 10 мкмоль.
7. Выделение ФНО-α, индуцируемое эндотоксином
У нормальных доноров брали кровь. Моноциты выделяли из периферической крови путем центрифугирования в градиенте плотности с последующим центробежным отмучиванием.
У нормальных доноров брали кровь. Моноциты выделяли из периферической крови путем центрифугирования в градиенте плотности с последующим центробежным отмучиванием.
1х106 мл1 моноцитов возбуждали 2 мкг мл-1 липополисахаридов и инкубировали в присутствии предлагаемых соединений, взятых в различных концентрациях (10-4-10 мк/г мл-1). Соединения растворяли в 2%-ном по объему среды диметилсульфоксиде. Клетки инкубировали в содержащей глутамин и эмбриональную телячью сыворотку среде RPMI-1640 в влажной атмосфере при 37oC в присутствии 5 % двуокиси углерода. По истечении 18 - 24 ч α-фактор некроза некрозной опухоли определяли в супернатантах специфическим иммуноферментным твердофазным анализом. Контрольными пробами служили нестимулированные и стимулированные моноциты без добавки предлагаемых соединений. При этом установлено, что соединения примеров 2, 13 и 16 обеспечивают ингибирование вызываемого бактериальными липополисахаридами действия ФНО-α) в человеческих моноцитах (концентрация ингибирования КИ50:10-3-1 мкг мл-1).
8. Индуцированная эндотоксином летальность вследствие шока у мышей.
Мышей рода B6D2F1 (n=10) сенсибилизировали 600 мг/кг галактозамина, и шок и летальность вызывали 0.01 мкг/мышь липополисахаридов. Предлагаемые соединения давали внутривенно на час до применения липополисахаридов. Опытными животными служили мыши, получившие только липополисахариды. Мыши умирали 8 - 24 ч после дачи липополисахаридов. Соединения примеров 2, 13 и 16 в дозах 3 - 30 мг/кг снижали вызываемую эндотоксином смертность приблизительно на 70 до 100%.
Вызываемая летальность дачей галактозамина липополисахаридов уменьшена.
9. Возбуждение человеческих моноцитов и определение уровня цитокина.
Человеческие моноциты (2·105 в 1 мл) стимулировали 100 нг/мл липополисахаридов, 0.8 мг/мл зимозана zymC3b или 10 нг/мл IL-1β) в присутствии предлагаемых соединений. Целевая концентрация диметилсульфоксида составила 0.1 объем. %. Клетки инкубировали в течение ночи при 37oC во влажной атмосфере, содержавшей 5% CO2. Супернатанты удаляли и сохраняли при -70oC. Концентрацию ФНО-α определяли с помощью иммуноферментного твердофазного анализа при использовании моноклональных антител A6 против ФНО-α (продукт американской фирмы Майльс) как первичные антитела. Вторичными антителами служили поликлональные антитела IP300 против ФНО-α (продукт немецкой фирмы Гензим), а антителом для осуществления детекции служил поликлональный конъюгат антикроликового иммуноглобулина Г и щелочной фосфатазы (продукт немецкой фирмы Зигма). IL-10 определяли с помощью иммуноферментного твердофазного анализа. Соединение примера 2 в дозе 1 - 2 мкмоль обеспечивает 50%-ное ингибирование вызываемого липополисахаридами и IL-1β образования ФНО-α в то время, как вызываемое зимозаном zymC3b образование ФНО-α ингибировалось этим соединением приблизительно на 50% при его концентрации 10 мкмоль. Кроме того, соединение примера 2 обеспечивает выделение IL-10 без стимулирования самообразования IL-10. При концентрации 10 мкмоль имеется приблизительно 3-4-кратное повышение образования IL-10.
Новые активные вещества можно известным образом переводить в известные препараты, например в таблетки, драже, пилюли, грануляты, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, с использованием инертных, нетоксичных, фармацевтически пригодных носителей или растворителей. При этом терапевтически активное соединение должно иметься в концентрации 0,5 - 90% от веса общей смеси, то есть в количестве, достаточном для достижения нижеуказанной дозировки.
