[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2148056C1 - Замещенные азетидиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения - Google Patents

Замещенные азетидиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
RU2148056C1
RU2148056C1 RU95109936A RU95109936A RU2148056C1 RU 2148056 C1 RU2148056 C1 RU 2148056C1 RU 95109936 A RU95109936 A RU 95109936A RU 95109936 A RU95109936 A RU 95109936A RU 2148056 C1 RU2148056 C1 RU 2148056C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
amino
oxo
Prior art date
Application number
RU95109936A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95109936A (ru
Inventor
П.Дохерти Джеймс
П.Дорн Конрад
Л.Дюре Филип
Э.Финк Пол
Маккосс Мальком
Г.Миллс Сандер
К.Шах Шреник
П.Сахоо Соумиа
Дж.Хейл Джеффри
Дж.Ланза Томас
К.Хагманн Уильям
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of RU95109936A publication Critical patent/RU95109936A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2148056C1 publication Critical patent/RU2148056C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным азетидинонам общей формулы I, приведенной в описании. Соединение формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с H-Y-NR7R8-. Технический результат - соединение формулы I является мощным ингибитором эластазы лейкоцитов человека и может использоваться как противовоспалительный и антидегенеративный агенты. 5 с. и 28 з.п. ф-лы, 15 табл., 2 схемы.

Description

Мы показали, что представители группы новых замещенных азетидинонов являются мощными ингибиторами эластазы и в этой связи могут найти применение как противовоспалительные и антидегенеративные агенты.
Имеются данные о том, что протеазы из гранулоцитов и макрофагов вовлекаются в механизмы хронической деструкции тканей, связанной с воспалением, в том числе с явлениями, имеющими место в случае ревматоидного артрита и эмфиземы. Соответственно этому, специфические селективные ингибиторы таких протеаз могут рассматриваться как потенциальные противовоспалительные агенты с целью их использования для лечения воспалительных состояний, возникших в результате деструкции соединительной ткани, а именно: в случае ревматоидного артрита, эмфиземы, бронхиального воспаления, хронического бронхита, гломерулонефрита, остеоартрита, спондилита, волчанки, псориаза, атеросклероза, сепсиса, септицемии, шока, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, периодонтита, муковисцидоза и острого респираторного дистресс-синдрома.
Роль протеаз из гранулоцитов, лейкоцитов или макрофагов связана с осуществлением быстро протекающей серии событий в ходе прогрессирующего развития воспалительных явлений:
(1) Имеет место быстрая продукция простагландинов (ПГ) и родственных им соединений, синтезирующихся из арахидоновой кислоты. Было показано, что синтез ПГ ингибируется под воздействием родственных аспирину нестероидных противовоспалительных агентов, включая индометацин и фенилбутазон. Имеется доказательство того, что ингибиторы протеаз препятствуют продукции ПГ;
(2) Кроме того, имеет место изменение в сосудистой проницаемости, которая вызывает протечку жидкости на место воспаления с образованием отека, факт появления которого обычно используется в качестве маркера для выражения степени воспаления. Было показано, что этот процесс индуцируется протеолитической или пептид-расщепляющей активностью протеаз, особенно тех из них, которые содержатся в гранулоцитах, и в этой связи могут ингибироваться с помощью различных синтетических ингибиторов протеаз, например, N-ацилбензизотиазолонами и соответствующими 1,1-диоксидами. Morris Zimmerman et al., J. Biol. Chem., 255, 9848 (1980) и
(3) Имеет место появление и/или наличие лимфоидных клеток, особенно макрофагов и полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯ). Известно, что из макрофагов и ПМЯ высвобождается множество протеаз, что представляло собой дальнейшее свидетельство в пользу того, что протеазы выполняют важную роль в процессе воспаления.
В целом, протеазы представляют собой важное семейство ферментов, характеризующихся способностью к расщеплению пептидной связи, при этом членам данного семейства присуща биологическая активность, относящаяся к таким явлениям, как переваривание, образование и растворение кровяных сгустков, образование активных форм гормонов и организмов и т.д., а также к патологическим процессам, таким как деградация структурных белков, соединение суставного хряща/паннуса при ревматоидном артрите и т.д.
Эластаза является одним из представителей протеаз. Она представляет собой фермент, способный к гидролизу компонента соединительной ткани эластина, свойство, не проявляющееся у множества протеаз, имеющихся у млекопитающих. Указанный фермент действует на белковую неконцевую связь, примыкающую к алифатической аминокислоте. При этом особый интерес представляет эластаза нейтрофилов в связи с присущим ей широчайшим спектром активности, направленной против естественных субстратов соединительной ткани. В частности, эластаза из гранулоцитов представляет собой весьма важный фермент в связи с тем, что, как было указано выше, гранулоциты принимают участие в течение острого воспалительного процесса, а также имеют отношение к обострению хронических форм воспаления, свойственных большому числу клинически важных воспалительных заболеваний.
Протеазы могут инактивироваться большим числом ингибиторов, которые блокируют активные сайты энзимов посредством связывания с ними. Встречающиеся в естественном состоянии ингибиторы протеаз образуют часть контрольных или защитных механизмов, наличие которых существенно для нормального функционирования организма. В отсутствие таких контролирующих механизмов протеазы могли бы разрушить любой белок в пределах их досягаемости. Было показано, что натуральные ингибиторы фермента обладают соответствующей конфигурацией, которая позволяет им прочно связываться с данным ферментом. Существование такой конфигурации частично объясняет прочность связи ингибиторов с ферментом (см. Stroud, "A Family of Protein-Cutting Proteins", SCi. Am. July 1974, pp. 74 - 88).
Например, один из натуральных ингибиторов - α1-антитрипсин - представляет собой гликопротеин, содержащийся в сыворотке человека, который обладает широкой ингибиторной активностью, охватывающей, среди прочих энзимов, эластазу из поджелудочной железы и ПМЯ. Этот ингибитор гидролизуется протеазами с образованием стабильного ацильного фермента, в котором активный сайт уже становится недоступным. Выраженное снижение содержания α1-антитрипсина в сыворотке, связанное либо с генетическими причинами, либо с действием оксидантов, сопровождает эмфизему легких, заболевание, для которого характерна прогрессирующая потеря упругости легкого, в результате которой развивается дыхательная недостаточность. Имеются сообщения о том, что в основе этой потери легким его упругости лежит прогрессирующий, неконтролируемый протеолиз или разрушение структуры ткани легкого под действием протеаз, таких, в частности, как эластаза, высвобождаемая из лейкоцитов. J.C. Powers, TIBS, 211 (1976).
Ревматоидный артрит характеризуется прогрессирующей деструкцией суставного хряща, как на свободной поверхности, ограничивающей суставное пространство, так и на эродированном участке, образованном за счет выступающей в направлении хряща синовиальной ткани. Такой же процесс деструкции, в то же время, способен вызывать протеин-расщепляющий фермент эластазы, который представляет собой нейтральную протеазу, присутствующую в гранулоцитах человека. Справедливость этого вывода подтверждают следующие наблюдения:
(1) недавние гистохимические исследования показали, что в месте соединения хряща/паннуса в случае ревматоидного артрита происходит накопление гранулоцитов; и
(2) последние исследования механическим свойств хряща, развивающихся в ответ на воздействие очищенной эластазы, показали прямое участие ферментов гранулоцитов, в первую очередь, эластазы, в процессе ревматоидной деструкции хрящевой ткани. H. Menninger, et al., in Biological Functions of Proteinases, H. Holzer and H. Tschesche, eds., Springer - Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, pp. 196 - 206, 1979.
Второй аспект настоящего изобретения относится к применению новых азетидинонов для лечения некоторых видов рака, включающих в том числе нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые связаны с вовлечением в процесс активности ПМЯ нейтральных протеаз, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Мы обнаружили, что раскрываемые в настоящем изобретении замещенные азетидиноны являются ингибиторами протеиназы 3(PR-3), известной также как миелобластин.
См. C. Labdaye, et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 88, 9253 - 9256, (1991). Аутоантиген Вегнера и миелобластин кодируются одной мРНК; D. Campanelli, et al. , J. Exp. Med., vol. 172, 1709 - 1714, (1990). Клонирование кДНК для протеиназы 3: сериновая протеаза, антибиотик и аутоантиген из нейтрофилов человека; и Bories, et al., Cell. vol. 59, 959 - 968 (1989). Даун-регуляция сериновой протеазы - миелобластина - вызывает остановку роста и дифференциацию клеток при промиелоцитарном лейкозе.
Недавно было показано вовлечение даун-регуляции PR-3 в пролиферацию и поддержание дифференциации некоторых лейкозных клеток. В частности, Bories, et al. , показали, что экспрессия фермента, обозначаемого в настоящем изобретении как протеиназа 3/миелобластин, может подвергаться ингибированию при обработке HL-60 лейкозных клеток человека антисмысловым олигодезоксинуклеотидом, при этом такая обработка индуцирует дифференциацию клеток и ингибирует их пролиферацию. Кроме того, нами было показано, что обработка HL-60 лейкозных клеток клеточной линии лейкоза человека, среди прочих, соединениями настоящего изобретения также приводит к ингибированию пролиферации таких клеток и индуцирует их дифференциацию.
Исходя из этого, мы полагаем, что лечение таких видов лейкозов, как нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые вовлекают в процесс аткивность ПМЯ нейтральных протеаз, в частности, состояние диссеминированного внутрисосудистого свертывания, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I приводит к ремиссии заболевания. При этом введение может проводиться либо перорально, либо парентерально.
Настоящее изобретение относится к специфически замещенным азетидинонам формулы I:
Figure 00000003

Было показано, что эти замещенные азетидиноны могут использоваться в качестве противовоспалительных и антидегенеративных агентов. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям и способам использования указанных специфически замещенным азетидинонам. Эти соединения могут найти применение для лечения некоторых видов лейкозов и состояний, связанных с развитием лейкозов.
Настоящее изобретение относится к мощным ингибиторам эластазы формулы I:
Figure 00000004

которые применяются для профилактики, контроля и лечения воспалительных и дегенеративных состояний, в первую очередь, таких, как артрит и эмфизема.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
Figure 00000005

и к их фармацевтически приемлемым солям:
где R представляет собой C1-6алкил; R1 представляет собой C1-6алкил; M представляет этил, пропил, бутил, пентил или гексил; каждый из Ra и Rb представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C1-6алкил; (3) гидроксигруппу; R2 представляет: (1) водород; (2) C1-6алкил; (3) галогруппу; (4) C1-6алкокси; (5) амино C2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (6) амино C2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (7) гидроксигруппу; (8) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (9) гидроксиметил; (10) аминокарбонилокси C1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (11) цианогруппу; (12) морфолинокарбонилфенил; или (13) морфолинокарбонил;
R3 представляет: (1) C1-6алкил; (2) галогруппу; (3) C1-6алкокси; (4) амино C2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (5) амино C2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (6) гидроксигруппу; (7) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (8) гидроксиметил; (9) аминокарбонилокси C1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (10) цианогруппу; (11) морфолинокарбонилфенил, или (12) морфолинокарбонил,
при условии, что R2 и R3 могут быть объединены друг с другом с образованием метилендиоксигруппы;
R4 представляет
Figure 00000006

или
Figure 00000007

где Rx представляет карбокси C1-6алкил, бензилоксикарбонил C1-3алкил или трет-бутоксикарбонил C1-3алкил,
где Q представляет ковалентную связь или группу:
Figure 00000008

где каждый из R5 и R6 представляет водород; Y представляет собой
Figure 00000009

или ковалентную связь; R12 представляет водород или C1-3алкил; R7 представляет: (а) этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (б) C1-6алкилокси C2-3алкил; (в) гидрокси C2-6алкил; (г) полигидрокси C2-6алкил; (д) карбоксамидо C1-6алкил; (е) C1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенил-C1-6алкил, при этом заместители представлены X1 и X2, как определено ниже; (з) C2-6алкенил; (и) C6-10циклоалкенил; (к) гетероарил C1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил и имидазолил; (л) карбокси C1-6алкил; (м) карбо-C1-6алкокси C1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинил C1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) амино C1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (ф) аминокарбонилокси C2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (х) азабициклогруппу, содержащую от 7 до 12 атомов; (ц) ди C1-3алкиламино C2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий от 7 до 12 атомов; (ш) C3-10циклоалкил, возможно замещенный C1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил или пирролидинил, где в качестве заместителей может быть C1-3алкил, гидрокси-C1-3алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоно C1-6алкил или (гг) альфа-C1-3алкилбензил, а также моно- или ди-замещенный бензил или моно- или ди-замещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X1 или X2;
R8 представляет собой: (а) водород или C1-6алкил; (б) C1-6алкилокси C2-3алкил; (в) гидрокси C2-6алкил; (г) полигидрокси C2-6алкил; (д) карбоксамидо C1-6алкил; (е) C1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенил-C1-6алкил, при этом заместители представлены X1 и X2, как определено ниже; (з) C2-6алкенил; (и) C6-10циклоалкенил; (к) гетероарил C1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил выбирают из группы, включающей пиридинил и имидазолил; (л) карбокси C1-6алкил; (м) карбо-C1-6алкокси C1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинил C1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) амино C1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (ф) аминокарбонилокси C2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (х) азабициклогруппу, содержащую от 7 до 12 атомов; (ц) ди C1-3алкиламино C2-6алкил, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий от 7 до 12 атомов; (ш) C3-10циклоалкил, возможно замещенный C1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил, в котором заместителем может быть C1-3алкил, гидрокси-C1-3-алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоно C1-6алкил или (гг) альфа-C1-3алкилбензил, а также моно- или ди-замещенный бензил или моно- или ди-замещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X1 или X2;
При этом X1 представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C1-6алкил; (4) гало C1-6алкил; (5) C2-6алкенил; (6) гидрокси C1-6алкил; (7) C1-6алкилкарбонил; (8) C1-6алкилкарбониламино; (9) CN-группу; (10) CF3; (11) CH3O; (12) аминогруппу, при этом данная аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (13) карбоксигруппу или (14) фенилсульфониламинокарбонил;
X2 представляет собой водород, галогруппу или C1-6алкил;
n представляет собой число 1, 2, 3, 4 или 5;
R9 выбирают из группы, включающей водород, C1-4алкил и C1-3алкокси C2-3алкил; или фенил, фенил C1-3алкил, пиридил и пиридил C1-3алкил;
каждый из R10 и R11 выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C1-4алкил и C1-3алкокси-C1-3алкил, или представляют собой оба вместе O=; или
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (1) пиперидинил или гомопиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил, тиоморфолинил или 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) насыщенная азабицикло-группа, содержащая от 7 до 12 атомов; (9) азаспиро-группа; (10) тетразолил; (11) пиразолидинил; (12) азетидинил или (13) диазабицикло-группа, содержащая от 7 до 12 атомов, при этом каждый из заместителей выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила, бензилоксикарбонила, фенил-C1-3алкиламинокарбонила, пирролидинилметила, гидрокси C1-3алкила, C1-6алкокси, C1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, где упомянутая аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом, и оксогруппы; или
R8 и R9 вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее от 6 до 7 атомов, включающее 2 атома азота; или
R9 и R12 вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов и один атом азота; или
R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
Предпочтительные соединения формулы I по п. 1, где Q представляет собой ковалентную связь; Y представляет собой
Figure 00000010

R4 представляет собой
Figure 00000011

Особенно соединения, где R представляет C1-6алкил; R1 представляет C1-6алкил; M представляет C1-6алкил; каждый из Ra и Rb представляет водород; каждый из R2 и R3 представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C1-6алкил;
или R2 и R3 могут объединяться друг с другом с образованием метилендиоксигруппы;
R4 представляет собой
а)
Figure 00000012

где Q представляет ковалентную связь; Y представляет собой
Figure 00000013

R12 представляет водород или C1-3алкил; каждый из R7 и R8 является независимо друг от друга: (а) водородом; (б) C1-6алкилом; (в) C1-6алкокси C2-3алкилом; (г) гидрокси C2-3алкилом; (д) карбоксамидо C1-6алкилом; (е) C1-6алканоилом; (ж) фенилом или фенил C1-6алкилом; (з) C2-6алкенилом; (и) C6-10циклоалкенилом; (к) гетероарил C1-6алкилом, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил имидазолил; (л) карбокси C1-6алкилом; (м) C1-6алкилсульфонилом; (н) бензилокси; (о) морфолинил C1-3алкилсульфонилом; (п) амино C1-3алкилсульфонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (р) аминокарбонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (с) аминокарбонилокси C2-6алкилом, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (т) пиразолидинилом; (у) пиперидинилом; (ф) пиримидинилом; (х) альфа-C1-3алкилбензилом, а также моно- или ди-замещенным бензилом, или моно- или ди-замещенным пиридилметилом, при этом заместителями являются X1 или X2;
где X1 представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C1-6алкил; (4) гало C1-6алкил; (5) C2-6алкенил; (6) гидрокси C1-6алкил; (7) C1-6алкилкарбонил; (8) C1-6алкилкарбониламино; (9) аминогруппу, которая может быть замещена C1-6алкилом; или (10) карбоксигруппу;
X2 представляет собой водород, галогруппу или C1-6алкил;
n представляет собой число 1, 2, 3, 4 или 5; каждый из R10 и R11 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и C1-3алкокси-C1-3алкила; или
R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенил C1-3алкиламинокарбонил, гидрокси C1-3алкил, C1-6алкокси, C1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моноциклическое моно- или ди-замещенное кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
Из них следует выделить соединения, где R представляет собой C1-3алкил; R1 представляет собой C1-3алкил; M представляет C1-6алкил; R2 представляет: (а) водород; (б) C1-6алкил; R3 представляет водород; или R2 и R3 соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C1-6алкил; (в) C1-3алкокси C2-3алкил; (г) замещенный бензил, в котором заместителями являются X1 и X2, при этом X1 представлен водородом, а X2 представляет собой: (а) водород; (б) галогруппу или (в) C1-3алкил; n представляет собой число 1, 2 или 3, а
R10 и R11 выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C1-4алкил и C1-3алкокси C1-3алкил;
или R7 и R8 образуют вместе замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
Либо соединения, где R представляет собой метил или этил; R1 представляет собой метил или этил; M представляет C1-4алкил; R2 представляет: (а) водород; (б) C1-3алкил, и R3 представляет водород; или R2 и R3 соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; n представляет число 1 или 2; R10 выбирают из группы, содержащей: (а) C1-3алкил; (б) C1-3алкокси C2-3алкил; (в) водород; R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C1-3алкил; (в) C1-3алкокси-C2-3алкил;
или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (а) пиперидинил, и (б) морфолинил;
или R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
Среди предпочтительных соединений формулы I можно назвать соединения, где Q представляет собой ковалентную связь; R4 представляет собой
Figure 00000014

