RU2157689C2

RU2157689C2 - Pharmaceutical compositions of therapeutic, anti-inflammatory and analgetic agent for topical application and method of their preparing

Info

Publication number: RU2157689C2
Application number: RU96115356A
Authority: RU
Inventors: Сингх Амарджит; Джейн Раджеш
Original assignee: Панацея Биотек Лтд.
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1996-07-24
Publication date: 2000-10-20

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to the novel therapeutic, anti-inflammatory and analgetic pharmaceutical composition containing nimesulid that is N-(4-nitro-2-phenoxyphenyl)-methanesulfonamide. Composition is used by percutaneous application. Invention relates to method of composition preparing also. Composition ensures to the first use of nimesulid for direct application on skin. EFFECT: new composition indicated above, valuable pharmacological properties. 21 cl, 5 tbl, 5 ex

Description

Настоящее изобретение относится к новой терапевтической антивоспалительной и болеутоляющей фармацевтической композиции, содержащей нимезулид, который представляет собой N-(4-нитро, 2- феноксифенил)метансульфонамид, для чрескожного введения, и способу ее изготовления. The present invention relates to a new therapeutic anti-inflammatory and analgesic pharmaceutical composition containing nimesulide, which is N- (4-nitro, 2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide, for transdermal administration, and a method for its manufacture.

Для того чтобы лекарство могло поглощаться чрескожно, оно должно прежде, чем достигнет места своего действия, проникнуть через различные слои кожи. In order for a medicine to be absorbed percutaneously, it must penetrate through various layers of the skin before it reaches its site of action.

Слои кожи отличаются по своей природе: некоторые из них гидрофильны, в то время, как другие липофильны (Montagha W. Parrakhal PF: The Structure and Function of Skin, 3 rd ed. Academic Press, New York, 1974). Следовательно, любое лекарство, которое применяется чрескожно, должно обладать как гидрофильными, так и липофильными свойствами. Нимезулид, который представляет собой производное N-(4-нитро, 2-феноксифенил)метансульфонамида, является сильно гидрофобным лекарством и, следовательно, его следует считать плохим кандидатом на роль реагента для чрескожной абсорбции. При нанесении на кожу он поглощается лишь в незначительных количествах или не поглощается вовсе. The layers of the skin differ in nature: some of them are hydrophilic, while others are lipophilic (Montagha W. Parrakhal PF: The Structure and Function of Skin, 3rd ed. Academic Press, New York, 1974). Therefore, any drug that is used percutaneously must have both hydrophilic and lipophilic properties. Nimesulide, which is a derivative of N- (4-nitro, 2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide, is a highly hydrophobic drug and, therefore, it should be considered a poor candidate for the role of a percutaneous absorption reagent. When applied to the skin, it is absorbed only in small amounts or not absorbed at all.

Чрескожный путь назначения антивоспалительных средств предоставляет различные преимущества по сравнению с оральным путем: позволяет использовать меньшие дозы, обладает меньшей токсичностью и дает меньше побочных эффектов, не раздражает желудочно-кишечный тракт, не проявляет вызванного дозой демпинг-синдрома в организме и обладает более специфичным действием (Chien YW: Novel Drug Delivery System, Marcel Dekker, New York, 1982). The percutaneous route of administration of anti-inflammatory drugs provides various advantages compared with the oral route: it allows the use of lower doses, has less toxicity and gives fewer side effects, does not irritate the gastrointestinal tract, does not exhibit a dose-induced dumping syndrome in the body and has a more specific effect ( Chien YW: Novel Drug Delivery System, Marcel Dekker, New York, 1982).

Обзор литературных источников и анализ рынка показывает, что в настоящее время не существует по-настоящему эффективных чрескожных композиций нимезулида. A review of literature and market analysis shows that there are currently no truly effective transdermal nimesulide formulations.

В патенте на лекарство нимезулид (Патент США 3840597) описывается использование нимезулида в качестве антивоспалительного средства в интервале доз от 1 мг до 500 мг на килограмм веса тела в форме крема, геля, липких пластырей и т. п. Проведенные нами исследования показывают, что лекарство либо выпадает в осадок из обычных композиций или выпадает в осадок при нанесении на кожу человека в виде геля или крема с указанной выше дозой, так что практически никакой абсорбции не наблюдается. Трудность заключается в том, что нимезулид нерастворим в водной среде и, следовательно, сложно получить дозировочную форму, которая содержит нимезулид в достаточно высокой концентрации, позволяющей использовать ее обычным образом, и в то же время отвечает необходимым критериям с точки зрения биодоступности, в частности, обеспечивает эффективную абсорбцию с кожи. The nimesulide drug patent (US Patent 3840597) describes the use of nimesulide as an anti-inflammatory agent in the range of doses from 1 mg to 500 mg per kilogram of body weight in the form of a cream, gel, adhesive patches, etc. Our studies show that the drug either precipitates from conventional compositions or precipitates upon application to the human skin in the form of a gel or cream with the above dose, so that practically no absorption is observed. The difficulty lies in the fact that nimesulide is insoluble in the aquatic environment and, therefore, it is difficult to obtain a dosage form that contains nimesulide in a sufficiently high concentration that allows it to be used in the usual way, and at the same time meets the necessary criteria in terms of bioavailability, in particular provides effective absorption from the skin.