Препараты получают, например, путем смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, в случае необходимости, с использованием эмульгаторов или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в качестве разбавителя в качестве вспомогательных растворителей можно, в случае необходимости, также применять органические растворители. Дачу осуществляют обычным образом, предпочтительно орально или парентерально, в частности чрезъязычно или внутривенно.
В случае парентеральной дачи растворы активного соединения можно применять, используя пригодные жидкие носители.
Для достижения желаемых результатов в общем выгодно в случае внутривенной дачи применять активные вещества в общем количестве примерно 0,001 - 10 мг/кг, предпочтительно примерно 0,01 - 5 мг/кг веса тела, а в случае оральной дачи - в общем количестве примерно 0,01 - 25 мг, предпочтительно 0,1 - 10 мг/кг веса тела.
Однако, в случае необходимости, может быть целесообразным отклоняться от указанных количеств, а именно в зависимости от вида и веса пациента, от способа дачи, от индивидуального поведения пациента относительно лекарственного препарата, вида препарата и дачи и момента и промежутков дачи лекарственного средства. В случае дачи больших количеств может быть целесообразным распределение ежедневной общей дозы активного вещества на несколько отдельных доз.
Нижеследующие примеры поясняют получение соединений вышеприведенной общей фомулы (I). В этих примерах употребляются следующие элюенты:
1 смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1
II смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:1
III смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:2
IV этилацетат
V смесь дихлорметана и метанола в соотношении 5:1
VI дихлорметан
VII смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 3:1
Исходные соединения
Пример I
2-Гидрокси-4-метоксибензонитрил
55 г (0,36 моль) 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида, 30 г (0,634 моль) хлористо-водородной соли гидроксиламина и 34 г (0,5 моль) муравьинокислого натрия в течение 85 мин нагревают с обратным холодильником в 200 мл (98-100%) муравьиной кислоты. Затем при перемешивании в течение 3 мин раствор кратко охлаждают льдом. Осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой. После этого сушат в вакууме и получают 45 г (0,3 моль) целевого соединения кирпично-красного цвета.
1 смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1
II смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:1
III смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:2
IV этилацетат
V смесь дихлорметана и метанола в соотношении 5:1
VI дихлорметан
VII смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 3:1
Исходные соединения
Пример I
2-Гидрокси-4-метоксибензонитрил
55 г (0,36 моль) 2-гидрокси-4-метоксибензальдегида, 30 г (0,634 моль) хлористо-водородной соли гидроксиламина и 34 г (0,5 моль) муравьинокислого натрия в течение 85 мин нагревают с обратным холодильником в 200 мл (98-100%) муравьиной кислоты. Затем при перемешивании в течение 3 мин раствор кратко охлаждают льдом. Осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой. После этого сушат в вакууме и получают 45 г (0,3 моль) целевого соединения кирпично-красного цвета.
Выход: 84 %, т. п. 169-171oC, значение Rf 0,43 (сложный этиловый эфир уксусной кислоты).
Пример II
(3-амино-6-метокси-бензофуран-2-ил)-(3-нитро-фенил)-метанон
5 г (33,5 ммоль) 2-гидрокси-4-метокси-бензонитрила и 8,2 г (33,5 моль) ω-бромо-3-нитроацетофенона растворяют в 30 мл диметилформамида. К раствору добавляют 4,6 мл триэтиламина. Смесь в течение 90 мин нагревают до 75oC, после чего ее охлаждают водой и три раза экстрагируют дихлорметаном. Раствор отгоняют в вакууме и остаток сушат в течение ночи. Сырой продукт в течение 90 мин нагревают с обратным холодильником в смеси из 150 мг натрия и 50 мл этанола. После охлаждения до комнатной температуры раствор отгоняют, остаток растворяют в воде и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии (силикагель 60).
