Claims (46)
1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые способны специфично связываться с антигеном CD40, экспрессируемым на поверхности клетки, при этом указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не обладают значимой агонистической активностью по отношению к CD40, при этом связывание указанного антитела с указанным антигеном CD40 блокирует опосредованную связывающим белком C4b (C4BP) передачу сигнала CD40.1. An antibody or antigen binding fragment thereof which is capable of specifically binding to a CD40 antigen expressed on a cell surface, wherein said antibody or antigen binding fragment thereof does not have significant agonistic activity against CD40, wherein binding of said antibody to said CD40 antigen blocks mediated C4b binding protein (C4BP) CD40 signal transmission.
2. Антитело по п.1, где указанное антитело является моноклональным антителом.2. The antibody according to claim 1, where the specified antibody is a monoclonal antibody.
3. Антитело по п.2, где указанное моноклональное антитело является полностью человеческим моноклональным анти-CD40-антителом.3. The antibody of claim 2, wherein said monoclonal antibody is a fully human monoclonal anti-CD40 antibody.
4. Антитело по п.2, где указанное моноклональное антитело является гуманизированным моноклональным анти-CD40-антителом.4. The antibody of claim 2, wherein said monoclonal antibody is a humanized monoclonal anti-CD40 antibody.
5. Антитело по п.2, где указанное моноклональное антитело является иммунологически активным химерным моноклональным анти-CD40-антителом.5. The antibody of claim 2, wherein said monoclonal antibody is an immunologically active chimeric monoclonal anti-CD40 antibody.
6. Антитело по п.1, где указанное антитело связывается с указанным антигеном CD40 с аффинностью (KD), составляющей по меньшей мере от примерно 10-6 М до примерно 10-12 М.6. The antibody of claim 1, wherein said antibody binds to said CD40 antigen with an affinity (K D ) of at least about 10 −6 M to about 10 −12 M.
7. Антитело по п.1, где указанный его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab-фрагмента, F(ab')2-фрагмента, Fv-фрагмента и одноцепочечного Fv-фрагмента.7. The antibody according to claim 1, wherein said antigen binding fragment thereof is selected from the group consisting of a Fab fragment, an F (ab ') 2 fragment, an Fv fragment, and a single chain Fv fragment.
8. Антитело по п.1, где указанное антитело связывает по меньшей мере часть сайта связывания C4BP на CD40 с более высокой аффинностью, чем C4BP.8. The antibody according to claim 1, where the specified antibody binds at least part of the C4BP binding site to CD40 with higher affinity than C4BP.
9. Антитело по п.1, где связывание указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с указанным антигеном CD40 блокирует опосредованную C4BP передачу сигнала CD40 посредством стерического ингибирования связывания указанного C4BP с указанным антигеном CD40.9. The antibody of claim 1, wherein binding of said antibody or antigen binding fragment thereof to said CD40 antigen blocks C4BP-mediated CD40 signaling by sterically inhibiting binding of said C4BP to said CD40 antigen.
10. Антитело по п.1, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент полностью ингибирует связывание C4BP с указанным антигеном CD40 посредством конкуренции по меньшей мере за часть сайта связывания C4BP на указанном антигене CD40.10. The antibody according to claim 1, where the specified antibody or its antigennegative fragment completely inhibits the binding of C4BP to the specified CD40 antigen by competition at least for part of the C4BP binding site on the specified CD40 antigen.
11. Антитело по п.1, где связывание указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с указанным антигеном CD40 предотвращает трансдукцию сигнала CD40, когда указанный C4BP связывается с указанным антигеном CD40.11. The antibody according to claim 1, where the binding of the indicated antibodies or antigennegative fragment with the specified antigen CD40 prevents the transduction of the signal CD40 when the specified C4BP binds to the specified antigen CD40.
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-11, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент являются полученными рекомбинантно.12. The antibody or antigen binding fragment thereof according to any one of claims 1 to 11, wherein said antibody or antigen binding fragment thereof is obtained recombinantly.
