[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2007111752A - Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений - Google Patents

Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2007111752A
RU2007111752A RU2007111752/04A RU2007111752A RU2007111752A RU 2007111752 A RU2007111752 A RU 2007111752A RU 2007111752/04 A RU2007111752/04 A RU 2007111752/04A RU 2007111752 A RU2007111752 A RU 2007111752A RU 2007111752 A RU2007111752 A RU 2007111752A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
aryl
alkoxy
Prior art date
Application number
RU2007111752/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2411230C2 (ru
Inventor
Готтфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР (DE)
Готтфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР
Стьюарт Джон МИКЕЛ (CH)
Стьюарт Джон МИКЕЛ
Генрих РЮЕГЕР (CH)
Генрих Рюегер
Original Assignee
Новартис АГ (CH)
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис АГ (CH), Новартис Аг filed Critical Новартис АГ (CH)
Publication of RU2007111752A publication Critical patent/RU2007111752A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2411230C2 publication Critical patent/RU2411230C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Claims (43)

1. Способ получения соединения формулы
Figure 00000001
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил, R5 означает циклоалкил, C1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6алканоилокси(C1-С6)алкил, С1-С6аминоалкил, С1-С6алкиламино(С1-С6)алкил, С1-С6диалкиламино(С1-С6)алкил, С1-С6алканоиламино(С1-С6)алкил, НО(O)С-(С1-С6)алкил, С1-С6алкил-O-(O)С-(С1-С6)алкил, Н2N-С(O)-(С1-С6)алкил, С1-С6алкил-HNC(O)-(С1-С6)алкил или (С1-С6алкил)2N-С(O)-(С1-С6)алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, причем указанный способ включает использование в качестве исходного соединения N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона (IV) и последовательности реакций, как показано на схеме 1а.
2. Способ по п.1, в котором в качестве исходного соединения используют L-пироглутаминовую кислоту (I) и последовательность реакций, как указано на схеме 1b.
3. Способ по п.1 или 2, в котором в качестве исходного соединения используют L-пироглутаминовую кислоту (I) и последовательность реакций, как указано на схеме 1.
4. Способ по п.1 или 2, в котором в качестве исходного соединения используют L-пироглутаминовую кислоту (I) и последовательность реакций, как указано на схеме 1с.
5. Способ по любому из пп.1 или 2, в котором соединение формулы (II) превращают в соединение формулы (III) по последовательности реакций, как указано на схеме 2.
6. Способ получения соединения формулы (А)
Figure 00000001
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил, R5 означает циклоалкил, C1-С6алкил, C1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6алканоилокси(С1-С6)алкил, С1-С6аминоалкил, С1-С6алкиламино(С1-С6)алкил, С1-С6диалкиламино(С1-С6)алкил, С1-С6алканоиламино(С1-С6)алкил, НО(O)С(С1-С6)алкил, С1-С6алкил-O-(O)-С(С1-С6)алкил, Н2N-С(O)(С1-С6)алкил, С1-С6алкил-HNC(O)(С1-С6)алкил или (С1-С6алкил)2N-С(O)(С1-С6)алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, причем указанный способ включает по крайней мере одну из следующих стадий:
раскрытие лактамового кольца в N- и O-защищенном 5-гидроксиметил-3-замещенном пирролидиноне формулы (IV) в присутствии металлоорганического соединения формулы (XIIc), при этом получают замещенное бензоилпроизводное формулы (V),
восстановление бензилкарбонильной группы в соединении формулы (V) с последующим селективным удалением O-защитной группы, при этом получают соединение формулы (VI), содержащее свободную гидроксильную группу,
окисление гидроксильной группы в соединении формулы (VI) до карбоксильной группы, при этом получают соединение формулы (VII),
активация карбоксильной группы формулы (VII), при этом получают соответствующее активированное производное формулы (VIIIa),
конденсация активированного производного формулы (VIIIa) и хирального производного малоната (VIIIb), при этом получают соединение формулы (IX),
декарбоксилирование сложноэфирных (карбоксильных) групп Е и одновременный гидролиз сложноэфирной группы, при этом получают карбоновую кислоту формулы (X), и
превращение карбоновой кислоты формулы (X) в соединение формулы (А).
7. Способ получения N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (IV) по любому из предшествующих пунктов, включающий по крайней мере одну из следующих стадий:
этерификация L-пироглутаминовой кислоты формулы (I), при этом получают соответствующий сложный эфир формулы (II),
превращение соединения формулы (II) с образованием 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (III),
защита гидроксильной группы O-защитной группой R7 и защита аминогруппы N-защитной группой R8, при этом получают N- и O-защищенный 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (IV).