В патенте США 5 446 070, выданном на имя Mantell et al., приводится гибкая, ограниченная биоадгезивная композиция. Настоящее изобретение однако не является ограниченной композицией или биоадгезивной композицией. В настоящем изобретении заявляется композиция, которая не является конечной, другими словами, может быть нанесена на большие площади тела с целью воздействия в местах воспалений, например, синовиальных жидкостей в суставах. US Pat. No. 5,446,070, issued to Mantell et al., Discloses a flexible, limited bioadhesive composition. The present invention, however, is not a limited composition or a bioadhesive composition. The present invention claims a composition that is not final, in other words, can be applied to large areas of the body with the aim of exposure to places of inflammation, for example, synovial fluids in the joints.

Во-вторых, в то время как патент, выданный на имя Mantell et al., ограничен областью концентраций в растворе от 5 до 70% вес., концентрация композиции по настоящему изобретению может достигать 99.99%, поскольку композиция по настоящему изобретению является распространяющейся неограниченной композицией. Secondly, while a patent in the name of Mantell et al. Is limited to a concentration range in solution of 5 to 70% by weight, the concentration of the composition of the present invention can reach 99.99%, since the composition of the present invention is a pervasive unlimited composition .

Кроме того, в отличие от композиции по патенту Mantell et al., которая требует наличия пластификатора, пластификатор в настоящем изобретении не используется, поскольку он не нужен. In addition, unlike the composition of Mantell et al., Which requires a plasticizer, a plasticizer is not used in the present invention because it is not needed.

Что касается присутствия полисахаридов, то в настоящем изобретении они применяются вместе с неполисахаридными соединениями и полисахариды используются в значительно меньшем количестве, чем интервал от 20% вес. до 50% вес., который приводится в патенте Mantell et al. As for the presence of polysaccharides, in the present invention they are used together with non-polysaccharide compounds and polysaccharides are used in a significantly smaller amount than the range of 20% by weight. up to 50% by weight, which is given in the patent of Mantell et al.

Кроме того, полисахариды в патенте Mantell et al. необходимы в большем количестве, так как они обеспечивают биоадгезию, которая не требуется по настоящему изобретению. In addition, polysaccharides in the patent of Mantell et al. more are needed, as they provide bioadhesion, which is not required by the present invention.

В патенте Mantell et al. вода практически отсутствует, в то время как в настоящем изобретении она необходима в составе композиции. In the patent of Mantell et al. water is practically absent, while in the present invention it is necessary in the composition.

Попытки применения нимезулида в качестве болеутоляющего средства путем внутримышечного назначения оказались безуспешными вследствие того, что нимезулид практически нерастворим в воде, а его композиции на обычной масляной основе или в виде суспензий приводят к образованию депо в мышечных тканях, что осложняет достижение цели, заключающейся в том, чтобы принести быстрое облегчение. Attempts to use nimesulide as an analgesic by intramuscular administration have been unsuccessful due to the fact that nimesulide is practically insoluble in water, and its composition on a regular oil basis or in the form of suspensions leads to the formation of a depot in muscle tissues, which complicates the achievement of the goal that to bring quick relief.

Анализ рынка и обзор литературных источников показывает, что парентеральные дозировочные формы нимезулида неизвестны (Drugs, 48(3), 431-454, 1994). An analysis of the market and a review of literature show that parenteral dosage forms of nimesulide are unknown (Drugs, 48 (3), 431-454, 1994).

Целью настоящего изобретения является терапевтическая композиция, содержащая нимезулид в сочетании с другими веществами, которые изменяют гидрофобные свойства нимезулида и позволяют использовать указанную композицию для прямого нанесения на кожу при лечении воспалений путем чрескожной абсорбции, а также способ изготовления указанной композиции. The aim of the present invention is a therapeutic composition containing nimesulide in combination with other substances that alter the hydrophobic properties of nimesulide and allow the use of said composition for direct application to the skin in the treatment of inflammation by percutaneous absorption, as well as a method for manufacturing said composition.

Еще одной целью настоящего изобретения является новая терапевтическая композиция, содержащая нимезулид в сочетании с другими веществами, которые изменяют физико-химические свойства нимезулида и позволяют использовать указанную композицию для прямого нанесения на кожу при лечении воспалений путем чрескожной абсорбции с дозами, меньшими, чем уровни дозировок, которые известны из области техники. Another objective of the present invention is a new therapeutic composition containing nimesulide in combination with other substances that alter the physicochemical properties of nimesulide and allow the use of this composition for direct application to the skin in the treatment of inflammation by percutaneous absorption with doses lower than dosage levels, which are known from the technical field.

