[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2007113918A - Способы получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных - Google Patents

Способы получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных Download PDF

Info

Publication number
RU2007113918A
RU2007113918A RU2007113918/04A RU2007113918A RU2007113918A RU 2007113918 A RU2007113918 A RU 2007113918A RU 2007113918/04 A RU2007113918/04 A RU 2007113918/04A RU 2007113918 A RU2007113918 A RU 2007113918A RU 2007113918 A RU2007113918 A RU 2007113918A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lower alkyl
ethyl
methyl
benzyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2007113918/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2433124C2 (ru
Inventor
Биунг-Квон ЧАН (US)
Биунг-Квон ЧАН
Пейюан ВАНГ (US)
Пейюан ВАНГ
Джинфа ДУ (US)
Джинфа Ду
Сугуна РАЧАКОНДА (US)
Сугуна Рачаконда
Original Assignee
Фармассет
Фармассет, Инк.
Инк. (US)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармассет, Фармассет, Инк., Инк. (US) filed Critical Фармассет
Publication of RU2007113918A publication Critical patent/RU2007113918A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2433124C2 publication Critical patent/RU2433124C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Способ синтеза 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-β-D-рибофуранозил нуклеозидов формулы 14включающий следующие стадии:(а) восстановление лактона формулы 49до соответствующего сахара с последующим ацетилированием с получением соединения формулы 54В, где L обозначает любую удаляемую группу,(b) конденсация продукта 54В со стадии (а) с силилированным основанием в присутствии катализатора с образованием смеси защищенных нуклеозидов 55 и 55-α(c) разделение аномеров 55 и 55-α, полученных на стадии (b) и(d) снятие защиты у защищенного нуклеозида 55 со стадии (с) с получением желаемого нуклеозида.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что силилированное основание на стадии (b) представляет собой силилированный N4-бензоилцитозин, снятие защиты которого осуществлено при помощи алкоголята металла в среде спирта.3. 3,5-ди-О-защищенный 2-дезокси-2-фтор-2-С-метил-D)-рибоно-γ-лактон общей формулыгде Rи Rмогут независимо обозначать Н, СН, Ac, Bz, пивалоил или 4-нитробензоил, 3-нитробензоил, 2-нитробензоил, 4-хлорбензоил, 3-хлорбензоил, 2-хлорбензоил, 4-метилбензоил, 3-метилбензоил, 2-метилбензоил, п-фенилбензоил, другой возможно замещенный ацил (Rи Rобозначают -C(O)-R, R может обозначать низший алкил C-Сили арил С-С, бензил или возможно замещенный бензил), тритил, триалкилсилил, трет.бутилдиалкилсилил, трет.бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие группы, возможно защищающие простой эфир (Rи Rмогут независимо обозначать алкил C-С) или Rи Rсвязаны через -SiR-O-SiRили -SiR-, где R обозначает низший алкил, такой как Me, Et, n-Pr или изо-Pr.4. Циклический сульфит (IIIa), циклический сульфат (IIIb) и циклический карбонат (IIIc) следующих формул:где Rнезависимо обозначает низший алкил C-С, включая мети�

Claims (83)

1. Способ синтеза 2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метил-β-D-рибофуранозил нуклеозидов формулы 14
Figure 00000001
включающий следующие стадии:
(а) восстановление лактона формулы 49
Figure 00000002
до соответствующего сахара с последующим ацетилированием с получением соединения формулы 54В, где L обозначает любую удаляемую группу,
Figure 00000003
(b) конденсация продукта 54В со стадии (а) с силилированным основанием в присутствии катализатора с образованием смеси защищенных нуклеозидов 55 и 55-α
Figure 00000004
(c) разделение аномеров 55 и 55-α, полученных на стадии (b) и
(d) снятие защиты у защищенного нуклеозида 55 со стадии (с) с получением желаемого нуклеозида.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что силилированное основание на стадии (b) представляет собой силилированный N4-бензоилцитозин, снятие защиты которого осуществлено при помощи алкоголята металла в среде спирта.
3. 3,5-ди-О-защищенный 2-дезокси-2-фтор-2-С-метил-D)-рибоно-γ-лактон общей формулы
Figure 00000005
где R3 и R5 могут независимо обозначать Н, СН3, Ac, Bz, пивалоил или 4-нитробензоил, 3-нитробензоил, 2-нитробензоил, 4-хлорбензоил, 3-хлорбензоил, 2-хлорбензоил, 4-метилбензоил, 3-метилбензоил, 2-метилбензоил, п-фенилбензоил, другой возможно замещенный ацил (R3 и R5 обозначают -C(O)-R, R может обозначать низший алкил C1-С6 или арил С6-С20, бензил или возможно замещенный бензил), тритил, триалкилсилил, трет.бутилдиалкилсилил, трет.бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие группы, возможно защищающие простой эфир (R3 и R5 могут независимо обозначать алкил C1-С10) или R3 и R5 связаны через -SiR2-O-SiR2 или -SiR2-, где R обозначает низший алкил, такой как Me, Et, n-Pr или изо-Pr.
4. Циклический сульфит (IIIa), циклический сульфат (IIIb) и циклический карбонат (IIIc) следующих формул:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
где R1 независимо обозначает низший алкил C1-С6, включая метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, или же R1 является частью циклического алкилена, включая этилен (-СН2СН2-) или триметилен (-СН2СН2СН2-), образуя циклопентил или циклогексанил;
R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил (C1-С6), включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=С), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡С), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-CH2-);
R4 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая метил, этил, пропил.
5. Циклический сульфат (IIIb) общей формулы:
Figure 00000009
где R1 независимо обозначает низший алкил C1-С6, включая метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, или же R1 является частью циклического алкилена, включая этилен (-СН2СН2-) или триметилен (-CH2CH2CH2-), образуя циклопентил или циклогексанил;
R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2-);
R4 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая бензил, низший алкил С6-С10, включая метил, этил, пропил.
6. Способ получения соединения формулы IIIa по п.4, включающий реакцию соединения формулы 42В
Figure 00000010
с тионильным соединением в присутствии основания, которое представляет собой триалкиламин, в среде растворителя.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что тионильное соединение представляет собой тионилхлорид или тионилдиимидазол.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что триалкиламин выбирают из группы, состоящей из триэтиламина, диизопропилэтиламина и пиридина.
9. Способ получения соединения формулы IIIb по п.5, включающий
(a) смешение соединения IIIa по п.4 с одним или более окислителями в среде одного или более растворителей;
(b) или смешение соединения формулы 42В по п.6 с сульфурилхлоридом или сульфурилдиимидазолом в присутствии основания и в среде растворителя.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из триалкиламинов, включая триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.
11. Способ по п.6, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей их хлороформа, метиленхлорида, 1,2-дихлорэтана, диэтилового эфира, тетрагидрофурана, бензола, толуола и воды.