8. Способ получения N- и O-защищенного 5-гидроксиметил-3-замещенного пирролидинона формулы (IV) по любому из предшествующих пунктов, включающий по крайней мере одну из следующих стадий:
этерификация L-пироглутаминовой кислоты формулы (I), при этом получают соответствующий сложный эфир формулы (II),
защита аминогруппы в соединении формулы (II) N-защитной группой R8, при этом получают N-защищенный пирролидинон формулы (IIe),
превращение соединения формулы (IIe) в соединение формулы (IIf) через стадию введения гидроксиалкильного заместителя в пирролидинон с последующим превращением гидроксильной группы в уходящую группу и элиминированием,
превращение соединения формулы (IIf) в соединение формулы (IIg) через стадию восстановления сложноэфирного остатка до спирта, и
защита гидроксильной группы в соединении формулы (IIg) O-защитной группой R7, при этом получают N- и O-защищенный 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (IV).
9. Способ по п.7, в котором стадию превращения соединения формулы (II) в 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (III) проводят, как указано на схеме 2.
10. Способ по п.7, в котором стадия превращения соединения формулы (II) в 5-гидроксиметил-3-замещенный пирролидинон формулы (III) включает по крайней мере одну из следующих стадий:
восстановление сложноэфирной группы в соединении (II) с образованием спирта (IIa),
ацетализация соединения формулы (IIa) в присутствии ароматического альдегида с образованием соединения формулы (IIb),
активация в условиях карбалкоксилирования с последующим алкилированием электрофилом R3-Х, где X, например, означает галоген или сульфонилокси, при этом получают соединение формулы (IIc),
омыление соединения формулы (IIc) по эфирной группе с последующим декарбоксилированием, при этом получают соединение формулы (IId) и
деацетализация или переацетализация соединения формулы (IId) с образованием соединения формулы (III).
11. Способ по любому из пп.1, 2 или 6, в котором стадия превращения карбоновой кислоты формулы (X) в соединение формулы (А) включает по крайней мере одну из следующих стадий:
стереоселективное восстановление С4-карбонильной группы в соединении формулы (X) и последующая циклизация, при этом получают лактон формулы (XI),
раскрытие лактонового цикла в соединении формулы (XI) при обработке амином H2NR5, при этом получают амид формулы (XIII) и
удаление N-защитной группы в соединении формулы (XIII) с образованием свободного амина и необязательно соли, при этом получают соединение формулы (А).
12. Способ по любому из пп.1, 2 или 6, в котором стадия превращения карбоновой кислоты формулы (X) в соединение формулы (А) включает по крайней мере одну из следующих стадий:
образование амида карбоновой кислоты в соединении формулы (X) в условиях конденсации пептидов, при этом получают соединение формулы (XII),
стереоселективное восстановление С4-карбонильной группы в соединении формулы (XII), при этом получают соединение формулы (XIII),
удаление N-защитной группы в соединении формулы (XIII) с образованием свободного амина и необязательно соли, при этом получают соединение формулы (А).
13. Способ получения соединения формулы (А) по п.1, в котором соединение формулы (VI), полученное по любому из предшествующих пунктов, превращают в соединение формулы (XI), как указано на схеме 4.
14. Способ получения соединения формулы (А) по п.1, в котором соединение формулы (VI), полученное по любому из предшествующих пунктов, превращают в соединение формулы (XI) по методике, включающей по крайней мере одну из следующих стадий:
селективное окисление N-Boc-защищенного спирта формулы (VI) до соответствующего альдегида формулы (XIV),
нуклеофильное присоединение к Вос-защищенному альдегиду формулы (XIV) с образованием ацетиленаминоспирта формулы (XV),
гидрирование ацетиленаминоспирта формулы (XV) с образованием насыщенного γ-гидроксиэфира формулы (XVI),
замыкание лактонового цикла в насыщенном γ-гидроксиэфире формулы (XVI) с образованием γ-лактона формулы (XVII),
деблокирование атома азота в γ-лактоне формулы (XVII) с образованием аминолактона формулы (XVIII),
превращение аминолактона формулы (XVIII) в соответствующий пиперидинон формулы (XIX),
защита обеих гидроксильной и аминогруппы в пиперидиноне формулы (XIX) с образованием бис-защищенного пиперидинона формулы (XX),
введение разветвленной алкильной группы, содержащей третичный гидроксил, в пиперидиноновый цикл в составе бис-защищенного пиперидинона формулы (XX) с образованием гидроксиаклил-замещенного производного формулы (XXI),
превращение гидроксиалкил-замещенного производного пиперидинона формулы (XXI) в производное пиперидинона, содержащее экзоциклическую двойную связь формулы (XXII),
изомеризация двойной связи (экзоциклической двойной связи) в производном пиперидинона формулы (XXII) с образованием олефина формулы (XXIII),
гидрирование олефина формулы (XXIII) с образованием алкилзамещенного производного пиперидинона формулы (XXIV) и
раскрытие цикла в производном пиперидинона формулы (XXIV) с образованием промежуточного производного γ-гидроксикислоты, которую подвергают лактонизации и получают соединение формулы (XI).