(3-амино-6-метокси-бензофуран-2-ил)-(3-нитро-фенил)-метанон
5 г (33,5 ммоль) 2-гидрокси-4-метокси-бензонитрила и 8,2 г (33,5 моль) ω-бромо-3-нитроацетофенона растворяют в 30 мл диметилформамида. К раствору добавляют 4,6 мл триэтиламина. Смесь в течение 90 мин нагревают до 75oC, после чего ее охлаждают водой и три раза экстрагируют дихлорметаном. Раствор отгоняют в вакууме и остаток сушат в течение ночи. Сырой продукт в течение 90 мин нагревают с обратным холодильником в смеси из 150 мг натрия и 50 мл этанола. После охлаждения до комнатной температуры раствор отгоняют, остаток растворяют в воде и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии (силикагель 60).
Выход: 9,6 г (92 %)
Значение Rf: 0,18 (III)
Точка плавления: 214oC.
Значение Rf: 0,18 (III)
Точка плавления: 214oC.
Аналогично примеру 1 получаются соединения, сведенные в таблицах I - V.
Целевые соединения
Пример 1
N-(3-(6-метокси-2-(4'-метилбензоил)бензофуранил)мочевина
1 г (3,55 ммоль) соединения примера II растворяют в 20 мл дихлорметана и охлаждают до 0oC. К раствору в течение 30 мин прибавляют каплями 0,55 г (3,99 ммоль) хлорсульфонилизоцианата в 10 мл дихлорметана, после чего реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение дальнейших 4 ч. Добавляют 20 мл воды и перемешивают в течение ночи. Дихлорметан удаляют в вакууме, и остаток подают в этилацетат, промывают солевым раствором, продукт отделяют и сушат над сульфатом магния. В результате упаривания получают твердое вещество, которое растирают в порошок с применением пентана. Получают 1 г (3,1 ммоль, 87%) целевого соединения в качестве твердого вещества желтого цвета.
Пример 1
N-(3-(6-метокси-2-(4'-метилбензоил)бензофуранил)мочевина
1 г (3,55 ммоль) соединения примера II растворяют в 20 мл дихлорметана и охлаждают до 0oC. К раствору в течение 30 мин прибавляют каплями 0,55 г (3,99 ммоль) хлорсульфонилизоцианата в 10 мл дихлорметана, после чего реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение дальнейших 4 ч. Добавляют 20 мл воды и перемешивают в течение ночи. Дихлорметан удаляют в вакууме, и остаток подают в этилацетат, промывают солевым раствором, продукт отделяют и сушат над сульфатом магния. В результате упаривания получают твердое вещество, которое растирают в порошок с применением пентана. Получают 1 г (3,1 ммоль, 87%) целевого соединения в качестве твердого вещества желтого цвета.
Точка плавления: 258 - 260oC
Значение Rf: 0,82 (смесь метанола и хлористого метилена в соотношении 1: 1)
Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в таблице 1.
Значение Rf: 0,82 (смесь метанола и хлористого метилена в соотношении 1: 1)
Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в таблице 1.
Пример 21
N-бензоил-N'-(3-(2-(2',4'-дихлорбензоил)-6- метоксибензофуранил)тиомочевина
1,35 г (4 ммоль) соединения примера IV и 720 мг (4,4 ммоль) бензоилизотиацианата в 20 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч, затем реакционную смесь охлаждают и при перемешивании вливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки в вакууме, осуществляемой в эксикаторе, получают 1,6 г (3,3 ммоль) целевого соединения в качестве твердого вещества желтого цвета, выход 84%.
N-бензоил-N'-(3-(2-(2',4'-дихлорбензоил)-6- метоксибензофуранил)тиомочевина
1,35 г (4 ммоль) соединения примера IV и 720 мг (4,4 ммоль) бензоилизотиацианата в 20 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч, затем реакционную смесь охлаждают и при перемешивании вливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки в вакууме, осуществляемой в эксикаторе, получают 1,6 г (3,3 ммоль) целевого соединения в качестве твердого вещества желтого цвета, выход 84%.
Точка плавления: 100 - 102oC
Значение Rf: 0,67 (элюент N IV).
Значение Rf: 0,67 (элюент N IV).
Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в таблицах 2 - 6.
