RU2147442C1 - Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых образованием il-6 - Google Patents
Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых образованием il-6 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2147442C1 RU2147442C1 RU97108070A RU97108070A RU2147442C1 RU 2147442 C1 RU2147442 C1 RU 2147442C1 RU 97108070 A RU97108070 A RU 97108070A RU 97108070 A RU97108070 A RU 97108070A RU 2147442 C1 RU2147442 C1 RU 2147442C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- group
- pharmaceutical composition
- formation
- prophylaxis
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 66
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010035485 plasmacytosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 63
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 63
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 29
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 32
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 22
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 13
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 9
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 6
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 5
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 101100452395 Mus musculus Il6ra gene Proteins 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 101100452394 Homo sapiens IL6R gene Proteins 0.000 description 2
- 101000651298 Homo sapiens TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein A Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026019 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 102100027651 TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein A Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002064 Anaemia macrocytic Diseases 0.000 description 1
- 101100338243 Caenorhabditis elegans hil-6 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101150096839 Fcmr gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108030000917 Glutamine-pyruvate transaminases Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 108010045503 Myeloma Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005717 Myeloma Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 244000144987 brood Species 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000006437 macrocytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000012090 serum-supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
- A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/105—Murine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Изобретение может быть использовано для приготовления препаратов, пригодных для лечения заболеваний, обусловленных нарушением состояния крови, иммунологических заболеваний, а также противоопухолевого действия и др. заболеваний, вызываемых образованием IL-6. Фармацевтическая композиция содержит антитело к рецептору интерлейкина-6. В частности, заболеваниями, для профилактики и лечения которых предназначена композиция, являются: плазмацитоз, гипериммуноглобулинемия, анемия, нефрит, кахексия, ревматизм, болезнь Кастлмана, мезангиальный пролиферирующий нефрит. Антителом в композиции может быть моноклональное антитело, антитело РМ-1, химерное антитело, человеческое антитело, видоизмененное человеческое антитело РМ-1. Композиция является эффективной против множества заболеваний, вызываемых образованием IL-6. При этом в случае нормального уровня IL-6 она не оказывает никакого воздействия. 13 з.п. ф-лы, 4 табл., 18 ил.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, пригодным для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых образованием интерлейкина-6 (IL-6), включающим антитело (антитело к IL-6R) к рецептору интерлейкина-6 (IL-6R).
IL-6 представляет собой полуфункциональный цитокин, который, как полагают, принимает участие в различных имму- нологических, гематологических и острых реакциях (Taga, T. et al., Critical Reviews in Immunol., 1992, 11, 265-280), а также выполняет роль фактора роста в развитии множественной миеломы и заболеваний, сопровождающихся плазмацитозом, таких как ревматизм (Hirano, Т. et al., Eur.J. Immunol., 1988, 18, 1797-1801; Houssiau, F.A.et al. , Arth, Rheum., 1988, 31 784-788), болезнь Кастлмана [Yoshizaki, К. et al. , Blood, 1989, 74, 1360-1367; Brant, S.J. et al., J.Clin. Invest., 1990, 86 592-599), пролиферирующий мезангиальный нефрит (Ohta, К. et al., Clin. Nephrol. (Germany), 1992, 38, 185-189; Fukatsu, A. et al., Lab. Invest., 1991, 65, 61-66; Horii, Y. et al., J. Immunol., 1989, 143, 3949-3955), и состояние кахексии, сопровождающееся ростом опухоли (Strassmann, G. et al., J. Clin. Jnvest.,1992, 89, 1681-1684) и др.
У трансгенных мышей H-2Ld hIL-6 (IL-6Tgm), которые за счет генноинженерных манипуляций экспрессируют высокий уровень человеческого IL-6(hIL-6), были отмечены IgG1 плазмацитоз, нефрит за счет пролиферации клеток мезангия, анемия, тромбоцитопения, появление аутоантител и др. (Miyai, T. et al., доклад на 21 съезде Японского Иммунологического Общества "Гематологические изменения у Н-2Ld hIL-6 трансгенных мышей при старении", 1991), что дает основание предположить участие IL-6 в патогенезе многих заболеваний. Однако ничего неизвестно относительно эффективности антитела к рецептору интерлейкина-6 против заболеваний, вызываемых образованием интерлейкина.
Раскрытие изобретения
Так, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, пригодная для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых образованием интерлейкина-6. Для решения приведенных выше проблем в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, пригодные для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых образованием интерлейкина-6, которые включают антитело к рецептору интерлейкина-6.
Так, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, пригодная для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых образованием интерлейкина-6. Для решения приведенных выше проблем в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, пригодные для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых образованием интерлейкина-6, которые включают антитело к рецептору интерлейкина-6.
На фиг. 1 изображен график, показывающий увеличение веса тела животных в каждой группе.
На фиг. 2 изображен график, показывающий изменение в содержании (в %) белка в моче. Указанная характеристика составляет нуль во всех группах, кроме группы 1 и группы 3.
На фиг. 3 изображен график, показывающий изменения в уровне гемоглобина в каждой группе животных.
На фиг. 4 изображен график, показывающий изменения в количестве эритроцитов в каждой группе животных.
На фиг. 5 изображен график, показывающий изменение числа тромбоцитов в каждой группе животных.
На фиг. 6 изображен график, показывающий изменение в количестве лейкоцитов для каждой группы животных.
На фиг. 7 изображен график, показывающий изменение концентрации IgG1 в сыворотке крови в каждой группе животных.
На фиг. 8 изображен график, показывающий изменение концентрации человеческого IL-6 в группах 1-5.
На фиг. 9 показан результат сортировки клеток с использованием контрольного антитела IgG и Gr-I антитела у животных в группах 1 и 2 с помощью метода флюоресцирующих антител.
На фиг. 10 показан результат сортировки клеток с использованием контрольного антитела IgG и Gr-I антитела у животных в группах 6 и 7 с помощью метода флюоресцирующих антител.
На фиг. 11 изображен график, показывающий вес селезенки у животных в каждой группе в конце эксперимента.
На фиг. 12 изображен график, показывающий изменение в весе тела животных в каждой группе.
На фиг. 13 изображен график, показывающий концентрацию триглицерида в крови мышей на 11 день эксперимента.
На фиг. 14 изображен график, показывающий концентрацию глюкозы в крови мышей на 15-й день эксперимента.
На фиг. 15 изображен график, показывающий концентрацию ионизированного кальция в крови мышей на 11-й день эксперимента.
На фиг. 16 изображен график, показывающий уровень выживания контрольных мышей, имеющих опухоль.
На фиг. 17 изображен график, показывающий вес тела мышей на 10 и 12 день от момента начала эксперимента.
На фиг. 18 изображен график, показывающий концентрацию ионизированного кальция в крови мышей на 10-й и 12-й день от начала эксперимента.
Заболевания, вызываемые образованием интерлейкина-6, включают, в частности, плазмацитоз, например ревматизм и болезнь Кастлмана, гипериммуноглобулинемию, анемию, нефрит, в частности пролиферирующий мезангиальный нефрит, кахексия и т.д.
Используемое по способу настоящего изобретения антитело к рецептору интерлейкина-6 может быть любого происхождения и любого типа (моноклональное, поликлональное), важна лишь его способность блокировать сигнальную трансдукцию под действием IL-6 и ингибировать биологическую активность IL-6. Предпочтительно, чтобы это было моноклональное антитело, полученное из млекопитающего. Антитело блокирует сигнальную трансдукцию, возникающую под влиянием IL-6, и ингибирует биологическую активность IL-6 за счет ингибирования связывания IL-6 с IL-6R.
Клетки животных, пригодные для продуцирования моноклонального антитела, могут относиться к клеткам млекопитающих, при этом упомянутое антитело может быть антителом человека или антителом, происходящим от другого животного, отличного от человека. Предпочтительно, в случае моноклональных антител, полученных из животного, отличного от человека, чтобы это был кролик или грызун в связи с легкостью продуцирования в этих животных. В предпочтительном варианте грызуны включают, не ограничиваясь ими, мышей, крыс, хомяков и т.д.
Упомянутое антитело к рецептору интерлейкина включает, в частности, антитело MR16-1 (Tamura, Т. , et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 11924-11928), антитело PM-1 (Hirata, Y. et al., J.Immunol., 1989, 143, 2900-2906) и др.
Моноклональные антитела могут быть получены известным в технике методом. Так, их можно получить с использованием IL-6R в качестве иммунизирующего антигена, который уже применяется в традиционной технике иммунизации, а затем провести слияние полученных таким образом иммуноцитов с родительской клеткой с помощью известного метода клеточного слияния с последующим скринингом обычным для этого случая методом антитело-продуцирующих клеток.
Более специфично, моноклональные антитела получают следующим способом. Так, например, упомянутый иммунизирующий антиген может быть получен с использованием генной последовательности человеческого IL-6R, описанной в заявке на Европейский патент ЕР 325474. Затем генную последовательность человеческого IL-6R вставляют в систему вектора экспрессии в подходящей хозяйской клетке для ее трансформации, после чего нужный белок IL-6R выделяют из хозяйских клеток или культурального супернатанта и очищают с последующим использованием такого очищенного белка IL-6R в качестве иммунизирующего антигена.
