RU2096407C1 - Derivatives of catechol and method for their production - Google Patents
Derivatives of catechol and method for their production Download PDFInfo
- Publication number
- RU2096407C1 RU2096407C1 RU9192016353A RU92016353A RU2096407C1 RU 2096407 C1 RU2096407 C1 RU 2096407C1 RU 9192016353 A RU9192016353 A RU 9192016353A RU 92016353 A RU92016353 A RU 92016353A RU 2096407 C1 RU2096407 C1 RU 2096407C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- methylidene
- nitrophenyl
- oxygen
- formula
- Prior art date
Links
- HIWLHTBICPTIJL-ZZXKWVIFSA-N C/C=C(\C(CC(C1I)=C)=O)/C1=O Chemical compound C/C=C(\C(CC(C1I)=C)=O)/C1=O HIWLHTBICPTIJL-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым производных катехола и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, которые являются полезными в качестве лекарств -антиоксидантов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу их получения. The invention relates to new derivatives of catechol and their pharmaceutically acceptable salts and esters, which are useful as antioxidant drugs. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds, and to a method for their preparation.
Медицинскими антиоксидантами являются соединения, которые могут быть использованы для профилактики или лечения повреждения ткани, вызванного перокислением липидов. Обычно считают, что клеточное повреждение радикалами, происходящими из кислорода, особенно то, что ассоциируется с перокислением липидов, является существенным фактором в заболеваниях сердца, ревматоидном артрите, раке, некоторых воспалительных заболеваниях, реакции отторжения при трансплантации, ишемии и даже в процессе старения. Medical antioxidants are compounds that can be used to prevent or treat tissue damage caused by lipid peroxidation. It is generally believed that cellular damage by radicals originating from oxygen, especially that associated with lipid peroxidation, is an essential factor in heart diseases, rheumatoid arthritis, cancer, some inflammatory diseases, rejection reactions during transplantation, ischemia, and even in the aging process.
В EP-A-343643 описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы:
где Ar является /i/ незамещенным фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним- тремя низшими алкилами, низшим алкокси, гидроксилом, налоидом, трифторметилом, NR10N11, где R10 и R11 независимо являются водородом или низшим алкилом, NO2, меркапто или низшим алкилтио, /iii/ нафтилом, /iv/ бензофуранилом, /v/ бензотиофенилом, /vi/ 2- или 3-тиенилом, /vii/ 2- или 3-индрлилом, /viii/ 2- или 3-фуранилом, или /ix/ 2-, 3- или 4-пиридилом, X является серой, кислородом, NH или NCH3, X1 является NH или NCH3, Y и Y1 являются кислородом или серой, и их фармацевтически приемлемые соли, которые, как установлено, являются ингибиторами 5-липоксигеназы и/или циклооксигеназы. В японской патентной публикации N 1052765, которая приведена в Кемикал Абстракс /CA 111/17/153788/, описаны производные тиазолидинона, которые являются полезными в качестве ингибиторов альдов-редуктазы. Гупта с сотр. в Eur, J, Med. Chem. 17 /5/, 448 52, 1982 и Сривастава с сотр. в Pharmazic 36 /4/, 252 3, 1981 описаны 2-тиоксо-4,6-пиримидииндионовые соединения, обладающие противоконвульсивной активностью. Сохда с сотр. в Chem. Pharm. Bull 31 /2/, 560 9. 1983 описали производные 2-тиоксолидиона, обладающие противоязвенной активностью.EP-A-343643 describes pharmaceutical compositions containing compounds of the formula:
where Ar is / i / unsubstituted phenyl, / ii / phenyl substituted with one to three lower alkyls, lower alkoxy, hydroxyl, naloid, trifluoromethyl, NR 10 N 11 , where R 10 and R 11 are independently hydrogen or lower alkyl, NO 2 , mercapto or lower alkylthio, / iii / naphthyl, / iv / benzofuranyl, / v / benzothiophenyl, / vi / 2- or 3-thienyl, / vii / 2- or 3-indrilyl, / viii / 2- or 3-furanyl or / ix / 2-, 3- or 4-pyridyl, X is sulfur, oxygen, NH or NCH 3 , X 1 is NH or NCH 3 , Y and Y 1 are oxygen or sulfur, and their pharmaceutically acceptable salts, which as set but are inhibitors of 5-lipoxygenase and / or cyclooxygenase. Japanese Patent Publication No. 1052765, which is cited in Chemical Abstracts / CA 111/17/153788 /, describes thiazolidinone derivatives that are useful as aldic reductase inhibitors. Gupta et al. in Eur, J, Med. Chem. 17/5 /, 448 52, 1982 and Srivastava et al. in Pharmazic 36/4 /, 252 3, 1981, 2-thioxo-4,6-pyrimidinedione compounds having anticonvulsant activity are described. Sokhda with sotr. at Chem. Pharm. Bull 31/2 /, 560 9. 1983 described derivatives of 2-thioxolidione with antiulcer activity.