Claims (4)
1. Производные N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I)
где A и D, одинаковые или различные, водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группа формулы -OR4, где R4 - водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группа формулы -SO2-R5, где R5 - прямой или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группа формулы -NH-SO2-R6, где R6 - фенил;
L -атом кислорода или серы;
R1 и R2, одинаковые или различные, - водород, циклоалкил с 1- 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 8 атомами углерода, или бензол или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 5 - 7 - членный насыщенный гетероцикл;
R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро, трифторметил, и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 8 атомами углерода,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
где A и D, одинаковые или различные, водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группа формулы -OR4, где R4 - водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группа формулы -SO2-R5, где R5 - прямой или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группа формулы -NH-SO2-R6, где R6 - фенил;
L -атом кислорода или серы;
R1 и R2, одинаковые или различные, - водород, циклоалкил с 1- 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 8 атомами углерода, или бензол или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 5 - 7 - членный насыщенный гетероцикл;
R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро, трифторметил, и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 8 атомами углерода,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
2. Производные N-(3-бензофуранил)мочевины формулы (I) по п.1, где A и D, одинаковые или различные, - водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 5 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 5 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группа формулы -OR4, где R4 - водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группа формулы -SO2-R5, где R5 - прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, или группа -NH-SO2-R6, где R6 - фенил; L - атом кислорода или серы; R1 и R2, одинаковые или различные, - водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил или прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 6 атомами углерода, или бензол или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо; R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, нитро, трифторметил, прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 6 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
3. Производные N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) по п.1, где A и D, одинаковые или различные, - водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группа формулы -OR4, где R4 - водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, бензил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной части и группа формулы SO2R5, где R5 - метил, или группа формулы -NH-SO2-R6, где R6 - фенил; L - атом кислорода или серы; R1 и R2, одинаковые или различные, - водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 5 атомами углерода, или бензоил или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиниловое кольцо; R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, прямые или разветвленные алкил, алкокси, каждый с 1- 5 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
4. Производное N-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) по п.1, представляющее собой (2-(2,4-дихлорбензоил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфокислоты, смесь ее изомеров или отдельные изомеры и ее соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9504460.8 | 1995-03-06 | ||
| GBGB9504460.8A GB9504460D0 (en) | 1995-03-06 | 1995-03-06 | N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96104360A RU96104360A (ru) | 1998-06-10 |
| RU2162845C2 true RU2162845C2 (ru) | 2001-02-10 |
Family
ID=10770709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96104360/04A RU2162845C2 (ru) | 1995-03-06 | 1996-03-05 | Производные n-(3-бензофуранил)мочевины, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6399657B1 (ru) |
| EP (1) | EP0731099B1 (ru) |
| JP (1) | JP3204901B2 (ru) |
| KR (2) | KR100405579B1 (ru) |
| CN (2) | CN1176651C (ru) |
| AR (1) | AR002710A1 (ru) |
| AT (1) | ATE193704T1 (ru) |
| BG (2) | BG62732B1 (ru) |
| BR (1) | BR9600930A (ru) |
| CA (1) | CA2170824A1 (ru) |
| CO (1) | CO4370145A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ66796A3 (ru) |
| DE (1) | DE69608721T2 (ru) |
| DK (1) | DK0731099T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1998A1 (ru) |
| EE (1) | EE03921B1 (ru) |
| ES (1) | ES2147320T3 (ru) |
| FI (1) | FI960998A (ru) |
| GB (1) | GB9504460D0 (ru) |
