RU2088581C1 - Azethidine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis and composition based on thereof showing antimicrobial effect - Google Patents
Azethidine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis and composition based on thereof showing antimicrobial effect Download PDFInfo
- Publication number
- RU2088581C1 RU2088581C1 RU9393004798A RU93004798A RU2088581C1 RU 2088581 C1 RU2088581 C1 RU 2088581C1 RU 9393004798 A RU9393004798 A RU 9393004798A RU 93004798 A RU93004798 A RU 93004798A RU 2088581 C1 RU2088581 C1 RU 2088581C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- azetidinyl
- dihydro
- methyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Изобретение касается новых азетидиновых производных пиридонкарбоновых кислот, таких как 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-карбоновые, 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновые и 2,3-дигидро-7-оксо-7H-пиридо [1,2,3-де][1,4]бензоксазин-6-карбоновые кислоты, терапевтически пригодные соли этих соединений, способов их получения, а также их применения в качестве медицинских продуктов. The invention relates to new azetidine derivatives of pyridone carboxylic acids, such as 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic, 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic and 2,3-dihydro-7-oxo- 7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acids, therapeutically suitable salts of these compounds, methods for their preparation, as well as their use as medical products.
Соединения, являющиеся объектом изобретения, могут использоваться в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты, а также для получения медицинских препаратов. The compounds of the invention can be used in the pharmaceutical industry as intermediates, as well as for the manufacture of medicaments.
Предлагаемое изобретение является продолжением изобретения, описанного в Европейском патенте (EP) N 324 298, который охватывает азетидиновые производные хинолонов и пиридобензоксазинов, а также продолжением изобретения, описанного в EP N 388 298, которое охватывает различные азетидиновые производные нафтиридинов, хинолонов и пиридобензоксазинов, причем каждое из этих производных является соединением, обладающим очень высокой противомикробной активностью. The present invention is a continuation of the invention described in European Patent (EP) N 324,298, which encompasses azetidine derivatives of quinolones and pyridobenzoxazines, as well as a continuation of the invention described in EP N 388 298, which encompasses various azetidine derivatives of naphthyridines, quinolones and pyridobenzoxazines, each of these derivatives is a compound having very high antimicrobial activity.
Новые азетидиновые производные 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновых, 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновых и 2,3-дигидро-7-оксо-7H-пиридо [1,2,3-де] [1,4] -бензоксазин-6-карбоновых кислот, которые составляют объект данного изобретения, обладают очень высоким противомикробным действием. Соединения, составляющие объект предлагаемого изобретения, отвечают общей форме (I). New azetidine derivatives of 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic, 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic and 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3 -de] [1,4] -benzoxazine-6-carboxylic acids, which are the subject of this invention, have a very high antimicrobial effect. The compounds constituting the object of the invention meet the general form (I).
в которой A представляет собой атом азота или при желании атом углерода со связанным с ним атомом водорода (C-H), или при желании атом углерода со связанным с ним атомом галогена (C-X), и в этом случае X представляет собой атом хлора, фтора;
R1 группу низшего алкила или циклоалкила, фенил, дизамещенный фтором,
R2 атом водорода, группу низшего алкила;
R3 аминогруппу или NH (низший алкил);
R4 и R5 (могут быть одинаковыми или различными) атом водорода или группу низшего алкила;
R6 атом водорода или аминогруппу.
in which A represents a nitrogen atom or, if desired, a carbon atom with an attached hydrogen atom (CH), or optionally a carbon atom with an associated halogen atom (CX), in which case X represents a chlorine atom, fluorine atom;
R 1 a lower alkyl or cycloalkyl group, phenyl disubstituted by fluorine,
R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group;
R 3 is an amino group or NH (lower alkyl);
R 4 and R 5 (may be the same or different) a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 6 is a hydrogen atom or an amino group.