Кроме того, упомянутый иммунизирующий антиген может быть выделен из мышей с применением мышиной генной последовательности IL-6R, которая была описана в выложенной Японской заявке, не прошедшей экспертизу, 3(1991)-155795, с помощью метода, аналогичного тому, что был описан выше применительно к человеческому IL-6R.
В качестве антигена, как и IL-6R, экспрессируемый на клеточной мембране, могут использоваться также и те последовательности (sIL-6R), которые, по всей видимости, отделяются от клеточной мембраны, sIL-6R включает в основном внеклеточный домен IL-6R, связанный с клеточной мембраной, отличаясь от мембраносвязанного IL-6R тем, что он не содержит трансмембранного домена или не содержит ни трансмембранного домена, ни внутриклеточного домена.
Относительно млекопитающих, которые подвергаются иммунизации с применением упомянутого иммунизирующего антигена, хотя и не обязательно, но предпочтительно учитывать их совместимость с родительской клеткой, используемой для слияния, при этом обычно они включают мышей, крыс, хомяков, кроликов и др.
Иммунизация животного описываемым иммунизирующим антигеном осуществляется известным в технике методом. Так, общий метод включает внутрибрюшинное или подкожное введение упомянутого антигена в организм млекопитающего. Более конкретно, иммунизирующий антиген, разбавленный или суспендированный в ФБР (фосфатно-буферном растворе), физиологическом растворе и т.д., до соответствующего объема, перемешивают, при необходимости, с нужным количеством соответствующего адъюванта, например полного адъюванта Фрейнда, эмульгируют, и затем, предпочтительно, эту эмульсию вводят млекопитающему несколько раз, каждые 4-21 день. Кроме того, при иммунизации упомянутым иммунизирующим антигеном может использоваться соответствующий носитель.
После иммунизации животного вышеописанным способом проводят определение содержания антитела в сыворотке крови для подтверждения повышения его уровня до нужного значения, выделяют из животного иммуноциты и проводят клеточное слияние. В качестве предпочтительного иммуноцита следует отметить клетку селезенки.
Миеломная клетка, применяемая в настоящем изобретении в качестве родительской клетки для слияния с иммуноцитом, является предпочтительно одной из известных клеточных линий, например Р3 (Р3х63Ag8.653) (J.Immunol., 1978, 123, 1548), p3-Ul (Current Topics in Microbiology and Immunology, 1978, 81, 1-7), NS-1 (Eur. J.Immunol., 1976,6, 511-519), MPC-11 (Cell.,1976, 8, 405-415), SP2/0 (Nature, 1978, 276, 269-270), FO [J. Immunol. Meth., 1980, 35, 1-21), S194 (J. Exp. Med. , 1978, 148, 313-323), R210 [Nature, 1979, 277, 131-133) и др.
Клеточное слияние упомянутого иммуноцита с миеломной клеткой осуществляют по существу в соответствии с известной методикой, описанной Мильштейном с coaвт. (Milstein et al., Methods Enzymol., 1981, 73, 3-46).
Более конкретно, рассматриваемое клеточное слияние может быть проведено в присутствии, например, агента, ускоряющего клеточное слияние, проводимое в обычной питательной среде. В качестве такого агента, ускоряющего клеточное слияние, может использоваться полиэтиленгликоль (ПЭГ), Сендаи вирус (HVJ) и др., а при желании для повышения эффективности клеточного слияния может быть непосредственно в среду внесен адъювант, такой, например, как диметилсульфоксид и др.
Коэффициент соотношения используемых иммуноцитов и миеломных клеток составляет предпочтительно от 1 до 10 раз больше иммуноцитов чем миеломных клеток. В качестве жидких культуральных сред, которые могут использоваться для осуществления вышеприведенного клеточного слияния, можно упомянуть такие, как жидкая среда RPMI 1640 и жидкая среда αMEM, которые наиболее благоприятны для роста миеломной клеточной линии, а для роста клеточной культуры могут быть использованы обычные культуральные бульоны, кроме того, могут быть внесены сывороточные добавки, такие как околоплодная сыворотка теленка (FCS) и др.
Нужные слитые клетки (гибридомы) могут быть получены при смешивании заданного количества вышеупомянутых иммуноцитов с миеломными клетками в указанном питательном бульоне, при сопутствующем добавлении раствора ПЭГ, предварительно нагретого до температуры 37oC, в частности раствора ПЭГ, имеющего средний молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 6000 при концентрации от 30 до 60% (вес/объем). Далее проводят последовательное добавление подходящих куль- туральных сред, которые затем центрифугируют для удаления супернатанта, а также агентов, внесенных ранее для проведения клеточного слияния и которые нежелательны для роста гибридомы.
Описываемые гибридомы могут быть далее отобраны в ходе культивирования на обычной для целей селекции среде, такой, например, как жидкая культуральная среда HAT (жидкая культуральная среда, содержащая гипоксантин, аминоптерин и тимидин). Культивирование в среде HAT осуществляется в течение времени, достаточного для того, чтобы клетки, отличные от гибридомы (т.е. не слитые клетки), погибли, обычно это занимает от нескольких дней до нескольких недель. Затем проводится скрининг с применением традиционного метода предельных разведений для выявления гибридомы, продуцирующей нужное антитело и получения на ее основе моноклональной линии.
Гибридомы, продуцирующие нужные моноклональные антитела, могут быть подвергнуты субкультивированию в традиционной жидкой среде, после чего их можно хранить в жидком азоте в течение длительного периода времени.
Для получения на основе указанной гибридомы моноклонального антитела применяют различные методы, в частности, такой, в котором упомянутую гибридому культивируют по традиционной методике, применяемой для получения культурального супернатанта, или такой, в соответствии с которым гибридому имплантируют в организм совместимого с ней млекопитающего и выращивают в нем до получения антител из образующейся асцитной жидкости и т.п. Первый из упомянутых методов применим для получения высокоочищенного антитела, тогда как второй метод пригоден для продуцирования большого количества антител.
Далее моноклональные антитела, получаемые с применением вышеупомянутых методов, могут быть очищены с помощью традиционных процедур, таких как высаливание, гель-фильтрация, аффинная хроматография и т.д.
Способность приготовленных таким способом антител узнавать антиген с высоким сродством и высокой точностью подтверждается обычными иммунологическими методами, такими как радиоиммуноанализ, иммуноферментный анализ (EIA, ELISA), метод измерения флуоресценции антител (иммунофлуоресцентный анализ) и др.
Моноклональное антитело, используемое согласно настоящему изобретению, не ограничивается только антителом, продуцируемым гибридомой, а может представлять собой искусственное антитело с целью снижения его гетероантигенности для человека. Так, например, могут использоваться химерные антитела, включающие вариабельные участки мышиного моноклонального антитела и константные участки человеческого антитела. Такие химерные антитела могут быть получены с помощью известного метода, используемого для получения химерных антител, и прежде всего, генноинженерного метода.
Кроме того, в настоящем изобретении может использоваться человеческое антитело с измененной формой. Оно представляет собой такое антитело, в котором комплементарные участки, определяющие регионы человеческого антитела, замещены комплементарными участками, характерными для регионов в антителе другого млекопитающего, отличного от человека, например мышиного антитела, при этом основной метод генетической инженерии, применяемый для такого манипулирования, известен из предшествующего уровня техники. С помощью такого метода можно получить человеческое антитело с измененной формой, пригодное для настоящего изобретения.
При необходимости аминокислоты в каркасных областях (FS) вариабельного участка антитела могут подвергаться замещению, так что на комлементарных участках, определяющих регион восстановленного человеческого антитела, может образовываться сайт связывания для соответствующего антигена (Sato et al., Cancer Res., 1993, 53, 1-6). В качестве предпочтительного примера такого измененного человеческого антитела можно отметить полученное из организма человека антитело РМ-1 (hPM-1) (см. Международную патентную заявку 9219759).
Гены, кодирующие фрагменты антитела, например Fab или Fv у одинарной цепи Fv (scFv), на которой участки Fv от H цепи или L цепи соединяются с помощью подходящего линкера, могут быть сконструированы и далее экспрессированы в подходящих клетках хозяина, что позволяет использовать их для вышеуказанных целей, поскольку такие фрагменты связываются с антигеном и ингибируют активность IL-6 (см. , например, Bird et al., TIBTECH, 1991, 9, 132-137); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 5879-5883). Кроме того, упомянутый измененный V регион антитела может быть использован геном Fv на H цепи и на L цепи для получения scFv.
Фармацевтические композиции, применяемые для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых образованием IL-6, которые включают в качестве активного ингредиента антитело к рецептору IL-6 настоящего изобретения, могут использоваться по методу настоящего изобретения, поскольку они обладают способностью блокировать сигнальную трансмиссию IL-6 и эффективны против заболеваний, вызываемых образованием IL-6.
Фармацевтические композиции, применяемые для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых образованием IL-6, предпочтительно вводятся парентерально, в частности посредством внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекций и др., причем как системно, так и местно. Кроме того, они могут представлять собой фармацевтическую композицию или набор, применяемые в сочетании по меньшей мере с одним носителем или разбавителем.
