RU2003116519A

RU2003116519A - Способ взаимодействия и промежуточные продукты, пригодные для получения цефалоспоринов

Info

Publication number: RU2003116519A
Application number: RU2003116519/04A
Authority: RU
Inventors: Хуан Карлос КОЛБЕРГ; Алессандро ДОНАДЕЛЛИ; Джованни ФОЛЬЯТО; Маурицио ДЗЕНОНИ
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2001-11-22
Publication date: 2004-12-27

Claims

1. Способ получения 3-замещенного циклическим простым эфиром цефалоспорина формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где группа СО₂R¹ представляет карбоновую кислоту или карбоксилатную соль и

R² имеет формулу:

где A¹ выбран из группы, состоящей из С_6-10-арила, С_1-10-гетероарила и С_1-10-гетероциклила;

А² выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6-алкила, С_3-10-циклоалкила, С_6-10-арила, С_1-6-алкил(СО)(С_1-6)алкил-О-, НО(СО)(С_1-6)алкила, моно-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкила), ди-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкила) и три-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкила);

включающий взаимодействие соединения формулы II

с соединением формулы III

R²-L (III),

где R² имеет указанные выше значения и

L выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, азидо, моно(С_1-6-алкил)карбоната, (С_1-6-алкил)карбоксилата, (С_6-10-арил)карбоксилата, моно-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкил)карбоксилата, ди-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкил)карбоксилата, ди-(С_1-6-алкил)фосфоротиоата, (С_1-6-алкил)сульфонила, моно-(С_1-6-алкил)(С_6-10-арил)сульфонила, ди-(С_1-6-алкил)(С_6-1-арил)сульфонила, (С_1-6-алкил)-(СО)-S-, циано-С_1-6-алкокси, С_6-10-арилокси, 3-бензтиазолилокси, 8-хинолинилокси и N-оксисукцинимидила,

в присутствии растворителя, основания, возможного конденсирующего агента и возможного катализатора.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию получения указанного соединения формулы II взаимодействием соединения формулы IV:

где R³ представляет пара-нитробензил или аллил и Х представляет галоген;

с подходящим снимающим защиту агентом в присутствии растворителя.

3. Способ получения 3-замещенного циклическим простым эфиром цефалоспорина формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где группа CO₂R¹ представляет карбоновую кислоту или карбоксилатную соль и

R² имеет формулу:

где A¹ выбран из группы, состоящей из С_6-10-арила, С_1-10-гетероарила или С_1-10-гетероциклила;

включающий взаимодействие соединения формулы V

где R² имеет указанные выше значения и R³ представляет пара-нитробензил или аллил;

4. Способ по п.3, дополнительно включающий получение указанного соединения формулы V взаимодействием соединения формулы IV:

где R³ представляет пара-нитробензил или аллил; и Х представляет галоген;

с соединением формулы III:

R²-L (III)

где R² имеет формулу:

А² выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6-алкила, С_3-10-циклоалкила, С_6-10-арила, С_1-6-алкил(СО)(С_1-6)алкил-О-, НО(СО)(С_1-6)алкила, моно-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкила), ди-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкила) и три-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкила), и

L выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, азидо, моно-(С_1-6-алкил)карбоната, (С_1-6-алкил)карбоксилата, (С_6-10-арил)карбоксилата, моно-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкил)карбоксилата, ди-(С_6-10-арил)(С_1-6-алкил)карбоксилата, ди(С_1-6-алкил)фосфоротиоата, (С_1-6-алкил)сульфонила, моно-(С_1-6-алкил)(С_6-10-арил)сульфонила, ди-(С_1-6-алкил)(С_6-10-арил)сульфонила, (С_1-6-алкил)-(СО)-S-, циано-С_1-6-алкокси, С_6-10-арилокси, 3-бензтиазолилокси, 8-хинолинилокси и N-оксисукцинимидила;

в присутствии растворителя.

5. Способ по п.1, где указанная часть А¹ указанного R² представляет аминотиазолил, где указанная аминогруппа указанного аминотиазолила является необязательно замещенной,

указанная часть А² указанного R² представляет С_1-6-алкил;

указанное соединение формулы III имеет формулу IIIa:

где L выбран из группы, состоящей из галогена, метансульфонила, диэтилфосфоротиоата и 3-бензтиазолилокси.

6. Способ по п.1, где указанный растворитель представляет собой воду, ацетон, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилацетамид, диметилформамид, ацетонитрил, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или их смеси и указанное основание является диизопропилэтиламином или гидроксидом натрия.

7. Способ по п.1, где указанный способ проводят в присутствии катализатора и конденсирующего агента, где указанный катализатор представляет собой катализатор типа кислоты Льюиса, выбранный из группы, состоящей из тригалогенида бора и галогенида алюминия, и где указанный конденсирующий агент выбран из группы, состоящей из N,N’-диэтилкарбодиимида, N,N’-дипропилкарбодиимида, N,N’-диизопропилкарбодиимида, N,N’-дициклогексилкарбодиимида, N-этил-N’-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимида, N,N’-карбонилдиимидазола и N,N’-карбонилдитиазола.

8. Способ по п.2, где указанный Х представляет хлор.

9. Способ по п.2, где указанный R³ представляет пара-нитробензил, указанный подходящий агент снятия защиты представляет собой дитионит натрия или каталитический гидрирующий агент, и указанным растворителем является ацетон, вода, тетрагидрофуран или их смеси.

10. Способ по п.3, где указанный R³ представляет аллил и указанным подходящим агентом снятия защиты является тетракистрифенилфосфинпалладий(0).

11. Способ по п.4, где указанным растворителем является метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смеси.

12. Соединение формулы II:

13. Соединение по п.12, где указанное соединение формулы II имеет энантиомерную или диастереомерную частоту от 96% до 100%.

14. Соединение формулы V:

где R² представляет ацил и R³ представляет пара-нитробензил или аллил.

15. Соединение по п.14, где указанное соединение формулы V имеет энантиомерную или диастереомерную чистоту от 96% до 100%.