12. Способ получения соединения формулы IIIc по п.5
Figure 00000011
включающий смешение соединения формулы 42В с карбонилдиимидазолом в присутствии основания в среде растворителя или же с диметилкарбонатом при повышенной температуре.
13. Способ по п.9, отличающийся тем, что окислитель выбирают из одного или нескольких соединений из группы, состоящей из RuCl3, KMnO4, TEMPO, NaIO4, KIO4, HIO4, mCPBA, NaOCl и оксона.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что основание представляет собой триалкиламин или пиридин.
15. Способ по п.12, отличающийся тем, что растворитель выбран из одного или нескольких соединений из группы, состоящей из хлороформа, метиленхлорида, 1,2-дихлорэтана, диэтилового эфира и тетрагидрофурана.
16. Соединение общей формулы 51В
Figure 00000012
где R1 независимо обозначает низший алкил C1-С6, включая метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензоил; альтернативно R1 является частью циклической группы, включая этилен (-CH2CH2-) или триметилен (-СН2СН2CH2-), образуя циклопентил или циклогексанил;
R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-СН2-);
R4 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая метил, этил, пропил,
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR или NR, где R обозначает ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает водород, низший алкил, включая метил, этил, пропил; и
M+ обозначает тетраалкиламмоний, включая тетрабутиламмоний, тетраэтиламмоний, тетраметиламмоний или катион металла, включая катионы натрия, калия, цезия, рубидия и серебра.
17. Способ получения соединений общей формулы 51В по п.16, включающий смешение соединения формулы IIIb
Figure 00000013
с по меньшей мере одним источником фторида и катализатором переноса фаз в среде подходящего растворителя,
с NaBH4, тетраалкиламмоний хлоридом, тетраалкиламмоний бромидом, NaN3 или LiN3, NH4SCN, CF3I-тетракис(диметиламино)-этиленом (TDAE) и тетраалкиламмоний нитратом, KCN, NH4OR, HNR, где R обозначает низший алкил или ацил, LiCu(R)2, где R обозначает метил, этил, этиленил или этинил.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что источник фторида выбирают из группы, состоящей из тетраметиламмоний фторида (TMAF), тетраэтиламмоний фторида (TEAF), тетрабутиламмоний фторида (TBAF), трис(диметиламино)серусодержащего (триметилсилил)-дифторида (TAS-F), фторида серебра (AgF), фторида калия (KF), фторида цезия (CsF) и фторида рубидия (RbF).
19. Способ по п.17, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, тетрагидрофурана, ацетона, диэтилового эфира, диглима, полиэтиленгликоля, DMCO, MeCN и диоксана.
20. Соединение общей формулы 52В
Figure 00000014
где R1 независимо обозначает низший алкил C1-C6, включая метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, или же R1 является частью циклического алкилена, включая этилен (-CH2CH2-) или триметилен (-CH2CH2CH2-), образуя циклопентил или циклогексанил;
R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил С1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2-);
R4 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая, но без ограничения, метил, этил, пропил.
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR или NR2, где R обозначает ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает метил, галоидметил (фторметил), этил, этиленил или этинил.
21. Способ получения соединения формулы 52В по п.20, включающий смешение соединения формулы 51В, где R1, R2, R3, R4 и М+ определены в п.20,
Figure 00000012
с каталитическим количеством кислоты и воды в среде подходящего растворителя вместе с сорастворителем или без него.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что кислоту выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из HCl, Н2РО3, H2SO4, TsOH, СН3CO2Н, CF3СО2Н, HCO2Н и RSO3H, где R обозначает 4-метилфенил, фенил, метил и этил.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, диглима, толуола MeCN, этанола, бензола и метанола.
24. Способ по п.17, отличающийся тем, что катализатор переноса фаз выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из краун-эфира, диглима и полиэтиленгликоля.
25. Способ получения соединения формулы 53
Figure 00000015
включающий
(а) обработку соединения формулы 51В или 52В
Figure 00000012
Figure 00000016
кислотой в среде по меньшей мере одного растворителя,
(b) необязательную последующую азеотроппую перегонку в среде бензола или толуола в присутствии кислоты.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что кислоту на стадии (а) или на стадии (b) выбирают из одного или более соединений, выбранных из группы, состоящей из HCl, Н2РО3, H2SO4, TsOH, СН3CO2Н, CF3СО2Н, НСО2Н.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что растворитель на стадии (а) выбирают из одного и более соединений из группы, состоящей из МеОН, EtOH, изо - PrOH, СН3CN, THF и воды.
28. Соединение общей формулы 53В
Figure 00000017
где R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2); и
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR или NR, где R обозначает ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает водород, низший алкил, включая метил, этил или пропил.
29. Способ получения соединения формулы 53В, включающий (а) нагревание соединения формулы 51В или 52В
Figure 00000012
Figure 00000016
с кислотой в присутствии растворителя, при этом растворитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из МеОН, EtOH, изо-PrOH, СН3CN, THF и воды;
(b) необязательную последующую азеотропную перегонку в среде бензола или толуола в присутствии кислоты.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что кислоту на стадии (а) или на стадии (b) выбирают из одного или более соединений, выбранных из группы, состоящей из HCl, Н2РО3, H2SO4, TsOH, СН3СО2Н, CF3CO2Н, HCO2Н.
31. Способ по п.29, отличающийся тем, что растворитель на стадии (а) выбирают из одного и более соединений из группы, состоящей из МеОН, EtOH, изо-PrOH, СН3CN, THF и воды.
32. Соединение общей формулы 53С
Figure 00000018
где R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2-);
R5 обозначает тритил, трет.бутилдиметилсилил, трет.бутилдифенилсилил, бензилоксиметил, бензоил, толуоил, 4-фенилбензоил, 2-, 3- или 4-нитробензоил, 2-, 3-или 4-хлорбензоил, другой замещенный бензоил и ацил, содержащий C1-C20, включая бензоил и пивалоил; и
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR или NR, где R обозначает ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает водород, низший алкил C1-С10, включая метил, этил или пропил.
33. Способ получения соединения формулы 53С, включающий селективную защиту 5-гидроксигруппы в формуле 53В
Figure 00000019
с защитным агентом в присутствии основания в среде растворителя.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что защитный агент выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из тритилхлорида, трет.бутилдиметилсилилхлорида, трет.бутилдифенилсилилхлорида, бензилоксиметилхлорида, ацилгалогенида или ацилангидрида, включая бензоилхлорид, толуоилхлорид, 4-фенилбензоилхлорид и ангидрид бензойной кислоты.
35. Способ по п.33, отличающийся тем, что основание выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из имидазола, пиридина, 4-(диметиламино)-пиридина, триэтиламина, диизопропилэтиламина и 1,4-диазабипикло-[2,2,2]-октана.