15. Способ по любому из пп.1, 2, 6-10, 13 или 14, в котором соединение формулы (А) характеризуется формулой
Figure 00000002
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, а R3 и R4 означают изопропил, или используют его фармацевтически приемлемые соли.
16. Способ по п.15, в котором соединение формулы (В) означает полуфумарат (2-карбамоил-2-метилпропил)амида (2S,4S,5S,7S)-5-амино-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)бензил]-8-метилнонановой кислоты.
17. Соединение формулы
Figure 00000003
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, а R6 означает С1-С20алкил, С3-C12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(С1-С6)алкил, С6-С10арил или С6-С10арил(С1-С6)алкил, предпочтительно С1-С4алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; причем фенильное кольцо в составе указанной структуры может содержать в качестве заместителей один или более, например два или три, остатка, которые, например, выбирают из группы, включающей C1-С7алкил, гидрокси, С1-С7алкокси, С2-С8алканоилокси, галоген, нитро, циано и CF3.
18. Соединение формулы
Figure 00000004
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил.
19. Соединение формулы
Figure 00000005
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, а R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
20. Соединение формулы
Figure 00000006
где R3 означает С3-С6алкил, предпочтительно изопропил.
21. Соединение формулы
Figure 00000007
где R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтително изопропил, R7 означает O-защитную группу, например C1-С6алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси, С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
22. Соединение формулы
Figure 00000008
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, R7 означает C1-С6алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси, С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкиликарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
23. Соединение по п.22, характеризующееся формулой
Figure 00000009
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, R3 означает изопропил, a R11 и R12 независимо означают трет-бутил или бензил.
24. Соединение по п.22 или 23, в котором R11 и R12 означают трет-бутил.
25. Соединение формулы
Figure 00000010
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, a R8 означет С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
26. Соединение по п.25, характеризующееся формулой
Figure 00000011
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, R3 означает изопропил, a R12 означает трет-бутил или бензил.
27. Соединение по п.25 или 26, где R12 означает трет-бутил.
28. Соединение формулы
Figure 00000012
R' означает H или R9
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, R3 и R4 независимо означают разветвленный С3-С6алкил, R8 означает С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил, R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(С1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(С1-С6)алкил, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил(С1-С4)алкил, предпочтительно С1-С4алкил или бензил.
29. Соединение по п.28 формулы
Figure 00000013
где R1 означает 3-метоксипропилокси, R2 означает метокси, R3 означает изопропил, R4 означает изопропил, a R12 означает трет-бутил или бензил.
30. Соединение по п.28 или 29, где R12 означает трет-бутил.
31. Соединение формулы
Figure 00000014
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R8 означает N-защитную группу, например, С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил, R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(С1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(С1-С6)алкили, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил-С1-С4алкил, предпочтительно С1-С4алкил или бензил.
32. Соединение формулы
Figure 00000015
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R8 означает N-защитную группу, например, С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил, R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(С1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(С1-С6)алкил, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил(С1-С4)алкил, предпочтительно С1-С4алкил или бензил.
33. Соединение формулы
Figure 00000016
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, a R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикабонил.
34. Соединение формулы
Figure 00000017
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил.
35. Соединение формулы
Figure 00000018
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил.