В зависимости от числа, типа и относительного положения азетидиновые заместители могут включать вплоть до трех хиральных центров, каждое с конфигурацией "R" или "S";
Изобретение охватывает также физиологически пригодные соли этих соединений, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, или с органическими кислотами, такими как толуолсульфонаты или метилсульфонаты.Depending on the number, type, and relative position, azetidine substituents may include up to three chiral centers, each with an “R” or “S” configuration;
The invention also encompasses physiologically suitable salts of these compounds formed with inorganic acids, such as hydrochloric acid, or with organic acids, such as toluenesulfonates or methylsulfonates.
Стереохимия данных продуктов, составляющих предмет изобретения, определяется стереохимией исходных материалов. Путем выбора стереоизомеризма каждого исходного материала могут быть получены все возможные стереоизомеры. В случае, когда продукт реакции представляет собой смесь стереоизомеров, данные соединения могут быть разделены, а их конфигурация может быть установлена хорошо известными методами. The stereochemistry of these products constituting the subject of the invention is determined by the stereochemistry of the starting materials. By selecting the stereoisomerism of each source material, all possible stereoisomers can be obtained. In the case where the reaction product is a mixture of stereoisomers, these compounds can be separated, and their configuration can be established by well-known methods.
Новые производные общей формулы (I) могут быть получены согласно данному изобретению следующим образом. New derivatives of the general formula (I) can be prepared according to the invention as follows.
Путем реакции соединения общей формулы (II)
в которой A, R1, R6 имеют указанные выше значения, и Z представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора или фтора, с азетидином общей формулы
в которой R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения. Гетероциклические соединения общей формулы (II), которые могут использоваться в качестве исходных продуктов для получения соединений, отвечающих изобретению, представляют собой соединения, описанные, например, в работе H. Koga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue and T.Irikura J.Med. Chem. 1980, 23 1358 или в работе H. Egawa, T. Miyamoto, A. Minamida, Y. Nishimura, H. Gkada, H. Uno, J. Matsumoto, J. Med. Chem. 1984, 27 1543, или в работе Д.Т. W. Chu, P. B. Fernandes, A. K.Claiborne, L. Shen u A. G. Pernet, Drugs, Exptl. Chim. Res. 1988, 14, 379.By reaction of a compound of general formula (II)
in which A, R 1 , R 6 have the above meanings, and Z represents a halogen atom, preferably a chlorine or fluorine atom, with azetidine of the general formula
in which R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the above meanings. Heterocyclic compounds of the general formula (II), which can be used as starting materials for the preparation of the compounds of the invention, are compounds described, for example, by H. Koga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue and T. Irikura J. Med. Chem. 1980, 23, 1358, or H. Egawa, T. Miyamoto, A. Minamida, Y. Nishimura, H. Gkada, H. Uno, J. Matsumoto, J. Med. Chem. 1984, 27 1543, or in the work of D.T. W. Chu, PB Fernandes, AK Claiborne, L. Shen u AG Pernet, Drugs, Exptl. Chim. Res. 1988, 14, 379.
Кроме того, соединения общей формулы (III), которые представляют собой другие исходные материалы для получения соединений, отвечающих изобретению, имеющих общую формулу (I), являются уже известными или синтезируются как описано, например, в работе A. G. Anderson u R. Zok, J. Org. Chem. 1972, 37. 3953 в работе R. H. Higgins u N. H. Cromwell, J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 1059, а также в работе N. H. Cromwell u B.Phillips, Chem. Revs. 1979, 79, 331, и в работе J.Frigola-Constansa, A. Colombo-Pinol, J. Pares-Colominas, Евр. патентная заявка (EP) N 406112. In addition, compounds of general formula (III), which are other starting materials for the preparation of compounds of the invention having general formula (I), are already known or synthesized as described, for example, by AG Anderson u R. Zok, J .Org. Chem. 1972, 37. 3953 in R. H. Higgins u N. H. Cromwell, J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 1059, and also by N. H. Cromwell and B. Phillips, Chem. Revs. 1979, 79, 331, and J. Frigola-Constansa, A. Colombo-Pinol, J. Pares-Colominas, Heb. Patent Application (EP) N 406112.