13. Линия клеток гибридомы, способная продуцировать моноклональное антитело по п.2.13. The hybridoma cell line capable of producing the monoclonal antibody according to claim 2.
14. Антагонистическое анти-CD40-антитело, которое связывается по меньшей мере с частью сайта связывания связывающего белка C4b (C4BP) на CD40.14. Antagonistic anti-CD40 antibody that binds to at least part of the binding site of the binding protein C4b (C4BP) on CD40.
15. Антитело по п.14, где указанное антитело является полностью человеческим антителом.15. The antibody of claim 14, wherein said antibody is a fully human antibody.
16. Антитело по п.14, где указанное антитело не обладает значимой агонистической активностью по отношению к CD40.16. The antibody according to 14, where the specified antibody does not have significant agonistic activity against CD40.
17. Антитело по п.14, где связывание указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с указанным антигеном CD40 блокирует опосредованную C4BP передачу сигнала CD40 посредством стерического ингибирования связывания указанного C4BP с указанным антигеном CD40.17. The antibody of claim 14, wherein the binding of said antibody or antigen binding fragment thereof to said CD40 antigen blocks C4BP-mediated CD40 signaling by sterically inhibiting the binding of said C4BP to said CD40 antigen.
18. Антитело по п.14, где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент конкурентно ингибирует связывание C4BP с указанным антигеном CD40 посредством конкуренции по меньшей мере за часть сайта связывания C4BP на указанном антигене CD40.18. The antibody of claim 14, wherein said antibody or antigen binding fragment thereof competitively inhibits binding of C4BP to said CD40 antigen by competing for at least a portion of a C4BP binding site on said CD40 antigen.
19. Антитело по п.14, где связывание указанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с указанным антигеном CD40 предотвращает трансдукцию сигнала CD40, когда указанный C4BP связывается с указанным антигеном CD40.19. The antibody of claim 14, wherein the binding of said antibody or antigen binding fragment thereof to said CD40 antigen prevents the transduction of a CD40 signal when said C4BP binds to said CD40 antigen.
20. Антитело по п.14, где антитело связывает по меньшей мере часть сайта связывания C4BP на CD40 с более высокой аффинностью, чем C4BP.20. The antibody of claim 14, wherein the antibody binds at least a portion of the C4BP binding site to CD40 with higher affinity than C4BP.
21. Способ ингибирования управляемой CD40 активности CD40-экспрессирующей клетки, в котором указанную управляемую CD40 активность измеряют посредством связывания связывающего белка C4b (C4BP) с антигеном CD40, экспрессируемым на поверхности указанной клетки, при этом указанный способ включает в себя контактирование указанной клетки с эффективным количеством анти-CD40-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который способен специфично связываться с указанным антигеном CD40, при этом указанное анти-CD40-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не обладает значимой агонистической активностью по отношению к CD40, при этом связывание указанного антитела с указанным антигеном CD40 на указанной CD40-экспрессирующей клетке блокирует опосредованную C4BP передачу сигнала CD40, тем самым ингибируя указанную управляемую CD40 активность.21. A method of inhibiting CD40-driven activity of a CD40-expressing cell, wherein said controlled CD40 activity is measured by binding of a C4b binding protein (C4BP) to a CD40 antigen expressed on the surface of said cell, said method comprising contacting said cell with an effective amount an anti-CD40 antibody or antigen binding fragment thereof which is capable of specifically binding to said CD40 antigen, wherein said anti-CD40 antibody or antigen binding fragment thereof the ent does not have significant agonistic activity towards CD40, while binding of the indicated antibody to the specified CD40 antigen on the specified CD40-expressing cell blocks the C4BP-mediated CD40 signaling, thereby inhibiting the specified controlled CD40 activity.