36. Соединение формулы
Figure 00000019
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например, C1-С6алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси, С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
37. Соединение формулы
Figure 00000020
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например, C1-С6алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси, С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6 )алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
38. Соединение формулы
Figure 00000021
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например, C1-С6алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси, С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
39. Соединение формулы
Figure 00000022
где R1 означает галоген, C1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например, C1-С6алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси, С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
40. Соединение формулы:
Figure 00000023
где R1 означает галоген, С1-С6галогеналкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, предпочтительно 3-метоксипропилокси, R2 означает галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, R3 означает разветвленный С3-С6алкил, предпочтительно изопропил, R7 означает O-защитную группу, например, C1-С6алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси, С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкоксикарбонил, С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С8алкил)3силил, R8 означает N-защитную группу, например С6-С10арил(С1-С6)алкил, C1-С6алкилкарбонил, С6-С10арилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил или С6-С10арил(С1-С6)алкоксикарбонил.
41. Производное малоната формулы (VIII'b)
Figure 00000024
где R9 означает С1-С20алкил или С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(С1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(С1-С6)алкил, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил(С1-С4)алкил предпочтительно С1-С4алкил или бензил, предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил.
42. Способ получения соединения формулы (VIIIb)
Figure 00000025
где R4 означает разветвленный С3-С6алкил, R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(С1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(С1-С6)алкил, предпочтительно C1-С6алкил или С6-С10арил(С1-С4)алкил, предпочтительно С1-С4алкил или бензил, причем указанный способ включает в качестве исходного соединения D-валин или его производные, где R4 означает разветвленный С3-С6алкил, и следующую последовательность реакций, как указано на схеме 3.
43. Способ по п.42, включающий по крайней мере одну из следующих стадий:
превращение D-валина или его производного в D-2-гидроксиизовалериановую кислоту через стадию диазотирования,
этерификация D-2-гидроксивалериановой кислоты в присутствии R9-X, где R9 означает С1-С20алкил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкил(С1-С6)алкил, С6-С10арил, С2-С20алкенил или С6-С10арил(С1-С6)алкил, предпочтительно С1-С6алкил или С6-С10арил(С1-С4)алкил, предпочтительно С1-С4алкил или бензил, а Х означает уходящую группу, например галоген,
этерификация гидроксигруппы в составе эфира D-2-изовалериановой кислоты в присутствии 4-нитробензолсульфонилхлорида, при этом получают нозилат,
алкилирование нозилата в присутствии эфира малоновой кислоты, при этом получают соединение формулы (VIIIb).
RU2007111752/04A 2004-08-31 2005-08-30 Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений RU2411230C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0419361.1A GB0419361D0 (en) 2004-08-31 2004-08-31 Organic compounds
GB0419361.1 2004-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007111752A true RU2007111752A (ru) 2008-10-10
RU2411230C2 RU2411230C2 (ru) 2011-02-10

Family

ID=33155811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007111752/04A RU2411230C2 (ru) 2004-08-31 2005-08-30 Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7910774B2 (ru)
EP (2) EP1978012A1 (ru)
JP (1) JP2008511573A (ru)
KR (1) KR20070045300A (ru)
CN (2) CN102417464A (ru)
AT (1) ATE485257T1 (ru)
AU (1) AU2005279351B2 (ru)
BR (1) BRPI0514742A (ru)
CA (1) CA2576749C (ru)
DE (1) DE602005024282D1 (ru)
ES (1) ES2354986T3 (ru)
GB (1) GB0419361D0 (ru)
MX (1) MX2007002419A (ru)
PL (1) PL1789377T3 (ru)
PT (1) PT1789377E (ru)
RU (1) RU2411230C2 (ru)
WO (1) WO2006024501A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2550691C2 (ru) * 2009-08-11 2015-05-10 Новартис Аг Раскрытие циклов лактонов и лактамов

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0519764D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
GB2431653A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431649A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431651A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431646A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431648A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB2431642A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB0522789D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Novartis Ag Organic compounds