Соединения настоящего изобретения могут быть представлены формулой I
где R2 является электроотрицательным заместителем, таким как нитро, галоид или цианогруппа, а R2 является группой, выбранной среди:
где R является водородом или алкилом, циклоалкилом, аралкилом, или арилом, где X1, X2, Y и Z независимо являются кислородом, серой или NR, где R имеет указанные ранее значения.Compounds of the present invention can be represented by formula I
where R 2 is an electronegative substituent, such as a nitro, halogen or cyano group, and R 2 is a group selected from:
where R is hydrogen or alkyl, cycloalkyl, aralkyl, or aryl, where X 1 , X 2 , Y and Z are independently oxygen, sulfur or NR, where R is as previously defined.
В одном варианте R2 является группой, содержащей пятичленное гетероциклическое кольцо, которое имеет формулу
в которой X1 и X2 оба являются NR, где R является водородом или алкилом, Y является кислородом или серой. Предпочтительные кольцевые системы включают 2-тиоксоимидазолидин-5-оны и 2, 5-имидазолидин-5-оны. Примеры таких соединений включают 4-/3,4-диокси-5-нитрофенил/метилиден-2-тиоксоимидазолидин-5-он, 4-/3,4-диокси-5-хлорфенил/метилиден-2-тиоксоимидазолидин-5-он, 4-/3,4-диокси-5-нитрофенил-метилиден/-2,5-имидазолидиндион и 4-//3, 4-диокси-5-цианофенил/метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он.In one embodiment, R 2 is a group containing a five-membered heterocyclic ring, which has the formula
in which X 1 and X 2 are both NR, where R is hydrogen or alkyl, Y is oxygen or sulfur. Preferred ring systems include 2-thioxoimidazolidin-5-ones and 2, 5-imidazolidin-5-ones. Examples of such compounds include 4- / 3,4-dioxo-5-nitrophenyl / methylidene-2-thioxoimidazolidin-5-one, 4- / 3,4-dioxo-5-chlorophenyl / methylidene-2-thioxoimidazolidin-5-one, 4- / 3,4-dioxo-5-nitrophenylmethylidene / -2,5-imidazolidinedione and 4 - // 3,4-dioxo-5-cyanophenyl / methylidene -2-thioxoimidazolidin-5-one.
В другом варианте R2 является группой
в которой X1 и Z независимо являются кислородом или серой, а X2 является NR, где R является водородом или алкилом. Предпочтительные кольцевые системы включают 2-тиоксотиазолидин-4-оны, 3-метил-2-тиоксотиазолидиноны и 4-тиоксотиазолидин-2-оны. Конкретные примеры представляют собой 5- //3,4-диокси-5-нитрофенил/-метилиден/-2-тиоксотиазолидин-4-он, 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/-3-метил-2-тиоксотиазолидин-4-он, 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/-тиазолидин-2, 4-дион, 5-//3, 4-диокси-5-хлорфенил/метилиден/тиазолидин-2, 4-дион, 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/-4- тиоксо-2-оксахолидинон, 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/ -4- иоксотиазолидин-2-он и 5-//3, 4-диокси-5-цианофенил/метилиден/-2-тиоксотиазолидин-4-он.In another embodiment, R 2 is a group
in which X 1 and Z are independently oxygen or sulfur, and X 2 is NR, where R is hydrogen or alkyl. Preferred ring systems include 2-thioxothiazolidin-4-ones, 3-methyl-2-thioxothiazolidinones and 4-thioxothiazolidin-2-ones. Specific examples are 5- // 3,4-dioxo-5-nitrophenyl / methylidene / -2-thioxothiazolidin-4-one, 5 - // 3, 4-dioxo-5-nitrophenyl / methylidene / -3-methyl -2-thioxothiazolidin-4-one, 5 - // 3, 4-dioxi-5-nitrophenyl / methylidene / -thiazolidin-2, 4-dione, 5 - // 3, 4-dioxi-5-chlorophenyl / methylidene / thiazolidin-2, 4-dione, 5 - // 3, 4-dioxi-5-nitrophenyl / methylidene / -4-thioxo-2-oxacholidinone, 5 - // 3, 4-dioxi-5-nitrophenyl / methylidene / - 4-ioxothiazolidin-2-one and 5 - // 3, 4-dioxo-5-cyanophenyl / methylidene / -2-thioxothiazolidin-4-one.
В другом варианте R2 является группой формулы
в которой X1 и Z независимо являются кислородом или серой, а Y и X2 являются NR, где R является водородом. Предпочтительной кольцевой системой является 2-аминотиазолидин-4-он. Конкретным примером является 5-//3, 4-диокси-5-нитрофенил/метилиден/ 2-аминотиазолидин-4-он.In another embodiment, R 2 is a group of the formula
in which X 1 and Z are independently oxygen or sulfur, and Y and X 2 are NR, where R is hydrogen. A preferred ring system is 2-aminothiazolidin-4-one. A specific example is 5 - // 3, 4-dioxi-5-nitrophenyl / methylidene / 2-aminothiazolidin-4-one.