22. Способ по п.21, в котором указанная управляемая CD40 активность выбрана из группы, состоящей из пролиферации клеток, дифференцировки клеток, продукции антител, образования клеток памяти, переключения изотипов, межклеточной адгезии, секреции цитокинов, секреции металлопротеиназ и экспрессии молекул клеточной адгезии.22. The method of claim 21, wherein said CD40-driven activity is selected from the group consisting of cell proliferation, cell differentiation, antibody production, memory cell formation, isotype switching, intercellular adhesion, cytokine secretion, metalloproteinase secretion and expression of cell adhesion molecules.
23. Способ по п.22, в котором указанной CD40-экспрессирующей клеткой является нормальная B-клетка и указанная управляемая CD40 активность, которую ингибируют, выбрана из группы, состоящей из пролиферации клеток, дифференцировки клеток и продукции антител.23. The method according to item 22, in which the specified CD40-expressing cell is a normal B-cell and the specified controlled CD40 activity, which is inhibited, is selected from the group consisting of cell proliferation, cell differentiation and antibody production.
24. Способ по п.22, в котором указанной CD40-экспрессирующей клеткой является злокачественная B-клетка или CD40-экспрессирующая неопластическая клетка солидной опухоли и указанной управляемой CD40 активностью, которую ингибируют, является пролиферация клеток.24. The method of claim 22, wherein said CD40-expressing cell is a malignant B cell or a CD40-expressing neoplastic cell of a solid tumor and said inhibited CD40-controlled activity is cell proliferation.
25. Способ по п.21, в котором связывание указанного анти-CD40-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с указанным антигеном CD40 блокирует опосредованную C4BP передачу сигнала CD40 посредством стерического ингибирования связывания указанного C4BP с указанным антигеном CD40.25. The method of claim 21, wherein the binding of said anti-CD40 antibody or antigen binding fragment thereof to said CD40 antigen blocks C4BP-mediated CD40 signaling by sterically inhibiting the binding of said C4BP to said CD40 antigen.
26. Способ по п.21, в котором указанное анти-CD40-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент конкурентно ингибирует связывание C4BP с указанным антигеном CD40 посредством конкуренции по меньшей мере за часть сайта связывания C4BP на указанном антигене CD40.26. The method of claim 21, wherein said anti-CD40 antibody or antigen binding fragment thereof competitively inhibits binding of C4BP to said CD40 antigen by competing for at least a portion of a C4BP binding site on said CD40 antigen.
27. Способ по п.21, в котором связывание указанного анти-CD40-антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с указанным антигеном CD40 предотвращает трансдукцию сигнала CD40, когда указанный C4BP связывается с указанным антигеном CD40.27. The method according to item 21, in which the binding of the specified anti-CD40 antibodies or its antigennegative fragment with the specified antigen CD40 prevents the transduction of the signal CD40 when the specified C4BP binds to the specified antigen CD40.
28. Способ по п.21, в котором анти-CD40-антитело является моноклональным антителом.28. The method according to item 21, in which the anti-CD40 antibody is a monoclonal antibody.
29. Способ по п.28, в котором указанное моноклональное антитело является полностью человеческим моноклональным анти-CD40-антителом.29. The method of claim 28, wherein said monoclonal antibody is a fully human monoclonal anti-CD40 antibody.
30. Способ по п.28, в котором указанное моноклональное антитело является гуманизированным моноклональным анти-CD40-антителом.30. The method of claim 28, wherein said monoclonal antibody is a humanized monoclonal anti-CD40 antibody.
31. Способ по п.28, в котором указанное моноклональное антитело является иммунологически активным химерным моноклональным анти-CD40-антителом.31. The method of claim 28, wherein said monoclonal antibody is an immunologically active chimeric monoclonal anti-CD40 antibody.
32. Способ по п.21, в котором указанное анти-CD40-антитело связывается с указанным антигеном CD40 с аффинностью (KD), составляющей по меньшей мере примерно от 10-6 М до примерно 10-12 М.32. The method of claim 21, wherein said anti-CD40 antibody binds to said CD40 antigen with an affinity (K D ) of at least about 10 −6 M to about 10 −12 M.