KR20090083918A (ko) * 2006-11-07 2009-08-04 노파르티스 아게 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정질 형태
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
EP2189442B1 (en) 2008-11-20 2014-10-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
WO2011051853A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
CN102329244A (zh) * 2010-07-13 2012-01-25 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种rs-托特罗定的制备方法及中间体化合物
CN102372653A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2551260A1 (en) 2011-07-28 2013-01-30 Chemo Ibérica, S.A. Chemical process for opening ring compounds
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
ITMI20120354A1 (it) * 2012-03-07 2013-09-08 Friulchem Spa Processo per la produzione di aliskirene
CN103044273B (zh) * 2012-11-29 2014-12-24 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种酒石酸托特罗定的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3837197A1 (de) 1988-11-02 1990-05-03 Continental Ag Vorrichtung zum aufbereiten von unvulkanisiertem kautschuk
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
GB9523493D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 British Biotech Pharm Preparation of allyl succinate derivatives and starting materials therefore
DK1296935T3 (da) 2000-07-05 2009-06-22 Novartis Ag Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede octanoylamider
DE60123911T2 (de) * 2000-12-14 2007-05-31 Speedel Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von Aryloctanoyl-amiden
WO2003103653A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2550691C2 (ru) * 2009-08-11 2015-05-10 Новартис Аг Раскрытие циклов лактонов и лактамов

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0514742A (pt) 2008-06-24
EP1789377B1 (en) 2010-10-20
PL1789377T3 (pl) 2011-04-29
KR20070045300A (ko) 2007-05-02
CN101010281A (zh) 2007-08-01
CA2576749A1 (en) 2006-03-09
ES2354986T3 (es) 2011-03-21
JP2008511573A (ja) 2008-04-17
US20070208055A1 (en) 2007-09-06
US20110137044A1 (en) 2011-06-09
EP1789377A1 (en) 2007-05-30
WO2006024501A1 (en) 2006-03-09
RU2411230C2 (ru) 2011-02-10
AU2005279351B2 (en) 2009-04-23
GB0419361D0 (en) 2004-10-06
CN102417464A (zh) 2012-04-18
US7910774B2 (en) 2011-03-22
CA2576749C (en) 2012-10-16
US8143416B2 (en) 2012-03-27
EP1978012A1 (en) 2008-10-08
ATE485257T1 (de) 2010-11-15
PT1789377E (pt) 2011-01-25
AU2005279351A1 (en) 2006-03-09
DE602005024282D1 (de) 2010-12-02
MX2007002419A (es) 2007-04-23
CN101010281B (zh) 2011-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007111752A (ru) Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений
RU2008135466A (ru) Способ разделения рацемических смесей и диастереоизомерный комплекс разделяющего агента и представляющего интерес энантиомера
JP2008542415A5 (ru)
Aurelio et al. The facile production of N-methyl amino acids via oxazolidinones
RU2007148226A (ru) Способ получения ингибиторов ренина
Jefford Pyrroles as building blocks for the enantioselective synthesis of indolizidines
Angle et al. A general route for the synthesis of enantiopure indolizidine alkaloids from α-amino acids. Total synthesis of (+)-Monomorine
JP2975665B2 (ja) １，４―ジデオキシ―１，４―イミノ―ｄ―マンニトール誘導体
KR101396716B1 (ko) 2-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-카르복시산 유도체의제조 방법
US5401852A (en) Process for the stereochemical inversion of (2S,3S)-2-amino-3-phenyl-1,3-propanediols into their (2R,3R) enantiomers
Hoffman et al. A simple synthetic approach to Cbz-Phe-Ψ-(Ch2)-Gly-Pro-OMe and related Peptide Isosteres
Frazier et al. Enantioselective synthesis of loracarbef from sodium erythorbate
Dondoni et al. Homologation of L-phenylalanine to ketomethylene and hydroxyethylene dipeptide isosteres via 2-thiazolyl amino ketone intermediate
Fehrentz et al. Synthesis of chiral N-protected β-amino alcohols by the use of UNCAs
Ichihashi et al. Determination of the Absolute Configuration of (+)-Xestoaminol C [(2 S, 3 R)-2-Amino-3-tetradecanol], a Metabolite of Fiji Sponge, Xestospongia sp., by the Synthesis of Its…
Bachi et al. Enantioselective total synthesis of (−)-α-kainic acid
EP0210896B2 (fr) Dérivés d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique
CO5200782A1 (es) Las rutas sinteticas eficientes para la preparacion de los inhibidores d ela proteasa del rinovirus y los intermedios claves
Hong et al. Synthesis and N-and C-terminal extension of peptidyl α, α-difluoroalkyl ketones
Peet et al. Hydroxyoxazolidines as α-aminoacetaldehyde equivalents: Novel inhibitors of calpain
Langlois et al. Stereoselective synthesis of (2S, 3S)-3-N-benzylaminoprolinol and (7S, 8R)-7-N-benzylaminopyrrolizidin-3-one
Hikawa et al. A short synthesis of optically active γ, γ-dimethylallyltryptophan (DMAT)
Shimano et al. Diastereoselective conjugate 1, 6-addition of lithium amides to naphthyloxazolines. Mechanistic studies and synthesis of δ-amino acid derivatives
ATE335757T1 (de) Verfahren zur herstellung von lisinopril
Baek et al. A Facile Synthesis of (-)-Cucurbitine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130831