36. Способ по п.33, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного и более соединений из группы, состоящей из пиридина, дихлорметана, хлороформа, дихлорэтана и тетрагидрофурана.
37. Соединение общей формулы 49В
Figure 00000020
где R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2-);
R5 независимо обозначает метил, бензил, возможно замещенный бензил, тритил, триэтилсилил, трет.бутилдиметилсилил, трет.бутилдифенилсилил, метоксиметил (MOM), метоксиэтил (MEM), бензилоксиметил (ВОМ), ацетил, бензоил, 2-, 3- или 4-нитробензоил, 2-, 3- или 4-хлорбензоил, толуоил или другой замещенный бензоил, и ацил С1-С20, включая бензоил и пивалоил; и
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR или NR2, где R обозначает ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил C1-С10, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает водород, низший алкил C1-С10, включая метил, этил или пропил.
38. Способ получения соединения формулы 49В по п.35, включающий обработку соединения 53В
Figure 00000021
защитным агентом, выбранным из одного или более соединений из группы, состоящей из тритилхлорида, трет.бутилдиметилсилилхлорида, трет.бутилдифенилсилилхлорида, бензилоксиметилхлорида, ацилгалогенида или ацилангидрида, включая бензоилхлорид, толуоилхлорид, 4-фенилбензоилхлорид и ангидрид бензойной кислоты.
39. Способ по п.36, отличающийся тем, что основание выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из имидазола, пиридина, 4-(диметиламино)пиридина, триэтиламина, диизопропилэтиламина и 1,4-диазабицикло [2,2,2] октана.
40. Способ по п.36, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного и более соединений из группы, состоящей из пиридина, дихлорметана, хлороформа, 1,2-дихлорэтана и тетрагидрофурана и т.п.
41. Соединение следующей общей формулы 56
Figure 00000022
где R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-СН2-);
R5 независимо обозначает метил, бензил, возможно замещенный бензил, тритил, триэтилсилил, трет.бутилдиметилсилил, трет.бутилдифенилсилил, метоксиметил (MOM), метоксиэтил (MEM), бензилоксиметил (ВОМ), ацетил, бензоил, 2-, 3- или 4-нитробензоил, 2-, 3- или 4-хлорбензоил, толуоил или другой замещенный бензоил, и ацил C1-C20, включая бензоил и пивалоил; и
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR или NR2, где R обозначает ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил C1-C10, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает водород, низший алкил C1-С10, включая метил, этил или пропил.
42. Способ получения соединения формулы 56 по п.41, включающий обработку соединения формулы 49В
Figure 00000023
восстановителем в среде растворителя.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что восстановитель представляет собой гидрид металла.
44. Способ по п.43, отличающийся тем, что гидрид металла выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из DIBAL-H и три-трет.бутоксиалюминийгидрида лития.
45. Способ по п.42, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, бензола, толуола и 1,2-дихлорэтана.
46. Соединение формулы 57
Figure 00000024
где R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-СН2-);
R5 независимо обозначает метил, бензил, возможно замещенный бензил, тритил, триэтилсилил, трет.бутилдиметилсилил, трет.бутилдифенилсилил, метоксиметил (MOM), метоксиэтил (MEM), бензилоксиметил (ВОМ), ацетил, бензоил, 2-, 3- или 4-нитробензоил, 2-, 3- или 4-хлорбензоил, толуоил или другой замещенный бензоил, и ацил C1-C20, включая бензоил и пивалоил; и
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR или NR, где R обозначает ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает водород, низший алкил C1-С10, включая метил, этил или пропил; и
В обозначает природное или модифицированное нуклеиновое основание.
47. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000025
где R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2-);
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR или NR, где R обозначает ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает водород, низший алкил C1-С10, включая метил, этил или пропил; и
В обозначает природное или модифицированное нуклеиновое основание;
включающий обработку соединения формулы 57
Figure 00000024
алкиламмоний фторидом или аммонийфторидом, когда R обозначает силил; или кислотой, когда R5 обозначает тритил или алкоксиметил; с последующей обработкой метоксидом натрия или основанием, когда R5 обозначает ацил.
48. Способ получения L-энантиомеров IB-L
Figure 00000026
Figure 00000027
где R1 независимо обозначает низший алкил C1-С6, включая метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, или же R1 является частью циклического алкилена, включая этилен (-СН2СН2-) или триметилен (-CH2СН2СН2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно;
R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-СН2-);
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR или NR2, где R обозначает ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает водород, низший алкил, включая метил, этил или пропил; и
В обозначает природное или модифицированное нуклеиновое основание, включающий применение (S) - глицеральдегида в качестве исходного соединения
Figure 00000028
49. Способ получения соединений формулы I по п.47 из промежуточного соединения
Figure 00000029
где R1 независимо обозначает низший алкил C1-С6, включая метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, или же R1 является частью циклического алкилена, включая этилен (-CH2CH2-) или триметилен (-СН2СН2СН2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно;
R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галоидметил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоидэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-СН2-); и
R4 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая бензил, низший алкил C1-С10, включая метил, этил, пропил, с применением способов по любому из предыдущих пунктов.
50. Способ получения соединений формулы IB-L по п.48 из промежуточного соединения.
Figure 00000030
где R1 независимо обозначает низший алкил C1-С6, включая метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, или же R является частью циклического алкилена, включая этилен (-CH2CH2-) или триметилен (-CH2CH2CH2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно;
R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галоидметил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоидэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-СН2-); и
R4 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая бензил, низший алкил С6-С10, включая метил, этил, пропил, с применением способов по любому из предыдущих пунктов.
51. Промежуточное соединение формулы 42В, 42В-L, 42C, 42D
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
где R1 независимо обозначает низший алкил C1-С6, включая метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, или же R1 является частью циклического алкилена, включая этилен (-СН2СН2-) или триметилен (-СН2СН2СН2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно;
R2 и R3 независимо обозначают водород, низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галоидметил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоидэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2-); и
R4 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая бензил, низший алкил C1-С10, включая метил, этил, пропил.
52. Эфир 2-алкил-4,5-ди-O-защищенной-2,3-дигидроксипентановой кислоты общей формулы (42В) и его изомера (42В-L)
Figure 00000035
Figure 00000036
где R', R" = изопропилиден, бензилиден, циклогексилиден или т.п. или часть циклической группы, включая этилен (-CH2CH2-) или триметилен (-СН2СН2СН2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно; R' и R" могут независимо обозначают низший алкил C1-С6 или арил С6-C20, бензил и другой возможно замещенный бензил, триалкилсилил, трет.бутилдиалкилсилил, трет.бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие защитные группы для простого эфира, или Н, ацетил, бензоил и возможно замещенный другой ацил (R' и R"=-С(O)-R, где R может обозначать низший алкил C1-С6 или арил С6-С20, бензил и возможно замещенный бензил);
R1, R2 независимо обозначают водород, арил С6-С20 и низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галоидметил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоидэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-СН2-); и
R3 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил C1-С6; включая метил, этил или пропил.