Y представляет собой
Figure 00000015

Либо соединения, где R представляет C1-6алкил; R1 представляет C1-6алкил; M представляет C1-6алкил; каждый из Ra и Rb представляет водород; каждый из R2 и R3 представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C1-6алкил, или R2 и R3 могут объединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R4 представляет собой
Figure 00000016

где Q обозначает ковалентную связь; или Y представляет собой
Figure 00000017

R12 представляет водород или C1-3алкил; каждый из R7 и R8 является независимо друг от друга: (а) водородом; (б) C1-6алкилом; (в) C1-6алкокси C2-3алкилом; (г) гидрокси C2-3алкилом; (д) карбоксамидо C1-6алкилом; (е) C1-6алканоилом; (ж) фенилом или фенил C1-6алкилом; (з) C2-6алкенилом; (и) C6-10циклоалкенилом; (к) гетероарил C1-6алкилом, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил имидазолил; (л) карбокси C1-6алкилом или карбо C1-6алкокси-C1-3алкилом; (м) C1-6алкилсульфонилом; (н) бензилокси; (о) морфолинил C1-3алкилсульфонилом; (п) амино C1-3алкилсульфонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (р) аминокарбонилом, при этом аминогруппа может быть моно- или ди-замещена C1-6алкилом; (с) аминокарбонилокси C2-6алкилом, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (т) пиразолидинилом; (у) пиперидинилом; (ф) пиримидинилом; (х) C3-7циклоалкилом; (ц) альфа-C1-3алкилбензилом, или моно- или ди-замещенным бензилом, или моно- или ди-замещенным пиридилметилом, при этом заместителями являются X1 или X2;
где X1 представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C1-6алкил; (4) гало C1-6алкил; (5) C2-6алкенил; (6) гидрокси C1-6алкил; (7) C1-6алкилкарбонил; (8) C1-6алкилкарбониламино; (9) ди-C1-3алкиламино или (10) карбоксигруппу;
X2 представляет собой водород, галогруппу или C1-6алкил;
n представляет собой число 1, 2, 3, или 4; R9 выбирают из водорода, C1-4алкила и C1-3алкокси-C2-3алкила; каждый из R10 и R11 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и C1-3алкокси-C1-3алкила; или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенил C1-3алкиламинокарбонил, гидрокси C1-3алкил, C1-6алкокси, C1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R8 и R9 вместе образуют насыщенное моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 или 7 атомов углерода и включающее 2 атома азота; при этом указанное кольцо выбирают из пиперазинила и гомопиперазинила; или R9 и R12 вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов, при этом упомянутое кольцо включает один атом азота; или R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
Либо соединения, где R представляет C1-3алкил; R1 представляет C1-3алкил; M представляет C1-6алкил; R2 представляет: (а) водород; (б) C1-6алкил; R3 представляет водород; или R2 и R3 соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C1-3алкил; (в) C1-3алкокси C2-3алкил; (г) гидрокси C2-3алкил; (д) карбо C1-4алкоксиметил; (е) замещенный бензил, в котором заместителями являются X1 и X2, при этом X1 представлен водородом, а X2 представляет собой: (а) водород; (б) галогруппу или (в) C1-3алкил; n представляет собой число 1, 2 или 3, а R9, R10 и R11 отбираются независимо друг от друга из группы, включающей водород, C1-4алкил и C1-3алкокси C2-3алкил;
или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R8 и R9 вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода и включающее два атома азота.
Либо соединения, где R представляет собой метил или этил; R1 представляет метил или этил; M представляет (а) C1-4алкил; R2 представляет: (а) водород; (б) C1-3алкил; R3 представляет собой водород или R2 и R3 вместе образуют метилендиоксигруппу; n представляет число 1 или 2; R9 и R10 выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C1-3алкил; (в) C1-3алкокси C1-3алкил; R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C1-3алкил; (в) C1-3алкокси C2-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил, или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо,
которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом;
или R8 и R9 вместе образуют моно- или ди-замещенное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является пиперазинилом.
Из другой группы соединений можно выделить соединения, где Ra представляет: (1) водород; (2) C1-6алкил; Rb представляет водород или C1-6алкил; R2 представляет собой: (1) водород; (2) C1-6алкил; (3) галогруппу; (4) C1-6алкокси; R3 представляет собой: (1) C1-6алкил; (2) галогруппу; или R2 и R3 могут соединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R4 представляет собой
Figure 00000018

и R7 представляет собой (б) этил, пропил, бутил, пентил и гексил; (в) циклопропил; (г) C1-3алкокси C2-3алкил; (д) гидроксиэтил; (е) карбоэтоксиметил; R8 представляет собой: (а) C1-3алкил; (б) циклопропил; (в) C1-3алкокси C2-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное моноциклическое кольцо, которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом.
Более конкретно из соединений формулы I можно назвать соединения общей формулы
Figure 00000019

в которой A представляет собой (1) -CH2CH2N(CH3)2; (2) -CH2CO2H; (3) -CH2-C(O)N(CH2CH2OH)2; (4) -CH2-C(O)N(CH3)CH2C(O)NH2; (5) -CH2C(O)NH-С(CH2OH)3; (6) -CH2C(O)N(CH3)2; (7) -CH2CH2N(CH3)Ac; (8) -CH(CH3)CO2CH2Ph; (9) -CH(CH3)CO2H; (10) -CH(CH3)C(O)N(Et)2; (11) -CH(CH3)CH3N(CH3)2; (12) -CH2CH2CH2N(CH3)2; (13) -CH2CH2N(Et)2; (14) -CH2CH2(4-морфолинил);
(15) -CH2CH2CH2CH2N(CH3)2; (16) -CH2C(O)-PrO-NHCH2Ph; (17) -CH2C(CH3)2N(CH3)2; (18) -CH2CH2N(i-Pr)2; (19) -CH2CH2N(n-Bu)2; (20) -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N (CH3)2; (21) -CH2CH2(1-пиперазинил); (22) -CH2CH2(4-метил-1-пиперазинил); (23) -CH2CH2N(Ph)2; (24) -CH2CH2N(CH2CH= CH2)2; (25) -CH2CH(Ph)N(CH3)2 или (26) -CH2CH2N(CH3)CH2Ph.
Либо соединения формулы
Figure 00000020

в которой A представляет собой (1) -CH2CH2N(CH3)2; (2) CH2CH2CH2N(CH3)2; (3) -CH2CH2N(Et)2; (4) -CH2CH2-(4-морфолинил); (5) -CH(CH3)CH2N(CH3)2; (6) CH2-C(CH3)2N(CH3)2 или (7) -CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
или соединения второй группы формулы
Figure 00000021

в которой A представляет собой (1) -N(CH2CH2OH)2; (2) 4-метил-1-пиперазинил; (3) 4-морфолинил; (4) -NHCH2CH2N(CH3)2; (5) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; (6) -NHCH2CH2CH2N(CH3)2; (7) -NHCH2CH2(-4-пиридил); (8) -NHCH2CO2H; (9) -NHCH(CH3)CO2H; (10) -NHCH2C(O)N(CH2CH2OH)2; (11) -N(CH3)CH2CO2H; (12) -NHCH(CH3)C(O)N(CH2CH2OH)2; (13) -N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH2OH)2; (14) -N(CH3)CH2CH2-(4-морфолинил); (15) -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2;
(16) -N(CH3)CH2CH2N(Et)2; (17) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2; (18) -NHCH2CH(CH3)N(CH3)2; (19) -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2; (20) -N(n-Pr)2; (21) -N(Et)2; (22) 3-хлоранилино-; (23) 3-метоксианилино-; (24) 4-фторанилино-; (25) -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H; (26) -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph; (27) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (28) -N(CH3)2; (29) -N(CH3)CH2Ph; (30) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (31) -NH-O-CH2Ph; (32) -N(CH3)(4-карбоксифенил) или (33) -N(CH3)(4-бензолсульфониламинокарбонилфенил).
Либо соединения формулы
Figure 00000022

в которой A представляет собой (1) -NHCH2CH2N(CH3)2; (2) -NH-CH2CO2H; (3) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; (4) -N(Et)CH2CH2N(CH3)2; (5) -NHCH2CH2N(Et)2; (6) -NHCH2CH2-(4-морфолинил); (7) -N(CH3)CH2CH2-(4-морфолинил); (8) -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2; (9) -N(CH3)CH2CH2N(Et)2; (10) -N(Ph)CH2CH2N(CH3)2; (11) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2; (12) -NHCH2CH2N(i-Pr)2; (13) -N(CH3)CH2CH2N(iPr)2; (14) -NHCH2CH2-(1-пиперидинил); (15) -N(CH3)CH2CH2-(1-пиперидинил); (16) -N(CH3)CH2CH2NHCH3; (17) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac; (18) -NHCH2CH2-(1-пирролидинил); (19) -N(CH3)CH2CH2-(1-пирролидинил); (20) -NHCH2CH2-(1H-1,2,4-триазол-4-ил); (21) -NH-CH2CH2-(1-имидазолил); (22) -NH-CH2CH2-(2H-тетразол-2-ил); (23) -NH-CH2CH2-(1H-тетразол-1-ил); (24) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac; (25) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH3; (26) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3; (27) -NHCH2CH2-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (28) -4-диметиламинобензиламино; (29) 3-диметиламиноанилино; (30) -N(CH3)CH2CH2-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (31) 4-диметиламиноанилино; (32) -NHCH2CH2-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил); (33) -N(CH3)CH2CH2-(2-пиридил); (34) -NHCH2CH2-(4-бензилоксикарбонил-1-пиперазинил); (35) -NHCH2CH2-(1-гомопиперидинил); (36) -N(CH3)CH2CH2-(1-гомопиперидинил); (37) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (38) -N(n-Pr)2; (39) -N(Et)2; (40) -N(CH3)CH2CH2-(4-оксо-1-пиперидинил); (41) -N(Et)CH2CH2-(1-пиперидинил); (42) -N(CH2Ph)CH2CH2-(1-пиперидинил); (43) 4-фторанилино; (44) 3-хлоранилино; (45) 3-метоксианилино; (46) -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2; (47) -N(3-пиколил)-CH2CH2-(1-пиперидинил); (48) -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2; (49) -NHCH2CH2-(2-S-гидроксиметил-1-пирролидинил); (50) -N(CH3)CH2CH2-(4-третбутоксикарбонил-1-пиперазинил); (51) -N[CH2CH2N(CH3)2] 2; (52) -N[CH2CH2N(Et)2]2; (53) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-пиколил); (54) -3,5-диметил-1-пиперазин; (55) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-пиколил); (56) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2-пиколил); (57) -N(CH3)CH2CH2-(1-пиперазинил); (58) 1-гомопиперазинил; (59) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph; (60) -N(CH3)CH2-[CH(OH)] 4CH2OH; (61) -N(CH3)CH2CH2N(CH3CH(CH3Ph; (62) -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2; (63) 1-этил-3-пиперидиниламино; (64) -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO3Ph; (65) -N(CH3CH2CH2N(CH3)CH2CH= CH2; (66) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3) CH2Ph; (67) -N(CH3)-CH2)6-N(CH3)CH2Ph; (68) -N(CH3)CH2CH2OH; (69) -N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)2; (70) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2 CO2-t-Bu; (71) -N(CH3)-(1-этил-3-пиперидинил); (72) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)- (тетрагидро-2H-пиран-2-илметил); (73) -2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино; (74) -N(CH3)-(4-карбоксифенил); (75) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)- (4-цианобензил); (76) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)- (4-метилбензил); (77) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)- (3-цианобензил); (78) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)- (4-трифторметилбензил); (79) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-трифторметилбензил); (80) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(циклопропилметил); (81) -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2; (82) -N(CH3)CH2Ph; (83) -N(CH3)-(1-бензил-3-пиперидинил); (84) -N(3-пиколил)CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (85) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-метоксибензил); (86) -N(4-пиколил)CH2CH2N(CH3CH2Ph; (87) -N(2-пиколил)CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (88) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2,4-диметилбензил); (89) -N(CH3)CH2CH2-(2,6-диметил-4-морфолинил); (90) 4-морфолинил; (91) цис-2,6-диметил-4-морфолинил; (92) -NH-CH2CH2CH2CH3; (93) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-фторбензил); (94) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2-хлорбензил); (95) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-метоксибензил); (96) -N(CH3)-(1-бензил-4-пиперидинил); (97) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2-адамантил); (98) -N(CH3-(4-пиперидинил); (99) 5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1] гепт-2-ил; (100) -N(CH3)CH2CO2H; (101) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3; (102) -N(CH3)-(1-метил-4-пиперидинил); (103) -N(CH3)-(1-пропил-4-пиперидинил); (104) -N(CH3)-(1-этил-4-пиперидинил); (105) -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph; (106) -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2; (107) -N(CH3)CH2CH2NH-(2-адамантил); (108) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(6,6-диметилбицикло-[3,1,1] -гепт-2-ил; (109) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(1-циклогексен-1-ил); (110) -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH = CH2; (111) 2-S-карбоксамидо-1-пирролидинил; (112) 2-гидроксиметил-1-пиперидинил; (113) 3-диметиламино-1-пирролидинил; (114) -N(CH3)CH2CH2N(CH3) (циклогексилметил); (115) -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH = CH2) C(CH3)2CH = CH2; (116) -N(CH3)CH2CH2N(CH3) (4-этилциклогексил); (117) -N(CH3)CH2CH2N(CH3) (2-этилциклогексил); (118) -N(CH3)CH2CH2N(CH3) (4-метилциклогексил); (119) -N(CH3)CH2CH2N(CH3) (циклогексил); (120) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2; (121) -N(CH3)CH2CH2N(CH3) (циклогексилметил) или (122) -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3. Особенно можно выделить соединения формулы I
Figure 00000023

в которой R представляет собой (1) -CH3; (2) 4-фторфенил; (3) 3-хлорфенил; (4) фенил; (5) бензил; (6) водород; (7) i-Pr; (8) i-Bu; (9) -CH2CO2Et; (10) -CH2CO2H; (11) Et; (12) Pr; (13) 2-пиримидинил; (14) -CH2CH2OC(O)NHCH3; (15) циклопропил или (16) -CH2CH2OH,
или соединения формулы
Figure 00000024

значения n и A в которой даны в табл. А,
или соединения формулы
Figure 00000025

значения n, R2 и A в которой даны в табл. Б,
а также соединения формулы
Figure 00000026

значения n, R3 и A в которой даны в табл. В,
или формулы
Figure 00000027

значения n, R2, R3 и A в которой даны в табл. Г,
или формулы
Figure 00000028

значения R2, R6 и A в которой даны в табл. Д.
В частности, предпочтительные соединения выбраны из
(а) Трет-бутоксикарбонилметил(S-R*, S*)]-4- ((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2- азетидинил)окси)бензоат;
(б) 2-(бис)-(2-гидроксиэтил)амино)-2-оксоэтил (S-R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2- азетидинил)окси)бензоат;
(в) 1-метил-2-оксо-2-(фенилметилокси)этил (2S-(1(S*), 2R*, (R)))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(г) 1-карбоксиэтил [S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(д) 2-(диэтиламино)-1-метил-2-оксоэтил [S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(е) [S-(R*, S*)]-1-(((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)-ацетил)-L-пролин;
(ж) [S-(R*, S*)]-1-(((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)-ацетил-N-бензил-L-пролинамид;
(з) 2-(диметиламино)этил-[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-бензоат;
(и) 1-диметиламино-2-пропил [S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-бензоат;
(к) 3-диметиламино-1-пропил [S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-бензоат;
(л) 2-диэтиламиноэтил [S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-бензоат;
(м) 2-(1-(4-морфолино)этил)-[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(н) 4-диметиламинобутил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(о) 2-диметиламино-2-метил-1-пропил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(п) 2-(диизопропиламино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(р) бензил[S-(R*, S*)] -4-(2-((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)оксиэтил)-1-пиперазин-карбоксилат;
(с) 2-(дибутиламино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(т) [S-(R*, S*)] -6-(диметиламино)гексил-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(у) 2-(4-метил-1-пиперазинил)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ф) 2-(дифениламино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(х) 2-(ди-2-пропениламино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ц) 2-(диметиламино)-2-фенилэтил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ч) 2-(метил(фенилметил)амино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ш) 2-(диметиламино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
(щ) 2-(диэтиламино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
(ь) 2-(бис-(1-метилэтил)амино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат.
Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(а) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((2-диметиламино)этил) метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(б) [S-(R*, S*)] -2-(4-(((2-диметиламино)этил)метиламино)-карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)-бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(в) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил) карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1- азетидинкарбоксамид;
(г) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил) карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(д) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(е) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(ж) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(з) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(и) [S-(R*, S*)]-2-(4-((((2-диметиламино)этил)этиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил) бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(к) [S-(R*, S*)]-2-(4-((((2-диэтиламино)этил)этиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(л) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(м) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(н) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
Либо соединения, представляющие собой:
(а) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-морфолинил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(б) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-морфолинил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
или представляющее собой:
(а) [S-(R*, S*)]-2-(4-((((2-диметиламино)этил)метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил) бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(б) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-метил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(в) [S-(R*, S*)] -2-(4-(((4-метил)пиперазин-1-ил) карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(г) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-циклопропил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(д) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-циклопропил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(е) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1- азетидинкарбоксамид; или
(ж) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил) фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1- азетидинкарбоксамид;
также соединения, где
R представляет собой C1-3алкил;
R1 представляет собой C1-3алкил;
M представляет этил, пропил, бутил, пентил или гексил;
R2 представляет:
(а) водород;
(б) C1-6алкил или C1-6алкокси; или
R3 представляет собой водород; или
R2 и R3 объединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы;
каждый из R9, R10 и R11 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и C1-3алкокси-C1-3алкила;
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или ди-замещенное кольцо, выбранное из группы, включающей:
(1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил,
при этом каждый из заместителей выбирают из группы, содержащей водород и C1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенил-C1-3алкиламинокарбонил, пирролидинилметил, гидрокси-C1-3алкил, C1-6алкокси, C1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу.
или соединения, где
R представляет метил или этил;
R1 представляет метил или этил;
M представляет этил, пропил, бутил;
R2 представляет:
(а) водород; (б) C1-3алкил или C1-3алкокси.
Особенно соединение A, представляющее собой: [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил) фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Все соединения проявляют активность ингибитора эластазы лейкоцитов человека.
К их изобретению также относится фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу лейкоцитов человека, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного начала эффективное количество соединения любого соединения формулы I.
Предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы I.
Изобретение относится к способу лечения болезней, вызванных избыточной активностью эластазы, путем введения ингибитора в организм, заключающемуся в том, что в качестве ингибитора вводят нетоксичное, терапевтически эффективное количество соединения I.
Изобретением также является способ получения соединения общей формулы I, в которой
R представляет этил,
R4 означает группу
Figure 00000029