Несмотря на то, что дозировка фармацевтической композиции настоящего изобретения зависит от состояния пациента, его возраста или от способа введения препарата, необходимо тем не менее выбрать соответствующее количество для применения. Так, например, количество в диапазоне от 1 до 1000 мг на одного пациента может быть введено в виде четырех раздельных доз. Альтернативно, они могут быть введены в количестве от 1 до 10 мг/кг/неделю. При этом применение фармацевтических композиций настоящего изобретения для профилактики или лечения не ограничивается вышеупомянутыми дозами.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены с применением известных обычных методов. Так, например, парентеральные препараты могут быть получены при растворении очищенного антитела IL-6R в растворителе, таком как физиологический раствор, буферный раствор и др., к которому добавляют антиадсорбент, т.е. Твин 80, желатин, человеческий сывороточный альбумин (HSA) и др., или указанные композиции могут быть в лиофилизированной форме, которые непосредственно перед применением разбавляют. В качестве наполнителей для лиофилизации может использоваться сахарный спирт, такой как маннит, глюкоза и др. или сахариды.
Примеры
Ниже даны примеры, в том числе справочные, для более детального пояснения настоящего изобретения, однако их никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие в каком-либо аспекте описываемое изобретение.
Ниже даны примеры, в том числе справочные, для более детального пояснения настоящего изобретения, однако их никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие в каком-либо аспекте описываемое изобретение.
Пример композиции
Антитело к рецептору интерлейкина-6 - 2,5 мг/мл
Полисорбат 80 - 0,005%
D-манит - 0,5%
Натрия фосфат - 19 мМ (pH 6,5)
Натрия хлорид - 120 мМ
Справочный пример 1
Конструирование B6Ld-IL-6' трансгенной мыши
Фрагмент Sphl-Xhol (Ld-IL-6) размером 3,3 кбайта, несущий человеческую IL-6 кДНК, которая соединена с H-2Ld промотором (Suematsu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 7547), инъецируют в пронуклеус оплодотворенной яйцеклетки мыши C57BL/6J (В6) (Nihon Clea) посредством микроинъекционной техники по методам, описанным (Yamamura et al., J. Biochem., 1984, 96, 357).
Антитело к рецептору интерлейкина-6 - 2,5 мг/мл
Полисорбат 80 - 0,005%
D-манит - 0,5%
Натрия фосфат - 19 мМ (pH 6,5)
Натрия хлорид - 120 мМ
Справочный пример 1
Конструирование B6Ld-IL-6' трансгенной мыши
Фрагмент Sphl-Xhol (Ld-IL-6) размером 3,3 кбайта, несущий человеческую IL-6 кДНК, которая соединена с H-2Ld промотором (Suematsu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 7547), инъецируют в пронуклеус оплодотворенной яйцеклетки мыши C57BL/6J (В6) (Nihon Clea) посредством микроинъекционной техники по методам, описанным (Yamamura et al., J. Biochem., 1984, 96, 357).
Оплодотворенную яйцеклетку имплантируют в яйцевод самки мыши линии ICR, которую перед этим подвергли обработке, имитирующей беременность. После этого у новорожденных мышей провели исследование факта интеграции hiL-6 кДНК в геном посредством Саузерн-блоттинг-анализа, используя в качестве источника EcoRl-расщепленную хвостовую ДНК, а в качестве зонда Tagl-Banll фрагмент кДНК человеческого IL-6, меченный 32Р. Животных, которым было показано интегрирование, выращивали вместе с мышами В6 для установления линии, имеющей одинаковый генотип.
Справочный пример 2
Получение у крыс антитела к IL-6R
По методу, описанному Саито с соавт. (Saito et al., J. Immunol., 1991, 147, 168-173), были получены клетки СНО, продуцирующие растворимый IL-6. Клетки инкубируют при 37oC в среде αMEM, содержащей 5% околоплодной сыворотки теленка (FBS) в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2. Кондиционированную среду регенерируют и используют в качестве препарата мышиного slL-6. Концентрацию мышиного sIL-6 в среде определяют методом твердофазного иммуноферментного анализа (sandwich ELISA) с использованием моноклонального антитела RS15 к мышиному IL-6R (Saito et al., J. Immunol., 1991, 147, 168-173) и поликлонального антитела кролика к мышиному IL-6R.
Получение у крыс антитела к IL-6R
По методу, описанному Саито с соавт. (Saito et al., J. Immunol., 1991, 147, 168-173), были получены клетки СНО, продуцирующие растворимый IL-6. Клетки инкубируют при 37oC в среде αMEM, содержащей 5% околоплодной сыворотки теленка (FBS) в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2. Кондиционированную среду регенерируют и используют в качестве препарата мышиного slL-6. Концентрацию мышиного sIL-6 в среде определяют методом твердофазного иммуноферментного анализа (sandwich ELISA) с использованием моноклонального антитела RS15 к мышиному IL-6R (Saito et al., J. Immunol., 1991, 147, 168-173) и поликлонального антитела кролика к мышиному IL-6R.
Мышиный sIL-6R чистят, используя в качестве источника мышиный препарат sIL-6R и применяя для этого колонку для аффинной хроматографии, на которой абсорбировано моноклональное антитело к мышиному IL-6R (RS12). Пятьдесят микрограмм очищенного мышиного sIL-6R в полном адъюванте Фрейнда инъецируют подкожно крысе Вистар, после чего спустя две недели крысу повторно иммунизируют четыре раза подкожными инъекциями по 50 мкг мышиного sIL-6R в неполном адъюванте Фрейнда с частотой один раз в неделю. Через неделю после первой бустер-инъекции крысам вводят внутривенно 50 мкг мышиного sIL-6R в 100 мкл фосфатно-буферного раствора (ФБР).
Через три дня у крыс отбирают селезенку и проводят процедуру слияния спленоцитов крыс с миеломными клетками мышей p3U1 в соотношении 10:1. Клетки инкубируют в ячейках на 96 ячеечной пластине (Фалькон 3075) в течение ночи при температуре 37oC в 100 мкл среды RPM1 1640, содержащей 10% околоплодной сыворотки теленка, а затем добавляют по 100 мкл среды, содержащей гипоксантин/аминоптерин/тимидин (HAT). В течение четырех дней проводят ежедневное замещение половины среды на HAT среду.
Спустя семь дней с помощью теста на связывание с мышиным sIL-6R (ТИФА) отбирают гибридому, продуцирующую антитело к мышиному sIL-6R. В общих чертах процедура заключается в следующем: инкубируют 100 мкл культурального супернатанта на плато, в ячейки которого предварительно было внесено в концентрации 1 мкг/мл поликлональное антитело кролика к IgG крысы. Пластину промывают и затем инкубируют с 100 мкг/мл мышиного sIL-6R. После промывания добавляют до концентрации 2 мкг/мл поликлональное антитело кролика к мышиному IL-6R, пластину промывают, после чего в течение 60 минут проводят инкубацию с комплексом, включающим щелочную фосфотазу, конъюгированную с поликлональным козлиным антителом к IgG кролика (Тадо).
И наконец, после отмывания, проводят инкубацию с субстратом щелочной фосфотазы (Сигма 104: п-нитрофенилфосфат) и измеряют при длине волны 405 нм с использованием регистра тора для пластины (Toso). Гибридому, распознающую мышиный sIL-6R, дважды клонируют, применяя метод предельных разведений. Для получения асцитов в мышей BALB/c nu/nu два раза инъецируют по 0,5 мл пристана, а через три дня проводят внутрибрюшинную инъекцию установленных клеток гибридомы в количестве 3•106. Спустя 10-20 дней собирают асциты, из которых выделяют и затем чистят моноклональное антитело MR16-1 с применением колонки с протеином G (Oncogene Science).
Нейтрализующее воздействие IL-6 на антитело, продуцируемое MR16-1, исследовали при включении 3Н-тимидина МН60. BSF2 клетками (Matsuda et al., Eur. J. Immunol. , 1988, 18, 951-956). Из клеток МН60. BSF2 отбирают аликвоту в количестве 1•104 клеток/200 мкл/ячейку 96-гнездового плато, после этого к каждой ячейке добавляют мышиный IL-6 (10 пг/мл) и антитело MR16-1 или RS12, и затем проводят инкубацию клеток при температуре 37oC в течение 44 часов в атмосфере, содержащей 5% СO2. Спустя 4 часа добавляют к каждой ячейке 3Н-тимидин (1..mCi/ячейку) и исследуют включение 3H-тимидина.
Пример 1
В соответствии с методикой справочного примера 1 подготавливают и далее обрабатывают 31 трансгенную мышь, которая содержит кДНК человеческого IL-6, репродуцированную на основе (В6 IL-6) трансгенной мыши (В6 IL-6 Tgm), и вместе с ними используют 11 нормальных животных, не несущих кДНК человеческого IL-6 (все животные были 4-х недельного возраста; самцы). В6 IL-6 Tgm разделяют на пять групп (от группы 1 до группы 5) по шесть животных в каждой группе, за исключением группы 1, которая включает семь животных. Нормальные животные из выводка также распределяются на несколько групп: группу 6 из 5 мышей и группу 7, состоящую из шести мышей.