В другом варианте R2 является группой, содержащей шестичленное гетероциклическое кольцо, которое имеет формулу:
где Y является кислородом или серой, X1 является NR, где R является водородом или алкилом. Предпочтительно является кислородом. Предпочтительные кольцевые системы включают пиримидин-2, 4, 6-трионы. Примеры таких соединений включают 5-/(3, 4-диокси-5-нитрофенил) метилидон/-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-пиримидинтрион и 5-/(3, 4-диокси-5-нитрофенил)метил/-(1H, 3H, 5H)-пиримидин-2, 4, 6-трион.In another embodiment, R 2 is a group containing a six-membered heterocyclic ring, which has the formula:
where Y is oxygen or sulfur, X 1 is NR, where R is hydrogen or alkyl. Preferably is oxygen. Preferred ring systems include pyrimidin-2, 4, 6-trions. Examples of such compounds include 5 - / (3, 4-dioxi-5-nitrophenyl) methylidone / -2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) -pyrimidinitrion and 5 - / (3,4-dioxi-5-nitrophenyl) methyl / - (1H, 3H, 5H) -pyrimidin-2, 4, 6-trion.
Термин "алкил", как он использован здесь в отношении самого или части другой группы, относится как к группам с прямой, так и с разветвленной цепью, предпочтительно с 1 8 атомами, более предпочтительно с 1 4 атомами углерода. The term “alkyl,” as used herein in relation to itself or part of another group, refers to both straight and branched chain groups, preferably with 1 to 8 atoms, more preferably with 1 to 4 carbon atoms.
Термин "арил", как он применен здесь, относится к моноциклической или бициклической группе, содержащей 6 или 10 атомов углерода в кольце. Конкретным примером является фенил. The term "aryl", as used here, refers to a monocyclic or bicyclic group containing 6 or 10 carbon atoms in the ring. A specific example is phenyl.
Термин "апил", как он применен здесь, относится к алкилкарбонилу, алкильная группа которого определена выше. The term “apyl,” as used herein, refers to an alkylcarbonyl group, the alkyl group of which is defined above.
Термин "ароил" относится к арилкарбонилу, арильная группа которого определена выше. The term "aroyl" refers to an aryl carbonyl group, the aryl group of which is defined above.
Термин "циклоалкил", как он применен здесь, относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, имеющим предпочтительно 5 7 атомов углерода. The term “cycloalkyl,” as used herein, refers to saturated cyclic hydrocarbon groups having preferably 5 7 carbon atoms.
Термин "галоид", как он применен здесь, относится к фтору, хлору, брому или иоду. Особенно предпочтительным является хлор. The term “halogen,” as used herein, refers to fluoro, chloro, bromo or iodo. Chlorine is particularly preferred.
Если является водородом, соединения настоящего изобретения могут существовать также в соответствующих таутомерных формах в зависимости от pH раствора. If it is hydrogen, the compounds of the present invention may also exist in their respective tautomeric forms depending on the pH of the solution.
Итак, когда R2 является пятичленным кольцом, когда X1 является NR, где R является водородом, таутомерные формы соединений согласно формуле Ia являются:
таутомеры, когда X2 является NR, где R является водородом
Таутомерные формы соединений, у которых R2 является шестичленным кольцом, соответственно являются:
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I. Изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы I, в котором альдегид формулы II
где R1 имеет указанные ранее значения, конденсируют при кислотном или щелочном катализе с соединением формулы III или IV, имеющим активную метиленовую группу
где X1, X2, Y и Z имеют указанные ранее значения, чтобы получить соединение Iа согласно настоящему изобретению, после чего двойную углерод-углеродную связь можно восстановить для получения соединения Ib согласно изобретению.So, when R 2 is a five-membered ring, when X 1 is NR, where R is hydrogen, the tautomeric forms of the compounds according to formula Ia are:
tautomers when X 2 is NR, where R is hydrogen
Tautomeric forms of compounds in which R 2 is a six-membered ring, respectively, are:
The invention also relates to a method for producing compounds of formula I. The invention provides a method for producing compounds of formula I, wherein the aldehyde of formula II
where R 1 has the above meanings, are condensed by acid or alkaline catalysis with a compound of formula III or IV having an active methylene group
where X 1 , X 2 , Y and Z are as previously defined to obtain compound Ia according to the present invention, after which the carbon-carbon double bond can be reduced to obtain compound Ib according to the invention.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам настоящих соединений. Обычно сложными эфирами, которые легко гидролизуются в физиологических условиях, являются те, что присоединены в фенольной гидроксильной группе в соединениях формулы I. Или одна из гидроксильных групп, или обе могут быть этерифицированы и при гидролизе группа или группы, образующие сложные эфиры, отщепляются, высвобождается активное соединение. Предпочтительными сложными эфирами являются ацильные или ароильные производные. The invention also relates to pharmaceutically acceptable salts and esters of the present compounds. Usually esters, which are easily hydrolyzed under physiological conditions, are those that are attached to the phenolic hydroxyl group in the compounds of formula I. Either one of the hydroxyl groups, or both can be esterified, and when hydrolyzed, the ester forming groups are cleaved, released active compound. Preferred esters are acyl or aroyl derivatives.