где Q, Y, R7 и R8 имеют указанные в п. 1 значения, заключающийся в том, что соединение общей формулы
Figure 00000030

обрабатывают соединением, имеющим формулу:
Figure 00000031

где R1, R1, R2, R3, R7, R8, Ra, Rb, M, Q и Y имеют указанные значения.
Как было показано выше при соединении R8, R9, R10 и R12 образуются различные кольца. Ниже приведены неограничивающие примеры, показывающие, как формы колец образуются преимущественно при соединении тех или иных заместителей.
R8 и R9 соединяются
Figure 00000032

R9 и R10 соединяются
Figure 00000033

R9 и R12 соединяются
Figure 00000034

R10 и R12 соединяются
Figure 00000035

R10 и R12 соединяются
Figure 00000036

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к лечению лейкозов, таких видов, как нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые вовлекают активность ПМЯ нейтральных протеаз, в частности, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, с помощью соединений формулы I.
Лечение лейкозных клеток включает: введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, которое приводит к ингибированию протеиназы 3/миелобластина, ингибированию эластазы, ингибированию пролиферации лейкозных клеток, индукции дифференциации лейкозных клеток и ремиссии заболевания.
В одном альтернативном варианте изобретение относится к способу лечения лейкозных клеток, который включает:
введение пациенту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Во втором альтернативном варианте изобретение относится к способу ингибирования протеиназы 3/миелобластина, который включает:
введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения I, как это определено выше.
В третьем альтернативном варианте изобретение относится к способу ингибирования протеиназы 3/миелобластина и эластазы, который включает:
введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой его соли, как было определено выше.
В четвертом варианте изобретение относится к способу индуцирования клеточной дифференциации лейкозных клеток, который включает:
введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше.
Каждый из упомянутых выше альтернативных вариантов (т.е. относящихся к ингибированию PR3 или к лечению рака) также относится к совместному введению соединения формулы I, определенного выше, и агента или агентов, традиционно используемых для лечения лейкоза, включающего, но не ограничивающегося ими, эпсилон-аминокапроновую кислоту, гепарин, тразилол (апротинин); преднизолон, цитозин арабинозид; бета-меркаптопурин; цитарабин; антрациклин (см. Young et al. (1981) N. Engl. J. Med. 305: 139), такой как даунорубицин, доксорубицин и эпидоксорубицин; производные витамина A, включающие ретиноиды и все транс-изомеры ретиноевой кислоты (см. Ellison R.R. et al. (1968) Blood 32: 507. Арабинозил цитозин: агент, применяемый для лечения лейкоза у взрослых больных: Цитарабин: новые терапевтические горизонты. Semin. Oncol. 12: 1 (1985, Supp 3): Weinstein H.J. et al. (1983) Blood 62: 315. Химиотерапия острого миелобластного лейкоза детей и взрослых, приводящая к усилению терапевтического эффекта).
Соответственно, пятый альтернативный вариант изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает:
фармацевтический носитель, терапевтически эффективное количество соединения, отобранного из группы, состоящей из эпсилон-аминокапроновой кислоты, гепарина, тразилола, преднизолона, цитозин арабинозида, бета-меркаптопурина, цитарабина, антрациклина и производного витамина A, а также терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как определено выше.
В шестом альтернативном варианте изобретение относится к способу лечения лейкоза, который включает:
совместное введение пациенту при необходимости такого лечения терапевтически эффективного количества соединения, отобранного из группы, состоящей из эпсилон-аминокапроновой кислоты, гепарина, тразилола, преднизолона, цитозин арабинозида, бета-меркаптопурина, цитарабина, антрациклина и производного витамина A; а также терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного выше.
В седьмом альтернативном варианте изобретение относится к способу ингибирования протеиназы 3/миелобластина, который включает:
совместное введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения, отобранного из группы, состоящей из эпсилон-аминокапроновой кислоты, гепарина, тразилола, преднизолона, цитозин арабинозида, бета-меркаптопурина, цитарабина, антрациклина и производного витамина A, а также терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного выше.
В восьмом альтернативном варианте настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеиназы 3/миелобластина, который включает:
введение пациенту при необходимости такого ингибирования терапевтически эффективного количества соединения, отобранного из группы, содержащей из эпсилон-аминокапроновую кислоту, гепарина, тразолил, преднизолон, цитозин, арабинозид, бета-меркаптопурин, цитарабин, антрациклин и производное витамина A, а также терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного выше.
В девятом альтернативном варианте настоящее изобретение относится к способу индуцирования в лейкозных клетках дифференциации клеток, который включает:
введение пациенту при необходимости такого индуцирования терапевтически эффективного количества соединения, отобранного из группы, включающей эпсилон-аминокапроновую кислоту, гепарин, тразолил, преднизолон, цитозин арабинозид, бета-меркаптопурин, цитарабин, антрациклин и производное витамина A, а также терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного выше.
В десятом альтернативном варианте изобретения представленные в нем соединения могут быть также использованы для лечения заболеваний, связанных со сверхэкспрессией кДНК, таких, в частности, какими являются болезни легких, сопровождающиеся аномально вязкими или уплотненными гнойными выделениями. Показано наличие таких соединений в случае острых или хронических бронхолегочных заболеваний, включающих инфекционную пневмонию, бронхит или трахеобронхит, бронхоэктаз, муковисцидоз, астму, туберкулез или грибковые инфекции. Применимость их также полезна в случае ателактаза в связи с развитием поражения трахеи или бронхов, а также в результате осложнений, возникших после трахеостомии.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут вводиться совместно с кДНК, которая как было показано ранее, также нашла применение в случае заболеваний легких, упомянутых выше, что нашло отражение в документе WO 90/07572.
Соединения настоящего изобретения получают с помощью известных методов или же с применением, помимо прочих, схем синтеза, представленных ниже для иллюстрации. К примеру, способы получения таких соединений описаны в патенте EP 0337549, опубликованном 18 октября 1987 г., который включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения воспалительных состояний у людей с использованием соединения формулы (I), в частности, с помощью в качестве предпочтительного варианта соединения его активного составляющего.
Было показано, что следующие соединения способны выполнять функцию эффективных ингибиторов протеолитической активности нейтрофильной эластазы человека, что и продемонстрировано в таблицах 1 - 10.
Определение активности фермента по ингибированию эластазы из полиморфноядерных нейтрофилов человека в реакции гидролиза N-t-Бок-аланил-аланил-пролилаланин-п-нитроанилида (Бок-ААПАН) или N-t-Бок-аланил-пролилвалин-п-нитроанилидного (Бок-ААПВН) реагента:
0,05 М TES (N-трис[гидроксиметил]метил-2-амино-этансульфоновая кислота) буфера, pH 7,5.
0,2 мМ Бок-ААПАН или Бок-ААПВН.
Для приготовления субстрата твердое вещество растворяют вначале в 10,0 мл ДМСО. После этого добавляют буфер при pH 7,5 до конечного объема 100 мл.
Грубый экстракт, содержащий эластазу из полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯ) человека.
Исследуемые ингибиторы (азетидиноны) перед использованием растворяют в ДМСО.
В кювету к 1,0 мл 0,2 мМ Бок-ААПАН добавляют 0,01-0,1 мл ДМСО с ингибитором или без него. После перемешивания проводят измерение при 410 ммк для обнаружения продуктов спонтанного гидролиза тестируемого соединения. Затем добавляют 0,05 мл экстракта ПМЯ и проводят измерение и запись величины ΔOD/мин при 410 ммк. Для этой цели используют спектрофотометр Бекмана, модель 35.
Результаты выражают в виде величины, равной ближайшей тысяче kobs/1, которая представляет собой константу скорости второго порядка, выражаемую в молях инактивируемого фермента в секунду.
Активность эластазы в грубом экстракте ПМЯ можно варьировать от препарата к препарату. При этом проводится контроль каждой партии, а добавляемый в процедуре определения активности объем соотносят с данной активностью.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения воспаления у пациентов с применением соединения формулы I, при этом в качестве наиболее предпочтительного соединения рассматривается таковое, содержащее его в виде активного составляющего.
Было показано, что соединения формулы I являются эффективными ингибиторами протеолитической функции эластазы из нейтрофилов человека.
Соответственно этому, соединения формулы I могут использоваться для уменьшения воспаления и/или облегчения боли в случае таких заболеваний, как эмфизема, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, бронхиальное воспаление, хронический или острый бронхит, муковисцидоз, респираторный дистрессиндром взрослых, атеросклероз, сепсис, септицемия, шок, периодонтит, гломерулонефрит или нефроз, инфаркт миокарда, поражение в результате реперфузии, инфекционный артрит, ревматическая атака и др., а также могут снижать кровотечение в случае острого промиелоцитарного лейкоза и др.
В этом аспекте в соответствии с оценкой специалистов в данной области, терапия, включающая введение соединений формулы I, может представлять собой совместное введение одного или более дополнительных активных агентов. Классы активных агентов включают, не ограничиваясь ими, β2-адренергические агонисты; антихолинергические агенты; стероиды; нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID's); муколитические агенты; практически все стабилизаторы; и антибактериальные вещества.
Для целей, указанных в данном описании, β2-адренергические агонисты включают, не ограничиваясь ими, метапротеренол, тербуталин, изоэтарин, албутерол и ритодрин, карбутерол, фенотерол, хинтеренол, римитерол, салмефамол, сотеренол и третохинол.
Для целей, указанных в данном описании, антихолинергические агенты включают, не ограничиваясь ими, атропин и иптратропиум-бромид.
Для целей, указанных в данном описании, муколитические агенты включают, не ограничиваясь ими, ацетилцистеин и гваттенизин.
Для целей, указанных в данном описании, стероиды включают, не ограничиваясь ими, преднизон, беклометазон, будезонид, солумедрол, триамцинолом и метил-преднизолон.
Для целей, указанных в данном описании, большинство клеточных стабилизаторов включают, не ограничиваясь ими, кромолин и кетотафин.
Для целей, указанных в данном описании, нестероидные противовоспалительные агенты включают, не ограничиваясь ими, аспирин, дифлунизал, нафтилсалицилат, фенилбутазолон, оксифенбутазолон, индометацин, сулиндак, мефенамовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, ибупрофен, напроксен, фенопрофен и пироксикам.
Для целей, указанных в данном описании, антибактериальные агенты включают такие обширные классы, как пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамы, аминогликозиды, хинолоны, макролиды, тетрациклины, сульфонамиды, линкозамиды и полимиксины. Пенициллины, в свою очередь, включают, не ограничиваясь ими, пенициллин C, пенициллин V, метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флоксациллин, ампициллин, ампициллин/сулбактам, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, гетациллин, циклациллин, бакампициллин, карбенициллин, карбенициллин инданил, тикарциллин, тикарциллин/клавуланат, азлоциллин, мезлоциллин, пеперациллин и мециллинам. Цефалоспорины и другие бета-лактамы включают, не ограничиваясь ими, цефалотин, цефапирин, цефалексин, цефрадин, цефазолин, цефадроксил, цефаклор, цефамандол, цефатетан, цефокситин, церуроксим, цефоницид, цефорадин, цефиксим, цефотаксим, моксалактам, цефтризоксим, цетриаксом, цетриаксон, цефоперазон, цефтразидим, имипенем и азтреонам. Амоногликозиды включают, не ограничиваясь ими, стрептомицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, канамицин и неомицин. Хинолоны включают, не ограничиваясь ими, налидиксовую кислоту, норфлоксацин, эноксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин и темафлоксацин. Макролиды включают, не ограничиваясь ими, эритромицин, спирамицин и азитромицин. Тетрациклины включают, не ограничиваясь ими, доксициклин, миноциклин и тетрациклин. Сульфонамиды включают, не ограничиваясь ими, сульфиниламид, сульфаметоксазол, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфазоксазол и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Линкозамиды включают, не ограничиваясь ими, клиндамицин и линкомицин. Полимиксины (полипептиды) включают, не ограничиваясь ими, полимиксин В и колистин.
Альтернативно, соединения формулы I используются при лечении ряда видов рака, включая такие, как нелимфобластные лейкозы, острый миелобластный лейкоз (FAB M1 и FAB M2), острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3), острый миеломоноцитарный лейкоз (FAB M4), острый моноцитарный лейкоз (FAB M5), эритролейкоз, хронический миелобластный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз и состояния, сопровождающие лейкоз, которые вовлекают в процесс активность ПМЯ нейтральных протеаз, в частности, состояние диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Аналогично, соединения формулы I могут применяться для ингибирования протеиназы 3/миелобластина, ингибирования эластазы, ингибирования пролиферации лейкозных клеток и ремиссии состояния болезни в случае лейкоза.
Более того, как было описано выше, такое лечение может факультативно включать совместное введение вышеупомянутых соединений с агентом, таким, как любое из соединений, отобранное из приведенной ниже группы, которая содержит эпсилон-аминокапроновую кислоту, гепарин, тразилол, преднизолон, цитозин арабинозид, бета-меркаптопурин, цитарабин, антрациклин и производное витамина А, такое, в частности, как ретиноевая кислота.
Для каждого из указанных видов применения соединения формулы (I) и факультативно используемые для лечения агенты могут вводиться перорально, местно, парентерально путем ингаляции посредством спрея или ректально с помощью дозированных форм, содержащих традиционные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и векторы. Применение в контексте настоящего изобретения термина "парентеральный" включает технику подкожного введения, внутривенного, внутримышечного, внутригрудинного введения или вливания. Кроме того, будучи полезными в случае лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, собаки, кошки и т.д., соединения настоящего изобретения доказали свою эффективность также при лечении людей.
Для применения с целью лечения соединения формулы (I), как это было описано выше, могут вводиться перорально, местно, парентерально, посредством ингаляции спреем или ректально с применением дозированных форм, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и векторы. Используемый в контексте настоящего изобретения термин "парентеральный" включает технику подкожного введения, внутривенного, внутримышечного, внутригрудинного введения или вливаний. В дополнение к использованию для лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, собаки, кошки и т.д., соединения настоящего изобретения, как было показано, эффективны также и в случае лечения людей.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут представлять собой формы, пригодные для перорального введения, такие, к примеру, как таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть приготовлены с использованием традиционных технологий, уже применяемых в производстве фармацевтических композиций, при этом такие композиции могут содержать один или более агентов, отобранных из группы, включающей подсластители, ароматизирующие агенты, красители и консерванты с целью придания фармацевтическому препарату приятный вкус и эстетичный вид. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, в частности, инертные разбавители, такие, как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связывающие агенты, такие, в частности, как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазочные вещества, такие, к примеру, как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки, в свою очередь, могут быть либо не покрытыми, либо могут покрываться оболочкой с использованием традиционных технологий с целью задержки разложения и последующего всасывания в желудочно-кишечный тракт и обеспечения в результате этого пролонгированного действия в течение длительного периода времени. К примеру, могут использоваться такие замедляющие время разложения таблеток вещества, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.
Композиции, используемые для перорального введения, могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивается с твердым инертным разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивается с водной или масляной средой, в частности, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, пригодными для производства водных суспензий. Такими наполнителями могут быть, например, такие суспендирующие агенты, как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагант или аравийская камедь; в качестве диспергирующих или увлажняющих агентов могут также использоваться натуральные фосфатиды, такие как лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, таких как полиоксиэтиленсорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Упомянутые водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, таких как этил- или п-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизирующих агентов, один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например: арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком, например, как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержат загустители, такие как воск, твердый парафин или цетиловый спирт.
Подсластители, такие как были указаны выше, а также ароматизирующие агенты могут быть добавлены для придания препарату, принимаемому перорально, приятного вкуса. В такие композиции могут быть также добавлены консерванты в виде оксидантов, в частности аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водных растворов при добавлении воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом, а также с добавлением одного или более консервантов. Примерами диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспендирующих агентов могут служить уже приведенные выше соединения. Кроме того, указанные формы могут содержать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизирующие вещества и красители.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут применяться также в виде водномасляных эмульсий. Роль масляной фазы может при этом выполнять растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, в частности жидкий парафин, или их смесь. Пригодные для создания таких форм эмульгаторы могут включать натуральные смолы, такие, в частности, как трагант или аравийская камедь, натуральные фосфатиды, например сою, лецитин, а также эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации упомянутых неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, таких как глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие композиции могут также включать снижающий раздражение агент, консервант, а также ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут изготавливаться в форме стерильных, пригодных для инъекций водных или маслянистых суспензий. Такая суспензия может быть приготовлена с помощью известных в технике тех пригодных для применения диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспендирующих агентов, которые уже были упомянуты выше. Стерильный, пригодный для инъекции препарат может также представлять собой стерильный, пригодный для инъекции раствор или суспензию в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве приемлемых векторов и растворителей могут быть названы вода. Рингеровский раствор глюкозы в воде, а также изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды могут применяться такие традиционные компоненты, как стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, для приготовления инъецируемых форм могут применяться жирные кислоты, такие, в частности, как олеиновая кислота.
Соединения формулы (I) могут также вводиться в виде суппозиториев, пригодных для ректального способа ввода лекарства. Такие композиции могут быть получены путем смешивания препарата с мягким, не вызывающим раздражения наполнителем, который при обычных температурах представляет собой твердое вещество, однако разжижается при ректальной температуре, поэтому при введении в прямую кишку такой препарат начинает плавиться и высвобождать лекарственные компоненты. В качестве такого рода материалов могут использоваться кокосовое масло и полиэтиленгликоли.
Для местного применения могут использоваться кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие противовоспалительные агенты.
Количество активного(ых) ингредиента(ов), связываемого(ых) с материалами носителя, может варьировать в значительной степени в зависимости от объекта лечения и способа введения препарата. Так, например, композиция, предназначенная для перорального приема человека, может содержать от 5 мг до 2000 мг или 5000 мг (каждого из) активного(ых) ингредиента(ов), связанного(ых) с подходящим в обычно используемом количестве носителем, содержание которого также может варьировать от примерно 5 до примерно 95% от общего состава препарата. Для целей настоящей спецификации указанный широкий диапазон концентраций может включать, не ограничиваясь этими значениями, диапазон 5 - 2000 мг, диапазон 25 - 2000 мг; диапазон 5 - 1000 мг; диапазон 25 - 1000 мг; диапазон 5 - 500 мг; и диапазон 25 - 500 мг. Дозированные формы препарата содержат примерно от 25 до примерно 500 мг активного(ых) ингредиента(ов).
Кроме того, при проведении курсов лечения может быть оправдано первоначальное введение препарата с использованием исходных доз (т.е. 1 - 5 мг активного ингредиента на кг веса пациента), вслед за которым практикуется применение второго диапазона концентраций (т.е. от 0,1 до 1 мг активного ингредиента на кг веса пациента).
Однако должно быть понятно, что специфический уровень дозы, пригодный для каждого конкретного больного, зависит от множества факторов, включающих, в том числе, активность используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья пациента, пол, режим его питания, продолжительность и способ введения препарата, скорость его введения из организма, наличие сочетания с другими препаратами и какими именно, а также степень тяжести заболевания пациента подвергающегося лечению.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, не ограничивая ни в коей мере область применения настоящего изобретения, методы получения соединения, пригодных для использования в терапии в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении. Исходные материалы могут быть получены с использованием методов, раскрытых в ЕРО 337549, который был опубликован 18 октября 1989 г. и который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Где это нужно, соединения могут быть получены с целью дальнейшего использования в виде фармацевтически приемлемых солей. Так, например, основные соединения могут использоваться в форме гидрохлорида, мезилата или другой приемлемой соли.
См. Preformulation in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Easton PA.
Figure 00000037