В настоящем изобретении заявляется новая фармацевтическая композиция терапевтического антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения, содержащая:
1. Нимезулид от 0.1% до 10% вес
2. Носитель-основа, усиливающая чрескожную абсорбцию от 90% до 99.9% вес
Указанная носитель-основа, усиливающая чрескожную абсорбцию, играет роль предконцентрата микроносителя или микроносителя и содержит:
1. Усилитель чрескожной абсорбции по настоящему изобретению от 0.5% до 60% вес.The present invention claims a new pharmaceutical composition for therapeutic topical application of an anti-inflammatory and analgesic, comprising:
1. Nimesulide from 0.1% to 10% weight
2. The carrier base that enhances percutaneous absorption from 90% to 99.9% weight
The specified carrier base, enhancing percutaneous absorption, plays the role of a pre-concentrate microcarrier or microcarrier and contains:
1. The transdermal absorption enhancer of the present invention is from 0.5% to 60% by weight.

2. Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению от 0.0% до 12% вес. 2. The surfactant of the present invention is from 0.0% to 12% by weight.

3. Гелеобразующий агент/загуститель по настоящему изобретению от 0.2% до 19% вес. 3. The gelling agent / thickener of the present invention is from 0.2% to 19% by weight.

4. Одно или несколько носителей/основ, в том числе вода, по настоящему изобретению от 5% до 97% вес. 4. One or more carriers / bases, including water, of the present invention from 5% to 97% by weight.

Предпочтительно основа, усиливающая чрескожную абсорбцию, содержит:
1. Усилитель чрескожной абсорбции по настоящему изобретению от 6% до 15% вес.Preferably, the transdermal absorption enhancing base comprises:
1. The percutaneous absorption enhancer of the present invention from 6% to 15% weight.

2. Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению от 0.5% до 12% вес. 2. The surfactant of the present invention is from 0.5% to 12% by weight.

3. Гелеобразующий агент/загуститель по настоящему изобретению от 0.5% до 19% вес. 3. The gelling agent / thickener of the present invention is from 0.5% to 19% by weight.

4. Одно или несколько носителей/основ по настоящему изобретению от 5% до 60% вес. 4. One or more carriers / bases of the present invention from 5% to 60% weight.

Вода необходима в композиции в количестве от 1% до 15% вес., предпочтительно от 9% до 11% вес. и более, предпочтительно в интервале от 9.5% до 10.5% вес. Water is needed in the composition in an amount of from 1% to 15% by weight, preferably from 9% to 11% by weight. and more, preferably in the range from 9.5% to 10.5% by weight.

Помимо вышеприведенных ингредиентов, композиция для местного нанесения включает также нейтрализующее средство/агент для регулирования pH по настоящему изобретению в количестве от 0.0% до 2.0% вес. In addition to the above ingredients, the topical composition also includes a neutralizing agent / pH adjusting agent of the present invention in an amount of from 0.0% to 2.0% by weight.

В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что можно солюбилизовать и доставить сильно гидрофобное лекарство, такое как нимезулид, к месту действия через кожу. В настоящем изобретении заявляется способ введения нимезулида в композицию, которая способна солюбилизовать лекарство и перенести его через кожные барьеры к месту действия в нетронутом виде. In accordance with the present invention, it has been found that a highly hydrophobic drug, such as nimesulide, can be solubilized and delivered to the site of action through the skin. The present invention claims a method of introducing nimesulide into a composition that is capable of solubilizing the drug and transferring it through the skin barriers to the site of action intact.

Предпочтительно, основа, усиливающая чрескожную абсорбцию, содержит:
1. Усилитель чрескожной абсорбции по настоящему изобретению от 6% до 15% вес.Preferably, the transdermal absorption enhancing base comprises:
1. The percutaneous absorption enhancer of the present invention from 6% to 15% weight.

Содержание нимезулида преимущественно составляет от 1% до 5% вес. Более предпочтительно композиция для местного нанесения включает также нейтрализующее средство/агент для регулирования pH по настоящему изобретению в количестве от 0.0% до 2.0% вес. The content of nimesulide is preferably from 1% to 5% weight. More preferably, the topical composition also includes a neutralizing agent / pH adjusting agent of the present invention in an amount of from 0.0% to 2.0% by weight.

Новую терапевтическую композицию антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения по настоящему изобретению готовят по способу, который включает следующие стадии:
(a) От 0.5% до 30% вес. усилителя чрескожной абсорбции по настоящему изобретению смешивают с от 2.5% до 30% вес. одного или нескольких носителей или основ по настоящему изобретению в контейнере при перемешивании, к полученной смеси добавляют от 0.1% до 10% вес. нимезулида и перемешивают до полного растворения.The new therapeutic composition of the anti-inflammatory and analgesic for topical application of the present invention is prepared according to the method, which includes the following stages:
(a) From 0.5% to 30% by weight. the transdermal absorption enhancer of the present invention is mixed with from 2.5% to 30% by weight. one or more carriers or bases of the present invention in a container with stirring, from 0.1% to 10% by weight are added to the resulting mixture. nimesulide and mix until completely dissolved.