33. Способ по п.21, в котором указанный антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab-фрагмента, F(ab')2-фрагмента, Fv-фрагмента и одноцепочечного Fv-фрагмента.33. The method according to item 21, in which the specified antigennegative fragment selected from the group consisting of a Fab fragment, F (ab ') 2 fragment, Fv fragment and single-chain Fv fragment.
34. Способ лечения связанного с CD40 заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает в себя введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-12 и 14-20.34. A method of treating a CD40-related disease in a patient in need of such treatment, said method comprising administering to said patient a therapeutically effective amount of an antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1-12 and 14-20.
35. Способ по п.34, в котором указанное связанное с CD40 заболевание является злокачественной опухолью.35. The method according to clause 34, wherein said CD40-related disease is a malignant tumor.
36. Способ по п.35, в котором указанная злокачественная опухоль является связанной с B-клетками злокачественной опухолью, выбранной из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы, B-клеточной лимфомы, B-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности, B-клеточной лимфомы промежуточной степени злокачественности, B-клеточной лимфомы низкой степени злокачественности, B-клеточного острого лимфобластного лейкоза, миелобластного лейкоза, болезни Ходжкина, плазмацитомы, фолликулярной лимфомы, фолликулярной мелкоклеточной с расщепленными ядрами лимфомы, фолликулярной крупноклеточной лимфомы, фолликулярной смешанной мелкоклеточной с расщепленными ядрами лимфомы, диффузной мелкоклеточной с расщепленными ядрами лимфомы, диффузной мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, пролимфоцитарного лейкоза, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, лимфомы связанной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани, моноцитоидной B-клеточной лимфомы, лимфомы селезенки, лейкоза ворсистых клеток, диффузной крупноклеточной лимфомы, медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, лимфоматоидного гранулематоза, внутрисосудистого лимфоматоза, диффузной лимфомы смешанных клеток, диффузной крупноклеточной лимфомы, иммунобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, связанной со СПИДом лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны.36. The method according to clause 35, wherein said malignant tumor is a B-cell-associated malignant selected from the group consisting of non-Hodgkin lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, multiple myeloma, B-cell lymphoma, high-grade B-cell lymphoma , B-cell lymphoma of intermediate malignancy, B-cell lymphoma of low malignancy, B-cell acute lymphoblastic leukemia, myeloid leukemia, Hodgkin's disease, plasmacytoma, follicular lymphoma, follicular small cell with split nuclei of lymphoma, follicular mixed small cell with split nuclei of lymphoma, diffuse small cell with split nuclei of lymphoma, diffuse small cell lymphocytic lymphoma, lymphocytic lymphocytic lymphoma, prolymphocytic lymphocytic lymphoma, lymphocytic lymphocytic lymphoma, lymphocytic lymphocytic lymphoma, lymphocytic lymphocytic lymphoma, lymphocytic lymphocytic lymphoma, proliferative lymphocytic lymphocytic lymphoma, lymphocytic lymphocytic lymphoma, lymphocytic lymphocytic lymphoma, proliferative lymphocytic lymphocytic lymphoma, lymphocytic lymphocytic lymphoma, proliferative lymphocytic lymphocytic lymphocytes tissue, monocytoid B-cell lymphoma, spleen lymphoma, fleecy leukemia, diffuse large cell minutes lymphoma, mediastinal large-B-cell lymphoma, lymphomatoid granulomatosis, intravascular lymphomatosis, diffuse mixed cell lymphoma, diffuse large cell lymphoma, immunoblastic lymphoma, Burkitt's lymphoma, AIDS-related lymphoma, and mantle cell lymphoma zone.
37. Способ по п.35, в котором указанная злокачественная опухоль является солидной опухолью, содержащей неопластические клетки, экспрессирующие антиген CD40.37. The method according to clause 35, in which the specified malignant tumor is a solid tumor containing neoplastic cells expressing the CD40 antigen.