Figure 00000038

Figure 00000039

Figure 00000040

Приведенные в настоящем описании производные гликолевой кислоты могут быть приготовлены в соответствии со следующей схемой. Исходная кислота (в виде карбоксилат-аниона) может быть алкилирована (Ex IA) с помощью защищенного соответствующим образом производного альфа-гало-уксусной кислоты с образованием гликолевого эфира 4, в котором затем удаляются защищающие группы (Ex IB) с образованием эфира гликолевой кислоты 5. Аминирование 5 с использованием конденсированного агента, такого как дициклогексилкарбодиимид или карбомилдиинидазол (Ex 2) приводит к получению искомого амида 6. Альтернативно, исходная кислота может быть превращена в свой хлорид 2 (Ex 3A), после чего проводится обработка соответствующим образом защищенной альфа-гидроксиалканоевой кислотой (Ex 3B) в присутствии основания с получением защищенного эфира 7. Удаление защищающих групп (Ex 4) с последующими стадиями превращения в хлорид кислоты и обработки соответствующим амином (Ex 5) приводит к получению искомого амида 9.
Пример 1
A. трет-Бутоксикарбонилметил [S-(R*, S*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)-карбонил) -4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат.
К раствору 0,806 г [S-(R*, S*)] 4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино) карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензойной кислоты примерно в 3 мл ДМФ добавляют 0,23 г триэтиламина, затем 0,50 г трет-бутилбромацетата и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. После этого добавляют этилацетат (25 мл), и полученную смесь промывают водой 2 • 10 мл, затем 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 20 мл солевого раствора. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После хроматографии на силикагеле 60 (колонка 350 мл) и элюции 10% этилацетатом в гексане получают 0,67 г t-бутоксикарбонилметил [S-(R*,S*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.
Сходным образом может быть приготовлен 2-(диметиламино)-2-оксоэтил, (S-(R*, S*))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат (соединение 6) и 2-(N-метилацетамидо)этил, [2-(R*, S*)] -4-(((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метил-фенил) бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат (соединение 7).
Б. Карбоксиметил [2-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат
К вышеупомянутому эфиру добавляют 2 мл анизола, полученную смесь охлаждают в ледяной бане и добавляют 5 мл ледяной трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают на холоде в течение трех часов, после чего доводят температуру до комнатной. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле 60. Элюция 20% этилацетатом в гексане, содержащем 1% уксусную кислоту дает 0,53 г искомого карбоксиметил [S-(R*, S*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.
Соединение 2
Аналитические данные для C28H34N2O7 + 0,3 H2O
Расчет (в %): C - 65,19, H - 6,75, N - 5,43
Найдено: C - 65,30, H - 6,76, N - 5,23.
Соединение 6
Аналитические данные для C30H39N3O6 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 65,91; H - 7,38; N - 7,60.
Найдено: C - 65,71, H - 7,73, N - 7,50.
Соединение 7
Аналитические данные для C31H41N3O6 + 0,6 EtOAc
Расчет (в %): C - 66,35, H - 7,64, N - 6,95.
Найдено: C - 66,52, H - 7,89, N - 6,83.
Пример 2. 2-(бис(2-Гидроксиэтил)амино)-2-оксоэтил-(S-(R*, S*))-4-((3,3-диэтил-1-(((4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат
К раствору 0,125 г кислой формы 1Б в 2 - 3 мл метиленхлорида добавляют 0,050 г карбонилдиимидазола. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, во время перемешивания добавляют 0,060 г диэтаноламина совместно с 1 мл ДМФ и 2 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и затем ее концентрируют в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием для элюции от 2,5 до 5,0% метанола в метиленхлориде получают 0,123 г искомого соединения 3 - 2-(бис(2-гидроксиэтил)амино)-2-оксоэтил (S-(R*, S*))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.
Соединение 3
Аналитические данные для C32H43N3O8 + 0,4 H2O
Расчет (в %): C - 65,53, H - 7,30, N - 6,95.
Найдено: C - 65,51, H - 7,45, N - 6,95.
Соединение 4
Аналитические данные для C31H40N4O7
Расчет (в %): C - 64,12, H - 6,94, N - 9,65.
Найдено: C - 64,12, H - 7,18, N - 9,44.
Соединение 5
Аналитические данные для C32H43N3O9 + 0,3 H2O
Расчет (в %): C - 62,08, H - 7,09, N - 6,79.
Найдено: C - 61,89, H - 7,39, N - 6,88.
Соединение 8
Аналитические данные для C40H47N3O8
Расчет (в %): C - 68,85, H - 6,79, N - 6,02.
Найдено: C - 68,79, H - 7,06, N - 5,88.
Пример 3. Получение 1-метил-2-оксо-2-(фенилметокси)этил (2S-(1(S*), R*, -(R*)))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата - соединения 10.
А. К раствору 1,0 г [S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азатидинил)окси)бензойной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют 2 мл оксалилхлорида и затем ДМФ в количестве, необходимом для катализа. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме с получением хлорида кислоты, который используют на следующей стадии.
Б. Раствор вышеупомянутого хлорида кислоты в 10 мл метиленхлорида охлаждают в водяной бане и добавляют раствор 1,25 г бензил-L-лактата и 2,0 г триэтиламина в 10 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюента дает 0,795 г искомого 1-метил-2-оксо-2-(фенилметокси)этил-(2S-(1(S*), R*, -(R)))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоата - соединения 10.
Аналитические данные для C36H42N2O7
Расчет (в %): C - 70,34, H - 6,89, N - 4,56.
Найдено: C - 70,45, H - 7,05, N - 4,48.
Пример 4. Получение 1-карбоксиэтил [S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.
Смесь 0,69 г бензилового эфира, полученного в примере 3, и 0,2 г 10% Pd/C в 10 мл EtOAc обрабатывают водородом при давлении 40 фунтов на дюйм2. После остановки реакции смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,56 г 1-карбоксиэтил [S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азатидинил)окси)бензоата - соединения 11.
Аналитические данные для C29H36N2O7
Расчет (в %): C - 66,40, H - 6,92, N - 5,34.
Найдено: C - 66,66, H - 7,26, N - 5,05.
Пример 5. 2-(Диэтиламино)-1-метил-2-оксоэтил-[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.
Кислоту (0,250 г) из примера 4 обрабатывают оксалилхлоридом по методике примера 3А, получая соответствующий хлорид кислоты. Этот материал растворяют в 5 метиленхлорида и добавляют 0,4 мл диэтиламина. Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток переносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, концентрируют и хроматографируют остаток на силикагеле. После элюции 5% этилацетатом в метиленхлориде получают соединение 12.
Аналитические данные для C33H45N3O6
Расчет (в %): C - 68,37, H - 7,82, N - 7,25.
Найдено: C - 68,40, H - 7,93, N - 7,40.
Пример 6. (S(R*, S*))-1-(((4-((3,3-Диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)ацетил)-L-пролин.
А. При замене в методике примера 3 бензи-L-лактата на гидрохлорид бензилового эфира L-пролина получают соответствующий амид бензилового эфира L-пролина - соединение 8.
Аналитические данные для C40H47N3O8
Расчет (в %): C - 68,85, H - 6,79, N - 6,02.
Найдено: C - 68,79, H - 7,06, N - 5,88.
B. Восстановление продукта, полученного в примере 6А в соответствии с процедурой примера 4, дает соединение 9.
Аналитические данные для C33H41N3O8 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 64,27, H - 6,86, N - 6,81.
Найдено: C - 64,49, H - 6,90, N - 6,68.
Пример 7. [S-(R*, S*)]-1-(((4-((3,3-Диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)ацетил-N-бензил-L-пролинамид
Обработка кислоты, полученной в примере 6Б, - соединения 9 - в соответствии с процедурой примера 3А дает соответствующий хлорид кислоты, при обработке которого бензиламином получают искомый бензиламид - соединение 19.
Аналитические данные для C40H48N4O7
Расчет (в %): C - 68,95 H - 6,94, N - 8,04.
Найдено: C - 68,93, H - 7,02, N - 7,96.
Пример 8. К раствору хлорида кислоты (полученного из 0,55 г [S-(R*, S*)] 4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензойной кислоты, полученной в соответствии с процедурой примера 3А), в 3 мл метиленхлорида добавляют 0,15 г N,N-диметиламиноэтанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, концентрируют в вакууме и затем переносят в этилацетат (25 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После хроматографии на силикагеле с использованием для элюции 2,5% метанола в метиленхлориде получают 0,59 г соединения 1-2-(диметиламино)этил(S-(R*, S*))-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоата.
Аналитические данные для C30H41N3O5
Расчет (в %): C - 68,81, H - 7,89, N - 8,02.
Найдено: C - 68,85, H - 8,09, N - 7,97.
При замене N,N-диметиламиноэтаноламина подходящими аминоспиртами получают соответствующие эфиры.
Соединение 13
1-Диметиламино-2-пропил [S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1- (4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C31H43N3O5
Расчет (в %): C - 69,25, H - 8,06, N - 7,82.
Найдено: C - 68,97, H - 8,01, N - 7,80.
Соединение 14
3-Диметиламино-1-пропил [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C31H43N3O5
Расчет (в %): C - 69,25, H - 8,06, N - 7,81.
Найдено: C - 68,85, H - 8,19, N - 7,72.
Соединение 16
2-Диэтиламиноэтил [S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C32H45N3O6
Расчет (в %): C - 69,66, H - 8,22, N - 7,62.
Найдено: C - 69,37, H - 8,41, N - 7,51.
Соединение 17
2-(1-[4-Морфолино] этил [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C32H43N3O6
Расчет (в %): C - 67,94, H - 7,66, N - 7,43.
Найдено: C - 67,67, H - 7,90, N - 7,26.
Соединение 18
4-Диметиламинобутил [S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C32H45N3O5 + 0,2 H2O
Расчет (в %): C - 69,21, H - 8,24, N - 7,56.
Найдено: C - 69,35, H - 8,24, N - 7,29.
Соединение 20
2-Диметиламино-2-метил-1-пропил-[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C32H45N3O5
Расчет (в %): C - 69,66, H - 8,22, N - 7,62.
Найдено: C - 69,52, H - 8,47, N - 7,59.
Соединение 21
2-(Диизопропиламино)этил-[S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C34H49N3O5
Расчет (в %): C - 70,44, H - 8,52, N - 7,25.
Найдено: C - 70,28, H - 8,76, N - 7,13.
Соединение 22
Бензил-[S-(R*, S*)] -4-[2-[[4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино] карбонил] -4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоил]окси]-этил]-1-пиперазин-карбоксилат
Аналитические данные для C40H50N4O7
Расчет (в %): C - 68,75, H - 7,21, N - 8,02.
Найдено: C - 68,39, H - 7,30, N - 7,84.
Соединение 23
2-(Дибутиламино)этил [S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
Аналитические данные для C36H53N3O5
Расчет (в %): C - 71,14, H - 8,79, N - 6,91.
Найдено: C - 71,00, H - 9,03, N - 6,81.
Соединение 24
[S-(R*, S*)] -6-(Диметиламино)гексил-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]-бензоат
Аналитические данные для C34H49N3O5 + 1H2O
Расчет (в %): C - 68,31, H - 8,60, N - 7,03.
Найдено: C - 68,34, H - 8,29, N - 6,86.
Соединение 26
2-(4-Метил-1-пиперазинил)этил [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоат
Аналитические данные для C33H46N4O5 + 0,8 H2O
Расчет (в %): C - 66,82, H - 8,09, N - 9,44.
Найдено: C - 67,28, H - 8,10, N - 8,96.
Соединение 28
2-(Дифениламино)этил [S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоат
Аналитические данные для C40H45N3O5 + 1,4 H2O
Расчет (в %): C - 71,40, H - 7,16, N - 6,25.
Найдено: C - 71,62, H - 6,99, N - 5,99.
Соединение 29
2-(ди-2-Пропениламино)этил [S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоат
Аналитические данные для C34H45N3O5
Расчет (в %): C - 70,93, H - 7,88, N - 7,30.
Найдено: C - 71,18, H - 8,06, N - 7,34.
Соединение 30
2-(Диметиламино)-2-фенилэтил [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]бензоат
Аналитические данные для C36H45N3O5
Расчет (в %): C - 72,09, H - 7,56, N - 7,00.
Найдено: C - 71,75, H - 7,67, N - 6,70.
Соединение 31
2-[Метил(фенилметил)амино] этил [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензоат
При использовании [S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино] карбонил] -4-оксо-2-азетидинил] окси]-2,6-диметилбензойной кислоты вместо [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино] карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензойной кислоты в процедуре примера 3А и при создании условий для реакции ее с соответствующими аминоспиртами получают следующие эфиры.
Соединение 304
2-(Диметиламино)этил [S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]-2,6-диметил-бензоат
Соединение 305
2-(Диэтиламино)этил-[S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил]амино]карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси]-2,6-диметил-бензоат
Соединение 306
2-[бис(1-Метилэтил)амино] -этил [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино] карбонил] -4-оксо-2-азетидинил] окси]-2,6-диметил-бензоат
Обработка кислоты [S-(R*, S*)] -4-[[3,3-диэтил-1-[[[1-(4-метилфенил)бутил] амино] карбонил]-4-оксо-2-азетидинил]окси] бензолуксусной кислоты оксалилхлоридом в соответствии с процедурой примера 3А приводит к получению соответствующего хлорида кислоты, который после проведения реакции с соответствующим аминоспиртом по методике примера 8 дает следующие аминоэфиры:
Соединение 32
Аналитические данные для C31H43N3O5
Расчет (в %): C - 69,25, H - 8,06, N - 7,82.
Найдено: C - 69,02, H - 7,86, N - 7,74.
Соединение 33
Аналитические данные для C32H45N3O5
Расчет (в %): C - 69,66, H - 8,22, N - 7,62.
Найдено: C - 69,10, H - 8,17, N - 7,50.
Соединение 34
Аналитические данные для C33H47N3O5
Расчет (в %): C - 70,06, H - 8,38, N - 7,43.
Найдено: C - 69,70, H - 8,41, N - 7,05.
Соединение 35
Аналитические данные для C33H45N3O6
Расчет (в %): C - 68,37, H - 7,82, N - 7,25.
Найдено: C - 68,55, H - 8,19, N - 7,08.
Соединение 36
Аналитические данные для C32H45N3O5
Расчет (в %): C - 69,66, H - 8,22, N - 7,62.
Найдено: C - 69,60, H - 8,49, N - 7,55.
Пример 9. К раствору 0,247 г соединения 1 в 2 мл этилацетата добавляют 0,125 г м-хлорпероксибензойной кислоты. После 30 мин стояния при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием для элюции метиленхлорида/метанола/воды 85/15/1,5 получают искомый N-оксид - соединение 15.
Аналитические данные для C30H41N3O8 + 1,4 H2O
Расчет (в %): C - 63,79, H - 7,82, N - 7,44.
Найдено: C - 63,89, H - 7,85, N - 7,27.
Пример 10. [S-(R*, S*)]-2-[4-[[[2-(Диметиламино)-этил]амино]карбонил]фенокси]-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