В соответствии с методикой справочного примера 1 подготавливают и далее обрабатывают 31 трансгенную мышь, которая содержит кДНК человеческого IL-6, репродуцированную на основе (В6 IL-6) трансгенной мыши (В6 IL-6 Tgm), и вместе с ними используют 11 нормальных животных, не несущих кДНК человеческого IL-6 (все животные были 4-х недельного возраста; самцы). В6 IL-6 Tgm разделяют на пять групп (от группы 1 до группы 5) по шесть животных в каждой группе, за исключением группы 1, которая включает семь животных. Нормальные животные из выводка также распределяются на несколько групп: группу 6 из 5 мышей и группу 7, состоящую из шести мышей.
Применялся следующий режим введения:
Группа 1 (В6 IL-6 Tgm): в 4-х недельном возрасте, т.е. (в первый день эксперимента) вводят внутривенно крысиное антитело IgGI (КН5) (контрольное антитело) в дозе 2 мг/0,2 мл, а в возрасте 5 недель (8-ой день эксперимента) и позже инъецируют подкожно дважды в неделю 100 мкг антитела КН5 (инъекцию проводят каждые 3-4 дня).
Группа 1 (В6 IL-6 Tgm): в 4-х недельном возрасте, т.е. (в первый день эксперимента) вводят внутривенно крысиное антитело IgGI (КН5) (контрольное антитело) в дозе 2 мг/0,2 мл, а в возрасте 5 недель (8-ой день эксперимента) и позже инъецируют подкожно дважды в неделю 100 мкг антитела КН5 (инъекцию проводят каждые 3-4 дня).
Группа 2 (В6 IL-6 Tgm): В 4-х недельном возрасте животным вводят внутривенно в дозе 2 мг/0,2 мл MR16-1 антитело, а в 5-ти недельном возрасте и позже - 100 мкг MR16-1 инъецируют подкожно 2 раза в неделю.
Группа 3 (В6 IL-6 Tgm): В 4-х недельном возрасте животным вводят внутривенно 0,2 мл фосфатно-буферного раствора, а в 5-ти недельном возрасте и позже дважды в неделю инъецируют подкожно 100 мкг МR16-1.
Группа 4 (В6 IL-6 Tgm): В 4-х недельном возрасте животным инъецируют внутривенно 2 мг/0,2 мл MR16-1, а в возрасте 5 недель и позже подкожно инъецируют раз в неделю по 400 мкг MR16-1.
Группа 5 (В6 IL-6 Tgm): В 4-х недельном возрасте животным инъецируют внутривенно 2 мг/0,2 мл MR16-1 и 5-ти недельном возрасте и позже инъецируют подкожно 1 мг MR16-1, каждую вторую неделю.
Группа 6 (В6 нормальные животные): В 4-х недельном возрасте животным инъецируют внутривенно 2 мг/0,2 мл контрольного антитела КН5, а в 5-ти недельном возрасте и позже дважды в неделю им инъецируют подкожно по 100 мкг КН5.
Группа 7 (В6 нормальные животные): В 4-х недельном возрасте животным инъецируют внутривенно 2 мг/0,2 мл MR16-1, в а 5-ти недельном возрасте и позже им вводят подкожно дважды в неделю по 100 мкг MR16-1.
Тестирование проводят следующим образом.
Определение веса тела и определение белка в моче: ежедневно проводят взвешивание и определение белка в моче с помощью индикаторной бумаги на белок мочи (Combistics San-kyo). Трехкратное превышение белка в моче (от 100 до 300 мг/дл) было принято в качестве положительного значения в данном тесте.
Отбор образцов крови: из задне-глазничного синуса образцы крови отбирали регулярно, через неделю, с момента начала эксперимента (4-х недельный возраст), а в конце эксперимента (18 недель) была отобрана вся кровь через нижнюю полую вену.
Анализ крови: с помощью микросчетчика клеток (Sysmex F-800) определяют количество лейкоцитов (Л), эритроцитов (Э) и тромбоцитов (Т), а также уровень гемоглобина (Hb). К концу эксперимента для ряда групп (группы 1, 2, 6 и 7) подготавливают мазки крови и вычисляют на их основе процентное содержание лейкоцитов.
Определение концентрации IgG в крови: измерение проводят по методу ИФТФА с применением в качестве стандартного миеломного белка мышиного IgG.
Определение концентрации IL-6 в крови: измерение проводят по методу ТИФА с применением hIL-6.
Определение в крови титра антител к крысиным IgG (IgG класс): поскольку вводимое антитело является для мыши гетерогенным, образование антитела на вводимое гетерогенное антитело определяют по методу ТИФА с применением в качестве антигена крысиного IgG. Полученный результат выражают в единицах с использованием в качестве стандарта IL-6 Tgm сыворотки взрослого животного, которому давали крысиное антитело.
Определение химических характеристик крови: в конце эксперимента у мышей в группах 1, 2, 3, 6 и 7 с помощью автоматизированного анализатора (COBAS FARA 11, Roche) измеряют уровень общего белка (ТР), альбумина (Alb), глюкозы (Glu), триглицерида (TG), креатинина [кре (Cre)], азота крови и мочи (BUN), кальция (Са), щелочной фосфотазы (ALP), глутаминпируваттрансаминазы [гнт (GOT)] и глутаматпируваттрансаминазы [гпт (GPT)].
Флоуресцентный анализ (FACS анализ) костного мозга и спленоцитов: в конце эксперимента от животных в группах 1, 2, 6 и 7 получают костный мозг и спленоциты, которые анализируют на наличие антигенов клеточной поверхности с помощью активируемого флуоресценцией анализатора FACScan (Beckton Dickensian). Действие используемых антител (Pha-rmingen) направлено непосредственно на клетки Gr-I (клетки костного мозга), CD4, CD8 и B220 (спленоциты).
Аутопсия: в конце эксперимента проводят аутопсию и измеряют вес селезенки, а другие основные органы визуально обследуют.
Вес тела: на фиг. 1 показаны изменения в весе тела животных в группах 1 и 3. Между группами не было обнаружено разницы в изменении веса тел.
Белок мочи: в группе 1 животные, оцениваемые положительно по наличию белка в моче, начинают появляться с 13-недельного возраста (фиг. 2), при этом из семи бывших в этой группе животных 4 животных (2 в 16-недельном возрасте и 2 в 17-недельном возрасте) умерли во время аутопсии. Тогда как в других группах не было отмечено летальных исходов. В группе 3 к концу эксперимента двое из шести животных стали положительными на наличие белка в моче, однако в других группах положительных по этому критерию животных не было выявлено.
Гематологические показатели: в группе 1 отмечены снижение уровня гемоглобина (фиг. 3) и количества Э (фиг. 4), причем выраженность этих изменений усиливается с возрастом. Количество тромбоцитов (фиг. 5) временно увеличивается, но затем быстро снижается. В группе 3 была отмечена аналогичная тенденция, хотя и с некоторым запозданием в сравнении с группой 1. С другой стороны, в группах 2, 4 и 5 не было отмечено ни снижения уровня гемоглобина и числа эритроцитов, ни увеличения уровня тромбоцитов с последующим снижением их числа. При дифференциальном подсчете форменных элементов крови в мазках крови в группе 1 было выявлено повышение уровня нейтрофилов и моноцитов и соответствующее снижение фракции лимфоцитов, но для группы 2 были получены нормальные значения (таблица 1). При этом между группами 6 и 7 также не было выявлено значимых различий.
Концентрация IgGI в крови: в группе 1 для концентрации IgGI в крови было показано значительное повышение сразу же после начала эксперимента, которое достигало почти 100-кратного превышения над его концентрацией у нормальных мышей (фиг. 7). В группе 3 повышение концентрации IgGI происходит несколько позже, чем в группе 1. В отличие от них, в группах 2,4 и 5 не отмечается повышения концентрации IgGI, которая остается в течение всего эксперимента практически на одном и том же уровне. С другой стороны, у нормальных мышей не отмечается изменений, связанных с введением антитела.
Концентрация hIL-6: концентрация hIL-6 в крови (фиг. 8) варьирует таким же образом, что и концентрация IgGI, демонстрируя повышение в группах 1 и 3, но оставаясь практически на одном и том же уровне в ходе всего эксперимента в других группах.
Титр антител к крысиному IgG в крови: антитела к крысиному IgG были обнаружены в группах 1, 3 и 6 (таблица 2). У всех животных в группах 1 и 3 было выявлено повышение титра, тогда как в группе 6 только у двух из пяти животных показано повышение титра. С другой стороны, в остальных группах не отмечается значимого увеличения.
Определение химических параметров крови: в группах 1 и 3 отмечается повышение числа тромбоцитов и снижение уровня альбумина. Уровень тромбоцитов и щелочной фосфотазы снижается в группах 1 и 3, при этом в группе 1 снижается также содержание глюкозы. Тогда как в группе 2 не выявлено таких изменений.
Флуоресцентный анализ (FACS анализ): Анализ клеток костного мозга (КМ) и спленоцитов (сп) в группах 1,2,6 и 7 выявил очень сильное увеличение доли Gr-I положительных клеток, которые являются предшественниками гранулоцитов, в клетках костного мозга у животных в группе 1 (фиг. 9 и фиг. 10), однако значения аналогичной характеристики для группы 2 близки к результатам, полученным для нормальных животных. При этом не отмечалось существенной разницы между группами 6 и 7. Относительно доли CD4-, CD8- и В220-положительных клеток в спленоцитах было показано, что между группами отсутствуют какие-либо различия, за исключением группы 1, для которой выявлено снижение доли CD8- и В220-положительных клеток в связи с увеличением числа плазматических клеток (таблица 4).