(b) Смешивают в гомогенизаторе от 0.5% до 12% вес. поверхностно-активного вещества по настоящему изобретению, от 0.2% до 50% вес. гелеобразующего агента/загустителя по настоящему изобретению и от 2.5% до 30% вес. одного или нескольких носителей/основ по настоящему изобретению до образования однородной массы. (b) Blend in a homogenizer from 0.5% to 12% weight. surfactants of the present invention, from 0.2% to 50% weight. gelling agent / thickener of the present invention and from 2.5% to 30% weight. one or more carriers / bases of the present invention to form a homogeneous mass.

(c) Смесь, полученную на стадии (а), добавляют при перемешивании в гомогенизованную смесь, полученную на стадии (b), таким образом, чтобы не образовывалось воронок и не происходило насыщение смеси газом. Смесь нейтрализуют или регулируют ее pH, добавляя при перемешивании от 0.0% до 2.0% вес. нейтрализующего средства/агента для регулирования pH по настоящему изобретению, чтобы обеспечить кислую pH, и получают целевую композицию антивоспалительного и болеутоляющего средства. (c) The mixture obtained in stage (a) is added with stirring to the homogenized mixture obtained in stage (b), so that a funnel does not form and the mixture is not saturated with gas. The mixture is neutralized or its pH is adjusted by adding from stirring from 0.0% to 2.0% by weight. a neutralizing agent / pH adjusting agent of the present invention to provide an acidic pH, and a target composition of an anti-inflammatory and analgesic is obtained.

В качестве усилителя чрескожной абсорбции могут использоваться любые усилители чрескожной абсорбции, предпочтительно C12-C24 моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, такие как вакценовая, цис-вакценовая, линолевая, линоленовая, элаидиновая, олеиновая, петроселиновая, эруковая или ацетэруконовая кислота или любой из соответствующих им спиртов, в частности, олеиновая кислота или олеиловый спирт или 1-додецилазациклогептан-2-он, известный также как азон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, н-децилметилсульфоксид; амиды, такие как диметилацетамид, диметилформамид и N,N-диэтил-м-тoлуaмид; пирролидоны, такие, как 2-пирролидон и N-метил-2-пирролидон. As a transdermal absorption enhancer, any transdermal absorption enhancers, preferably C12-C24 mono- and polyunsaturated fatty acids, such as vaccine, cis-vaccine, linoleic, linolenic, elaidic, oleic, petroselinic, erucic or aceterukonic acid, or any of the following, can be used. alcohols, in particular oleic acid or oleyl alcohol or 1-dodecylazacycloheptan-2-one, also known as azone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, n-decyl methyl sulfoxide; amides such as dimethylacetamide, dimethylformamide and N, N-diethyl-m-toluamide; pyrrolidones, such as 2-pyrrolidone and N-methyl-2-pyrrolidone.