К раствору 0,104 г карбонилдиимидазола в 2 мл метиленхлорида добавляют раствор 0,227 г [S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-((1-(4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензойной кислоты в 3 мл метиленхлорида. В течение 30 мин смесь перемешивают при температуре окружающей среды, добавляя при этом 0,100 г N,N-диметилэтилендиамина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь вливают в бензол (50 мл) и промывают водой. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После хроматографии на силикагеле с последующей элюцией 5% метанолом в метиленхлориде получают 0,160 г 2-[4-[[[2-(диметиламино)этил]амино]карбонил]фенокси]-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамида.
Соединение 73
Аналитические данные для C30H42N4O4 + 0,4 H2O
Расчет (в %): C - 68,00, H - 8,14, N - 10,57.
Найдено: C - 68,01, H - 8,18, N - 10,62.
Пример 11.
А. (S-(R*, S*))-4-(3,3-Диэтил-1-((4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоилхлорид.
К раствору 0,150 г [S-(R*, S*)]-4-(3,3-Диэтил-1-(((1-(метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензойной кислоты в 5 мл метиленхлорида, содержащему диметилформамид в количестве, необходимом для катализа, добавляют 0,5 мл оксалилхлорида. В течение 30 мин смесь перемешивают при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме с получением (S-(R*, S*))-4-((3,3-диэтил-1-((1-(4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоилхлорида.
Б. [S-(R*, S*)]-2-[4-[[[2-(диметиламино)-этил]метиламино]-карбонил]-фенокси-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил]бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбосамид.
Вышеназванный хлорид кислоты растворят в 3 мл метиленхлорида и добавляют раствор 0,20 г N,N,N'-триметилэтилендиамина в 2 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют, распределяя между фазами этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле (5% метанол в метиленхлориде) дает 0,117 г [S-(R*, S*)]-2-[4-[[[2-(диметиламино)этил]метиламино] карбонил] фенокси-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил] бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамида.
Соединение 75
Аналитические данные для C31H44N4O4 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 68,23, H - 8,31, N - 10,27.
Найдено: C - 68,20, H - 8,41, N - 10,10.
При замене N, N,N'-триметилэтилендиамина в примере 11Б на нужные амины получают соответствующие амиды.
1) Соединение 76
Аналитические данные для C32H46N4O4
Расчет (в %): C - 69,79, H - 8,42, N - 10,17.
Найдено: C - 69,02, H - 8,60, N - 9,54.
2) Соединение 77
Аналитические данные для C32H46N4O4 + 0,75 H2O
Расчет (в %): C - 68,12, H - 8,49, N - 9,93.
Найдено: C - 68,22, H - 8,48, N - 10,17.
3) Соединение 78
Аналитические данные для C32H44N4O5
Расчет (в %): C - 68,06, H - 7,85, N - 9,92.
Найдено: C - 67,84, H - 8,07, N - 9,62.
4) Соединение 79
Аналитические данные для C33H46N4O5 + H2O
Расчет (в %): C - 66,42, H - 8,11, N - 9,39.
Найдено: C - 66,73, H - 8,19, N - 9,23.
5) Соединение 80
Аналитические данные для C35H52N4O6
Расчет (в %): C - 67,28, H - 8,39, N - 8,97.
Найдено: C - 67,08, H - 8,77, N - 8,41.
6) Соединение 81
Аналитические данные для C33H48N4O4 + H2O
Расчет (в %): C - 68,01, H - 8,65, N - 9,61.
Найдено: C - 68,42, H - 8,59, N - 9,17.
7) Соединение 82
Аналитические данные для C36H46N4O4 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 71,14, H - 7,79, N - 9,21.
Найдено: C - 71,41, H - 7,68, N - 9,10.
8) Соединение 83
Аналитические данные для C32H46N4O4 + 1,2 H2O
Расчет (в %): C - 67,15, H - 8,52, N - 9,79.
Найдено: C - 67,21, H - 8,26, N - 9,47.
9) Соединение 84
10) Соединение 86
Аналитические данные для C35H52N4O4
Расчет (в %): C - 70,91, H - 8,84, N - 9,45.
Найдено: C - 70,37, H - 8,84, N - 8,77.
11) Соединение 89
Аналитические данные для C31H39N5O4 + 0,7 H2O
Расчет (в %): C - 66,71, H - 7,29, N - 12,54.
Найдено: C - 66,91, H - 7,40, N - 12,14.
12) Соединение 90
Аналитические данные для C33H46N4O4 + 0,8 H2O
Расчет (в %): C - 68,67, H - 8,31, N - 9,70.
Найдено: C - 68,82, H - 8,11, N - 9,70.
13) Соединение 91
Аналитические данные для C34H48N4O4 + 0,3 H2O
Расчет (в %): C - 70,11, H - 8,41, N - 9,61.
Найдено: C - 70,17, H - 8,64, N - 9,33.
14) Соединение 92
Аналитические данные для C30H42N4O4 + 1,2 H2O
Расчет (в %): C - 66,14, H - 8,22, N - 10,92.
Найдено: C - 66,18, H - 8,12, N - 10,31.
15) Соединение 93
Аналитические данные для C32H44N4O6 + 0,3 H2O
Расчет (в %): C - 65,57, H - 7,67, N - 9,56.
Найдено: C - 65,72, H - 7,50, N - 9,34.
16) Соединение 94
Аналитические данные для C32H44N4O4 + 0,3 H2O
Расчет (в %): C - 70,04, H - 8,08, N - 10,21.
Найдено: C - 70,34, H - 8,90, N - 8,93.
17) Соединение 95
Аналитические данные для C33H46N4O4 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 69,32, H - 8,28, N - 9,80.
Найдено: C - 69,41, H - 8,25, N - 9,58.
18) Соединение 99
Аналитические данные для C38H54N4O4 + 1,5 H2O
Расчет (в %): C - 69,37, H - 8,72, N - 8,51.
Найдено: C - 69,48, H - 8,44, N - 8,36.
19) Соединение 102
Аналитические данные для C40H49N5O6 + 1,0 H2O
Расчет (в %): C - 67,30, H - 7,20, N - 9,81.
Найдено: C - 67,50, H - 7,24, N - 9,53.
20) Соединение 104
Аналитические данные для C32H41N5O4 + 0,75 H2O
Расчет (в %): C - 67,04, H - 7,47, N - 12,21.
Найдено: C - 67,16, H - 7,56, N - 11,95.
21) Соединение 105
Аналитические данные для C32H44N4O5 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 66,99, H - 7,91, N - 9,77.
Найдено: C - 67,00, H - 8,25, N - 9,50.
22) Соединение 106
Аналитические данные для C32H45N5O5 + 0,8 H2O
Расчет (в %): C - 64,69, H - 7,90, N - 11,78.
Найдено: C - 64,93, H - 8,25, N - 11,12.
23) Соединение 107
Аналитические данные для C31H44N3O6S + 0,3 H2O
Расчет (в %): C - 61,42, H - 7,41, N - 9,24.
Найдено: C - 61,43, H - 7,54, N - 9,05.
24) Соединение 110
Аналитические данные для C35H44N4O4
Расчет (в %): C - 71,89, H - 7,58, N - 9,58.
Найдено: C - 71,65, H - 7,55, N - 9,34.
25) Соединение 111
Аналитические данные для C34H42N4O4 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 70,44, H - 7,47, N - 9,66.
Найдено: C - 70,82, H - 7,46, N - 9,20.
26) Соединение 113
Аналитические данные для C34H42N4O4 + 0,3 H2O
Расчет (в %): C - 70,88, H - 7,45, N - 9,72.
Найдено: C - 71,12, H - 7,44, N - 9,32.
27) Соединение 115
Аналитические данные для C34H42N4O4 + 0,7 H2O
Расчет (в %): C - 69,99, H - 7,50, N - 9,60.
Найдено: C - 70,14, H - 7,63, N - 9,25.
28) Соединение 116
Аналитические данные для C34H46N4O4 + 1,4 H2O
Расчет (в %): C - 68,06, H - 8,19, N - 9,33.
Найдено: C - 68,40, H - 8,14, N - 8,87.
29) Соединение 117
Аналитические данные для C40H51N5O6 + 0,6 H2O
Расчет (в %): C - 67,79, H - 7,42, N - 9,88.
Найдено: C - 67,81, H - 7,58, N - 9,76.
30) Соединение 118
Аналитические данные для C33H47N5O4 + 0,7 H2O
Расчет (в %): C - 67,14, H - 8,26, N - 11,86.
Найдено: C - 67,54, H - 8,51, N - 11,28.
31) Соединение 119
Аналитические данные для C35H48N4O4 + 1,25 H2O
Расчет (в %): C - 68,76, H - 8,32, N - 9,16.
Найдено: C - 69,07, H - 8,19, N - 8,75.
32) Соединение 121
Аналитические данные для C34H48N4O4 + 1H2O
Расчет (в %): C - 68,66, H - 8,47, N - 9,42.
Найдено: C - 69,02, H - 8,32, N - 9,06.
33) Соединение 125
Аналитические данные для C37H48N4O4 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 71,47, H - 7,94, N - 9,01.
Найдено: C - 71,65, H - 7,91, N - 8,73.
34) Соединение 126
Аналитические данные для C41H54N4O5 + 2H2O
Расчет (в %): C - 68,83, H - 8,25, N - 7,64.
Найдено: C - 69,03, H - 7,79, N - 7,50.
35) Соединение 132
Аналитические данные для C35H50N4O4
Расчет (в %): C - 71,15, H - 8,53, N - 9,48.
Найдено: C - 70,90, H - 8,74, N - 9,12.
36) Соединение 133
Аналитические данные для C40H52N4O4 + 0,9 H2O
Расчет (в %): C - 71,80, H - 8,10, N - 8,37.
Найдено: C - 71,86, H - 8,17, N - 8,18.
37) Соединение 137
Аналитические данные для C37H48N4O4 + 0,8 H2O
Расчет (в %): C - 70,85, H - 7,97, N - 8,93.
Найдено: C - 71,01, H - 7,97, N - 8,54.
38) Соединение 139
Аналитические данные для C39H51N5O4 + 0,8 H2O
Расчет (в %): C - 70,09, H - 7,93, N - 10,48.
Найдено: C - 70,18, H - 7,79, N - 10,42.
39) Соединение 142
Аналитические данные для C38H55N5O6
Расчет (в %): C - 67,33, H - 8,18, N - 10,33.
Найдено: C - 67,02, H - 8,31, N - 9,89.
40) Соединение 143
Аналитические данные для C34H51N5O4
Расчет (в %): C - 68,77, H - 8,66, N - 11,80.
Найдено: C - 68,57, H - 8,50, N - 11,53.
41) Соединение 144
Аналитические данные для C38H59N5O4 + 0,4 H2O
Расчет (в %): C - 69,45, H - 9,17, N - 10,65.
Найдено: C - 69,69, H - 9,02, N - 10,35.
42) Соединение 145
Аналитические данные для C36H47N5O4 + H2O
Расчет (в %): C - 68,44, H - 7,82, N - 11,08.
Найдено: C - 68,69, H - 7,74, N - 10,76.
43) Соединение 148
Аналитические данные для C36H47N5O4 + 0,4 H2O
Расчет (в %): C - 69,62, H - 7,56, N - 11,27.
Найдено: C - 69,79, H - 7,70, N - 11,12.
44) Соединение 149
Аналитические данные для C39H50N4O4 + 0,4 H2O
Расчет (в %): C - 72,50, H - 7,93, N - 8,67.
Найдено: C - 72,44, H - 7,99, N - 8,87.
45) Соединение 150
Аналитические данные для C36H47N5O4 + 0,3 H2O
Расчет (в %): C - 69,83, H - 7,74, N - 11,31.
Найдено: C - 69,93, H - 7,65, N - 11,10.
46) Соединение 151
Аналитические данные для C33H47N5O4
Расчет (в %): C - 68,60, H - 8,20, N - 12,12.
Найдено: C - 68,40, H - 8,16, N - 11,90.
47) Соединение 245
Аналитические данные для C36H44N4O4
Расчет (в %): C - 72,46, H - 7,43, N - 9,39.
Найдено: C - 72,49, H - 7,49, N - 9,25.
48) Соединение 246
Аналитические данные для C37H46N4O4 + 0,25 H2O
Расчет (в %): C - 72,26, H - 7,61, N - 9,10.
Найдено: C - 72,35, H - 7,83, N - 8,73.
49) Соединение 154
Аналитические данные для C35H48N4O4 + 0,8 H2O
Расчет (в %): C - 69,70, H - 8,29, N - 9,29.
Найдено: C - 69,65, H - 8,27, N - 9,35.
50) Соединение 158
Аналитические данные для C35H48N4O4 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 73,29, H - 7,65, N - 8,33.
Найдено: C - 73,71, H - 7,75, N - 7,75.
51) Соединение 159
Аналитические данные для C35H48N4O4
Расчет (в %): C - 73,09, H - 7,66, N - 8,31.
Найдено: C - 73,40, H - 7,75, N - 7,80.
52) Соединение 160
Аналитические данные для C38H48N4O4 + 1,0 H2O
Расчет (в %): C - 70,78, H - 8,12, N - 8,68.
Найдено: C - 71,00, H - 8,05, N - 8,59.
53) Соединение 161
Аналитические данные для C43H52N4O4 + 1 H2O
Расчет (в %): C - 73,05, H - 7,70, N - 7,92.
Найдено: C - 73,29, H - 7,95, N - 7,37.
54) Соединение 166
Аналитические данные для C33H46N4O4 + 1,5 H2O
Расчет (в %): C - 67,20, H - 8,37, N - 9,50.
Найдено: C - 67,38, H - 7,98, N - 9,41.
55) Соединение 171
Аналитические данные для C36H52N4O6 + 1,6 H2O
Расчет (в %): C - 64,95, H - 8,36, N - 8,41.
Найдено: C - 65,26, H - 8,15, N - 8,07.
56) Соединение 177
Аналитические данные для C38H47N5O4
Расчет (в %): C - 71,56, H - 7,43, N - 10,98.
Найдено: C - 71,64, H - 7,62, N - 10,93.
57) Соединение 178
Аналитические данные для C38H50N4O4
Расчет (в %): C - 72,81, H - 8,04, N - 8,94.
Найдено: C - 72,96, H - 8,17, N - 8,83.
58) Соединение 179
Аналитические данные для C38H47N5O4
Расчет (в %): C - 71,56, H - 7,43, N - 10,98.
Найдено: C - 72,00, H - 7,55, N - 10,87.
59) Соединение 180
Аналитические данные для C38H47F3N4O4
Расчет (в %): C - 67,04, H - 6,96, N - 8,23.
Найдено: C - 67,02, H - 7,25, N - 8,23.
60) Соединение 181
Аналитические данные для C38H47F3N4O4
Расчет (в %): C - 67,04, H - 6,96, N - 8,23.
Найдено: C - 66,63, H - 6,98, N - 7,94.
61) Соединение 182
Аналитические данные для C37H47FN4O4
Расчет (в %): C - 70,45, H - 7,51, N - 8,88.
Найдено: C - 70,28, H - 7,74, N - 8,82.
62) Соединение 185
Аналитические данные для C34H48N4O4
Расчет (в %): C - 70,80, H - 8,39, N - 9,71.
Найдено: C - 70,44, H - 8,45, N - 9,51.
63) Соединение 186
Аналитические данные для C37H48N4O4 +0,8 H2O
Расчет (в %): C - 70,85, H - 7,97, N - 8,93.
Найдено: C - 71,12, H - 8,25, N - 8,45.
64) Соединение 191
Аналитические данные для C42H51N5O4 + 0,5 CH2Cl2
Расчет (в %): C - 69,78, H - 7,16, N - 9,58.
Найдено: C - 69,75, H - 7,31, N - 9,68.
65) Соединение 203
Аналитические данные для C37H47N4O4 + 1,1 H2O
Расчет (в %): C - 68,31, H - 7,62, N - 8,61.
Найдено: C - 68,32, H - 7,57, N - 8,53.
66) Соединение 204
Аналитические данные для C37H47ClN4O4
Расчет (в %): C - 68,66, H - 7,32, N - 8,66.
Найдено: C - 68,32, H - 7,48, N - 8,42.
67) Соединение 205
Аналитические данные для C38H50N4O5 + 0,7 H2O
Расчет (в %): C - 69,63, H - 7,90, N - 8,54.
Найдено: C - 69,72, H - 7,91, N - 8,54.
68) Соединение 206
Аналитические данные для C39H52N4O6 + 0,8 H2O
Расчет (в %): C - 68,15, H - 7,86, N - 8,15.
Найдено: C - 68,01, H - 8,02, N - 8,15.
Пример 12.
А) [S-(R*, S*)] -3,3-Диэтил-2-[4-[[[2-(4-гидрокси-1-пиперидинил)этил] амино] карбонил] фенокси]-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
При замене в примере 11Б N,N,N'-триметилэтилендиамина на 1-(2-аминоэтил)-4-бензилоксипиперидин получают [S-(R*, S*)]-3,3-диэтил-2-[4-[[[2-(4-бензилокси-1- пиперидинил] этил] амино] карбонил] фенокси]-N-[1-[4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид.
Б) [S-(R*, S*)] -3,3-Диэтил-2-[4-[[[2-(4-гидрокси-1- пиперидинил)этил] амино] карбонил] фенокси]-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Раствор амида, полученный выше на стадии А, в 10 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 22 мг 10% Pd/C, гидрогенизируют в атмосфере водорода под давлением 42 фунта. Когда по ТСХ определяется завершение реакции, смесь фильтруют и концентрируют в вакууме после добавления 50 мл толуола. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют с применением силикагеля (15 г), при этом элюция 5% метанолом в метиленхлориде дает 96 мг [S-(R*, S*)]-3,3-Диэтил-2-[4-[[[2-(4-гидрокси-1- пиперидинил)этил] амино] карбонил]фенокси]-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид.
Аналитические данные для C33H46N4O5 + 1,3 H2O
Расчет (в %): C - 65,83, H - 8,13, N - 9,30
Найдено: C - 66,10, H - 8,06, N - 8,91
При замене в процедуре примера 12 1-(2-аминоэтил)-4-бензилоксипиперидина на соответствующие амины получают следующие соединения: 123, 124, 129, 131 и 138, например:
1) Соединение 129
Аналитические данные для C34H48N4O5
Расчет (в %): C - 68,89, H - 8,16, N - 9,45.
Найдено: C - 68,68, H - 8,18, N - 8,65.
2) Соединение 131
Аналитические данные для C32H44N4O5 + 1H2O
Расчет (в %): C - 65,92, H - 7,96, N - 9,61.
Найдено: C - 66,07, H - 7,86, N - 9,45.
3) Соединение 138
Аналитические данные для C33H46N4O5 + 0,5 H2O
Расчет (в %): C - 67,43, H - 8,06, N - 9,53.
Найдено: C - 67,61, H - 8,06, N - 9,37.
Диаминовые интермедиаты
Описанные в настоящем изобретении диамины, используемые для получения аминоамидов, коммерчески доступны при проведении следующей процедуры:
Figure 00000041