38. Способ по п.37, в котором указанная солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из карциномы легкого, карциномы молочной железы, карциномы яичника, карциномы кожи, карциномы ободочной кишки, карциномы мочевого пузыря, карциномы печени, карциномы желудка, рака простаты, почечноклеточной карциномы, карциномы носоглотки, плоскоклеточной карциномы, папиллярной карциномы щитовидной железы, карциномы шейки матки и сарком.38. The method according to clause 37, wherein said solid tumor is selected from the group consisting of lung carcinoma, breast carcinoma, ovarian carcinoma, skin carcinoma, colon carcinoma, bladder carcinoma, liver carcinoma, gastric carcinoma, prostate cancer, renal cell carcinoma carcinomas, nasopharyngeal carcinomas, squamous cell carcinomas, papillary thyroid carcinomas, cervical carcinomas and sarcomas.
39. Способ по любому из пп.36-38, дополнительно включающий в себя проведение указанному пациенту по меньшей мере одного другого способа терапии злокачественной опухоли, предназначенного для применения при лечении указанной злокачественной опухоли, при этом указанный по меньшей мере один другой способ терапии злокачественной опухоли выбран из группы, состоящей из хирургической операции, лучевой терапии, химиотерапии, терапии другими противоопухолевыми моноклональными антителами, терапии злокачественных опухолей, основанной на малых молекулах, терапии злокачественных опухолей, основанной на вакцине, терапии злокачественной опухоли, основанной на иммунотерапии и стероидной терапии.39. The method according to any one of claims 36-38, further comprising administering to said patient at least one other cancer therapy method for use in the treatment of said cancer, said at least one other cancer treatment method selected from the group consisting of surgery, radiation therapy, chemotherapy, therapy with other antitumor monoclonal antibodies, therapy of malignant tumors based on small moles kulah, cancer therapy based on the vaccine, cancer therapy, and immunotherapy based on steroid therapy.
40. Способ по п.34, в котором указанное связанное с CD40 заболевание является воспалительным заболеванием или аутоиммунным заболеванием.40. The method of claim 34, wherein said CD40-related disease is an inflammatory disease or an autoimmune disease.
41. Способ по п.40, в котором указанное воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из системной красной волчанки (SLE), дискоидной волчанки, волчаночного нефрита, саркоидоза, хронического полиартрита у детей, ревматоидного артрита, псориатического артрита, синдрома Рейтера, анкилозирующего спондилита и подагрического артрита, отторжения трансплантата органов и тканей, болезни трансплантат против хозяина, рассеянного склероза, гипер-IgE-синдрома, нодозного полиартериита, первичного билиарного цирроза, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, целиакии (глютенчувствительной энтеропатии), аутоиммунного гепатита, пернициозной анемии, аутоиммунной гемолитической анемии, псориаза, склеродермы, бульбоспинального паралича, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунного тиреоидита, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото, болезни иммунных комплексов, синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции (CFIDS), полимиозита и дерматомиозита, криоглобулинемии, тромболизиса, кардиомиопатии, вульгарного пемфигуса, интерстициального легочного фиброза, саркоидоза, сахарного диабета типа I и типа II, гиперчувствительности замедленного типа 1, 2, 3 и 4, аллергии или аллергических расстройств, астмы, синдрома Черджа-Строса (аллергического гранулематоза), атопического дерматита, аллергического и вызванного раздражением контактного дерматита, крапивницы, опосредованной IgE аллергии, атеросклероза, васкулита, идиопатических воспалительных миопатий, гемолитического заболевания, болезни Альцгеймера и хронической воспалительной димиелинизирующей полиневропатии.41. The method of claim 40, wherein said inflammatory disease or autoimmune disease is selected from the group consisting of systemic lupus erythematosus (SLE), lupus erythematosus, lupus nephritis, sarcoidosis, chronic polyarthritis in children, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, Reiter syndrome , ankylosing spondylitis and gouty arthritis, organ and tissue graft rejection, graft versus host disease, multiple sclerosis, hyper-IgE syndrome, nodular polyarteritis, primary biliary cirro a, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, celiac disease (gluten-sensitive enteropathy), autoimmune hepatitis, pernicious anemia, autoimmune hemolytic anemia, psoriasis, scleroderma, bulbospinal paralysis, autoimmune thrombocytopenic hypoimpidosis, thyroid syndrome, thyroid gland, thyroid syndrome, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid gland, thyroid syndrome, autoimmune thrombocytopenia, thyroid syndrome, autoimmune thrombocytopenia, and chronic fatigue and immune dysfunction (CFIDS), polymyositis and dermatomyositis, cryoglobulinemia, thrombolysis, cardiomyopathy, pemphigus vulgaris, inter official pulmonary fibrosis, sarcoidosis, type I and type II diabetes mellitus, delayed type 1, 2, 3 and 4 hypersensitivity, allergies or allergic disorders, asthma, Cherge-Strauss syndrome (allergic granulomatosis), atopic dermatitis, allergic and irritated contact dermatitis , urticaria, IgE-mediated allergies, atherosclerosis, vasculitis, idiopathic inflammatory myopathies, hemolytic diseases, Alzheimer's disease and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.