Соли соединений, когда они применимы, могут быть получены известными способами. Физиологически приемлемые соли являются полезными в качестве активных медикаментов. Однако предпочтительными являются натриевые, калиевые, аммонийные, кальциевые и магниевые соли. Salts of the compounds, when applicable, can be prepared by known methods. Physiologically acceptable salts are useful as active medicaments. However, sodium, potassium, ammonium, calcium and magnesium salts are preferred.
Эффективная доза соединения меняется значительно в зависимости от того, используются соединения для профилактики или лечения, серьезности состояния пациента и пути введения. Эффективная доза для людей составляет порядка 1 - 1000 мг в день. The effective dose of the compound varies significantly depending on whether the compounds are used for prophylaxis or treatment, the severity of the patient's condition and route of administration. The effective dose for humans is about 1 to 1000 mg per day.
Соединения, используемые в настоящем изобретении, формулируют в форме дозы, используя принципы, хорошо известные специалистaм в данной области. Соединения, согласно настоящему изобретению, дают пациенту как таковые или в сочетании с подходящим фармацевтическим материалом в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов, в результате чего содержание активного соединения в рецептуре составляет от 1 до 100% мас. The compounds used in the present invention are formulated in a dosage form using principles well known to those skilled in the art. The compounds of the present invention are administered to the patient as such or in combination with a suitable pharmaceutical material in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, emulsions, suspensions or solutions, as a result of which the active compound in the formulation is 1 to 100% by weight.
Выбор вспомогательных ингредиентов для рецептуры является обычным для специалистов в данной области. Очевидно, что подходящие растворители, гельобразующие ингредиенты, ингредиенты, образующие дисперсию, красители и т.п. используются обычным образом. The selection of auxiliary ingredients for the formulation is common for those skilled in the art. Appropriate solvents, gel forming ingredients, dispersion forming ingredients, colorants, and the like are obvious. used in the usual way.
Композиции могут быть введены энтерально или парентерально. The compositions may be administered enterally or parenterally.
Результаты испытания. Test results.
Способность к поглощению радикалов и соединений. The ability to absorb radicals and compounds.
Испытуемые соединения подвергают контролируемому перокислению пероксирадикалами, образующимися при термическом разложении 2,2-азобис-(1-аминопропана)•HCl при 37oC. Скорость образования радикалов определяется по усилению хемилюминисценции (ХЛ) люминола. Стехиометрические факторы рассчитывают, исходя из длительности ХЛ и того факта, что фенольный антиоксидан аналог витамина TROZOXR улавливает два радикала (Barclay L. et al. J. Am. Chem. Soc. 106 2479 2481, 1984). Результаты приведены в таблице.The test compounds are subjected to controlled peroxidation with peroxy radicals formed during the thermal decomposition of 2,2-azobis- (1-aminopropane) • HCl at 37 o C. The rate of radical formation is determined by enhancing the chemiluminescence (CL) of luminol. Stoichiometric factors are calculated based on the duration of CL and the fact that the phenolic antioxidant analogue of the vitamin TROZOX R traps two radicals (Barclay L. et al. J. Am. Chem. Soc. 106 2479 2481, 1984). The results are shown in the table.
1. 4-/(3,4-Диокси-5-хлорфенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он
2. 5-/(3,4-Диокси-5-цианофенил/метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-4-он
3. 4-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2, 5-имидазолиндион
4. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2-тиоксотиазолидин-4- он
5. 4-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он
6. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2, 4, 6-(1H, 3H, 5H)пиримидинтрион
7. 4-/(3,4-Диокси-5-цианофенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он.1.4 - / (3,4-dioxi-5-chlorophenyl) methylidene / -2-thioxoimidazolidin-5-one
2.5 - / (3,4-dioxi-5-cyanophenyl / methylidene / -2-thioxoimidazolidin-4-one
3.4 - / (3,4-dioxi-5-nitrophenyl) methylidene / -2, 5-imidazolinedione
4.5 - / (3,4-Dioxio-5-nitrophenyl) methylidene / -2-thioxothiazolidin-4-one
5.4 - / (3,4-dioxi-5-nitrophenyl) methylidene / -2-thioxoimidazolidin-5-one
6.5 - / (3,4-Dioxy-5-nitrophenyl) methylidene / -2, 4, 6- (1H, 3H, 5H) pyrimidine trion
7.4 - / (3,4-Dioxo-5-cyanophenyl) methylidene / -2-thioxoimidazolidin-5-one.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений согласно изобретению. The following examples illustrate the preparation of compounds of the invention.
Пример 1. 4-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он. Example 1. 4 - / (3,4-Dioxy-5-nitrophenyl) methylidene / -2-thioxoimidazolidin-5-one.