53. Способ стереоспецифического получения соединения формулы 42В по п.51, включающий смешение соединения формулы 41
Figure 00000037
где R', R"=изопропилиден, бензилиден, циклогексилиден или т.п. или часть циклической группы, включая этилен (-СН2СН2-) или триметилен (-CH2CH2CH2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно; R' и R" независимо обозначают низший алкил C1-С6 или арил С6-C20, бензил и другой возможно замещенный бензил, триалкилсилил, трет.бутилдиалкилсилил, трет.бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие защитные группы для простого эфира, или Н, ацетил, ензоил и возможно замещенный другой ацил (R' и R"=-C(O)-R, где R может обозначать низший алкил C1-С6 или арил С6-С20, бензил и возможно замещенный бензил); R' и R" могут независимо обозначают низший алкил C1-С6 или арил С6-С20;
R1, R2 независимо обозначают водород, арил С6-С20 и низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галоидметил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоидэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2-); и R3 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая бензил, низший алкил C1-С6, включая метил, этил или пропил,
с каталитическим или стехиометрическим количеством осмийсодержащего агента без хиральных катализаторов в среде растворителя.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что осмий содержащий агент представляет собой OsO4 или осмат.
55. Способ по п.53, отличающийся тем, что окислитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из N-окиси 4-N-метилморфолина, N-окиси пиридина, N-окиси триалкиламина, ферроцианида калия, перекиси водорода, хлорита перекиси алкила, ацилперекиси и замещенной или незамещенной пербензойной кислоты.
56. Способ по п.53, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из галогенированных углеводородов, включая метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, этилендихлорид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфорамид, воды, трет.бутанол, изо-PrOH, ТГФ и пиридин.
57. Способ стереоселективного получения соединения формулы 42В по п.51, включающий смешение соединения формулы 41
Figure 00000037
с окислителем в присутствии каталитического или стехиометрического количества осмийсодержащего агента, или рутената калия, в присутствии катализатора и в среде инертного растворителя.
58. Способ по п.57, отличающийся тем, что окислитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из N-окиси 4-N-метилморфолина, N-окиси пиридина, N-окиси триалкиламина, ферроцианида калия, перекиси водорода, хлорита перекиси алкила, ацилперекиси и замещенной или незамещенной пербензойной кислоты.
59. Способ по п.57, отличающийся тем, что осмий содержащий агент представляет собой OsO4 или осмат.
60. Способ по п.57, отличающийся тем, что катализатор выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из дигидрохинидина (DHQD) и его производных, гидирохинина (DHQ) и его производных, хинуклидина, хинидина, DABCO, N,N'-диалкил-2,2'-дипирролидиновых лигандов и N,N,N',N' - тетраметилэтилендиамина.
61. Способ по п.57, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из галогенированных углеводородов, диметилацетамида, гексаметилфосфорамида, воды, трет.бутанола, изо-PrOH, ТГФ и пиридина.
62. Способ стереоселективного получения соединения формулы 42В по п.51, включающий смешение соединения формулы 41
Figure 00000037
с перманганатом в подходящем растворителе, возможно в присутствии основания.
63. Способ по п.62, отличающийся тем, что перманганат выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из KMnO4, перманганата тетрад епилтриметиламмония (TDTAP), перманганата цетилтриметиламмония (СТАР) и другого перманганата четвертичного аммония, такого как R1R2R3R4N+MnO4 -, где R1, R2, R3 и R4 могут независимо обозначать алкил C1-С20.
64. Способ по п.62, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из галогенированных углеводородов, диметилацетамида, гексаметилфосфорамида, воды, трет.бутанола, изо-PrOH, ТГФ и пиридина.
65. Способ по п.64, отличающийся тем, что галоидированный углеводород выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из метиленхлорида, хлороформа, чтерыеххлористого углерода, этилендихлорида.
66. Способ по п.63, отличающийся тем, что основание представляет собой КОН, NaOH, пиридин и триалкиламмоний.
67. Способ стереоселективного получения соединения формулы 42В по п.51, включающий смешение соединения формулы 41
Figure 00000037
с системой на основе рутения, возможно в присутствии хирального или ахирального катализатора в среде растворителя.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что система на основе рутения представляет собой RuCl3/CeCl3/NaIO4.
69. 3,5-ди-О-защищенный 2-дезокси-2-фтор-2-С-метил-D-рибоно-γ-лактон общей формулы (49В) и его L-изомер (49B-L)
Figure 00000038
Figure 00000039
где R3 и R5 могут независимо обозначать Н, СН3, Ac, Bz, пивалоил или 4-нитробензоил, 3-нитробензоил, 2-нитробензоил, 4-хлорбензоил, 3-хлорбензоил, 2-хлорбензоил, 4-метилбензоил, 3-метилбензоил, 2-метилбензоил, п-фенилбензоил, другой возможно замещенный ацил (R3 и R5 обозначают -C(O)-R, где R может независимо обозначать низший алкил C1-С10 или арил С6-С20, бензил, 4-метоксибензил и другой возможно замещенный бензил, тритил, триалкилсилил, трет.бутилдиалкилсилил, трет.бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие защитные группы для простого эфира, или же R3 и R5 связаны через -SiR2-O-SiR2 или -SiR2, где R обозначает низший алкил, такой как СНз, этил и n-Pr или изо-Pr.
70. Способ получения лактона по п.69, включающий (а) реакцию соединения формулы 39
Figure 00000040
с (1-алкоксикарбонилэтилиден)-трифенилфосфораном при условиях реакции Виттига в среде растворителя;
(b) стереоселективное дигидроксилирование олефинового промежуточного продукта 41 с получением диола 42, возможно в присутствии хирального катализатора
Figure 00000041
(с) обработку соединения 42 кислотой в среде спирта с получением соединения 46
Figure 00000042
(d) селективную O-защиту первичных и вторичных ОН-групп с получением 3,5-ди-O-защищенного производного 47 и
Figure 00000043
(е) фторирование соединения 47 с получением желательного лактона.
71. Способ получения лактона по п.69, включающий (а) селективную O-защиту вторичной ОН-группы соединения 42
Figure 00000041
с получением моно-O-защищенного производного 43
Figure 00000044
(b) фторирование соединения 43 с получением фторированного соединения 44
Figure 00000045
(с) лактонизацию соединения 44 с получением γ-лактона 45 и
Figure 00000046
(d) защиту первичной ОН-группы с получением целевого лактона.