Пример 13.
А. Цианометилгомопиперазин
К раствору 1,98 г гомопиперазина в 50 мл ацетона добавляют 4,25 г измельченного в порошок безводного карбоната натрия и 1,3 мл хлорацетонитрита. Через 24 ч реакционную смесь фильтруют и промывают отфильтрованный жмых в 100 мл ацетона. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюции метиленхлорида. Выход N-цианометилгомопиперазина составляет 2,69 г.
Б. N-(2-аминоэтил)гомопиперазин
К суспензии 1,02 г гидрида лития-алюминия в 50 мл эфира медленно добавляют раствор 2,65 г N-цианометилгомопиперазина в 25 мл эфира. После добавления полного набора компонентов смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и осторожно останавливают реакцию добавлением последовательно 1 мл воды, 1 мл 15% раствора гидроксида натрия и 3 мл воды. Смесь фильтруют через сульфат натрия, отфильтрованный жмых тщательно промывают эфиром, а объединенные фильтраты концентрируют в вакууме с получением 2,60 г N-(2-аминоэтил)гомопиперазина.
Figure 00000042

Пример 14. N-(2-Аминоэтил)гомопиперазин.
А) N-(2-формамидоэтил)гомопиперазин.
К тщательно приготовленному раствору 0,718 г 60% дисперсии гидрида натрия в 75 мл абсолютного этанола, охлажденному до 0oC, добавляют 7,3 мл этилового эфира муравьиной кислоты. Через 5 минут в смесь добавляют раствор 2,55 г N-(2-аминоэтил)гомопиперазина в 25 мл абсолютного этанола. В течение ночи смесь перемешивают при комнатной температуре. После этого добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл), затем перемешивают смесь со 150 мл этилацетата, фильтруют через MgSO4, а фильтрат концентрируют в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле (150 г) с использованием для элюции метиленхлорида/метанола/конц. гидроксида аммония (95/5/0,5) получают 2,78 г N-(2-формамидоэтил)гомопиперазина.
Б) N-(2-метиламиноэтил)гомопиперазин
К раствору 2,75 г N-(2-формамидоэтил)гомопиперазина в 20 мл сухого ТГФ в атмосфере N осторожно добавляют 60 мл боранового раствора ТГФ. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают при осторожном добавлении 20 мл 6N HCl и затем снова кипятят смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и с помощью твердого KOH осторожно доводят pH до щелочного значения. После экстракции эфиром получают искомый продукт N-(2-метиламино)гомопиперазин.
Пример 15.
Figure 00000043

А) N-бензил-N,N'-диметил-N'-(2-фенилэтил)этилендиамин
Смесь 0,900 г N-бензил-N,N'-диметилэтилендиамина, 1,10 г измельченного в порошок карбоната натрия и 0,75 мл 2-фенилэтилбромида кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Во время кипячения добавляют дополнительно 0,25 мл бромида. Затем реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с использованием для элюции CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (97/3/0,3) с получением 0,875 г N-бензил-N,N'-диметил-N'-(2-фенилэтил)этилендиамина.
Б) N,N'-диметил-N-(2-фенилэтил)этилендиамин
К раствору 0,870 г N-бензил-N,N'-диметил-N'-(2-фенилэтил)этилендиамина в 10 мл этанола и 5 мл уксусной кислоты добавляют 0,18 г Pd(OH)2/C. Смесь гидрогенизируют при давлении 40 фунтов/дюйм2 в течение 3,5 ч, затем фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток подщелачивают с помощью 1N NaOH и проводят экстракцию этилацетатом (5 • 25 мл). Объединенные экстракты фильтруют через сульфат натрия и концентрируют с получением N, N'-диметил-N-(2-фенилэтил)этилендиамина.
Пример 16.
Figure 00000044

Раствор 1,28 г 1-(2-амино-этил)пиперидина и 1,07 г пиридин-3-карбоксальдегида в 40 мл толуола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с помощью уловителя Дин Старк (Dean Stark). При анализе 10 мл перегнанного толуола методом ЯМР было показано отсутствие указанного альдегида. Затем реакционную смесь концентрируют, а полученный имин используют непосредственно в следующей стадии.
Б) К суспензии 0,380 г гидрида лития-алюминия в 30 мл сухого ТГФ, который был охлажден до -10oC, добавляют по каплям раствор вышеназванного имина в 20 мл сухого ТГФ. Примерно через 1 ч реакцию в охлажденной смеси останавливают добавлением 5 мл 5N NaOH, затем указанную смесь разбавляют 100 мл эфира и 20 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором, фильтруют через сульфат натрия и концентрируют с получением 2,17 г 1-[2-(3-пиридил-метиламино)этил] -пиперидина, нужного для проведения последующих реакций.
Пример 17.
Figure 00000045

К 7,50 г N, N'-диметилэтилендиамина, охлажденного в бане, содержащей лед-этанол, добавляют порциями в течение 30-минутного периода 1,40 г 3-пиколилхлорида. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 1 ч, концентрируют в вакууме, а полученный остаток распределяют между фазами 50 мл эфира и 10 мл 5N раствора NaOH. Органический слой отделяют, а водные слои дважды экстрагируют по 50 мл эфира. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматография на 150 мл силикагеля с использованием CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (90/10/1) в качестве элюента дает 0,930 г N,N'-диметил-N-(3-пиридилметил)этилендиамина.
Пример 18. Аминокислота ---> диамин.
А) К охлажденному на льду раствору 2,29 г N-CBZ-D-пролина в 50 мл CHCl2 добавляют 1,35 г 1-гидроксибензотриазолгидрата и затем 2,06 г дициклогексилкарбодиимида. Через 20 мин добавляют 0,85 мл пирролидина и перемешивают реакционную смесь в течение ночи, после чего ее фильтруют, а полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между фазами 100 мл этилацетата и 50 мл 2N соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, промывают 50 мл 1,0 раствора гидроксида натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматография на 150 г силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата в гексане различной концентрации (30-100%) дает 2,04 г искомого амида пирролидина.
Б) К раствору 1,519 г амида (полученного в п. А) в 20 мл абсолютного этанола добавляют 75 мг катализатора в виде 10% Pd на углероде. Смесь гидрогенизируют при давлении 40 фунтов/дюйм2 примерно в течение одного часа и затем фильтруют, а фильтрат концентрируют с получением амида D-пролинпирролидина.
В) К суспензии 0,380 г гидрида лития-алюминия в 15 мл сухого тетрагидрофурана аккуратно добавляют раствор амида D-пролина (полученного выше в п. Б) в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают и останавливают реакцию добавлением 2 мл 2,5N гидроксида натрия. Смесь фильтруют через прокладку с сульфатом натрия, а полученный отфильтрованный жмых промывают 2 • 50 мл эфира. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме с получением 0,80 г искомого 2-(1-пирролидинметил)пирролидина.
Пример 19. [S-(R*, S *)]-2-[4-[[(4-Метил)пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(метилфенил/бутил]-4-оксо-1- азетидинкарбоксамид.
Раствор [S-(R*, S*)] -4-(((3,3-диэтил-1-((4-метилфенил)-бутиламино)карбонил)4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,8 ммол), полученного по методике примера 11А, в 50 мл метиленхлорида охлаждают в ледяной бане и в течение 5 минут к нему добавляют раствор 0,70 г N-метилпиперазина в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем вливают в смесь ледяной воды и 10% карбоната калия. Продукт экстрагируют двумя порциями метиленхлорида, промывая каждый слой метиленхлорида порцией солевого раствора. Слои в метиленхлориде объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают чистке методом флэш-хроматографии с использованием для элюции вначале этилацетата, затем 2% триэтиламина/10% метанола/88% этилацетата с получением 2,1 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Аналитические данные для C30H42N4O4
Расчет (в %): C - 69,64, H - 7,92, N - 10,48.
Найдено: C - 69,62, H - 8,23, N - 10,46.
Пример 20. [S-(R*, S*)]-2-[4-[[(4-Метил)пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси] -((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил] -4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R*, S*)]-4-((((3,3-диэтил-1-(3,4-метилендиоксифенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,1 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-метилпиперазином по методу, как описано в примере 19, получают 1,75 г целевого соединения.
Аналитические данные для C31H40N4O6
Расчет (в %): C - 65,94, H - 7,14, N - 9,92.
Найдено: C - 65,80, H - 7,31, N - 10,05.
Пример 21. [S-(R*, S*)]-2-[4-[[(4-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R*, S*)]-4-(((3,3-диэтил-1-((4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,8 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-(2-гидроксиэтил)пиперазином (7,6 ммол) и диизопропилэтиламином (3,8 ммол) по методу, как описано в примере 19, получают 2,1 г целевого соединения.
Аналитические данные для C32H44N4O5
Расчет (в %): C - 68,06, H - 7,85, N - 9,92.
Найдено: C - 67,88, H - 7,87, N - 10,17.
Пример 22. [S-(R*, S*)]-2-[4-[[(4-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси] -((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил] -4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R*, S*)]-4-(((3,3-диэтил-1-((3,4-метилендиоксифенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,1 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-(2-гидроксиэтил)пиперазином (6,2 ммол) и диизопропилэтиламином (3,1 ммол) по методу, как описано в примере 19, получают 1,50 г целевого соединения.
Аналитические данные для C32H42N4O7 • 1,5 H2O
Расчет (в %): C - 61,94, H - 6,89, N - 9,06.
Найдено: C - 61,95, H - 6,92, N - 8,96.
Пример 23. [S-(R*, S*)]-2-[4-[[(4-Циклопропил)пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
К раствору [S-(R*, S*)]-4-(((3,3-диэтил-1-((4-метилфенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,8 ммол), полученного по методике примера 11А, в 50 мл метиленхлорида добавляют N-(циклопропил)пиперазиндигидрохлорид (5,7 ммол) и затем в течение 5-минутного периода при охлаждении в ледяной бане вносят раствор диизопропилэтиламина (15,8 ммол) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0oC, после чего ее вливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют двумя порциями метиленхлорида, при этом каждую порцию промывают солевым раствором. Фазы с метиленхлоридом объединяют, высушивают над сульфатом натрия, после чего хроматография с использованием этилацетата/50% гексана и затем 70% этилацетата/30% гексана дает 2,1 г целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Аналитические данные для C32H42N4O4
Расчет (в %): C - 70,69, H - 7,91, N - 9,99.
Найдено: C - 70,62, H - 8,04, N - 9,95.
Пример 24. [S-(R*, S*)]-2-[4-[[4-Циклопропил/пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси] -(3,3-диэтил-N-[1-(3,4- метилендиоксифенил)бутил] -4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R*, S*)]-4-(((3,3-диэтил-1-((3,4-метилендиоксифенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси) бензоилхлорида (3,1 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-(циклопропил)пиперазином (4,6 ммол) и диизопропилэтиламином (9,3 ммол), как описано в примере 23, получают 1,80 г целевого соединения.
Аналитические данные для C32H42N4O7
Расчет (в %): C - 67,10, H - 7,17, N - 9,49.
Найдено: C - 67,03, H - 7,31, N - 9,47.
Пример 25. [S-(R*, S*)] -2-[4-[[4- Пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Стадия А:
[S-(R*, S*)] -2-[4-[[4-(t-бутоксикарбонил) пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-азетидинкарбоксамид
[S-(R*, S*)]-4-(((3,3-Диэтил-1-((4-метилфенил)бутиламино)-карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоилхлорид (0,4 ммол), полученный в примере 11А, вступает в реакцию с N-(t-бутоксикарбонил)пиперазином (0,6 ммол) и триэтиламином (1,2 ммол), как описано в примере 23. Полученный таким образом грубый целевой продукт непосредственно используется далее на следующей стадии Б.
Стадия Б:
[S-(R*, S*)]-2-[4-[Пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(4-метилфенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Продукт, полученный на стадии А, растворяют в 0,5 мл анизола, после чего добавляют 2 мл холодной ТФУ. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 1 ч, затем разбавляют метиленхлоридом и выпаривают. Остаток переносят в метиленхлорид, промывают 10% раствором карбоната натрия и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии с применением сначала 5%, затем 10% метанола/метиленхлорида, в результате чего получают 0,212 г целевого продукта.
Аналитические данные для C30H40N4O5 • 1H2O
Расчет (в %): C - 66,89, H - 7,85, N - 10,40.
Найдено: C - 67,06, H - 7,55, N - 10,30.
Пример 26. [S-(R*, S*)]-2-[4-[[(4- Пиперазин-1-ил]карбонил]фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил] -4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Стадия А: [S-(R*, S*)]-2-[4-[[4-бензилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил] фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
В ходе реакции [S-(R*, S*)]-4-(((3,3-Диэтил-1-((3,4-метилендиоксифенил)бутиламино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоилхлорида (0,41 ммол), полученного по методике примера 11А, с N-(бензилоксикарбонил)пиперазином (0,77 ммол) и диизопропилэтиламином (1,6 ммол), как описано в примере 23, получают 290 мг целевого соединения.
Стадия Б: [S-(R*, S*)]-2-[4-(пиперазин-1-ил]карбонил]-фенокси]-((3,3-диэтил-N-[1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил]-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид
Раствор 250 мг материала, полученного на стадии А примера 26, гидрогенизируют под давлением 40 фунтов/дюйм2 в присутствии 50 мг 10% Pd/C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке методом препаративной ТСХ с использованием для элюции 2% ТФУ/10% метанола/88% этилацетата и получают в итоге 150 мг целевого продукта.
Аналитические данные для C30H38N4O6 • 3H2O
Расчет (в %): C - 59,59, H - 7,33, N - 9,29.
Найдено: C - 59,66, H - 7,65, N - 9,61.

Claims (26)

1. Замещенные азетидиноны общей формулы (I)
Figure 00000046

или их фармацевтически приемлемые соли,
где R - C1-6алкил;
R1 - C1-6алкил;
M - C1-6алкил;
Ra и Rb каждый - водород;
R2 и R3 каждый независимо друг от друга - водород, C1-6алкил или R2 и R3 могут быть объединены друг с другом с образованием метилендиоксигруппы;
R4 представляет: a) группу
Figure 00000047

или b) группу
Figure 00000048

где Rx - карбокси C1-6алкил, бензилоксикарбонил-C1-3алкил или трет-бутоксикарбонилC1-3алкил, где Q представляет ковалентную связь или группу
Figure 00000049

при этом R5 и R6 каждый - водород;
Y представляет собой
Figure 00000050

R12 - водород или C1-3алкил;
R7 и R8 каждый независимо друг от друга: (а) водород; (б) C1-6алкил; (в) C1-6алкоксиC2-3алкил; (г) гидроксиC2-6алкил; (д) полигидроксиC2-6алкил; (е) карбоксамидоC1-6алкил; (ж) C1-6алканоил; (з) замещенный фенил или фенилC1-6алкил, при этом заместителями являются X1 и X2, как определено ниже; (и) C2-6алкенил; (к) C6-10циклоалкенил; (л) гетероарилC1-6алкил, при этом гетероарил включает пиридинил и имидазолил; (м) карбоксиC1-6алкил; (н) карбоC1-6алкокси C1-3алкил; (о) фенилсульфонил; (п) C1-6алкилсульфонил; (р) бензилоксигруппа; (с) морфолинилC1-3алкилсульфонил; (т) тетрагидропиранил; (у) аминоC1-3алкилсульфонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (ф) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (х) аминокарбонилоксиC2-6алкил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (ц) азабициклогруппа, содержащая 7 - 12 атомов; (ч) диC1-3алкиламиноC2-6алкил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (ш) бициклоалкил, содержащий 7 - 12 атомов; (щ) C3-10циклоалкил, замещенный C1-6алкилом; (ь) пиразолидинил; (аа) замещенный или незамещенный пиперидинил, в котором заместителем может быть C1-3алкил, гидроксиC1-3алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (бб) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (вв) пиримидинил; (гг) фосфоноC1-6алкил или (дд) альфа-C1-3алкилбензил, а также моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный пиридилметил, в котором заместителями являются X1 или X2, при этом X1 представляет собой: (1) водород; (2) галогруппу; (3) C1-6алкил; (4) галоC1-6алкил; (5) C2-6алкенил; (6) гидроксиC1-6алкил; (7) C1-6алкилкарбонил; (8) C1-6алкилкарбониламино; (9) CN; (10) CF3; (11) CH3O; (12) аминогруппу, при этом данная аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (13) карбоксигруппу или (14) фенилсульфониламинокарбонил;
X2 - водород, галогруппа или C1-6алкил;
n = 1, 2, 3, 4 или 5;
R9 выбирается из группы, включающей водород, C1-4алкил и C1-3алкоксиC2-3алкил; или фенил, фенилC1-3алкил, пиридил и пиридил-C1-3алкил;
R10 и R11 каждый выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C1-6алкил и C1-3алкоксиC1-3алкил или представляют собой оба вместе O=; или
R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (1) пиперидинил или гомопиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил, тиоморфолинил или 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) насыщенную азабициклогруппу, содержащую 7 - 12 атомов; (9) азаспирогруппу; (10) тетразолил; (11) пиразолидинил; (12) азетидинил или (13) диазабициклогруппу, содержащую 7 - 12 атомов, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила, бензилоксикарбонила, фенилC1-3алкиламинокарбонила, гидроксиC1-3алкила, C1-6алкокси, C1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, где упомянутая аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом, и оксогруппы; или
R8 и R9 вместе образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 - 7 атомов, включающее 2 атома азота; или
R9 и R12 вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов и включающее один атом азота; или
R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
2. Замещенные азетидиноны общей формулы (I)
Figure 00000051