В качестве поверхностно-активного вещества могут использоваться любые фармацевтически приемлемые гидрофильные или липофильные поверхностно-активные вещества или их смеси, в частности, наиболее пригодными для указанных целей являются продукты взаимодействия натуральных или гидрированных растительных масел и этиленгликолей, т. е. полиоксиэтиленгликолированные натуральные или гидрированные растительные масла, в частности, полиоксиэтиленгликолированные натуральные или гидрированные касторовые масла; различные вещества, понижающие поверхностное натяжение, которые поставляются под торговым названием CREMOPHOR, в частности, CREMOPHOR RH 40 и CREMOPHOREL. Пригодны для использования также различные поверхностно-активные вещества, поставляемые под торговым названием NIKKOL, в частности, NIKKOL HCO-60; сложные эфиры полиоксиэтилированного сорбита и жирных кислот, в частности, моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые эфиры, например, поставляемые под торговым названием TWEEN, преимущественно TWEEN 40 и TWEEN 80; блоксополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, в частности, поставляемые под торговым названием POLOXAMER, предпочтительно POLOXAMER 188; полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, например, полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты, поставляемые на рынок под торговым названием MYYRJ, а также полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, поставляемые на рынок под торговым названием CEIIOL НЕ; сложные эфиры пропиленгликоля и моно- и дижирных кислот, такие как дикаприлат пропиленгликоля, дилаурат пропиленгликоля, гидроксистеарат пропиленгликоля, изостеарат пропиленгликоля, лаурат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля, стеарат пропиленгликоля; примерами подходящих липофильных поверхностно-активных веществ являются продукты переэтерификации триглицеридов натурального растительного масла полиалкиленполиолами; предпочтительные продукты получают переэтерификацией 2 молярных частей триглицеридов натурального растительного масла одной молярной частью полиэтиленгликоля (например, со средним молекулярным весом от 200 до 800); различные формы указанных продуктов переэтерификации поставляются на рынок под торговым названием LABRAFIL, предпочтительно LABRAFIL М 1994 CS; сложные эфиры жирных кислот и сорбита поставляются на рынок под торговым названием SPAN, в том числе, сложные эфиры сорбита с монолауриновой кислотой, монопальмитиновой кислотой, моностеариновой кислотой, тристеариновой кислотой, моноолеиновой кислотой и триолеиновой кислотой; моноглицериды, в частности, моноолеат глицерина, монопальмитат глицерина и моностеарат глицерина, которые поставляются на рынок под торговыми названиями MYVATEX, MYVAPIEX и MYVEROL. As the surfactant, any pharmaceutically acceptable hydrophilic or lipophilic surfactants or mixtures thereof can be used, in particular, the products of the interaction of natural or hydrogenated vegetable oils and ethylene glycols, i.e., polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated vegetable, are most suitable for these purposes. oils, in particular polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated castor oils; various surface tension reducing agents sold under the trade name CREMOPHOR, in particular CREMOPHOR RH 40 and CREMOPHOREL. Also suitable are various surfactants sold under the trade name NIKKOL, in particular NIKKOL HCO-60; polyoxyethylated sorbitol fatty acid esters, in particular mono- and trilauryl, palmityl, stearyl and oleyl esters, for example, sold under the trade name TWEEN, preferably TWEEN 40 and TWEEN 80; polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, in particular those sold under the trade name POLOXAMER, preferably POLOXAMER 188; fatty acid polyoxyethylene ethers, for example, stearic acid polyoxyethylene ethers, marketed under the trade name MYYRJ, and fatty acid polyoxyethylene ethers, marketed under the trade name CEIIOL NOT; esters of propylene glycol and mono- and fatty acids such as propylene glycol dicaprylate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol hydroxystearate, propylene glycol isostearate, propylene glycol laurate, propylene glycol ricinoleate, propylene glycol stearate; examples of suitable lipophilic surfactants are transesterification products of triglycerides of natural vegetable oil with polyalkylene polyols; preferred products are obtained by transesterification of 2 molar parts of triglycerides of natural vegetable oil with one molar part of polyethylene glycol (for example, with an average molecular weight of 200 to 800); various forms of these transesterification products are marketed under the trade name LABRAFIL, preferably LABRAFIL M 1994 CS; fatty acid esters of sorbitol are marketed under the trade name SPAN, including sorbitol esters with monolauric acid, monopalmitic acid, monostearic acid, tristearic acid, monooleic acid and trioleic acid; monoglycerides, in particular glycerol monooleate, glycerol monopalmitate and glycerol monostearate, which are marketed under the trade names MYVATEX, MYVAPIEX and MYVEROL.

В качестве гелеобразующего агента/загустителя могут использоваться любые известные подобные фармацевтически приемлемые агенты, в том числе, синтетические или полусинтетические полимерные соединения, полиакрилатные смолы и смолы на основе полиакрилатных сополимеров, в частности, полиакриловая кислота и сополимеры акриловой и метакриловой кислот, которые поставляются на рынок под торговым названием CARBOPOL, в частности, CARBOPOL 934, 940 и 941, и EUDRAGIT E, L, S, RL и RS; целлюлоза и производные целлюлозы, в том числе, алкилцеллюлозы, в частности, метил-, этил- и пропилцеллюлозы; гидроксиалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилалкилцеллюлоза, такая как гидроксипропилметилцеллюлоза, ацилированные целлюлозы, в частности, ацетаты целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы и их соли, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы; поливинильные смолы, в том числе, поливинилацетаты и спирты, а также другие полимерные соединения, в том числе, альгинаты, например, альгиновая кислота и ее соли, в частности, альгинат натрия и пропиленгликольальгинат. As a gelling agent / thickener, any known pharmaceutically acceptable agents can be used, including synthetic or semi-synthetic polymeric compounds, polyacrylate resins and resins based on polyacrylate copolymers, in particular polyacrylic acid and copolymers of acrylic and methacrylic acids, which are commercially available under the trade name CARBOPOL, in particular CARBOPOL 934, 940 and 941, and EUDRAGIT E, L, S, RL and RS; cellulose and cellulose derivatives, including alkyl cellulose, in particular methyl, ethyl and propyl cellulose; hydroxyalkyl celluloses, in particular hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylalkyl cellulose, such as hydroxypropyl methyl cellulose, acylated celluloses, in particular cellulose acetates, cellulose acetate phthalate and their salts, such as carboxymethyl cellulose sodium; polyvinyl resins, including polyvinyl acetates and alcohols, as well as other polymeric compounds, including alginates, for example, alginic acid and its salts, in particular sodium alginate and propylene glycol alginate.