| GR (1) | GR3034240T3 (ru) |
| HK (1) | HK1013285A1 (ru) |
| HR (1) | HRP960071B1 (ru) |
| HU (1) | HU222282B1 (ru) |
| IL (1) | IL117349A (ru) |
| MA (1) | MA23815A1 (ru) |
| MY (1) | MY117526A (ru) |
| NO (1) | NO313672B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ286107A (ru) |
| PE (1) | PE43597A1 (ru) |
| PL (1) | PL189206B1 (ru) |
| PT (1) | PT731099E (ru) |
| RO (1) | RO116622B1 (ru) |
| RU (1) | RU2162845C2 (ru) |
| SI (1) | SI0731099T1 (ru) |
| SK (1) | SK281817B6 (ru) |
| SV (1) | SV1996000015A (ru) |
| TN (1) | TNSN96035A1 (ru) |
| TR (1) | TR199600177A2 (ru) |
| TW (1) | TW336934B (ru) |
| UA (1) | UA46714C2 (ru) |
| YU (1) | YU49359B (ru) |
| ZA (1) | ZA961774B (ru) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| GB9504460D0 (en) * | 1995-03-06 | 1995-04-26 | Bayer Ag | N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| GB9525262D0 (en) * | 1995-12-11 | 1996-02-07 | Bayer Ag | Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| GB9614718D0 (en) * | 1996-07-12 | 1996-09-04 | Bayer Ag | 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes |
| JPH10168095A (ja) | 1996-12-10 | 1998-06-23 | Cci Corp | 炎症性腸疾患予防および治療剤 |
| EP1129068A1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-09-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic signal transduction inhibitors, composition containing them and uses thereof |
| GB2350109A (en) | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates |
| GB2350110A (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active benzofurans |
| GB2350111A (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives |
| GB2350112A (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-22 | Bayer Ag | Pharmaceutically active cycloalkyl ketones |
| WO2003072566A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders |
| US7144885B2 (en) | 2002-02-22 | 2006-12-05 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders |
| NZ540033A (en) | 2002-11-19 | 2007-05-31 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| US7186725B2 (en) | 2003-01-03 | 2007-03-06 | Genzyme Corporation | Anti-inflammatory compositions and methods |
| TW200528459A (en) * | 2004-01-06 | 2005-09-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| WO2006137350A1 (ja) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| SI2359826T1 (sl) | 2006-07-05 | 2014-02-28 | Takeda Gmbh | Kombinacija HMG-CoA reduktaznega inhibitorja rosuvastatina s fosfodiesteraznim 4 inhibitorjem, kot je roflumilast, roflumilast-N-oksid, za zdravljenje vnetnih pljučnih bolezni |
| EP2685975A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-01-22 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Novel use of benzofuranylsulfonates |
| WO2013156232A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Use of benzofuranylsulfonates in neuropathic pain |
| EP3119744B1 (en) | 2014-03-18 | 2019-03-06 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-n-aryl-thioacrylamide derivatives |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| JP6788966B2 (ja) * | 2015-12-24 | 2020-11-25 | 丸善製薬株式会社 | 化粧料 |
| EP4020024A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-29 | Paul Scherrer Institut | Method for producing high aspect ratio fan-shaped optics |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA824343B (en) * | 1981-07-01 | 1983-04-27 | Upjohn Co | Pyridinyl- and imidazolyl-benzofurane and benzothiophenes |
| US4663347A (en) | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4933351A (en) * | 1983-10-31 | 1990-06-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis |
| EP0146243A1 (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| US4822803A (en) * | 1983-10-31 | 1989-04-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5087638A (en) * | 1984-06-20 | 1992-02-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran derivatives |
| GB9200623D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Bayer Ag | Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives |
| GB9309324D0 (en) * | 1993-05-06 | 1993-06-16 | Bayer Ag | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
| GB9504460D0 (en) * | 1995-03-06 | 1995-04-26 | Bayer Ag | N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives |
-
1995
- 1995-03-06 GB GBGB9504460.8A patent/GB9504460D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-13 HR HR960071A patent/HRP960071B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-22 ES ES96102650T patent/ES2147320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 DE DE69608721T patent/DE69608721T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-22 SI SI9630186T patent/SI0731099T1/xx unknown
- 1996-02-22 DK DK96102650T patent/DK0731099T3/da active