Раствор, содержащий 2,9 г (0,025 моль) 2-тиогидантоина, 4,6 г (0,025 моль) 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,25 мл пиперидина в 50 мл уксусной кислоты нагревают в течение 7 8 часов при 100oC. Отфильтровывают кристаллы и промывают 2-пропанолом. Выход 5,0 г (71,). Т.пл. 350oC (разл.).A solution containing 2.9 g (0.025 mol) of 2-thiohydantoin, 4.6 g (0.025 mol) of 3,4-dioxo-5-nitrobenzaldehyde and 0.25 ml of piperidine in 50 ml of acetic acid is heated for 7-8 hours at 100 o C. the Crystals are filtered off and washed with 2-propanol. Yield 5.0 g (71,). Mp 350 o C (decomp.).
Пример 2. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-3-тиоксотиазолидин-4-он. Example 2. 5 - / (3,4-Dioxy-5-nitrophenyl) methylidene / -3-thioxothiazolidin-4-one.
Раствор, содержащий 2,1 г (0,0157 моль) роданина, 2,76 г (0,0151 моль) 3, 4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,15 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты нагревают в течение 7 8 часов при 100oC. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и промывают 2-пропанолом. Выход 4,0 г (89%), т.пл. 350oC (разл.).A solution containing 2.1 g (0.0157 mol) of rhodanine, 2.76 g (0.0151 mol) of 3, 4-dioxo-5-nitrobenzaldehyde and 0.15 ml of piperidine in 10 ml of acetic acid is heated for 7-8 hours at 100 o C. After cooling, the crystals are filtered off and washed with 2-propanol. Yield 4.0 g (89%), mp. 350 o C (decomp.).
Пример 3. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-тиазолидин-2, 4-дион Раствор, содержащий 0,59 г (0,005 моль) тиазолидин-2,4-диона, 0,92 г (0,005 моль) 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,05 мл пиперидина в 5 мл уксусной кислоты нагревают 7 8 часов при 80oC. Отфильтровывают кристаллы и промывают этанолом. Выход 1,0 г (72%), т.пл. 295 298oC.Example 3. 5 - / (3,4-Dioxy-5-nitrophenyl) methylidene-thiazolidin-2, 4-dione A solution containing 0.59 g (0.005 mol) of thiazolidine-2,4-dione, 0.92 g (0.005 mol) of 3,4-dioxo-5-nitrobenzaldehyde and 0.05 ml of piperidine in 5 ml of acetic acid are heated for 7 8 hours at 80 ° C. The crystals are filtered off and washed with ethanol. Yield 1.0 g (72%), mp. 295 298 o C.
Пример 4. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2-аминотиазолидин-4-он. Example 4. 5 - / (3,4-Dioxy-5-nitrophenyl) methylidene / -2-aminothiazolidin-4-one.
Раствор, содержащий 0,58 г (0,005моль) 2-аминотиазолидин-4-она, 0,92 г (0,005 моль) 3,4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,05 мл пиперидина в 5 мл уксусной кислоты нагревают 24 часа при 100oC. Отфильтровывают продукт и промывают этанолом. Выход 1,2 г (86%), т.пл. 250oC (разл.).A solution containing 0.58 g (0.005 mol) of 2-aminothiazolidin-4-one, 0.92 g (0.005 mol) of 3,4-dioxo-5-nitrobenzaldehyde and 0.05 ml of piperidine in 5 ml of acetic acid is heated for 24 hours at 100 ° C. The product is filtered off and washed with ethanol. Yield 1.2 g (86%), mp. 250 o C (decomp.).
Пример 5. 5-/(3, 4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-4-тиоксотиазолидин-2-он. Example 5. 5 - / (3,4-Dioxo-5-nitrophenyl) methylidene-4-thioxothiazolidin-2-one.
Раствор, содержащий 0,67 г (0,005 моль) 4-тиоксотиазолидин-2-она. 0,92 г (0,005 моль) 3, 4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,05 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты нагревают 8 часов при 100oC. Продукт отфильтровывают и промывают 2-проганолом. Выход 1,14 г (76,5%), т.пл. 350oC (разл.).A solution containing 0.67 g (0.005 mol) of 4-thioxothiazolidin-2-one. 0.92 g (0.005 mol) of 3, 4-dioxo-5-nitrobenzaldehyde and 0.05 ml of piperidine in 10 ml of acetic acid are heated for 8 hours at 100 ° C. The product is filtered off and washed with 2-proganol. Yield 1.14 g (76.5%), mp. 350 o C (decomp.).
Пример 6. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-3-метил-2-тиоксотиазолидин-4-он. Example 6. 5 - / (3,4-Dioxo-5-nitrophenyl) methylidene / -3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-one.
Раствор, содержащий 0,74 г (0,005 моль) 3-метил-2-тиоксотиазолидин-4-она, 0,92 г (0,005 моль) 3,4-диокси-5-нитробензальдегида, 0,05 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты нагревают 8 часов при 100oC. Продукт фильтруют и промывают 2-пропанолом. Выход 0,87 г (56%), т.пл. 274 276oC.A solution containing 0.74 g (0.005 mol) of 3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-one, 0.92 g (0.005 mol) of 3,4-dioxo-5-nitrobenzaldehyde, 0.05 ml of piperidine in 10 ml of acetic acids are heated for 8 hours at 100 ° C. The product is filtered and washed with 2-propanol. Yield 0.87 g (56%), mp. 274 276 o C.