В качестве нейтрализующего средства/агента для регулирования pH могут использоваться любые подобные обычно применяемые агенты, в том числе, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, борная кислота, динатрийгидрофосфат и натрийдигидрофосфат. Предпочтительно используют полярные органические амины, такие как диэтиламин, диизопропиламин, триэтиламин и триэтиноламин. As a neutralizing agent / pH adjusting agent, any such commonly used agents may be used, including sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate. Polar organic amines such as diethylamine, diisopropylamine, triethylamine and triethinolamine are preferably used.

В качестве носителя/основы могут использоваться: фармацевтически приемлемые низшие (с длиной цепочки C1-C5) алканолы, в частности, этанол; водорастворимые макроголи, такие как полиэтиленгликоль со средним молекулярным весом от 200 до 600: 1,2-пропиленкарбонат, пропан-1,2-диол и 1,2-пропиленгликоль; триацетат глицерина или (1,2,3)-триацетин; низшие кетоны, в частности, ацетон и 1,2,3-пропантриол; для придания композиции гидрофильности в различных количествах может добавляться вода; фармацевтически приемлемые (C1-C5)-алкил или тетрагидрофурил; ди- или неполные эфиры низкомолекулярного моно- или полиоксиалкандиола, в частности, поставляемые под торговыми названиями TRANSCUTOL и COLYCOFUROL. As the carrier / base, the following can be used: pharmaceutically acceptable lower (with a chain length of C1-C5) alkanols, in particular ethanol; water-soluble macrogols, such as polyethylene glycol with an average molecular weight of 200 to 600: 1,2-propylene carbonate, propane-1,2-diol and 1,2-propylene glycol; glycerol triacetate or (1,2,3) -triacetin; lower ketones, in particular acetone and 1,2,3-propanetriol; water may be added in varying amounts to give the composition hydrophilicity; pharmaceutically acceptable (C1-C5) alkyl or tetrahydrofuryl; di- or partial esters of low molecular weight mono- or polyoxyalkanediol, in particular those sold under the trade names TRANSCUTOL and COLYCOFUROL.

В качестве основы, имеющей липофильную фазу, для получения эмульсий могут использоваться триглицериды жирных кислот, преимущественно триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи; растительные масла, такие как кокосовое масло, оливковое масло, касторовое масло и их производные; этиловый эфир олеиновой кислоты. Fatty acid triglycerides, preferably medium chain length fatty acid triglycerides, may be used as a base having a lipophilic phase to obtain emulsions; vegetable oils such as coconut oil, olive oil, castor oil and derivatives thereof; oleic acid ethyl ester.

В качестве основы для приготовления указанных терапевтических композиций в форме мази могут использоваться жирные кислоты, жиры, масла и воски животного происхождения, такие как пчелиный воск, спермацет, шерстяной жир, воски растительного происхождения или минерального происхождения, такие как твердые, мягкие и жидкие парафины. Fatty acids, fats, oils and waxes of animal origin, such as beeswax, spermaceti, wool fat, waxes of plant origin or mineral origin, such as hard, soft and liquid paraffins can be used as the basis for the preparation of these therapeutic compositions in the form of an ointment.

Дозировочные формы для местного нанесения готовят предпочтительно таким образом, чтобы полученный продукт был удобен в использовании и не пачкался. Для указанных терапевтических композиций в виде аэрозолей для местного нанесения в качестве фармацевтически приемлемых газов-вытеснителей можно использовать хлорфторуглеводороды, в частности, Propellant 11, Propellant 12, Propellant 114; углеводородные газы-вытеснители, такие как н-бутан, изобутан и пропан; сжатые газы-вытеснители, в частности закись азота, диоксид углерода и азот. Dosage forms for topical application are preferably prepared so that the resulting product is convenient to use and does not get dirty. Chlorofluorocarbons, in particular Propellant 11, Propellant 12, Propellant 114, can be used as pharmaceutically acceptable propellants for the indicated topical aerosolized therapeutic compositions; hydrocarbon propellants such as n-butane, isobutane and propane; compressed propellants, in particular nitrous oxide, carbon dioxide and nitrogen.

Новая терапевтическая композиция по настоящему изобретению может применяться в следующих формах:
1. Водный гель для местного нанесения.The new therapeutic composition of the present invention can be used in the following forms:
1. Aqueous gel for topical application.

2. Эмульсия масла в воде или воды в масле или микроэмульсия или крем. 2. An emulsion of oil in water or water in oil or a microemulsion or cream.

3. Раствор для местного нанесения. 3. A solution for local application.

4. Мазь. 4. Ointment.

5. Аэрозольная композиция для местного нанесения. 5. Aerosol composition for local application.