72. Способ получения промежуточного продукта для синтеза лактона 53
Figure 00000047
включающий
(а) смешение соединения формулы 42В
Figure 00000048
с тионилхлоридом или тионилдиимидазолом в присутствии основания в среде растворителя с получением промежуточного продукта 50А
Figure 00000049
73. Способ получения соединения формулы 50В
Figure 00000050
где R', R" - изопропилиден или циклогексилиден или т.п. или часть циклической группы, включая этилен (-СН2СН2-) или триметилен (-СН2СН2СН2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно;
R' и R" могут независимо обозначать низший алкил C1-С6 или арил С6-С20, бензил или возможно замещенный бензил, триалкилсилил, трет.бутилдиалкилсилил, трет.бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие защитные группы для простого эфира, или Н, ацетил, бензоил и возможно замещенный другой ацил (R' и R"=-C(O)-R, где R может обозначать низший алкил C1-С6 или арил С6-C20, бензил и возможно замещенный бензил);
R1, R2 независимо обозначают водород, арил С6-C20 и низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галоидметил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоидэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-СН2-); и
R3 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил C1-С6, включая метил, этил или пропил, включающий смешение продукта 50А по п.70 с окислителем в среде растворителя или смеси растворителей или, альтернативно, смешение соединения формулы 42В по п.51 с сульфурилхлоридом или сульфурилдиимидазолом в присутствии основания в среде растворителя.
74. Способ по п.73, отличающийся тем, что окислитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из RuCl3, KMnO4, TEMPO, NaIO4, KIO4, HIO4, mCPBA, NaOCl и оксона.
75. Соединение общей формулы 51В
Figure 00000051
где R', R" - изопропилиден или циклогексилиден или т.п. или часть циклической группы, включая этилен (-СН2СН2-) или триметилен (-CH2CH2CH2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно;
R' и R" могут независимо обозначают триалкилсилил, трет. бутилдиалкилсилил, трет. бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие защитные группы для простого эфира, или Н, ацетил, бензоил и возможно замещенный другой ацил (R' и R"=-C(O)-R, где R может обозначать низший алкил C1-С6 или арил С6-С20, бензил и возможно замещенный бензил);
R1, R2 независимо обозначают водород, арил С6-C20 и низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галоидметил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоидэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-СН2-); и
R3 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил C1-С6, включая метил, этил или пропил; и Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR NR'", NHR'" или NR2"', где R'" обозначает Н или ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил С6-С10, включая метил, этил, пропил, CH2R, где R обозначает водород, низший алкил C1-С10, включая метил, этил или пропил; и M+ обозначает тетраалкиламмоний, включая тетрабутиламмоний, тетраэтиламмоний, тетраметиламмоний или катион металла, включая катионы натрия, калия, цезия, рубидия и серебра.
76. Способ получения соединения формулы 51В по п.75, включающий (а) смешение соединения формулы 50В
Figure 00000050
где R', R" - изопропилиден или циклогексилиден или т.п. или часть циклической группы, включая этилен (-CH2CH2-) или триметилен (-CH2CH2CH2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно;
R' и R" могут независимо обозначать низший алкил C1-С6 или арил С6-C20, бензил или возможно замещенный бензил, триалкилсилил, трет.бутилдиалкилсилил, трет.бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие защитные группы для простого эфира, или Н, ацетил, бензоил и возможно замещенный другой ацил (R' и R"=-C(O)-R, где R может обозначать низший алкил C1-С6 или арил С6-C20, бензил и возможно замещенный бензил);
R1, R2 независимо обозначают водород, арил С6-C20 и низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галоидметил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоидэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2-); и
R3 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил C1-С6, включая метил, этил или пропил; с одним источником фторида или его смесью с катализатором переноса фаз в среде растворителя; или
(b) альтернативное смешение соединения формулы 50В с основанием.
77. Способ по п.76, отличающийся тем, что основание выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из NaBH4, тетраалкиламмонийхлорида, тетраалкиламмонийбромида, NaN3 или LiN3, NH4, SCN, CF3I-тетракис-(диметиламино)этилена (TDAE), тетраалкиламмонийнитрата, KCN, NHiOR, HNR, где R обозначает низший алкил или ацил, LiCu(R)2, где R обозначает метил, этил, этиленил или этинил.
78. Способ по п.75, отличающийся тем, что источник фторида выбирают из группы, состоящей из тетраметиламмоний фторида (TMAF), тетраэтиламмоний фторида (TEAF), тетрабутиламмоний фторида (TBAF), трис(диметиламино)серусодержащего (триметилсилил)-дифторида (TAS-F), одного или в смеси с источником фторида, выбранным из одного или более соединений из группы, состоящей из фторида серебра (AgF), фторида калия (KF), фторида цезия (CsF) и фторида рубидия (RbF), возможно в сочетании с краун-эфиром, диглимом, полиэтиленгликолем или другим катализатором переноса фаз.
79. Соединение общей формулы 52В
Figure 00000052
где R', R"=изопропилиден, бензилиден, циклогексилиден или т.п., или часть циклической группы, включая этилен (-СН2СН2-) или триметилен (-СН2СН2СН2-), образуя циклопентил или циклогексанил, соответственно;
R' и R" могут независимо обозначать низший алкил C1-С6 или арил С6-C20, бензил или возможно замещенный бензил, триалкилсилил, трет.бутилдиалкилсилил, трет.бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие защитные группы для простого эфира, или Н, ацетил, бензоил и возможно замещенный другой ацил (R' и R"=-C(O)-R, где R может обозначать низший алкил C1-С6 или арил C7-C20, бензил и возможно замещенный бензил); R' и R" могут обозначать низший алкил C1-С6 или арил C7-С20;
R1, R2 независимо обозначают водород, арил C7-C20 и низший алкил C1-С6, включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галоидметил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая галоидэтинил (F-C≡C), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=CH-CH2-); и
R3 независимо обозначает водород, арил, включая фенил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил C1-С6, включая метил, этил или пропил; и
Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N3, CN, NO3, CF3, SCN, OR NR'", NHR'" или NR2'", где
R'" обозначает Н или ацил, включая ацетил, бензоил, арилалкил, включая бензил, низший алкил С6-С10, включая метил, этил, пропил, СН2R, где R обозначает метил, галометил (фторметил), этил, этиленил или этинил.
80. Способ получения соединения формулы 53
Figure 00000053
включающий
(а) нагревание соединения формулы 51В или 52В
Figure 00000054
Figure 00000055
с кислотой в среде растворителя или смеси растворитель;
(b) возможно, с последующей азеотропной перегонкой в бензоле или толуоле в присутствии кислоты.
81. Способ по п.80, отличающийся тем, что кислоту выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из кислых, полимерных смол, HCl, H2PO3, H2SO4, TsOH, СН3CO2Н, CF3CO2Н и НСО2Н.
82. Способ по п.80, отличающийся тем, что растворитель выбирают из одного или более соединений из группы, состоящей из МеОН, EtOH, изо-PrOH, СН3CN, THF и воды.