Пример 7. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)пиримидинтрион. Example 7. 5 - / (3,4-Dioxy-5-nitrophenyl) methylidene / -2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) pyrimidine trion.
К раствору, содержащему 1,28 г (0,01 моль) барбитуровой кислоты и 1,83 г (0,01 моль 3,4-диокси-5-нитробензальдегида в 20 мл 2-пропанола, постепенно прибавляют 5,0 мл тионилхлорида. Смесь перемешивают 100 часов при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Выход 1,28 г (44%), т.пл. 269 - 272oC.To a solution containing 1.28 g (0.01 mol) of barbituric acid and 1.83 g (0.01 mol of 3,4-dioxo-5-nitrobenzaldehyde in 20 ml of 2-propanol, 5.0 ml of thionyl chloride are gradually added. The mixture was stirred for 100 hours at room temperature, the product was filtered off, washed with 2-propanol and recrystallized from acetic acid. Yield 1.28 g (44%), mp 269-272 ° C.
Пример 8. 4-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил) метилиден/-2, 5-имидазолидиндион. Example 8. 4 - / (3,4-Dioxy-5-nitrophenyl) methylidene / -2, 5-imidazolidinedione.
Раствор, содержащий 0,65 г гидантоина, 0,92 г 3, 4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,15 г ацетата аммония в 15 мл уксусной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Продукт отфильтровывают и промывают уксусной кислотой и 2-пропанолом. Выход 0,56 г (42%). Т.пл. 350oC.A solution containing 0.65 g of hydantoin, 0.92 g of 3, 4-dioxo-5-nitrobenzaldehyde and 0.15 g of ammonium acetate in 15 ml of acetic acid was refluxed overnight. The product is filtered off and washed with acetic acid and 2-propanol. Yield 0.56 g (42%). Mp 350 o C.
Пример 9. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метилиден/-4-тиоксо-2-оксазолидинон. Example 9. 5 - / (3,4-Dioxo-5-nitrophenyl) methylidene / -4-thioxo-2-oxazolidinone.
Раствор, содержащий 0,25 г 4-тиоксо-2-оксазолона, 0,38 г 3, 4-диокси-5-нитробензальдегида и 0,1 мл пиперидина в 5 мл уксусной кислоты, нагревают всю ночь при 100oC. Продукт фильтруют и промывают уксусной кислотой, Выход 0,05 г, т.пл. 245oC
Пример 10. 4-/(3,4-Диокси-5-цианофенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолидин-5-он.A solution containing 0.25 g of 4-thioxo-2-oxazolone, 0.38 g of 3, 4-dioxo-5-nitrobenzaldehyde and 0.1 ml of piperidine in 5 ml of acetic acid is heated overnight at 100 ° C. The product is filtered. and washed with acetic acid, Yield 0.05 g, mp. 245 o C
Example 10.4 - / (3,4-Dioxo-5-cyanophenyl) methylidene / -2-thioxoimidazolidin-5-one.
Раствор, содержащий 0,58 г тиогидантоина, 0,82 г 3,4-диокси-5-цианобензальдегида и 0,1 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты, нагревают 4 часа при 100oC. Продукт фильтруют и промывают эфиром. Выход 0,51 г, т.пл. 210 213oC.A solution containing 0.58 g of thiohydantoin, 0.82 g of 3,4-dioxo-5-cyanobenzaldehyde and 0.1 ml of piperidine in 10 ml of acetic acid is heated for 4 hours at 100 ° C. The product is filtered and washed with ether. Yield 0.51 g, mp. 210 213 o C.
Пример 11. 5-/(3,4-Диокси-5-дианофенил)метилиден/-2-тиоксотиазолидин-4-он. Example 11. 5 - / (3,4-Dioxo-5-dianophenyl) methylidene / -2-thioxothiazolidin-4-one.
Раствор, содержащий 0,61 г роданина, 0,72 г 3, 4-диокси-5- цианобензальдегида и 0,1 мл пиперидина в 10 мл уксусной кислоты, нагревают 4 часа при 100oC. Продукт фильтруют и промывают 2-пропанолом. Выход 0,35 г т.пл. 350oC.A solution containing 0.61 g of rhodanine, 0.72 g of 3, 4-dioxo-5-cyanobenzaldehyde and 0.1 ml of piperidine in 10 ml of acetic acid is heated for 4 hours at 100 ° C. The product is filtered and washed with 2-propanol. Yield 0.35 g mp 350 o C.
Пример 12. 4-/(3,4-Диокси-5-хлорфенил)метилиден/-2-тиоксоимидазолин-5-он. Example 12. 4 - / (3,4-Dioxo-5-chlorophenyl) methylidene / -2-thioxoimidazolin-5-one.