Результаты аутопсии: в группах 1 и 3 происходит, скорее всего, набухание системных лимфатических узлов и увеличение селезенки (фиг. 11), что ведет к обесцвечиванию почки. Было отмечено также некоторое увеличение печени. В других группах таких изменений не было выявлено, единственным заметным изменением было небольшое увеличение размеров селезенки в сравнении с нормальными животными, и отмечалось оно в группах 2, 4 и 5.
Ниже будет дано объяснение результатов эксперимента. В группе IL-6 Tgm (группа 1), в которой проводилось введение контрольного антитела, отмечается множество симптомов, таких как IgGI плазмацитоз, анемия, тромбоцитоз, тромбоцитопения, почечная недостаточность, аномалии химических характеристик крови и др. Однако стало очевидно, что все эти симптомы полностью подавляет MR16-1.
Известно, что IL-6 ведет к тому, что В клетки дифференцируются на конечном этапе в плазматические клетки (Muraguchi A. et al., J.Exp. Med. 1988, 167, 332-344), при этом в случае IL-6 Tgm образование IL-6 вызывает повышение концентрации IgGI в крови, а также увеличение концентрации тромбоцитов и уменьшение концентрации альбумина в сыворотке. Эти данные указывают на начало IgGI плазмацитоза.
Сильное разрастание системных лимфатических тканей, таких как лимфатические узлы и селезенка, отмечаемое в этом случае, приводит к увеличению веса тела, тогда как в группах 1 и 3 ухудшение общего состояния ведет к прогрессированию заболевания. MR16-1 не только полностью подавляет такие проявления болезни, но также подавляет повышение в крови концентрации IL-6. Таким образом, подтверждается, что связанное с возрастом, как в случае IL-б Tgm, повышение концентрации IL-6 имеет прямое отношение к развития плазмацитоза. Поэтому пролиферирующие плазматические клетки, скорее всего, сами активно продуцируют IL-6, который затем, в свою очередь, усиливает рост плазматических клеток, что и приводит в результате к тому, что IL-6 продуцируется в больших количествах.
Так же, как и действие IL-6 на форменные элементы крови, хорошо известно влияние его на увеличение числа тромбоцитов (Ishibashi Т. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 1989, 86, 5953-5957; Ishibashi Т. et al., Blood, 1989, 74, 1241-1244), а также его индуцирующее воздействие на развитие макроцитарной анемии (Hawley, R.G. et al., J. Exp.Med., 1992, 176, 1149-1163). Кроме того, в группе IL-6 Tgm наблюдается тромбоцитопения, связанная со старением, которая, по всей видимости, имеет отношение к аутоиммунитету, определяемому активацией В клеток (Miyai, Tatsuya et al., ibid).
MR16-1 полностью подавляет прямое и опосредованное воздействия IL-6 на форменные элементы крови, но никак не влияет на число форменных элементов крови у нормальных животных. Таким образом, подтверждается, что антитело к рецептору IL-6 совсем не воздействует на гематоцитоз. В группе IL-6 Tgm наблюдается повышение доли Gr-I положительных клеток, которые рассматриваются как предшественники гранулоцитов, а также доли периферических нейтрофилов, механизм которого до сих пор полностью не понятен. Было также обнаружено в этом исследовании, что указанный эффект имеет место в костном мозге на уровне клеток-предшественниц. Кроме того, в этом же исследовании было обнаружено, что MR16-1 полностью подавляет влияние IL-6, но не воздействует на уровень нейтрофилов в костном мозге и в периферической крови.
MR16-6 подавляет также развитие нефрита, наблюдаемое в группе IL-6 Tqm. В литературе имеется сообщение о том, что IL-6 тесно связан с запуском пролиферации мезангия при нефрите как аутокринный фактор роста клеток мезангия. Несмотря на то, что нефрит в группе IL-6 Tgm представляет собой нефрит, связанный с пролиферацией мезангия, нельзя исключать участие в этом процессе иммунной системы, усиливаемой под действием IL-6 (Katsumo, Asao et al. , доклад на 21-м Съезде Японского Общества иммунологов "Characterization of SCID х (SCID x H-2Ld hIL-6 transgenic mice"), 1991]. В любом случае, поскольку наблюдается подавление появления белка в моче и отсутствие летальных случаев, ясно, что антитело против рецептора IL-6 эффективно, в плане подавления начала развития нефрита, вызываемого образованием IL-6.
В группе IL-6 Tgm наблюдается значительное снижение концентраций глюкозы и тромбоцитов, что является индикатором развития кахексии. В настоящем эксперименте была продемонстрирована эффективность MR16-6 по ослаблению кахексии, поскольку в группе 1 происходит снижение значений концентраций глюкозы и тромбоцитов, тогда как в группе 2 эти параметры изменяются, принимая значения практически на том же уровне, что у нормальных животных.
Поскольку MR16-6 представляет собой крысиный IgGI, который является для мышей чужеродным белком, следует ожидать образование антител против введенного антитела, которые могут сделать введенное антитело неэффективным.
С целью индуцирования в рамках эксперимента иммунологической толерантности посредством введения при первой сенсибилизации большого количества антигена группы организовали таким образом, чтобы при первом введении внутривенно давать по 2 мг/мышь. Среди групп, получивших MR16-6 (группы 1, 4 и 5), не обнаружено продуцирования заметных количеств антитела против крысиного IgG, независимо от вводимой дозы и от величины интервала между инъекциями, что приводит к полному подавлению развития заболевания в самом начале. Однако группа 3, которая представляет собой группу введения контрольного антитела, демонстрирует постепенное появление тех же самых симптомов, что и в группе 1, хотя в ней показано повышение уровня антитела против крысиного IgG, а развитие признаков заболевания несколько запаздывает в сравнении с группой 1.
Исходя из этого, можно считать, что рассматриваемая обработка является эффективной с точки зрения индуцирования иммунологической толерантности, однако антитело против крысиного IgG обнаруживалось также у всех животных в группе 1 и у 2/5 животных в группе 6, которая получала в том же режиме контрольное антитело. Поскольку развитие плазмацитоза в IL-6 Tgm индуцирует активацию поликлональных В клеток, нельзя сделать вывод о том, что обнаруживаемые в группах 1 и 3 антитела против крысиного IgG специфичны именно для данного введенного антитела. Однако было заключено, что иммунологическая толерантность, создаваемая при воздействии большого количества антигена в первой сенсибилизации групп 2, 4 и 5, обладает индуцирующим воздействием, которое, соединяясь с ингибирующим эффектом от образования в ответ на введение большого количества MR16-6 специфичных антител, приводят к индуцированию полной толерантности.
Настоящий эксперимент показал, что антитело против рецептора IL-6 является весьма эффективным против множества заболеваний, вызываемых образованием IL-6, при этом в случае нормального уровня оно не оказывает никакого воздействия.
Пример 2
Исследуют влияние антитела к мышиному рецептору IL-6 на модели индуцированной кахексии толстой кишки 26. В эксперименте использовали 6-ти недельных самцов мышей BALB/C, которым в бок на первый день исследования подкожно имплантировали 2-мм участок толстой кишки 26. На первый день эксперимента непосредственно перед имплантацией толстой кишки 26 животным вводили 2 мг/мышь антитело MR16-6 к мышиному рецептору IL-6 (см. справочный пример 2), а затем на день 7, 11, 14 и 18 (n = 7) его же дают в дозе 0,5 мг/мышь. В предыдущем эксперименте уже было подтверждено, что нейтрализующие антитела против чужеродного белка не так легко образуются в условиях этого метода. В том же режиме (n = 7) контрольной группе, несущей опухоль, вводят контрольное антитело к крысиному IgGI (КН5). Контрольной группе, не содержащей опухоль (n = 7), вводили ФБР. Начиная с момента старта эксперимента, каждый день взвешивают животных, а на 11 и на 15 день после начала эксперимента определяют химические показатели крови и величину ионизированного кальция.
Исследуют влияние антитела к мышиному рецептору IL-6 на модели индуцированной кахексии толстой кишки 26. В эксперименте использовали 6-ти недельных самцов мышей BALB/C, которым в бок на первый день исследования подкожно имплантировали 2-мм участок толстой кишки 26. На первый день эксперимента непосредственно перед имплантацией толстой кишки 26 животным вводили 2 мг/мышь антитело MR16-6 к мышиному рецептору IL-6 (см. справочный пример 2), а затем на день 7, 11, 14 и 18 (n = 7) его же дают в дозе 0,5 мг/мышь. В предыдущем эксперименте уже было подтверждено, что нейтрализующие антитела против чужеродного белка не так легко образуются в условиях этого метода. В том же режиме (n = 7) контрольной группе, несущей опухоль, вводят контрольное антитело к крысиному IgGI (КН5). Контрольной группе, не содержащей опухоль (n = 7), вводили ФБР. Начиная с момента старта эксперимента, каждый день взвешивают животных, а на 11 и на 15 день после начала эксперимента определяют химические показатели крови и величину ионизированного кальция.