83. Способ получения соединения формулы 49В
Figure 00000056
где R3 и R5 могут независимо обозначать Н, СН3, Ac, Bz, пивалоил или 4-нитробензоил, 3-нитробензоил, 2-нитробензоил, 4-хлорбензоил, 3-хлорбензоил, 2-хлорбензоил, 4-метилбензоил, 3-метилбензоил, 2-метилбензоил, п-фенилбензоил, другой возможно замещенный ацил (R3 и R5 обозначают -C(O)-R, где R может независимо обозначать низший алкил C1-С10 или арил С6-С20, бензил, 4-метоксибензил и другой возможно замещенный бензил; R3 и R5 могут независимо обозначать арил С6-С20, тритил, триалкилсилил, трет.бутилдиалкилсилил, трет.бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие защитные группы для простого эфира; и альтернативно R3' и R5' связаны через -SiR2-O-SiR2- или -SiR2-, где R обозначает низший алкил, такой как СНз, этил, н-Pr или изо-Pr;
включающий защиту гидроксигрупп в соединении формулы 53 защитным агентом, выбранным из одного или более соединений из группы, состоящей из тритилхлорида, трет.бутилдиметилсилилхлорида, трет.бутилдифенилсилилхлорида, бензилоксиметилхлорида, ацилгалогенида или ацилангидрида, включая бензоилхлорид, толуоилхлорид, 4-фенилбензоилхлорид, ангидрид бензойной кислоты, в присутствии основания в среде растворителя.
RU2007113918/04A 2004-09-14 2005-09-13 Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных RU2433124C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60978304P 2004-09-14 2004-09-14
US60/609,783 2004-09-14
US61003504P 2004-09-15 2004-09-15
US60/610,035 2004-09-15
US66623005P 2005-03-29 2005-03-29
US60/666,230 2005-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007113918A true RU2007113918A (ru) 2008-10-27
RU2433124C2 RU2433124C2 (ru) 2011-11-10

Family

ID=36060603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007113918/04A RU2433124C2 (ru) 2004-09-14 2005-09-13 Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных

Country Status (18)

Country Link
US (4) US8492539B2 (ru)
EP (2) EP1809301B1 (ru)
JP (1) JP5001842B2 (ru)
KR (1) KR101177590B1 (ru)
AU (1) AU2005285045B2 (ru)
BR (1) BRPI0515279A (ru)
CA (1) CA2580457C (ru)
ES (2) ES2769377T3 (ru)
HK (1) HK1130670A1 (ru)
IL (1) IL181932A (ru)
MX (1) MX2007003085A (ru)
NZ (1) NZ554442A (ru)
PL (1) PL3109244T3 (ru)
PT (1) PT3109244T (ru)
RU (1) RU2433124C2 (ru)
SG (2) SG158136A1 (ru)
SI (1) SI3109244T1 (ru)
WO (1) WO2006031725A2 (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1633766B1 (en) 2003-05-30 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
ES2769377T3 (es) 2004-09-14 2020-06-25 Gilead Pharmasset Llc Intermedios de D-ribonolactona con sustitución de 2-fluoro-2-alquilo
EP1976382B1 (en) * 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
PL2084174T3 (pl) * 2006-10-10 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Sposób otrzymywania nukleozydów rybofuranozylopirymidynowych
CA2671856C (en) * 2006-12-18 2015-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8008264B2 (en) 2008-04-23 2011-08-30 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
SG172359A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
KR101834707B1 (ko) 2009-02-10 2018-03-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 카르바-뉴클레오시드 유사체
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AP2012006189A0 (en) 2009-09-21 2012-04-30 Gilead Sciences Inc 2'-fluoro substituted carbanucleoside analogs for antiviral treatment.
NZ599404A (en) 2009-09-21 2014-02-28 Gilead Sciences Inc Processes and intermediates for the preparation of 1’-substituted carba-nucleoside analogs
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
EP3290428B1 (en) 2010-03-31 2021-10-13 Gilead Pharmasset LLC Tablet comprising crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
MX2012011171A (es) 2010-03-31 2013-02-01 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleosido.
JP5716500B2 (ja) 2010-06-03 2015-05-13 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法
SG186831A1 (en) 2010-07-19 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
EP2595980B1 (en) 2010-07-22 2014-09-03 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
EP2619206A1 (en) 2010-09-20 2013-07-31 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
PE20171640A1 (es) 2010-09-22 2017-11-09 Alios Biopharma Inc Analogos de nucleotidos sustituidos
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
ES2659216T5 (es) 2011-09-16 2021-06-09 Gilead Pharmasset Llc Métodos para el tratamiento del VHC
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
RU2014149148A (ru) * 2012-05-29 2016-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ получения соединений 2-дезокси-2-фтор-2-метил-d-рибофуранозил нуклеозида
CN103724301A (zh) * 2012-10-10 2014-04-16 上海特化医药科技有限公司 (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
EP2909209B1 (en) 2012-10-17 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN105748499B (zh) 2013-01-31 2018-12-28 吉利德制药有限责任公司 两个抗病毒化合物的联用制剂
CN105026382B (zh) * 2013-02-28 2016-10-19 中央硝子株式会社 (2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制造方法
KR102239196B1 (ko) 2013-08-27 2021-04-12 길리애드 파마셋 엘엘씨 2종의 항바이러스 화합물의 조합 제제
WO2016035006A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel nucleotide analogs, process for the preparation of sofosbuvir and its analogs, novel forms of sofosbuvir and solid dispersion of sofosbuvir
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
CN104327138B (zh) * 2014-10-21 2017-05-10 齐鲁制药有限公司 Psi‑7977中间体化合物的制备方法
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
CN104610404B (zh) * 2015-01-16 2016-04-06 南通常佑药业科技有限公司 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
KR102363946B1 (ko) 2015-03-06 2022-02-17 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
CN106146588A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备方法
CN107771179A (zh) 2015-06-22 2018-03-06 桑多斯股份公司 氨基磷酸酯的合成
CN115887465A (zh) 2015-09-16 2023-04-04 吉利德科学公司 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法
WO2017077552A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of sofosbuvir
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
US10239910B2 (en) 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
CA3187650A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
EP3577124A4 (en) 2017-02-01 2021-01-06 ATEA Pharmaceuticals, Inc. NUCLEOTID HEMI-SULPHATE SALT FOR TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS
AU2018235754B2 (en) 2017-03-14 2021-04-08 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
ES2938859T3 (es) 2017-05-01 2023-04-17 Gilead Sciences Inc Una forma cristalina de (S)-2-etilbutilo 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
CN112351799A (zh) 2018-04-10 2021-02-09 阿堤亚制药公司 具有硬化的hcv感染患者的治疗
CN110526950B (zh) * 2019-09-23 2023-08-04 济南山目生物医药科技有限公司 一种alpha-五-O-乙酰基甘露糖的制备方法
TW202313067A (zh) 2020-01-27 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 治療sars cov-2感染之方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
EP4118085A2 (en) 2020-03-12 2023-01-18 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
WO2021207049A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
KR20230018473A (ko) 2020-05-29 2023-02-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 렘데시비르 치료 방법
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
AU2021331214B2 (en) 2020-08-27 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
CN112058096A (zh) * 2020-09-24 2020-12-11 朱荣艳 一种纳滤膜及其制备方法
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
CN115772119B (zh) * 2022-11-29 2024-06-07 信阳师范学院 一种n-杂环硫醚类化合物的合成方法

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3959457A (en) * 1970-06-05 1976-05-25 Temple University Microparticulate material and method of making such material
US3798209A (en) * 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
EP0285884A3 (en) 1987-03-20 1990-07-04 Bristol-Myers Squibb Company process to produce 2', 3'-dideoxynucleosides
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
WO1989002733A1 (en) 1987-09-22 1989-04-06 The Regents Of The University Of California Liposomal nucleoside analogues for treating aids