Раствор, содержащий 1,16 г тиогидантоина, 1,72 г 3,4-диокси-5-хлорбензальдегида и 0,2 мл пиперидина в 20 мл уксусной кислоты, нагревают 4 часа при 100oC. Продукт фильтруют и промывают эфиром. Выход 1,0 г, т.пл. 303 304oC.A solution containing 1.16 g of thiohydantoin, 1.72 g of 3,4-dioxo-5-chlorobenzaldehyde and 0.2 ml of piperidine in 20 ml of acetic acid is heated for 4 hours at 100 ° C. The product is filtered and washed with ether. Yield 1.0 g, mp. 303 304 o C.
Пример 13. 5-/(3,4-Диокси-5-хлорфенил)метилиден/тиазолидин-2,4-дион.2 Раствор, содержащий 1,33 г тиазолидин 2,4-диона, 1,72 г 3,4 - диокси-5-хлорбензальдегида и 2 мл пиперидина в 20 мл уксусной кислоты, нагревают 5 часов при 100oC. Выход 1,9 г (70%). Т.пл. 299 301oC.Example 13. 5 - / (3,4-Dioxo-5-chlorophenyl) methylidene / thiazolidine-2,4-dione. 2 A solution containing 1.33 g of
Пример 14. 5-/(3,4-Диокси-5-нитрофенил)метил/-(1H, 3H, 5H)-пиримидин-2,4,6-трион. Example 14. 5 - / (3,4-Dioxy-5-nitrophenyl) methyl / - (1H, 3H, 5H) -pyrimidine-2,4,6-trion.
К суспензии 5-/(3,4-диокси-5-нитрофенил)метилиден/-(1H, 3H, 5H)-пиримидин-2,4,6-триона (пример 7) (1 г) в 30 мл воды постепенно прибавляют раствор 2 г боргидрида натрия в 10 мл воды. Раствор перемешивают 15 минут при комнатной температуре и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Продукт фильтруют и промывают водой. Выход 0,7 г т.пл. 263 6oC.To a suspension of 5 - / (3,4-dioxi-5-nitrophenyl) methylidene / - (1H, 3H, 5H) -pyrimidine-2,4,6-trion (Example 7) (1 g) in 30 ml of water are gradually added a solution of 2 g of sodium borohydride in 10 ml of water. The solution was stirred for 15 minutes at room temperature and acidified with 1 N. hydrochloric acid. The product is filtered and washed with water. Yield 0.7 g mp 263 6 o C.
Claims (11)
где R1 нитрогруппа и R2 группа
где X1, X2, Y и Z, независимо, является кислородом, серой или NR, где R водород или С1 - 3- алкил,
или R1 цианогруппа и R2, как определено выше, и X1 NH или S; X2 NH; Y S; Z 0,
или R1 хлор; R2, как определено выше; X1 NH или S; X2 NH; Y S или 0; Z 0,
или R1 нитрогруппа и R2 группа
или
где Y кислород; X1 NH,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.1. Derivatives of catechol of General formula I
where R 1 nitro group and R 2 group
where X 1 , X 2 , Y and Z, independently, is oxygen, sulfur or NR, where R is hydrogen or C 1 - 3 is alkyl,
or R 1 is cyano and R 2 as defined above, and X 1 NH or S; X 2 NH; YS; Z 0
or R 1 is chlorine; R 2 as defined above; X 1 NH or S; X 2 NH; YS or 0; Z 0
or R 1 nitro group and R 2 group
or
where Y is oxygen; X 1 NH,
or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
где X1 и X2 оба являются NR, где R водород или С1 - 3-алкил; Y кислород или сера и Z кислород или сера,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.2. The compound according to claim 1, characterized in that R 2 a group of formula Ia
where X 1 and X 2 are both NR, where R is hydrogen or C 1 - 3 -alkyl; Y is oxygen or sulfur and Z is oxygen or sulfur,
or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
в которой X1 и Z независимо кислород или сера;
X2 NR, в котором R водород,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.4. The compound according to claim 1, characterized in that R 2 a group of formula Ia
in which X 1 and Z are independently oxygen or sulfur;
X 2 NR in which R is hydrogen,
or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
где X1 Z независимо кислород или сера; Y и X2 NR, где R водород,
или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир.6. The compound according to claim 1, characterized in that R 1 nitro; R 2 group of formula Ia
where X 1 Z is independently oxygen or sulfur; Y and X 2 NR, where R is hydrogen,
or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
или
где Y кислород; X1 NH, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир.8. The compound according to claim 1, characterized in that R 1 nitro group and R 2 group
or
where Y is oxygen; X 1 NH, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
где R1 нитрогруппа и R2 группа
где X1, X2, Y и Z независимо являются кислородом, серой или NR, где R водород или C1 - 3-алкил,
или R1 цианогруппа и R2, как определено выше, и X1 NH или S и Z О,
или R1 хлор и R2, как определено выше; X1 NH или S; X2 NH; Y S или 0; Z 0,
или R1 нитрогруппа и R2 группа
или
где Y кислород; X1 NH,
отличающийся тем, что конденсируют альдегид формулы II
где R1 имеет вышеуказанное значение,
с соединением формулы III или IV, имеющими активную метиленовую группу
или
где X1, X2, Y и Z имеют вышеуказанные значения,
с получением соединений формулы I, причем когда R2 группа формулы
двойная связь может быть затем восстановлена.10. The method of obtaining the compounds of formula I
where R 1 nitro group and R 2 group
where X 1 , X 2 , Y and Z are independently oxygen, sulfur or NR, where R is hydrogen or C 1 - 3 -alkyl,
or R 1 is cyano and R 2 as defined above, and X 1 NH or S and Z O,
or R 1 chlorine and R 2 as defined above; X 1 NH or S; X 2 NH; YS or 0; Z 0
or R 1 nitro group and R 2 group
or
where Y is oxygen; X 1 NH,
characterized in that the condensed aldehyde of the formula II
where R 1 has the above meaning,
with a compound of formula III or IV having an active methylene group
or
where X 1 , X 2 , Y and Z have the above meanings,
to obtain compounds of formula I, wherein when R 2 is a group of formula
the double bond can then be restored.