42. Способ по п.41, в котором указанный трансплантат органа или ткани выбран из группы, состоящей из сердца, легкого, почки, поджелудочной железы, кожи и костного мозга.42. The method according to paragraph 41, wherein said organ or tissue transplant is selected from the group consisting of a heart, lung, kidney, pancreas, skin, and bone marrow.
43. Способ по п.41, в котором указанное лечение дополнительно включает в себя проведение указанному пациенту по меньшей мере одного другого способа терапии, выбранного из группы, состоящей из хирургической операции, перфузии органов, лучевой терапии, стероидной терапии, нестероидной терапии, терапии антибиотиками, терапии противогрибковыми средствами, гормональной терапии, терапии цитокинами, терапии дерматологическими средствами, иммуносупрессивной терапии и терапии другими противовоспалительными моноклональными антителами.43. The method according to paragraph 41, wherein said treatment further includes conducting to said patient at least one other therapy method selected from the group consisting of surgery, organ perfusion, radiation therapy, steroid therapy, non-steroid therapy, antibiotic therapy , antifungal therapy, hormone therapy, cytokine therapy, dermatological therapy, immunosuppressive therapy and other anti-inflammatory monoclonal antibodies.
44. Способ по п.43, в котором указанным связанным с CD40 заболеванием является отторжение трансплантата органа или ткани, и пациенту также вводят иммунодепрессант, выбранный из группы, состоящей из циклоспорина, FK506, рапамицина, кортикостероидов, CTLA4-Ig и антитела против стимулятора B-лимфоцитов.44. The method of claim 43, wherein said CD40-related disease is organ or tissue transplant rejection, and an immunosuppressant selected from the group consisting of cyclosporin, FK506, rapamycin, corticosteroids, CTLA4-Ig, and anti-stimulant B antibodies is also administered to the patient. lymphocytes.
45. Способ идентификации антитела, которое ингибирует связывание C4BP с антигеном CD40, включающий в себя осуществление анализа конкурентного связывания между C4BP и антителом, которое связывает CD40.45. A method for identifying an antibody that inhibits the binding of C4BP to the CD40 antigen, comprising carrying out a competitive binding assay between the C4BP and the antibody that binds CD40.
46. Человеческое моноклональное антитело, которое способно специфично связываться с антигеном CD40 человека, экспрессируемым на поверхности CD40-экспрессирующей клетки человека, при этом указанное моноклональное антитело не обладает значимой агонистической активностью и связывание указанного антитела с указанным антигеном CD40 блокирует опосредованную C4BP передачу сигнала CD40 указанной клетки.46. A human monoclonal antibody that is capable of specifically binding to a human CD40 antigen expressed on the surface of a human CD40 expressing cell, wherein said monoclonal antibody does not have significant agonistic activity and binding of said antibody to said CD40 antigen blocks C4BP-mediated CD40 signaling of said cell .