или их фармацевтически приемлемые соли,
где R - C1-6алкил;
R1 - C1-6алкил;
M - этил, пропил, бутил, пентил или гексил;
Ra и Rb каждый независимо друг от друга: (1) водород; (2) C1-6алкил; (3) гидроксигруппа;
R2 - (1) водород; (2) C1-6алкил; (3) галогруппа; (4) C1-6алкокси; (5) аминоC2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6-алкилом; (6) аминоC2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (7) гидроксигруппа; (8) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6-алкилом; (9) гидроксиметил; (10) аминокарбонилоксиC1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6-алкилом; (11) цианогруппа; (12) морфолинокарбонилфенил; или (13) морфолинокарбонил;
R3 - (1) C1-6алкил; (2) галогруппа; (3) C1-6алкокси; (4) аминоC2-3алкилоксикарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6-алкилом; (5) аминоC2-3алкиламинокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (6) гидроксигруппа; (7) аминокарбонил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (8) гидроксиметил; (9) аминокарбонилоксиC1-3алкил, где аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6-алкилом; (10) цианогруппа; (11) морфолинокарбонилфенил или (12) морфолинокарбонил, при условии, что R2 и R3 могут быть объединены друг с другом с образованием метилендиоксигруппы;
R4 представляет
Figure 00000052

или
Figure 00000053

где Rx - карбоксиC1-6алкил, бензилоксикарбонилC1-3алкил или трет-бутоксикарбонилC1-3алкил,
где Q - ковалентная связь или группа
Figure 00000054

где R5 и R6 каждый - водород;
Y представляет собой
Figure 00000055

или ковалентную связь;
R12 - водород или C1-3алкил;
R7 - (а) этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (б) C1-6алкилоксиC2-3алкил; (в) гидроксиC2-6алкил; (г) полигидроксиC2-6алкил; (д) карбоксамидоC1-6алкил; (е) C1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенилC1-6алкил, при этом заместителями представлены X1 и X2, как определено ниже; (з) C2-6алкенил; (и) C6-10циклоалкенил; (к) гетероарилC1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил и имидазолил; (л) карбоксиC1-6алкил; (м) карбоC1-6алкоксиC1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинилC1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) аминоC1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (ф) аминокарбонилоксиC2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (х) азабициклогруппа, содержащая 7 - 12 атомов; (ц) диC1-3алкиламиноC2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий 7 - 12 атомов; (ш) C3-10циклоалкил, возможно замещенный C1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил или пирролидинил, где в качестве заместителей может быть C1-3алкил, гидроксиC1-3алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоноC1-6алкил или (гг) альфа-C1-3алкилбензил, а также моно- или дизамещенный бензил или моно- или дизамещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X1 или X2;
R8 - (а) водород или C1-6алкил; (б) C1-6алкилоксиC2-3алкил; (в) гидроксиC2-6алкил; (г) полигидроксиC2-6алкил; (д) карбоксамидоC1-6алкил; (е) C1-6алканоил; (ж) замещенный фенил или фенилC1-6алкил, при этом заместители представлены X1 и X2, как определено ниже; (з) C2-6алкенил; (и) C6-10циклоалкенил; (к) гетероарилC1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил выбирают из группы, включающей пиридинил и имидазолил; (л) карбоксиC1-6алкил; (м) карбоC1-6алкоксиC1-3алкил; (н) фенилсульфонил; (о) C1-6алкилсульфонил; (п) бензилокси; (р) морфолинилC1-3алкилсульфонил; (с) тетрагидропиранил; (т) аминоC1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (у) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (ф) аминокарбонилоксиC2-6алкил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (х) азабициклогруппа, содержащая 7 - 12 атомов; (ц) диC1-3алкиламиноC2-6алкил, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (ч) бициклоалкил, содержащий 7 - 12 атомов; (ш) C3-10циклоалкил, возможно замещенный C1-6алкилом; (щ) пиразолидинил; (ь) замещенный или незамещенный пиперидинил, в котором заместителем может быть C1-3алкил, гидроксиC1-3алкилбензил, карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (аа) замещенный пирролидинил, в котором заместителем является карбоксамидо- или аминогруппа, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (бб) пиримидинил; (вв) фосфоноC1-6алкил или (гг) альфа-C1-3алкилбензил, а также моно- или дизамещенный бензил или моно- или дизамещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X1 или X2;
при этом X1 - (1) водород; (2) галогруппа; (3) C1-6алкил; (4) галоC1-6алкил; (5) C2-6алкенил; (6) гидроксиC1-6алкил; (7) C1-6алкилкарбонил; (8) C1-6алкилкарбониламино; (9) CN-группа; (10) CF3; (11) CH3O; (12) аминогруппа, при этом данная аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (13) карбоксигруппа или (14) фенилсульфониламинокарбонил;
X2 - водород, галогруппа или C1-6алкил;
n = 1, 2, 3, 4 или 5;
R9 выбирают из группы, включающей водород, C1-4алкил и C1-3алкоксиC2-3алкил; или фенил, фенилC1-3алкил, пиридил и пиридилC1-3алкил;
R10 и R11 каждый выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C1-4алкил и C1-3алкоксиC1-3алкил, или представляют собой оба вместе O=; или
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (1) пиперидинил или гомопиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил, тиоморфолинил или 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) насыщенную азабициклогруппу, содержащую 7 - 12 атомов; (9) азаспирогруппу; (10) тетразолил; (11) пиразолидинил; (12) азетидинил или (13) диазабициклогруппу, содержащую 7 - 12 атомов, при этом каждый из заместителей выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила, бензилоксикарбонила, фенилC1-3алкиламинокарбонила, пирролидинилметила, гидроксиC1-3алкила, C1-6алкокси, C1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, где упомянутая аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом, и оксогруппы; или
R8 и R9 вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 - 7 атомов, включающее 2 атома азота; или
R9 и R12 вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов и один атом азота; или
R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
3. Соединение формулы I по п.1, где Q представляет собой ковалентную связь; Y представляет собой
Figure 00000056

R4 представляет собой
Figure 00000057

4. Соединение по п.3, где R - C1-6алкил; R1 - C1-6алкил; M - C1-6алкил; Ra и Rb каждый - водород; R2 и R3 каждый представляет независимо друг от друга: (1) водород; (2) C1-6алкил; или R2 и R3 могут объединяться друг с другом с образованием метилендиоксигруппы; R4 представляет собой
Figure 00000058

где Q - ковалентная связь; Y представляет собой
Figure 00000059

R12 - водород или C1-3алкил; R7 и R8 каждый независимо друг от друга - (а) водород; (б) C1-6алкил; (в) C1-6алкоксиC2-3алкил; (г) гидроксиC2-6алкил; (д) карбоксамидоC1-6алкил; (е) C1-6алканоил; (ж) фенил или фенилC1-6алкил; (з) C2-6алкенил; (и) C6-10циклоалкенил; (к) гетероарилC1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил имидазолил; (л) карбоксиC1-6алкил; (м) C1-6алкилсульфонил; (н) бензилокси; (о) морфолинилC1-3алкилсульфонил; (п) аминоC1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (р) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (с) аминокарбонилоксиC2-6алкил, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (т) пиразолидинил; (у) пиперидинил; (ф) пиримидинил; (х) альфа-C1-3алкилбензил, а также моно- или дизамещенный бензил, или моно- или дизамещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X1 или X2; где X1 - (1) водород; (2) галогруппа; (3) C1-6алкил; (4) галоC1-6алкил; (5) C2-6алкенил; (6) гидроксиC1-6алкил; (7) C1-6алкилкарбонил; (8) C1-6алкилкарбониламино; (9) аминогруппа, которая может быть замещена C1-6алкилом; или (10) карбоксигруппа; X2 - водород, галогруппа или C1-6алкил; n = 1, 2, 3, 4 или 5; каждый из R10 и R11 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и C1-3алкокси-C1-3алкила; или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенилC1-3алкиламинокарбонил, гидроксиC1-3алкил, C1-6алкокси, C1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моноциклическое моно- или дизамещенное кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
5. Соединение по п.4, где R - C1-3алкил; R1 - C1-3алкил; M - C1-6алкил; R2 - (а) водород; (б) C1-6алкил; R3 - водород или R2 и R3 соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C1-6алкил; (в) C1-3алкоксиC2-3алкил; (г) замещенный бензил, в котором заместителями являются X1 и X2, при этом X1 - водород, а X2 - (а) водород; (б) галогруппа или (в) C1-3алкил; n = 1, 2 или 3, а R10 и R11 выбирают независимо друг от друга из группы, включающей водород, C1-4алкил и C1-3алкоксиC1-3алкил; или R7 и R8 образуют вместе замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
6. Соединение по п.5, где R - метил или этил; R1 - метил или этил; M - C1-4алкил; R2 - (а) водород; (б) C1-3алкил, и R3 - водород или R2 и R3 соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; n = 1 или 2; R10 выбирают из группы, содержащей: (а) C1-3алкил; (б) C1-3алкоксиC2-3алкил; (в) водород; R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C1-3алкил; (в) C1-3алкокси-C2-3алкил; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил, и (б) морфолинил; или R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
7. Соединение по п.1, где Q - ковалентная связь; R4 представляет собой
Figure 00000060

Y представляет собой
Figure 00000061

8. Соединение по п.7, где R - C1-6алкил; R1 - C1-6алкил; M - C1-6алкил; Ra и Rb каждый - водород; R2 и R3 каждый независимо друг от друга - (1) водород; (2) C1-6алкил, или R2 и R3 могут объединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R4 представляет собой
Figure 00000062

где Q - ковалентная связь; или Y представляет собой
Figure 00000063

R12 - водород или C1-3алкил; R7 и R8 каждый независимо друг от друга: (а) водород; (б) C1-6алкил; (в) C1-6алкоксиC2-3алкил; (г) гидроксиC2-6алкил; (д) карбоксамидоC1-6алкил; (е) C1-6алканоил; (ж) фенил или фенилC1-6алкил; (з) C2-6алкенил; (и) C6-10циклоалкенил; (к) гетероарилC1-6алкил, при этом упомянутый гетероарил включает пиридинил, имидазолил; (л) карбоксиC1-6алкил или карбоC1-6алкоксиC1-3алкил; (м) C1-6алкилсульфонил; (н) бензилокси; (о) морфолинилC1-3алкилсульфонил; (п) аминоC1-3алкилсульфонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (р) аминокарбонил, при этом аминогруппа может быть моно- или дизамещена C1-6алкилом; (с) аминокарбонилоксиC2-6алкил, при этом аминогруппа может быть замещена C1-6алкилом; (т) пиразолидинил; (у) пиперидинил; (ф) пиримидинил; (х) C3-7циклоалкил; (ц) альфа-C1-3алкилбензил, или моно- или дизамещенный бензил, или моно- или дизамещенный пиридилметил, при этом заместителями являются X1 или X2; где X1 - (1) водород; (2) галогруппа; (3) C1-6алкил; (4) галоC1-6алкил; (5) C2-6алкенил; (6) гидроксиC1-6алкил; (7) C1-6алкилкарбонил; (8) C1-6алкилкарбониламино; (9) диC1-3алкиламино или (10) карбоксигруппа; X2 - водород, галогруппа или C1-6алкил; n = 1, 2, 3 или 4; R9 выбирают из водорода, C1-4алкила и C1-3алкокси-C2-3алкила; каждый из R10 и R11 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и C1-3алкокси-C1-3алкила; или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, включающей: (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирается из группы, содержащей водород и C1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенилC1-3алкиламинокарбонил, гидроксиC1-3алкил, C1-6алкокси, C1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу; или R8 и R9 вместе образуют насыщенное моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 или 7 атомов углерода и включающее 2 атома азота; при этом указанное кольцо выбирают из пиперазинила и гомопиперазинила; или R9 и R12 вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов, при этом упомянутое кольцо включает один атом азота; или R10 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 или 7 атомов углерода.
9. Соединение по п.8, где R - C1-3алкил; R1 - C1-3алкил; M - C1-6алкил; R2 - (а) водород; (б) C1-6алкил, и R3 - водород или R2 и R3 соединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C1-3алкил; (в) C1-3алкоксиC2-3алкил; (г) гидроксиC2-3алкил; (д) карбоC1-4алкоксиметил; (е) замещенный бензил, в котором заместителями являются X1 и X2, при этом X1 - водород, а X2 - (а) водород; (б) галогруппа или (в) C1-3алкил; n = 1, 2 или 3, а R9, R10 и R11 отбираются независимо друг от друга из группы, включающей водород, C1-4алкил и C1-3алкоксиC2-3алкил; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуя замещенное кольцо, выбранное из группы, содержащей: (а) пиперидинил; (б) пиперазинил и (в) морфолинил; или R8 и R9 вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5, 6 и 7 атомов углерода и включающее два атома азота.
10. Соединение по п.9, где R - метил или этил; R1 - метил или этил; M - (а) C1-4алкил; R2 - (а) водород; (б) C1-3алкил; R3 - водород или R2 и R3 вместе образуют метилендиоксигруппу; n = 1 или 2; R9 и R10 выбирают из группы, содержащей: (а) водород, (б) C1-3алкил; (в) C1-3алкоксиC1-3алкил; R7 и R8 независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей: (а) водород; (б) C1-3алкил; (в) C1-3алкоксиC2-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил, или R7 и R8 вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом; или R8 и R9 вместе образуют моно- или дизамещенное насыщенное моноциклическое кольцо, которое является пиперазинилом.
11. Соединение по п.2, где Ra - (1) водород; (2) C1-6алкил; Rb - водород или C1-6алкил; R2 - (1) водород; (2) C1-6алкил; (3) галогруппа; (4) C1-6алкокси; R3 - (1) C1-6алкил; (2) галогруппа; или R2 и R3 могут соединяться вместе с образованием метилендиоксигруппы; R4 представляет собой
Figure 00000064

и R7 - (б) этил, пропил, бутил, пентил и гексил; (в) циклопропил; (г) C1-3алкоксиC2-3алкил; (д) гидроксиэтил; (е) карбоэтоксиметил; R8 - (а) C1-3алкил; (б) циклопропил; (в) C1-3алкоксиC1-3алкил; (г) гидроксиэтил; (д) карбоэтоксиметил; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное моноциклическое кольцо, которое является пиперидинилом или морфолинилом, при этом упомянутое кольцо может быть замещено водородом или метилом.
12. Соединение по п.I формулы
Figure 00000065

в которой A представляет собой (1) -CH2CH2N(CH3)2; (2) -CH2CO2H; (3) -CH2-C(O)N(CH2CH2OH)2; (4) -CH2-C(O)N(CH3)CH2C(O)NH2; (5) -CH2C(O)NH-C(CH2OH)3; (6) -CH2C(O)N(CH3)2; (7) -CH2CH2N(CH3)Ac; (8) -CH(CH3)CO2CH2Ph; (9) -CH(CH3)CO2H; (10) -CH(CH3)C(O)N(Et)2; (11) -CH(CH3)CH3N(CH3)2; (12) -CH2CH2CH2N(CH3)2; (13) -CH2CH2N(Et)2; (14) -CH2CH2(4-морфолинил);
(15) -CH2CH2CH2CH2N(CH3)2; (16) -CH2C(O)-PrO-NHCH2Ph; (17) -CH2C(CH3)2N(CH3)2; (18) -CH2CH2N(i-Pr)2; (19) -CH2CH2N(n-Bu)2; (20) -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2; (21) -CH2CH2(1-пиперазинил); (22) -CH2CH2(4-метил-1-пиперазинил); (23) -CH2CH2N(Ph)2; (24) -CH2CH2N(CH2CH= CH2)2; (25) -CH2CH(Ph)N(CH3)2 или (26) -CH2CH2N(CH3)CH2Ph.
13. Соединение по п.1 формулы
Figure 00000066

в которой A представляет собой (1) -CH2CH2N(CH3)2; (2) -CH2CH2CH2N(CH3)2; (3) -CH2CH2N(Et)2; (4) -CH2CH2-(4-морфолинил);
(5) -CH(CH3)CH2N(CH3)2; (6) -CH2C(CH3)2N(CH3)2 или (7) -CH2CH2N(CH3)CH2Ph. 14. Соединение по п.2 формулы:
Figure 00000067

в котором A представляет собой (1) -N(CH2CH2OH)2; (2) 4-метил-1-пиперазинил; (3) 4-морфолинил; (4) -NHCH2CH2N(CH3)2; (5) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; (6) -NHCH2CH2CH2N(CH3)2; (7) -NHCH2CH2(-4-пиридил); (8) -NHCH2CO2H; (9) -NHCH(CH3)CO2H; (10) -NHCH2C(O)N(CH2CH2OH)2; (11) -N(CH3)CH2CO2H; (12) -NHCH(CH3)C(O)N(CH2CH2OH)2; (13) -N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH2OH)2; (14) -N(CH3)CH2CH2-(4-морфолинил); (15) -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2;
(16) -N(CH3)CH2CH2N(Et)2; (17) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2; (18) -NHCH2CH(CH3)N(CH3)2; (19) -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2; (20) -N(n-Pr)2; (21) -N(Et)2; (22) 3-хлоранилино-; (23) 3-метоксианилино-; (24) 4-фторанилино-; (25) -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H; (26) -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph; (27) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (28) -N(CH3)2; (29) -N(CH3)CH2Ph; (30) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (31) -NH-O-CH2Ph; (32) -N(CH3)(4-карбоксифенил) или (33) -N(CH3)(4-бензолсульфониламинокарбонилфенил).
15. Соединение по п.2
Figure 00000068