27.04.90 R1 нитрогруппа и R2 группа
где X1, X2, Y и Z, независимо, кислород, сера или NR, где R водород или С1 - 3-алкил,
или R1 цианогруппа и R2, как определено выше; X1 - NH или S; X2 NH; Y S; Z 0,
или R1 нитрогруппа и R2 группа
или
где Y кислород; X NH.Priority by signs:
04/27/90 R 1 nitro group and R 2 group
where X 1 , X 2 , Y and Z, independently, oxygen, sulfur or NR, where R is hydrogen or C 1 - 3 -alkyl,
or R 1 is a cyano group and R 2 is as defined above; X 1 is NH or S; X 2 NH; YS; Z 0
or R 1 nitro group and R 2 group
or
where Y is oxygen; X NH.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9009565.4 | 1990-04-27 | ||
| GB909009565A GB9009565D0 (en) | 1990-04-27 | 1990-04-27 | New pharmacologically active catechol derivatives |
| GB9101563.6 | 1991-01-24 | ||
| PCT/FI1991/000124 WO1991017151A1 (en) | 1990-04-27 | 1991-04-26 | New pharmacologically active catechol derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU92016353A RU92016353A (en) | 1996-10-10 |
| RU2096407C1 true RU2096407C1 (en) | 1997-11-20 |
Family
ID=10675147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9192016353A RU2096407C1 (en) | 1990-04-27 | 1991-04-26 | Derivatives of catechol and method for their production |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9009565D0 (en) |
| RU (1) | RU2096407C1 (en) |
| ZA (1) | ZA912858B (en) |
-
1990
- 1990-04-27 GB GB909009565A patent/GB9009565D0/en active Pending
-
1991
- 1991-04-16 ZA ZA912858A patent/ZA912858B/en unknown
- 1991-04-26 RU RU9192016353A patent/RU2096407C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Med. Chem. - Chim Fher 1982 17(5), 448 - 52. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA912858B (en) | 1992-01-29 |
| GB9009565D0 (en) | 1990-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5889037A (en) | Pharmacologically active catechol derivatives | |
| US5939462A (en) | NPY5 receptor antagonists and methods for using same | |
| JP3011955B2 (en) | Heterocyclic compound and method for producing the same | |
| DE69208263T2 (en) | SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE AS ANGIOTENSIN II ANTAGONISTS | |
| EP1398032A1 (en) | 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds | |
| IE83426B1 (en) | New pharmacologically active catechol derivatives | |
| WO2004024161A1 (en) | Novel 2-amino-4-oxoquinazolones as lxr nuclear receptor binding compounds with partial agonistic properites | |
| IE58443B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| JP3086692B2 (en) | Phenamate 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as anti-inflammatory agents | |
| DE69020394T2 (en) | Aldose reductase inhibitor. | |
| RU2096407C1 (en) | Derivatives of catechol and method for their production | |
| US6121303A (en) | Pharmacologically active catechol derivatives | |
| US4397849A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| BG61646B1 (en) | Pharmacologically active catechin derivatives, method for their preparation and usage | |
| JPH0223548B2 (en) | ||
| US5468761A (en) | 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity | |
| HRP921248A2 (en) | New pharmacologically active catehol derivatives | |
| JPH0261474B2 (en) | ||
| CZ281121B6 (en) | Catechol compound, process of its preparation, pharmaceutical composition containing thereof and the use of the compound | |
| IE54121B1 (en) | Pharmaceutically active imidazolecarboxylic acid derivatives | |
| RO109841B1 (en) | Catechol derivates and preparation process therefor | |
| JP2006503042A (en) | Calcium channel blockers | |
| US3558646A (en) | 2-oxo-3-indolinylidene hydrazides of alkanoic acids | |
| US20090048310A1 (en) | Agent for prevention/treatment of disease caused by acyclovir-resistant herpesvirus | |
| JP2004123536A (en) | Phenylthiazolidinedione derivative and medicinal application thereof |