На 10-й день и позже в группе, несущей опухоль, наблюдается выраженное снижение веса тела в сравнении с группой, не имеющей опухолей, тогда как в группе, принимавшей MR16-6, отмечается частично подавляющее снижение веса тела воздействие (фиг. 12). На фиг. 13 и фиг. 14 показаны соответственно концентрация триглицерида в крови на 11 день и концентрация глюкозы на 15 день. Эти величины демонстрируют выраженное снижение в контрольной группе, не несущей опухоли, тогда как в группе, принимавшей MR16-6, наблюдается супрессорная тенденция в отношении глюкозы и значительное супрессорное воздействие в отношении триглицерида.
Концентрация ионизированного кальция в крови на 11 день выражение повышается в контрольной группе, несущей опухоль, в сравнении с контрольной группой, не содержащей опухоль, тогда как в группе, принимавшей MR16-6, наблюдается значительный супрессорный эффект (фиг. 15).
В аналогичном режиме (n = 10) был осуществлен эксперимент, подтверждающий влияние на время выживания. Было показано, что в группе, принимающей MR16-6, время выживания испытывает воздействие со стороны вводимого антитела (фиг. 16).
Пример 3
Исследуют влияние антитела к рецептору IL-6 на модели осс-1-индуцированной кахексии, сопровождаемой гиперкальциемией. В эксперименте используют 6-ти недельных самцов голых мышей. На первый день эксперимента в бок мышам имплантируют линию сквамозных раковых клеток. Антитело MR16-6 к рецептору мышиного IL-6 (см. справочный пример 2) вводят внутривенно в дозе 2 мг/мышь непосредственно перед имплантацией осс-1 в первый день эксперимента, а затем на 7 день и на 10 (n = 6) мышам вводят его же подкожно в дозе 100 мкг/мышь. В предыдущих экспериментах уже было показано, что нейтрализующие антитела против чужеродного белка-крысиного антитела, не так легко образуются в условиях этого метода. К контрольной группе, несущей опухоль, в том же самом режиме (n = 6) вводят контрольное антитело к крысиному IgGI (КН5). Группе, не содержащей опухоли, вводили ФБР (n = 7). На 10 и 12 день с момента начала эксперимента взвешивают животных и определяют концентрацию в крови ионизированного кальция.
Исследуют влияние антитела к рецептору IL-6 на модели осс-1-индуцированной кахексии, сопровождаемой гиперкальциемией. В эксперименте используют 6-ти недельных самцов голых мышей. На первый день эксперимента в бок мышам имплантируют линию сквамозных раковых клеток. Антитело MR16-6 к рецептору мышиного IL-6 (см. справочный пример 2) вводят внутривенно в дозе 2 мг/мышь непосредственно перед имплантацией осс-1 в первый день эксперимента, а затем на 7 день и на 10 (n = 6) мышам вводят его же подкожно в дозе 100 мкг/мышь. В предыдущих экспериментах уже было показано, что нейтрализующие антитела против чужеродного белка-крысиного антитела, не так легко образуются в условиях этого метода. К контрольной группе, несущей опухоль, в том же самом режиме (n = 6) вводят контрольное антитело к крысиному IgGI (КН5). Группе, не содержащей опухоли, вводили ФБР (n = 7). На 10 и 12 день с момента начала эксперимента взвешивают животных и определяют концентрацию в крови ионизированного кальция.
В группе, несущей опухоль, наблюдается снижение веса тела, а в группе, принимавшей MR16-6, продемонстрированы изменения, аналогичные тем, что выявляются в контрольной группе, не содержащей опухоли, что указывает на супрессию снижения веса тела (фиг. 17).
Концентрация ионов кальция в крови заметно повышается в контрольной группе, несущей опухоль, в сравнении с контрольной группой, не содержащей опухоли, тогда как в группе, принимавшей MR16-6, указанное повышение заметно подавляется (фиг. 18).
Claims (13)
1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых образованием интерлейкина-6, которая включает антитело к рецептору интерлейкина-6.
2. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.1, отличающаяся тем, что заболевание, вызываемое образованием указанного интерлейкина-6, представляет собой плазмацитоз.
3. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.1, отличающаяся тем, что заболевание, вызываемое образованием указанного интерлейкина-6, представляет собой гипериммуноглобулинемию.
4. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.1, отличающаяся тем, что заболевание, вызываемое образованием указанного интерлейкина-6, представляет собой анемию.
5. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.1, отличающаяся тем, что заболевание, вызываемое образованием указанного интерлейкина-6, представляет собой нефрит.
6. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.1, отличающаяся тем, что заболевание, вызываемое образованием указанного интерлейкина-6, представляет собой кахексию.
7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.2, отличающаяся тем, что указанный плазмацитоз индуцируется ревматизмом.
8 Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения. по п.1, отличающаяся тем, что указанное заболевание, вызванное образованием интерлейкина-6, является болезнью Кастилмана.
9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.5, отличающаяся тем, что указанный нефрит представляет собой мезангиальный пролиферирующий нефрит.
10. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по любому из пп. 1 - 9, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой моноклональное антитело.
11. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.10, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой антитело РМ-1.
12. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.10, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой химерное антитело.
13. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.10, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой видоизмененное человеческое антитело.
14. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения по п.13, отличающаяся тем, что упомянутое антитело представляет собой видоизмененное человеческое антитело РМ-1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-257010 | 1994-10-21 | ||
| JP25701094 | 1994-10-21 | ||
| PCT/JP1995/002169 WO1996012503A1 (fr) | 1994-10-21 | 1995-10-20 | Remede contre des maladies provoquees par la production d'il-6 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97108070A RU97108070A (ru) | 1999-05-10 |
| RU2147442C1 true RU2147442C1 (ru) | 2000-04-20 |
Family
ID=17300476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97108070A RU2147442C1 (ru) | 1994-10-21 | 1995-10-20 | Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых образованием il-6 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070036785A1 (ru) |
| EP (3) | EP2319535A3 (ru) |
| JP (1) | JP4896093B2 (ru) |
| CN (4) | CN100350973C (ru) |
| CA (1) | CA2203182C (ru) |
| CZ (3) | CZ296979B6 (ru) |
| FI (3) | FI121455B (ru) |
| HK (1) | HK1067062A1 (ru) |
| HU (2) | HU225392B1 (ru) |
| NO (6) | NO324046B1 (ru) |
| PL (1) | PL182089B1 (ru) |
| RU (1) | RU2147442C1 (ru) |
| WO (1) | WO1996012503A1 (ru) |
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2509574C2 (ru) * | 2003-04-28 | 2014-03-20 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способы лечения интерлейкин-6-зависимых заболеваний |
| RU2524152C2 (ru) * | 2009-03-19 | 2014-07-27 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Средство для лечения ревматоидного артрита |
| US8945558B2 (en) | 2005-10-21 | 2015-02-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for treating myocardial infarction comprising administering an IL-6 inhibitor |
| RU2554942C2 (ru) * | 2003-10-17 | 2015-07-10 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Терапевтический агент для мезотелиомы |
| US9260516B2 (en) | 2006-04-07 | 2016-02-16 | Osaka University | Method for promoting muscle regeneration by administering an antibody to the IL-6 receptor |
| US9539322B2 (en) | 2010-05-28 | 2017-01-10 | National University Corporation Hokkaido University | Method of enhancing an antitumor T cell response by administering an anti-IL-6 receptor antibody |
| US9725514B2 (en) | 2007-01-23 | 2017-08-08 | Shinshu University | Chronic rejection inhibitor |
| US10618965B2 (en) | 2011-02-25 | 2020-04-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for altering plasma retention and immunogenicity of antigen-binding molecule |
| US10662245B2 (en) | 2008-09-26 | 2020-05-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of reducing IL-6 activity for disease treatment |
| US10697883B2 (en) | 2015-05-19 | 2020-06-30 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for determining application of therapy to multiple sclerosis (MS) patient |
| US10774148B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-09-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composition for treating IL-6-related diseases |
| US10782290B2 (en) | 2013-06-11 | 2020-09-22 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy |
| US11053308B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-07-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for treating IL-8-related diseases |
| RU2757786C2 (ru) * | 2010-11-30 | 2021-10-21 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антигенсвязывающая молекула, способная многократно связываться с множеством антигенных молекул |
| US11180548B2 (en) | 2015-02-05 | 2021-11-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of neutralizing IL-8 biological activity |
| US11359194B2 (en) | 2008-04-11 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding two or more antigen molecules repeatedly |
| US11359009B2 (en) | 2015-12-25 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
| US11454633B2 (en) | 2014-12-19 | 2022-09-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant Fc regions, and methods of use |
| US11597760B2 (en) | 2014-12-19 | 2023-03-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of detecting the presence of complement C5 |
| US11608374B2 (en) | 2017-01-30 | 2023-03-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-sclerostin antibodies and methods of use |
| US11692037B2 (en) | 2017-10-20 | 2023-07-04 | Hyogo College Of Medicine | Anti-IL-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion |
| US11827699B2 (en) | 2011-09-30 | 2023-11-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing antibodies promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities |
| US11851486B2 (en) | 2017-05-02 | 2023-12-26 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