Терапевтическая композиция по настоящему изобретению с целью обеспечения лучшей чрескожной абсорбции лекарства может наноситься на кожу при помощи различных физических форм энергии, таких как электрическая энергия или энергия ультразвука. The therapeutic composition of the present invention, in order to provide better percutaneous absorption of the drug, can be applied to the skin using various physical forms of energy, such as electrical energy or ultrasound energy.

Изобретение поясняется примерами 1-5. The invention is illustrated by examples 1-5.

Болеутоляющая активность терапевтической композиции, приготовленной в соответствии со способом по настоящему изобретению, как было показано, зависит от дозы; она прошла испытания на подострую токсичность и неспецифическую токсичность. The analgesic activity of a therapeutic composition prepared in accordance with the method of the present invention has been shown to be dose dependent; she has been tested for subacute toxicity and nonspecific toxicity.

Уровни дозировок новой антивоспалительной и болеутоляющей композиции в соответствии с настоящим изобретением при равных по эффективности результатах значительно меньше, чем уровни дозировок обычных композиций с нимезулидом. Dosage levels of the new anti-inflammatory and analgesic composition in accordance with the present invention with equal efficacy results are significantly lower than dosage levels of conventional nimesulide compositions.

Различные формы терапевтической композиции, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, подвергают испытаниям на in vitro выделение лекарства, используя модифицированный аппарат для растворения, приведенный в Фармакопее США, который присоединен к ячейке усилителя (Pharm. Tech. , Jan. 1995, 52-58). В качестве среды для растворения применяют фосфатный буфер с pH 7.4. Полученные результаты показывают, что общее выделение лекарства и проникающий поток пропорциональны дозе лекарства. Various forms of a therapeutic composition prepared in accordance with the present invention are subjected to in vitro drug isolation tests using a modified dissolution apparatus set forth in the United States Pharmacopeia that is attached to an amplifier cell (Pharm. Tech., Jan. 1995, 52-58) . As a medium for dissolution, a phosphate buffer with a pH of 7.4 is used. The results show that the total release of the drug and the penetrating flow are proportional to the dose of the drug.

Указанные композиции подвергают также стандартным фармакологическим испытаниям с целью определения антивоспалительной активности, таким как при отеке лапы крысы и эритеме морской свинки. Указанные испытания свидетельствуют о значительной активности по сравнению с плацебо. These compositions are also subjected to standard pharmacological tests to determine anti-inflammatory activity, such as with swelling of rat paws and guinea pig erythema. These tests indicate significant activity compared with placebo.

Указанные терапевтические композиции были также испытаны на шестидесяти здоровых добровольцах на предмет раздражения или других нежелательных побочных эффектов. Случаев раздражения или побочных эффектов не отмечено. These therapeutic compositions have also been tested in sixty healthy volunteers for irritation or other unwanted side effects. No cases of irritation or side effects have been noted.

Поскольку, очевидно, могут быть осуществлены многие варианты настоящего изобретения, не противоречащие его сущности и не выходящие за рамки объема притязаний по настоящему изобретению, то следует понимать, что приведенное описание настоящего изобретения является лишь иллюстративным и ни в коем случае не ограничивает настоящее изобретение. Since, obviously, many variations of the present invention can be implemented, not contradicting its essence and not beyond the scope of the claims of the present invention, it should be understood that the description of the present invention is only illustrative and in no way limits the present invention.

Claims

1. Pharmaceutical anti-inflammatory and analgesic composition for local application, containing, wt.%:
Nimesulide - 0.1 - 10
Transdermal absorption enhancer - 0.5 - 60
Surfactant - 0.0 - 12
Gelling Agent / Thickener - 0.2 - 19
One or more carriers / bases, including water in an amount of 1.0 - 15 - 5.0 - 97
2. The pharmaceutical composition according to claim 1, which includes, wt.%:
Nimesulide - 0.1 - 10
Transdermal absorption enhancer - 6 - 15
Surfactant - 0.5 - 12
Gelling Agent / Thickening Agent - 0.5 - 19
One or more carriers / substrates, including water - 5 - 60
3. The pharmaceutical composition according to claim 1, which includes a neutralizing agent / agent for adjusting the pH in an amount of 0.0 - 2.0%.

4. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that said transdermal absorption enhancer is selected from the group consisting of C ₁₂ -C ₂₄ mono- and polyunsaturated fatty acids, such as vaccenic, cis-vaccenic, linoleic, linolenic, elaidine, oleic, petroselinic , erucic or aceteric acid or any of the corresponding alcohols, in particular oleic acid or oleyl alcohol or 1-dodecylazacycloheptan-2-one; sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, n-decyl methyl sulfoxide; amides, such as dimethylacetamide, dimethylformamide and N, N-diethyl-m-toluamide; pyrrolidones, such as 2-pyrrolidone and N-methyl-2-pyrrolidone.