- 1996-02-22 EP EP96102650A patent/EP0731099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 AT AT96102650T patent/ATE193704T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-22 PT PT96102650T patent/PT731099E/pt unknown
- 1996-02-28 AR ARP960101567A patent/AR002710A1/es unknown
- 1996-02-29 RO RO96-00425A patent/RO116622B1/ro unknown
- 1996-03-01 NZ NZ286107A patent/NZ286107A/en unknown
- 1996-03-01 CA CA002170824A patent/CA2170824A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-01 MA MA24172A patent/MA23815A1/fr unknown
- 1996-03-04 IL IL11734996A patent/IL117349A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 BG BG100396A patent/BG62732B1/bg unknown
- 1996-03-04 PL PL96313070A patent/PL189206B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 FI FI960998A patent/FI960998A/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 BG BG100396A patent/BG100396A/bg unknown
- 1996-03-04 TN TNTNSN96035A patent/TNSN96035A1/fr unknown
- 1996-03-05 UA UA96030864A patent/UA46714C2/uk unknown
- 1996-03-05 JP JP07308496A patent/JP3204901B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-05 NO NO19960884A patent/NO313672B1/no unknown
- 1996-03-05 HU HU9600549A patent/HU222282B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 YU YU13396A patent/YU49359B/sh unknown
- 1996-03-05 KR KR1019960005676A patent/KR100405579B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 CZ CZ96667A patent/CZ66796A3/cs unknown
- 1996-03-05 ZA ZA961774A patent/ZA961774B/xx unknown
- 1996-03-05 DZ DZ960039A patent/DZ1998A1/fr active
- 1996-03-05 MY MYPI96000815A patent/MY117526A/en unknown
- 1996-03-05 SK SK297-96A patent/SK281817B6/sk unknown
- 1996-03-05 TR TR96/00177A patent/TR199600177A2/xx unknown
- 1996-03-05 EE EE9600030A patent/EE03921B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 RU RU96104360/04A patent/RU2162845C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 TW TW085102648A patent/TW336934B/zh active
- 1996-03-06 CN CNB011033924A patent/CN1176651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-06 CN CN96103073A patent/CN1134419A/zh active Pending
- 1996-03-06 CO CO96010870A patent/CO4370145A1/es unknown
- 1996-03-06 SV SV1996000015A patent/SV1996000015A/es unknown
- 1996-03-06 PE PE1996000153A patent/PE43597A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-06 BR BR9600930A patent/BR9600930A/pt not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114554A patent/HK1013285A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-21 US US09/316,536 patent/US6399657B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-23 GR GR20000401927T patent/GR3034240T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-24 US US10/154,743 patent/US6677372B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-24 KR KR1020030040949A patent/KR100438633B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2162845C2 (ru) | Производные n-(3-бензофуранил)мочевины, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли | |
| RU2078079C1 (ru) | Производные пирролзамещенных уреидов, и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ангиогенезис активностью | |
| US4954504A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity | |
| AU2003217393A1 (en) | Ansamycins having improved pharmacological and biological properties | |
| DE69524186T2 (de) | Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| HRP20010256A2 (en) | Derivatives of isosorbid mononitrate, utilization as vasodilator agents with reduced tolerance | |
| EP1102761B1 (de) | Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung | |
| HRP20000532A2 (en) | Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides | |
| US5998469A (en) | Thioether furan nitrone compounds | |
| US6015831A (en) | Thiophene nitrone compounds | |
| JP2007509052A (ja) | ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての新規三環式スピロ誘導体 | |
| US4690944A (en) | Homocysteine thiolactone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| WO2021048809A9 (en) | Novel substituted sulfoximine derivatives | |
| CA2092152A1 (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
| US5521212A (en) | Cyclopropyl N-hydroxyurea and N-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase | |
| US5658952A (en) | 1-[4-(4'-sulfanilyl)phenyl]urea and derivatives for the treatment of Leishmaniasis | |
| EP0625140B1 (en) | Cyclopropyl n-hydroxyurea and n-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH0253767A (ja) | ジヒドロカフェイン酸アミド化合物およびそれを有効成分として含有する治療剤 | |
| JPS6110543A (ja) | カフェ−酸誘導体 | |
| GB2091728A (en) | Substituted tetrahydro-1,2,4- oxadiazin-5-one derivatives | |
| JPH07149722A (ja) | 縮合複素環化合物、その製造法および剤 | |
| DD281808A5 (de) | Verfahren zur herstellung n-substituierter derivate von staurosporin | |
| AU2003227320A1 (en) | Thiophene nitrone compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070306 |