| GB9702944D0 (en) * | 1997-02-13 | 1997-04-02 | Univ Manchester | Reducing fibrosis |
| CA2284271C (en) | 1997-03-21 | 2012-05-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A preventive or therapeutic agent for sensitized t cell-mediated diseases comprising il-6 antagonist as an active ingredient |
| KR20090068385A (ko) * | 1997-08-15 | 2009-06-26 | 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 | 항 인터루킨-6 수용체 항체를 유효성분으로서 함유하는 전신성 홍반성 낭창의 예방 및/또는 치료제 |
| DE69937994T2 (de) | 1998-03-17 | 2008-12-24 | Chugai Seiyaku K.K. | Prophylaktische oder therapeutische mittel gegen entzündliche erkrankungen des verdauungstraktes enthaltend antagonistische il-6 rezeptor antikörper |
| JP4711507B2 (ja) * | 1998-08-24 | 2011-06-29 | 中外製薬株式会社 | Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤 |
| DE19948126A1 (de) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Max Delbrueck Centrum | Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock |
| DK1334731T3 (da) * | 2000-10-25 | 2008-05-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Forebyggende eller terapeutisk middel mod psoriasis omfattende anti-IL-6-receptorantistof som aktiv bestanddel |
| UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
| CN1638798A (zh) | 2002-02-14 | 2005-07-13 | 中外制药株式会社 | 包含抗体的溶液制剂 |
| AU2003284678B2 (en) | 2003-02-24 | 2006-02-23 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Interleukin 6 production inhibitor |
| US8617550B2 (en) | 2003-12-19 | 2013-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist |
| AR048335A1 (es) | 2004-03-24 | 2006-04-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo |
| WO2005090405A1 (ja) | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | インターロイキン－６受容体に対するヒト型化抗体のサブタイプ |
| AU2006232287B2 (en) | 2005-03-31 | 2011-10-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association |
| KR101502920B1 (ko) * | 2005-06-21 | 2015-03-17 | 조마 (유에스) 엘엘씨 | ＩＬ-１β 결합성 항체 및 그의 단편 |
| US8470316B2 (en) | 2005-10-14 | 2013-06-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agents for suppressing damage to transplanted islets after islet transplantation |
| AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
| CN101370521A (zh) * | 2006-01-27 | 2009-02-18 | 学校法人庆应义塾 | 伴有脉络膜血管生成的疾病的治疗药 |
| EP4342995A3 (en) | 2006-03-31 | 2024-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
| WO2007114325A1 (ja) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法 |
| US8080248B2 (en) | 2006-06-02 | 2011-12-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody |
| PL2041177T3 (pl) | 2006-06-02 | 2012-09-28 | Regeneron Pharma | Przeciwciała o wysokim powinowactwie przeciw ludzkiemu receptorowi IL 6 |
| CN101528778A (zh) * | 2006-08-18 | 2009-09-09 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 用于治疗与il-6-介导的信号传导相关的疾病和病症的针对il-6r的氨基酸序列以及包括其的多肽 |
| AU2007285695B2 (en) | 2006-08-18 | 2012-05-24 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against IL-6R and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases and disorders associated with IL-6-mediated signalling |
| US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
| PT2164514T (pt) | 2007-05-21 | 2017-02-16 | Alderbio Holdings Llc | Anticorpos contra il-6 e sua utilização |
| US7906117B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
| US8252286B2 (en) * | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
| US20090238825A1 (en) * | 2007-05-21 | 2009-09-24 | Kovacevich Brian R | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
| KR20160005134A (ko) * | 2007-05-21 | 2016-01-13 | 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 | 신규한 래빗 항체 인간화 방법 및 인간화된 래빗 항체 |
| US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
| US8178101B2 (en) * | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
| US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
| RU2510400C9 (ru) | 2007-09-26 | 2014-07-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ модификации изоэлектрической точки антитела с помощью аминокислотных замен в cdr |
| PE20090711A1 (es) | 2007-09-26 | 2009-07-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Region constante de anticuerpo mutante |
| AR068564A1 (es) | 2007-09-26 | 2009-11-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti- receptor de il-6 (interleuquina 6) |
| ES2585480T3 (es) * | 2007-12-05 | 2016-10-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticuerpo anti-NR10 y uso del mismo |
| PE20091174A1 (es) * | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
| EP2297202B1 (en) | 2008-05-13 | 2016-01-13 | NovImmune SA | Anti-il-6/il-6r antibodies and methods of use thereof |
| CN104906581A (zh) | 2008-06-05 | 2015-09-16 | 国立研究开发法人国立癌症研究中心 | 神经浸润抑制剂 |
| US8323649B2 (en) * | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
| US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
| US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
| US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
| US9452227B2 (en) * | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
| US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
| JP5717624B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-05-13 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| TWI682995B (zh) | 2009-03-19 | 2020-01-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗體恆定區域改變體 |
| KR20130119990A (ko) * | 2009-04-10 | 2013-11-01 | 아블린쓰 엔.브이. | Ｉｌ－６ｒ에 대한 개선된 아미노산 서열 및 ｉｌ－６ｒ 관련 질환 및 질병의 치료를 위한 그를 포함하는 폴리펩티드 |
| US10618964B2 (en) | 2009-04-10 | 2020-04-14 | Ablynx N.V. | Nanobody against IL-6R |
| MX2011012136A (es) | 2009-05-15 | 2012-04-10 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-axl. |
| US10150808B2 (en) | 2009-09-24 | 2018-12-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant regions |
| DK2493922T3 (en) | 2009-10-26 | 2017-04-24 | Hoffmann La Roche | Process for preparing a glycosylated immunoglobulin |
| US9468676B2 (en) | 2009-11-24 | 2016-10-18 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
| US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
| JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
| TWI505838B (zh) | 2010-01-20 | 2015-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Stabilized antibody solution containing |
| US10435458B2 (en) | 2010-03-04 | 2019-10-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variants with reduced Fcgammar binding |
| WO2011149046A1 (ja) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | 独立行政法人国立がん研究センター | 膵癌治療剤 |
| EP2638067A2 (en) | 2010-11-08 | 2013-09-18 | Genentech, Inc. | Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody |
| US9334331B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibodies |
| DK2643018T3 (da) | 2010-11-23 | 2021-01-18 | Vitaeris Inc | Anti-il-6-antistoffer til behandling af oral mucositis |
| CA2825838C (en) | 2011-01-28 | 2020-10-27 | Sanofi | Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects |
| AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
| AU2012311443B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-12-01 | Ablynx Nv | Prolonged inhibition of interleukin-6 mediated signaling |
| TW201817745A (zh) | 2011-09-30 | 2018-05-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子 |
| TWI589299B (zh) | 2011-10-11 | 2017-07-01 | 再生元醫藥公司 | 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法 |
| RS55949B1 (sr) | 2011-10-28 | 2017-09-29 | Regeneron Pharmaeuticals Inc | Humanizovani il-6 i il-6 receptor |
| EP2878305B1 (en) | 2012-05-21 | 2017-07-19 | Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology | Pharmaceutical composition for use in preventing or treating stat3-mediated disease, comprising salvia plebeia r. br. extract or fraction thereof as active ingredient composition |
| EP2896291B1 (en) * | 2012-09-13 | 2019-03-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Gene knock-in non-human animal |
| RU2674996C2 (ru) | 2013-07-04 | 2018-12-14 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Иммуноферментный анализ с подавлением интерференции для определения антител к лекарствам в образцах сыворотки |
| MX2016003616A (es) | 2013-09-27 | 2016-07-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Metodo para producir heteromultimeros de polipeptidos. |
| US9017678B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-04-28 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
| MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
| EP3209327A1 (en) | 2014-10-21 | 2017-08-30 | Ablynx N.V. | Treatment of il-6r related diseases |
| WO2016159213A1 (ja) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
| US11174317B2 (en) | 2015-06-04 | 2021-11-16 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Therapeutic agent for mental illness comprising IL-6 inhibitor as active ingredient |
| CN107922507B (zh) | 2015-08-18 | 2022-04-05 | 瑞泽恩制药公司 | 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者 |
| US11001622B2 (en) * | 2015-11-19 | 2021-05-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of treating autoimmune disease with lymphocyte antigen CD5-like (CD5L) protein |
| CN108368166B (zh) | 2015-12-28 | 2023-03-28 | 中外制药株式会社 | 提高含fc区多肽纯化效率的方法 |
| US11484591B2 (en) | 2016-02-22 | 2022-11-01 | Ohio State Innovation Foundation | Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites |
| KR20180116215A (ko) | 2016-03-14 | 2018-10-24 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 암의 치료에 이용하기 위한 세포상해 유도 치료제 |
| SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
| AU2018234844B2 (en) | 2017-03-17 | 2024-01-25 | Ohio State Innovation Foundation | Nanoparticles for delivery of chemopreventive agents |
| CN112119090B (zh) | 2018-03-15 | 2023-01-13 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
| WO2020160465A1 (en) | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Sanofi Biotechnology | Anti-il-6 receptor antibody for treating juvenile idiopathic arthritis |
| JP2022527972A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法 |
| CN117247451B (zh) * | 2023-11-17 | 2024-02-09 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种针对人白介素6蛋白的单域抗体及其应用 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5171840A (en) | 1988-01-22 | 1992-12-15 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2 |
| US5670373A (en) * | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