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) * 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5411947A (en) * 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) * 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
DE3924424A1 (de) 1989-07-24 1991-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) * 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
CA2079912C (en) * 1990-04-06 2000-07-11 Gregory Reyes Hepatitis c virus epitopes
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
AU7623991A (en) 1990-05-17 1991-11-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
WO1991018914A1 (en) 1990-05-29 1991-12-12 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543390A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5543389A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
WO1993000910A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Vical, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (ru) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
US5610054A (en) * 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
DE69311000T2 (de) * 1992-06-22 1997-11-27 Lilly Co Eli Verfahren zur Herstellung von mit Alpha-Anomeren angereicherten 1-Halogen-2-Deoxy-2,2-Difluor-D-Ribofuranosyl-Derivaten
US5256798A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
IL106840A (en) * 1992-09-01 1998-09-24 Lilly Co Eli Process for basic anatomization of pentopornosyl nucleosides
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
CN1078478C (zh) * 1993-02-24 2002-01-30 王瑞駪 活性抗病毒聚合物的组成及应用方法
WO1994026273A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Hostetler Karl Y Acyclovir derivatives for topical use
TW374087B (en) 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US7375198B2 (en) * 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
ATE214940T1 (de) * 1993-11-10 2002-04-15 Enzon Inc Verbesserte interferon-polymerkonjugate
AU6550394A (en) 1994-03-11 1995-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4447588C2 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Omer Osama Dr Dr Med Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden
WO1995035102A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Novel method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement
DE4432623A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5559101A (en) 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) * 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) * 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
JP2000506010A (ja) * 1996-02-29 2000-05-23 イミューソル インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスリボザイム
US5633388A (en) * 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
KR20000065137A (ko) 1996-05-01 2000-11-06 미시시피 스테이트 유니버시티 할로-치환된 단백질 키나제 c 억제제
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) * 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5922757A (en) * 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
KR100398923B1 (ko) 1996-10-16 2003-09-19 아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드 모노시클릭 ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도
DE69729887T2 (de) 1996-10-16 2005-07-28 ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa Purin-L-Nukleoside, Analoga und deren Verwendung
KR100509388B1 (ko) 1996-10-18 2005-08-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 간염 ｃ 바이러스 ｎｓ３ 프로테아제의 저해제
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) * 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US20020127371A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Weder Donald E. Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
UA61962C2 (ru) * 1997-06-30 2003-12-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты рецепторов nmda
TW434252B (en) 1997-07-23 2001-05-16 Univ Georgia Res Found Process for the preparation of 2'-fluoro-5-methyl-β-L-arabino-furanosyluridine
WO1999007734A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ATE206618T1 (de) 1997-09-21 2001-10-15 Schering Corp Kombinationstherapie zur entfernung von nachweisbarer hcv-rns in patienten mit chronischer hepatitis c-infektion
US6703374B1 (en) * 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
JP2002504558A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 エモリー ユニバーシテイ ２’−フルオロヌクレオシド
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ATE216591T1 (de) 1998-05-15 2002-05-15 Schering Corp Kombinationstherapie enthaltend ribavirin und interferon alpha bei patienten mit chronischer hepatitis c infektion, die nicht antiviral vorbehandelt sind
ATE307597T1 (de) 1998-06-08 2005-11-15 Hoffmann La Roche Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2000009531A2 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
AU2157000A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
EP1225899A2 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CN1919860A (zh) * 1999-11-12 2007-02-28 法玛赛特有限公司 2＇－脱氧－l－核苷的合成
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CZ20022825A3 (cs) 2000-02-18 2003-05-14 Shire Biochem Inc. Analoga nukleosidů pro použití při léčení nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem
EP1964569A3 (en) 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
AU2001255495A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
AP2006003708A0 (en) * 2000-05-26 2006-08-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flavivirusesand pestiviruses
KR100854398B1 (ko) 2000-05-26 2008-08-26 이데닉스 (케이만) 리미티드 베타-ｌ-2'-데옥시-뉴클레오사이드를 이용한 델타형 간염바이러스 감염의 치료방법
FR2810322B1 (fr) * 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) * 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
EP1301527A2 (en) 2000-07-21 2003-04-16 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CZ2003195A3 (cs) 2000-07-21 2003-04-16 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6897201B2 (en) * 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
HUP0301444A3 (en) 2000-10-18 2007-05-29 Schering Corp The use of ribavirin-pegylated interferon alfa for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hcv infection
AU2002228749B2 (en) 2000-10-18 2008-04-24 Pharmasset Inc Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US6555677B2 (en) * 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
JP3889708B2 (ja) 2000-11-20 2007-03-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤
DE20019797U1 (de) 2000-11-21 2001-04-05 MALA Verschlußsysteme GmbH, 36448 Schweina Verschlußkappe
JP4368581B2 (ja) 2000-12-12 2009-11-18 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチド
US6727366B2 (en) 2000-12-13 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
WO2002048116A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2002048165A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US6750396B2 (en) 2000-12-15 2004-06-15 Di/Dt, Inc. I-channel surface-mount connector
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2002057425A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US6962991B2 (en) * 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
WO2003022861A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
WO2003026589A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
MXPA04005779A (es) * 2001-12-14 2005-05-16 Pharmasset Ltd Nucleosidos de n4-acilcitosina para el tratamiento de infecciones virales.
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003055896A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
JP2005527499A (ja) * 2002-02-13 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヌクレオシド化合物を用いてオルトポックスウイルスの複製を阻害する方法
JP2005525358A (ja) * 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
EP1485396A2 (en) * 2002-02-28 2004-12-15 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US20040014108A1 (en) * 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003106477A1 (en) 2002-06-01 2003-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
WO2003105770A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2005530843A (ja) 2002-06-21 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
RS113904A (en) 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
MXPA04012779A (es) 2002-06-28 2005-08-19 Idenix Cayman Ltd Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae.