в котором A представляет собой (1) -NHCH2CH2N(CH3)2; (2) -NH-CH2CO2H; (3) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; (4) -N(Et)CH2CH2N(CH3)2; (5) -NHCH2CH2N(Et)2; (6) -NHCH2CH2-(4-морфолинил); (7) -N(CH3)CH2CH2-(4-морфолинил); (8) -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH2)2; (9) -N(CH3)CH2CH2N(Et)2; (10) -N(Ph)CH2CH2N(CH3)2; (11) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2; (12) -NHCH2CH2N(i-Pr)2; (13) -N(CH3)CH2CH2N(iPr)2; (14) -NHCH2CH2-(1-пиперидинил); (15) -N(CH3)CH2CH2-(1-пиперидинил); (16) -N(CH3)CH2CH2NHCH3; (17) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac; (18) -NHCH2CH2-(1-пирролидинил); (19) -N(CH3)CH2CH2-(1-пирролидинил); (20) -NHCH2CH2-(1H-1,2,4-триазол-4-ил); (21) -NH-CH2CH2-(1-имидазолил); (22) -NH-CH2CH2-(2H-тетразол-2-ил); (23) -NH-CH2CH2-(1H-тетразол-1-ил); (24) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac; (25) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH3; (26) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3; (27) -NHCH2CH2-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (28) -4-диметиламинобензиламино; (29) 3-диметиламиноанилино; (30) -N(CH3)CH2CH2-(1,1-диоксо-4-тиоморфолинил); (31) 4-диметиламиноанилино; (32) -NHCH2CH2-(1-бензил-1H-имидазол-2-ил); (33) -N(CH3)CH2CH2-(2-пиридил); (34) -NHCH2CH2-(4-бензилоксикарбонил-1-пиперазинил); (35) -NHCH2CH2-(1-гомопиперидинил); (36) -N(CH3)CH2CH2-(1-гомопиперидинил); (37) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (38) -N(n-Pr)2; (39) -N(Et)2; (40) -N(CH3)CH2CH2-(4-оксо-1-пиперидинил); (41) -N(Et)CH2CH2-(1-пиперидинил); (42) -N(CH2Ph)CH2CH2-(1-пиперидинил); (43) 4-фторанилино; (44) 3-хлоранилино; (45) 3-метоксианилино; (46) -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2; (47) -N(3-пиколил)-CH2CH2-(1-пиперидинил); (48) -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2; (49) -NHCH2CH2-(2-S-гидроксиметил-1-пирролидинил); (50) -N(CH3)CH2CH2-(4-третбутоксикарбонил-1-пиперазинил); (51) -N[CH2CH2N(CH3)2] 2; (52) -N[CH2CH2N(Et)2]2; (53) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-пиколил); (54) -3,5-диметил-1-пиперазин; (55) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-пиколил); (56) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2-пиколил); (57) -N(CH3)CH2CH2-(1-пиперазинил); (58) 1-гомопиперазинил; (59) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph; (60) -N(CH3)CH2-[CH(OH)]4CH2OH; (61) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Ph; (62) -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2; (63) 1-этил-3-пиперидиниламино; (64) -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO3Ph; (65) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH=CH2; (66) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (67) -N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph; (68) -N(CH3)CH2CH2OH; (69) -N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)2; (70) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2-t-Bu; (71) -N(CH3)-(1-этил-3-пиперидинил); (72) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил); (73) -2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино; (74) -N(CH3)-(4-карбоксифенил); (75) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-цианобензил); (76) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-метилбензил); (77) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-цианобензил); (78) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-трифторметилбензил); (79) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-трифторметилбензил); (80) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(циклопропилметил); (81) -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2; (82) -N(CH3)CH2Ph; (83) -N(CH3)-(1-бензил-3-пиперидинил); (84) -N(3-пиколил)CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (85) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-метоксибензил); (86) -N(4-пиколил)CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (87) -N(2-пиколил)CH2CH2N(CH3)CH2Ph; (88) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2,4-диметилбензил); (89) -N(CH3)CH2CH2-(2,6-диметил-4-морфолинил); (90) 4-морфолинил; (91) цис-2,6-диметил-4-морфолинил; (92) -NH-CH2CH2CH2CH3; (93) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-фторбензил); (94) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2-хлорбензил); (95) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-метоксибензил); (96) -N(CH3)-(1-бензил-4-пиперидинил); (97) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2-адамантил); (98) -N(CH3)-(4-пиперидинил); (99) 5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил; (100) -N(CH3)CH2CO2H; (101) -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3; (102) -N(CH3)-(1-метил-4-пиперидинил); (103) -N(CH3)-(1-пропил-4-пиперидинил); (104) -N(CH3)-(1-этил-4-пиперидинил); (105) -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph; (106) -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2; (107) -N(CH3)CH2CH2NH-(2-адамантил); (108) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(6,6-диметилбицикло-[3,1,1] -гепт-2-ил; (109) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(1-циклогексен-1-ил); (110) -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH=CH2; (111) 2-S-карбоксамидо-1-пирролидинил; (112) 2-гидроксиметил-1-пиперидинил; (113) 3-диметиламино-1-пирролидинил; (114) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(циклогексилметил); (115) -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH= CH2)C(CH3)2CH= CH2; (116) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-этилциклогексил); (117) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-этилциклогексил); (118) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-метилциклогексил); (119) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(циклогексил); (120) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2;
(121) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(циклогексилметил) или (122) -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3.
16. Соединение по п.1 формулы
Figure 00000069

в которой R представляет собой (1) -CH3; (2) 4-фторфенил; (3) 3-хлорфенил; (4) фенил; (5) бензил; (6) водород; (7) i-Pr; (8) i-Bu; (9) -CH2CO2Et; (10) -CH2CO2H; (11)Et; (12) Pr; (13) 2-пиримидинил; (14) -CH2CH2OC(O)NHCH3; (15) циклопропил или (16) -CH2CH2OH.
17. Соединение по п.2 формулы
Figure 00000070

в которой значения n и A даны в табл. А.
18. Соединение по п.2 формулы
Figure 00000071

в которой значения n, R2 и A даны в табл. Б.
19. Соединение по п.2 формулы
Figure 00000072

в которой значения n, R3 и A даны в табл. В
20. Соединение по п.2 формулы
Figure 00000073

в которой значения n, R2, R3 и A даны в табл. Г.
21. Соединение по п.1 формулы
Figure 00000074

в которой значения R2, R6 и A даны в табл. Д.
22. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
(а) трет-бутоксикарбонилметил[S-(R*, S*)] 4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(б) 2-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)-2-оксоэтил[S-(R*,S*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(в) 1-метил-2-оксо-2-(фенилметилокси)этил(2S-(1(S*), 2R*, R)))4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(г) 1-карбоксиэтил[S-(R*,S*)]4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(д) 2-(диэтиламино)-1-метил-2-оксоэтил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(е) [S-(R*,S*)]-1-(((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)ацетил)-L-пролин;
(ж) [S-(R*,S*)]-1-(((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)окси)ацетил-N-бензил-L-пролинамид;
(з) 2-(диметиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(и) 1-диметиламино-2-пропил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(к) 3-диметиламино-1-пропил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(л) 2-диэтиламиноэтил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(м) 2-(1-(4-морфолино)этил)[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(н) 4-диметиламинобутил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(о) 2-диметиламино-2-метил-1-пропил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(п) 2-(диизопропиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(р) бензил[S-(R*,S*)]-4-(2-((4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоил)оксиэтил)-1-пиперазин-карбоксилат;
(с) 2-(дибутиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(т) [S-(R*, S*)]-6-(диметиламино)гексил-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(у) 2-(4-метил-1-пиперазинил)этил[S-(R*,S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ф) 2-(дифениламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(х) 2-(ди-2-пропениламино)этил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ц) 2-(диметиламино)-2-фенилэтил[S-(R*, S*)]-4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ч) 2-(метил(фенилметил)амино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)бензоат;
(ш) 2-(диметиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
(щ) 2-(диэтиламино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
(ь) 2-(бис-(1-метилэтил)амино)этил[S-(R*, S*)] -4-((3,3-диэтил-1-(((1-(4-метилфенил)бутил)амино)карбонил)-4-оксо-2-азетидинил)окси)-2,6-диметил-бензоат;
23. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
(а) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((2-диметиламино)этил)метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(б) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((2-диметиламино)этил)метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(в) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(г) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(д) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(е) [S-(R*, S*)]-2-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(ж)[S-(R*, S*)] -2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид или
(з) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(и) [S-(R*,S*)]-2-(4-((((2-диметиламино)этил)этиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(к) [S-(R*,S*)]-2-(4-((((2-диэтиламино)этил)этиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(л) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(м) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(н) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
24. Соединение по п.2, представляющее собой:
(а) [S-(R*,S*)]-2-(4-((4-морфолинил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид или
(б) [S-(R*,S*)]-2-(4-((4-морфолинил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
25. Соединение по п.1, представляющее собой:
(а) [S-(R*,S*)]-2-(4-((((2-диметиламино)этил)метиламино)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(б) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-метил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(в) [S-(R*, S*)]-2-(4-(((4-метил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(г) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-циклопропил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(д) [S-(R*,S*)]-2-(4-(((4-циклопропил)пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид;
(е) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(4-метилфенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид; или
(ж) [S-(R*, S*)]-2-(4-((пиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид.
26. Соединение по п. 2, где R - C1-3алкил; R1 - C1-3алкил; M - этил, пропил, бутил, пентил или гексил; R2 - (а) водород; (б) C1-6алкил или C1-6алкокси или R3 - водород; или R2 и R3 объединяются вместе с образованием метилендиоксигруппы; каждый из R9, R10 и R11 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и C1-3алкоксиC1-3алкила; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют моно- или дизамещенное кольцо, выбранное из группы, включающей (1) пиперидинил; (2) пиперазинил; (3) морфолинил; (4) пирролидинил; (5) пиррил; (6) имидазолил; (7) триазолил; (8) тетразолил; (9) пиразолидинил или (10) азетидинил, при этом каждый из заместителей выбирают из группы, содержащей водород и C1-3алкил, бензилоксикарбонил, фенилC1-3алкиламинокарбонил, пирролидинилметил, гидроксиC1-3алкил, C1-6алкокси, C1-4алкилоксикарбонил и оксогруппу.
27. Соединение по п.26, где R - метил или этил; R1 - метил или этил; M - этил, пропил, бутил; R2 - (а) водород; (б) C1-3алкил или C1-3алкокси.
28. Соединение по п. 1, представляющее собой [S-(R*,S*)]-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)фенокси)-3,3-диэтил-N-(1-(3,4-метилендиоксифенил)бутил)-4-оксо-1-азетидинкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Соединение по любому из пп.1 - 28, проявляющее активность ингибитора эластазы лейкоцитов человека.
30. Фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу лейкоцитов человека, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного начала эффективное количество соединения по п.1 или 2.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение по п.28 или его соль.
32. Способ лечения болезней, вызванных избыточной активностью эластазы, путем введения ингибитора в организм, отличающийся тем, что в качестве ингибитора вводят нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 2.
33. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, в которой R - этил, R4 - группа
Figure 00000075

где Q, Y, R7 и R8 имеют указанные в п.1 значения,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
Figure 00000076

обрабатывают соединением формулы
Figure 00000077

где R1, R1, R2, R3, R7, R8, Ra, Rb, M, Q и Y имеют указанные в п.1 значения.
Приоритет по пунктам:
27.10.92 - по пп.1 - 8, 11 - 13, 14 - 19, 21, 22, 26 - 27, 29 - 33;
17.12.92 - по пп.9, 10, 23 - 25, 28.
RU95109936A 1992-10-27 1993-10-26 Замещенные азетидиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения RU2148056C1 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96680092A 1992-10-27 1992-10-27
US966.800 1992-10-27
US966,800 1992-10-27
US99183892A 1992-12-17 1992-12-17
US991,838 1992-12-17
US991.838 1992-12-17
PCT/US1993/010268 WO1994010142A1 (en) 1992-10-27 1993-10-26 New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95109936A RU95109936A (ru) 1997-01-10
RU2148056C1 true RU2148056C1 (ru) 2000-04-27

Family

ID=27130493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95109936A RU2148056C1 (ru) 1992-10-27 1993-10-26 Замещенные азетидиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0595557B1 (ru)
JP (1) JPH082868B2 (ru)
KR (1) KR950704250A (ru)
CN (1) CN1043884C (ru)
AT (1) ATE270273T1 (ru)
AU (1) AU663806B2 (ru)
CA (1) CA2108584C (ru)
CY (1) CY2529B1 (ru)
CZ (1) CZ106895A3 (ru)
DE (1) DE69333563T2 (ru)
DK (1) DK0595557T3 (ru)
DZ (1) DZ1724A1 (ru)
ES (1) ES2224095T3 (ru)
FI (1) FI951992A0 (ru)
HR (1) HRP931309A2 (ru)
HU (2) HUT72084A (ru)
IL (1) IL107321A (ru)
LV (1) LV13338B (ru)
MX (1) MX9306666A (ru)
MY (1) MY128261A (ru)
NO (1) NO305697B1 (ru)
NZ (1) NZ257755A (ru)
PL (1) PL308545A1 (ru)
PT (1) PT595557E (ru)
RU (1) RU2148056C1 (ru)
SI (1) SI9300566A (ru)
SK (1) SK53795A3 (ru)
TW (1) TW275621B (ru)
WO (1) WO1994010142A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
RU2496778C2 (ru) * 2009-03-09 2013-10-27 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиперазиновое соединение, ингибирующее простагландин-d-синтазу
RU2569886C2 (ru) * 2008-11-04 2015-12-10 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Производные оксоазетидина, способ их получения и их применения в медицине и косметологии
RU2624011C2 (ru) * 2011-06-30 2017-06-30 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Производные оксазетидина, способ для их получения и их применение в медицине и косметике

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420010A (en) * 1993-07-30 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Assay for evaluating inhibition of polymorphonuclear leukocyte elastase by N-substituted azetidinones
AU5014496A (en) * 1995-03-23 1996-10-08 Japan Tobacco Inc. Diphenylmethyl-azetidinone compounds and elastase inhibitor
US5523233A (en) * 1995-05-03 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Enzymatic hydrolysis of 3,3-diethyl-4-[(4-carboxy)phenoxy]-2-azetidinone esters
US5808056A (en) * 1995-10-31 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
AU701386B2 (en) * 1995-10-31 1999-01-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
JP2000502079A (ja) * 1995-12-08 2000-02-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のための単環β―ラクタム誘導体
CA2252696A1 (en) * 1996-04-26 1997-11-06 Deirdre Mary Bernadette Hickey Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis
EP1099690A4 (en) * 1998-07-23 2001-10-17 Shionogi & Co MONOCYCLIC BETA LACTAM COMPOUNDS AND CHYMASE INHIBITORS THAT CONTAIN THEM

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ228600A (en) * 1988-04-11 1992-02-25 Merck & Co Inc 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
WO1993000332A1 (en) * 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
RU2569886C2 (ru) * 2008-11-04 2015-12-10 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Производные оксоазетидина, способ их получения и их применения в медицине и косметологии
RU2671189C1 (ru) * 2008-11-04 2018-10-30 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Производные оксоазетидина, способ их получения и их применения в медицине и косметологии
RU2496778C2 (ru) * 2009-03-09 2013-10-27 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиперазиновое соединение, ингибирующее простагландин-d-синтазу
RU2624011C2 (ru) * 2011-06-30 2017-06-30 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Производные оксазетидина, способ для их получения и их применение в медицине и косметике

Also Published As

Publication number Publication date
KR950704250A (ko) 1995-11-17
MY128261A (en) 2007-01-31
HU211619A9 (en) 1995-12-28
NO951593D0 (no) 1995-04-26
CZ106895A3 (en) 1996-03-13
NZ257755A (en) 1998-03-25
HUT72084A (en) 1996-03-28
NO305697B1 (no) 1999-07-12
MX9306666A (es) 1994-04-29
ES2224095T3 (es) 2005-03-01
EP0595557B1 (en) 2004-06-30
DE69333563D1 (de) 2004-08-05
IL107321A (en) 1998-08-16
IL107321A0 (en) 1994-01-25
ATE270273T1 (de) 2004-07-15
RU95109936A (ru) 1997-01-10
CA2108584C (en) 1998-11-24
JPH082868B2 (ja) 1996-01-17
LV13338B (en) 2006-01-20
PL308545A1 (en) 1995-08-21
PT595557E (pt) 2004-10-29
NO951593L (no) 1995-06-23
SK53795A3 (en) 1995-09-13
HU9501184D0 (en) 1995-06-28
SI9300566A (en) 1994-09-30
TW275621B (ru) 1996-05-11
CN1043884C (zh) 1999-06-30
CA2108584A1 (en) 1994-04-28
WO1994010142A1 (en) 1994-05-11
EP0595557A1 (en) 1994-05-04
HRP931309A2 (en) 1997-02-28
CY2529B1 (en) 2006-04-12
AU5028393A (en) 1994-05-12
JPH06263723A (ja) 1994-09-20
DE69333563T2 (de) 2005-08-18
DK0595557T3 (da) 2004-10-25
AU663806B2 (en) 1995-10-19
DZ1724A1 (fr) 2002-02-17
FI951992A (fi) 1995-04-26
FI951992A0 (fi) 1995-04-26
CN1090272A (zh) 1994-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2148056C1 (ru) Замещенные азетидиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
EP0199630A1 (en) Substituted azetidinones, pharmaceutical compositions containing them, and their use for the manufacture of anti-inflammatory and antidegenerative medicaments
AU660026B2 (en) Intermediates and process for the preparation of new substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP1188754B1 (en) Substituted pyrazole compounds
JP2020158522A (ja) トロンビン阻害剤としてのハロゲノピラゾール
US5348953A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5747485A (en) Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP1089973B1 (en) Amidino and guanidino azetidinone tryptase inhibitors
US5591737A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
AU756174B2 (en) Lactam inhibitors of FXa and method
US5952321A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
WO1994013636A1 (en) New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US7179835B2 (en) 2-(3-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamides as factor xa inhibitors
AU686780B2 (en) Composition for the treatment of lung disease
JP2003518091A (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
CN101365693A (zh) 选择的cgrp拮抗剂、其制备方法及其作为药物的用途