5. The pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the surfactant is dimethyl acetamide.

6. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the specified surfactant is selected from the group including any pharmaceutically acceptable hydrophilic or lipophilic surfactants or mixtures thereof, products of the interaction of natural or hydrogenated vegetable oils and ethylene glycols, such as polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated vegetable oils, in particular polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated castor oils, polyoxy esters ethylated sorbitan fatty acid esters, in particular mono- and tri-lauryl, palmitic, stearyl and oleyl esters; polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers; fatty acid polyoxyethylene esters; esters of propylene glycol and mono- and fatty acids, such as propylene glycol dicaprilate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol hydroxystearate, propylene glycol isostearate, propylene glycol laurate, propylene glycol ricinoleate, propylene glycol stearate; lipophilic surfactants, such as transesterification products of triglycerides of natural vegetable oil with polyalkylene polyols; fatty acid esters of sorbitol; monoglycerides and glycerol monostearate.

7. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that said gelling agent / thickener is selected from the group consisting of synthetic or semi-synthetic polymer compounds, polyacrylate resins and resins based on polyacrylate copolymers, in particular polyacrylic acid and copolymers of acrylic and methacrylic acids; cellulose and cellulose derivatives, including alkyl celluloses, such as methyl, ethyl and propyl celluloses, hydroxyalkyl celluloses, such as hydroxypropyl cellulose, such as hydroxypropyl methyl cellulose, acylated celluloses, such as cellulose acetate and salts thereof, such as sodium carboxymethyl cellulose; polyvinyl resins, including polyvinyl acetates and alcohols, as well as other polymeric compounds, including alginates, such as alginic acid and its salts, such as sodium alginate and propylene glycol alginate.

8. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the water content is 1 to 15 wt.%.

9. The pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that the water content is 9 to 11 wt.%, More preferably in the range of 9.5 to 10.5%.

10. The pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that said neutralizing agent is selected from the group consisting of sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, polar organic amines such as diethylamine, diisopropylamine, triethylamine and triethanolamine.

11. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that said carrier / base is selected from the group comprising pharmaceutically acceptable lower (with a chain length of C ₁ -C ₅ ) alkanols, in particular ethanol; water-soluble macrogols, such as polyethylene glycol with an average molecular weight of 200-600: 1,2-propylene carbonate, propane-1,2-diol and 1,2-propylene glycol; glycerol triacetate or (1,2,3) -triacetin, lower ketones, in particular acetone and 1,2,3-propanetriol, pharmaceutically acceptable (C ₁ -C ₅ ) alkyl or tetrahydrofuryl, di- or partial esters of low molecular weight mono- or polyoxyalkanediol; as a basis - triglycerides of fatty acids, mainly triglycerides of fatty acids with an average chain length; vegetable oils, such as coconut oil, olive oil, castor oil and their derivatives; oleic acid ethyl ester; oils and waxes of animal origin, such as beeswax, spermaceti, wool, waxes of plant origin or mineral origin, such as hard, soft and liquid paraffins.

12. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is an aqueous gel for topical application.

13. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is an emulsion of oil in water or water in oil or a microemulsion or cream.

14. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is a solution for local application.

15. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is an ointment.

16. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is an aerosol.

17. The pharmaceutical composition of a therapeutic anti-inflammatory and analgesic for topical application, containing, wt.%:
Nimesulide - 0.1 - 10
Transdermal absorption enhancer - 0.5 - 60
Surfactant - 0.0 - 12
Gelling Agent / Thickener - 0.2 - 19
One or more carriers / substrates, including water - 5 - 97
18. The pharmaceutical composition of a therapeutic anti-inflammatory and analgesic agent for local application, containing, wt.%:
Nimesulide - 0.1 - 10
Transdermal absorption enhancer - 0.5 - 60
Surfactant - 0.0 - 12
Gelling Agent / Thickener - 0.2 - 19
One or more carriers / substrates, including water - 5 - 97
Neutralizing agent / pH adjusting agent - 0.0 - 2.0
19. A method of preparing a therapeutic composition of an anti-inflammatory and painkiller for topical application, which comprises the following steps: (a) mixing 0.5 to 30% by weight of a transdermal absorption enhancer with 2.5 to 30% by weight of one or more carriers or bases; (b) adding to the mixture obtained in stage (a), 0.1 to 10 wt.% nimesulide, followed by stirring until complete dissolution; (c) separate mixing of 0.5 to 12 wt.% surfactant 0.2 to 50 wt.% gelling agent / thickener and 2.5 to 30 wt.% of one or more carriers / bases and mixing the entire mixture in a homogenizer until a homogeneous mass is formed, (d) adding the mixture obtained in stage (b) to the homogenized mixture obtained in stage (c) with stirring and obtaining the desired composition of the analgesic.

20. The method according to claim 19, characterized in that in step (d), to neutralize the mixture or adjust its pH, a neutralizing agent or agent for adjusting the pH is added to the composition.

21. The method according to claim 20, characterized in that the said neutralizing agent / agent for adjusting the pH is added in an amount of 0.0 - 2.0%.