| US5814307A (en) * | 1989-04-10 | 1998-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for regulating cell growth, leukocyte differentiation and tumor cell growth using Oncostatin M to stimulate synthesis of IL-6 |
| US5216128A (en) * | 1989-06-01 | 1993-06-01 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| DE122009000023I2 (de) * | 1989-07-20 | 2010-12-16 | Kishimoto | Antikörper gegen menschlichen Interleukin-6-Rezeptor |
| JPH03155795A (ja) * | 1989-11-13 | 1991-07-03 | Chuzo Kishimoto | マウス・インターロイキン―６レセプター蛋白質 |
| JP3045172B2 (ja) * | 1990-05-19 | 2000-05-29 | 岸本 忠三 | Ｉｌ―６レセプターを利用したヒトｉｌ―６の化学的測定法及びそのためのキット |
| JP3212597B2 (ja) * | 1990-08-01 | 2001-09-25 | 忠三 岸本 | ヒトｉｌ―６レセプターの免疫化学的測定法及び測定用キット |
| JPH04187645A (ja) * | 1990-11-22 | 1992-07-06 | Chuzo Kishimoto | インターロイキン―６作用抑制剤 |
| WO1992019759A1 (en) * | 1991-04-25 | 1992-11-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor |
| JPH05227970A (ja) * | 1992-02-19 | 1993-09-07 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ヒトインターロイキン−６受容体に対する再構成ヒト抗体 |
| JP3258348B2 (ja) * | 1991-08-02 | 2002-02-18 | 東ソー株式会社 | Ｈｉｖ感染阻害剤 |
| FR2694767B1 (fr) * | 1992-08-13 | 1994-10-21 | Innotherapie Lab Sa | Anticorps monoclonaux anti-IL6R, et leurs applications. |
| CA2142989A1 (en) * | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Glenn H. Bock | A novel b-lymphoma cell line and antigen |
| JP3525221B2 (ja) * | 1993-02-17 | 2004-05-10 | 味の素株式会社 | 免疫抑制剤 |
| US5888510A (en) * | 1993-07-21 | 1999-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
| US5759546A (en) * | 1994-02-04 | 1998-06-02 | Weinberg; Andrew D. | Treatment of CD4 T-cell mediated conditions |
| ATE330629T1 (de) * | 1995-02-13 | 2006-07-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Inhibitor des muskelproteinabbaus enthaltend einen il-6 rezeptor antikörper |
| US20020187150A1 (en) * | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
| DE69937994T2 (de) * | 1998-03-17 | 2008-12-24 | Chugai Seiyaku K.K. | Prophylaktische oder therapeutische mittel gegen entzündliche erkrankungen des verdauungstraktes enthaltend antagonistische il-6 rezeptor antikörper |
| AU2000279625A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Blood mmp-3 level-lowering agent containing il-6 antgonist as the active ingredient |
| UA80091C2 (en) * | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
| EP1499305A2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-01-26 | Pfizer Japan Inc. | Use of ep4 receptor ligands in the treatment of il-6 involved diseases |
| GB2401040A (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
-
1995
- 1995-10-20 CZ CZ0118997A patent/CZ296979B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CN CNB2004100049616A patent/CN100350973C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 WO PCT/JP1995/002169 patent/WO1996012503A1/ja active Application Filing
- 1995-10-20 EP EP10178622A patent/EP2319535A3/en not_active Withdrawn
- 1995-10-20 CN CN201010173242A patent/CN101829325A/zh active Pending
- 1995-10-20 EP EP95934866A patent/EP0791359A4/en not_active Withdrawn
- 1995-10-20 CZ CZ20060678A patent/CZ298790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 HU HU9701900A patent/HU225392B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CZ CZ20050477A patent/CZ298325B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CN CNB951963570A patent/CN1306963C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 HU HU0304064A patent/HU227708B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 RU RU97108070A patent/RU2147442C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CA CA002203182A patent/CA2203182C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 PL PL95319785A patent/PL182089B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 EP EP07021532A patent/EP1884524A3/en not_active Withdrawn
- 1995-10-20 CN CN2007100843445A patent/CN101011574B/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-18 NO NO19971816A patent/NO324046B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-18 FI FI971669A patent/FI121455B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-24 HK HK04110223A patent/HK1067062A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-24 US US11/585,172 patent/US20070036785A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-05 NO NO20073429A patent/NO331944B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-07-05 NO NO20073427A patent/NO330615B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-07-05 NO NO20073432A patent/NO330589B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-07-05 NO NO20073430A patent/NO330582B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-07-05 NO NO20073431A patent/NO330588B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-28 JP JP2008193876A patent/JP4896093B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-08-11 FI FI20105844A patent/FI122406B/fi not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-15 FI FI20115753A patent/FI122970B/fi not_active IP Right Cessation
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2509574C2 (ru) * | 2003-04-28 | 2014-03-20 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способы лечения интерлейкин-6-зависимых заболеваний |
| RU2554942C2 (ru) * | 2003-10-17 | 2015-07-10 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Терапевтический агент для мезотелиомы |
| US8945558B2 (en) | 2005-10-21 | 2015-02-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for treating myocardial infarction comprising administering an IL-6 inhibitor |
| US9260516B2 (en) | 2006-04-07 | 2016-02-16 | Osaka University | Method for promoting muscle regeneration by administering an antibody to the IL-6 receptor |
| US9725514B2 (en) | 2007-01-23 | 2017-08-08 | Shinshu University | Chronic rejection inhibitor |
| US11371039B2 (en) | 2008-04-11 | 2022-06-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
| US11359194B2 (en) | 2008-04-11 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding two or more antigen molecules repeatedly |
| US10662245B2 (en) | 2008-09-26 | 2020-05-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of reducing IL-6 activity for disease treatment |
| RU2524152C2 (ru) * | 2009-03-19 | 2014-07-27 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Средство для лечения ревматоидного артрита |
| US9539322B2 (en) | 2010-05-28 | 2017-01-10 | National University Corporation Hokkaido University | Method of enhancing an antitumor T cell response by administering an anti-IL-6 receptor antibody |
| US11891434B2 (en) | 2010-11-30 | 2024-02-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to plurality of antigen molecules repeatedly |
| RU2757786C2 (ru) * | 2010-11-30 | 2021-10-21 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антигенсвязывающая молекула, способная многократно связываться с множеством антигенных молекул |
| US10618965B2 (en) | 2011-02-25 | 2020-04-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for altering plasma retention and immunogenicity of antigen-binding molecule |
| US11718678B2 (en) | 2011-02-25 | 2023-08-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for altering plasma retention and immunogenicity of antigen-binding molecule |
| US11827699B2 (en) | 2011-09-30 | 2023-11-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing antibodies promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities |
| US10782290B2 (en) | 2013-06-11 | 2020-09-22 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy |
| US11454633B2 (en) | 2014-12-19 | 2022-09-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant Fc regions, and methods of use |
| US11597760B2 (en) | 2014-12-19 | 2023-03-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of detecting the presence of complement C5 |
| US11180548B2 (en) | 2015-02-05 | 2021-11-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of neutralizing IL-8 biological activity |
| US10774148B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-09-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composition for treating IL-6-related diseases |
| US10697883B2 (en) | 2015-05-19 | 2020-06-30 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for determining application of therapy to multiple sclerosis (MS) patient |
| US11359009B2 (en) | 2015-12-25 | 2022-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-myostatin antibodies and methods of use |
| US11053308B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-07-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for treating IL-8-related diseases |
| US11780912B2 (en) | 2016-08-05 | 2023-10-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composition for prophylaxis or treatment of IL-8 related diseases |
| US11608374B2 (en) | 2017-01-30 | 2023-03-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-sclerostin antibodies and methods of use |
| US11851486B2 (en) | 2017-05-02 | 2023-12-26 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils |
| US11692037B2 (en) | 2017-10-20 | 2023-07-04 | Hyogo College Of Medicine | Anti-IL-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2147442C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых образованием il-6 | |
| US6261560B1 (en) | Method for inhibiting muscle protein proteolysis with antibodies to interleukin-6 receptor | |
| CA2201781C (en) | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing il-6 antagonist as effective component | |
| Muso et al. | Enhanced production of glomerular extracellular matrix in a new mouse strain of high serum IgA ddY mice | |
| US20010001663A1 (en) | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component | |
| Reap et al. | Conventional B cells, not B-1 cells, are responsible for producing autoantibodies in lpr mice. | |
| US20120058082A1 (en) | Methods and compositions for treatment | |
| Jongstra-Bilen et al. | Resting B cells from autoimmune lupus-prone New Zealand Black and (New Zealand Black x New Zealand White) F1 mice are hyper-responsive to T cell-derived stimuli. | |
| Katsume et al. | Interleukin-6 overexpression cannot generate serious disorders in severe combined immunodeficiency mice | |
| JP3827350B2 (ja) | Ｉｌ−６産生に起因する疾患の治療剤 | |
| JP2004224801A (ja) | Ｉｌ−６産生に起因する疾患の治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131021 |