CN100348607C (zh) 2002-06-28 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药
WO2004007512A2 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) * 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004009610A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
AU2003254657A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-16 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
WO2004024095A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Idenix (Cayman) Limited ß-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES
ES2624353T3 (es) * 2002-11-15 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-Metil nucleósidos en combinación con interferón y mutación de Flaviviridae
AU2003296601A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleoside derivatives
ES2470771T3 (es) 2002-12-12 2014-06-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc Procedimiento para la producción de nucle�sidos ramificados en 2'
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
EP1745573A4 (en) 2003-03-20 2010-05-26 Microbiol Quimica Farmaceutica PROCESS FOR PREPARING 2-DEOXY-BETA-L-NUCLEOSIDES
JP5069463B2 (ja) 2003-04-25 2012-11-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似物
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
AU2004233989A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
CA2522845A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
KR20060015542A (ko) 2003-04-28 2006-02-17 이데닉스 (케이만) 리미티드 산업 규모의 뉴클레오시드 합성
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP1633766B1 (en) * 2003-05-30 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2005007810A2 (en) 2003-06-16 2005-01-27 Grinstaff Mark W Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
DE10331239A1 (de) 2003-07-10 2005-02-03 Robert Bosch Gmbh Überwachungselektronik für einen Elektromotor und Verfahren zur Überwachung eines Elektromotors
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
PT1658302E (pt) * 2003-07-25 2010-10-25 Centre Nat Rech Scient Análogos do nucleósido purina para o tratamento de doenças provocadas por flaviviridae incluindo hepatite c
KR20060123707A (ko) 2003-08-27 2006-12-04 바이오타, 인코포레이티드 치료제로서의 신규 트리시클릭 뉴클레오시드 또는뉴클레오티드
US20050148534A1 (en) * 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
US20070155731A1 (en) 2004-01-28 2007-07-05 Gabor Butora Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
US20060040944A1 (en) * 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
KR101235548B1 (ko) 2004-07-21 2013-02-21 길리어드 파마셋 엘엘씨 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-Ｃ-메틸-β-Ｄ-리보퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조 방법
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
ES2769377T3 (es) 2004-09-14 2020-06-25 Gilead Pharmasset Llc Intermedios de D-ribonolactona con sustitución de 2-fluoro-2-alquilo
AU2005289517A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
GB0427123D0 (en) 2004-12-11 2005-01-12 Apv Systems Ltd Food item coating apparatus and method
PL2084174T3 (pl) * 2006-10-10 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Sposób otrzymywania nukleozydów rybofuranozylopirymidynowych

Also Published As

Publication number Publication date
NZ554442A (en) 2011-05-27
US10577359B2 (en) 2020-03-03
PT3109244T (pt) 2019-06-04
PL3109244T3 (pl) 2019-09-30
EP3109244A2 (en) 2016-12-28
EP3109244A3 (en) 2017-02-22
WO2006031725A2 (en) 2006-03-23
US20160024061A1 (en) 2016-01-28
WO2006031725A3 (en) 2009-04-16
CA2580457C (en) 2014-11-04
ES2725457T3 (es) 2019-09-24
EP1809301B1 (en) 2019-11-06
MX2007003085A (es) 2007-08-02
RU2433124C2 (ru) 2011-11-10
HK1130670A1 (ru) 2010-01-08
SI3109244T1 (sl) 2019-06-28
SG158136A1 (en) 2010-01-29
SG192409A1 (en) 2013-08-30
US20060122146A1 (en) 2006-06-08
JP2008513456A (ja) 2008-05-01
US20130338349A1 (en) 2013-12-19
JP5001842B2 (ja) 2012-08-15
IL181932A0 (en) 2007-07-04
EP1809301A4 (en) 2014-04-30
KR20070093393A (ko) 2007-09-18
CA2580457A1 (en) 2006-03-23
US8492539B2 (en) 2013-07-23
EP3109244B1 (en) 2019-03-06
AU2005285045B2 (en) 2011-10-13
ES2769377T3 (es) 2020-06-25
KR101177590B1 (ko) 2012-08-27
BRPI0515279A (pt) 2008-07-15
US20170253584A1 (en) 2017-09-07
EP1809301A2 (en) 2007-07-25
IL181932A (en) 2012-02-29
AU2005285045A1 (en) 2006-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007113918A (ru) Способы получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
Qiu et al. Recent advances in the synthesis of fluorinated nucleosides
CA2634749C (en) Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
RU2421461C2 (ru) Способ получения рибофуранозил-пиримидиновых нуклеозидов
RU2244712C2 (ru) Способ получения 1,3-оксатиоланового нуклеозида, способ получения производного 1,3-оксатиоланил-5-она
JP2008507547A5 (ru)
RU2007106574A (ru) Способ получения алкилзамещенных 2-декокси-2-фтор-d-рибофуранозил-пиримидинов и пуринов и их производных
JP7425734B2 (ja) ２’－デオキシヌクレオシドを製造するための立体選択的合成およびプロセス
JPH0656866A (ja) アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートの低温製造法
HU214030B (en) Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halogen-2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl derivatives
JP2012144511A (ja) （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法
Choudhury et al. A concise synthesis of anti-viral agent F-ddA, starting from (S)-dihydro-5-(hydroxymethyl)-2 (3H)-furanone
Len et al. Synthesis of 2′, 3′-didehydro-2′, 3′-dideoxynucleosides having variations at either or both of the 2′-and 3′-positions
RU2006102518A (ru) Синтез l-2-дезоксинуклеозидов
JP2024528206A (ja) アレーンの触媒的グリコシル化プロセス
KR960037634A (ko) 항바이러스제 제조를 위한 중간물질 및 방법
Ichikawa et al. Syntheses of oxetanocin A and related unusual nucleosides with bis (hydroxymethyl)-branched sugars
JP2002535413A (ja) ポリオール脂肪酸ポリエステルの合成方法
NAKATA et al. Stereoselective synthesis of the S-and Y-ring systems of maitotoxin
Niihata et al. Synthesis of 2-Fluoro Sugar and Its Condensation Reaction with Silylated Thymine.
Petrova et al. Sucrose chemistry: fast and efficient microwave-assisted protocols for the generation of sucrose-containing monomer libraries
Nicolaou et al. Total Synthesis of Everninomicin 13,384‐1—Part 2: Synthesis of the FGHA2 Fragment
JPH0425272B2 (ru)
Gupta et al. Advancement of the Cleavage Methods of Carbohydrate-derived Isopropylidene and Cyclohexylidene Ketals
CN1442420A (zh) 以1，6－脱水－β－D－葡萄糖为原料制备2'－脱氧－2'，2'－二氟－β－核胞苷或其药用盐的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190914