Азетидины общей формулы (III) в зависимости от числа, типа и относительного положения заместителей могут включать вплоть до трех хиральных центров и могут быть получены различные стереоизомеры либо путем асимметрического синтеза, либо путем различного типа разделений согласно известным способам органической химии. The azetidines of general formula (III), depending on the number, type and relative position of the substituents, can include up to three chiral centers and various stereoisomers can be obtained either by asymmetric synthesis or by various types of separations according to known methods of organic chemistry.
Реакция осуществляется в присутствии подходящего растворителя, например диметилсульфоксида, диметилформамида, пиридина, триалкиламинов, такие как триэтиламин, метиленхлорид или хлорофлом, или в присутствии простых эфиров, таких как тетрагидрофуран или диоксан, или в присутствии смесей этих растворителей. The reaction is carried out in the presence of a suitable solvent, for example dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, pyridine, trialkylamines, such as triethylamine, methylene chloride or chlorofl, or in the presence of ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or in the presence of mixtures of these solvents.
Наиболее подходящие температуры находятся в пределах от комнатной температуры обратного флегмоборазования растворителя, и продолжительность реакции составляет от 1 до 24 ч. В нижеследующих примерах описывается получение новых производных, отвечающих изобретению. The most suitable temperatures range from room temperature to reverse reflux the solvent and the reaction time is from 1 to 24 hours. The following examples describe the preparation of new derivatives of the invention.
Эти примеры даются просто как иллюстрации, но не как ограничения объема изобретения. These examples are given merely as illustrations, but not as limitations on the scope of the invention.
Пример 1. Получение 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил]-1- (2,4-дифторфенил)-6 фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Example 1. Obtaining 7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azetidinyl] -1- (2,4-difluorophenyl) -6 fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3 -quinoline carboxylic acid.
Смесь 8,0 (23,7 ммоль) 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор, 1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 5,7 г (35,8 ммоля) (2S, 3R)-3-амино-2-метилазетидиндихлоргидрата и 25 мл (245 ммолей) триэтилена в 80 мл пиридина нагревают до 110oC в закрытой емкости в течение 2 ч. Смесь охлаждается, и продукт промывается водой, этанолом и простым эфиром. В результате получается 7,7 (19,1 ммоль)- 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил-1-(2,4- дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, с температурой плавления 227 230oC
[α]
Спектр 1H ЯМР (300 МГц) Диметилсульфоксид (DMSO-d6 трифторуксусная К-та (TFA) 1,25 и 1,31 (2 х д.J 6,50 Гц, 3Н) 3,62 3,92 (м. 2Н); 4,20 4,42 (m 2H); 5,76 (д. J 6,84 Гц, 1Н); 7,41 (м. 1Н); 7,67 (м. 1Н); 7,84 7,98 (м. 2Н (δ 7,94), J 12,7 Гц); 8,23 (шир. 3Н); 877 и 8,80 (2хс.1Н). ИК-Спектр (KBr) 1630, 1611, 1509.Mixture of 8.0 (23.7 mmol) of 1- (2,4-difluorophenyl) -6,7-difluoro, 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, 5.7 g (35.8 mmol) ) (2S, 3R) -3-amino-2-methylazetidine dichlorohydrate and 25 ml (245 mmol) of triethylene in 80 ml of pyridine are heated to 110 ° C. in a closed container for 2 hours. The mixture is cooled and the product is washed with water, ethanol and simple ether. The result is 7.7 (19.1 mmol) - 7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azetidinyl-1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid, with a melting point of 227,230 o C
[α]
Spectrum 1 H NMR (300 MHz) Dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 trifluoroacetic K-ta (TFA) 1.25 and 1.31 (2 x D, 6.50 Hz, 3H) 3.62 3.92 (m. 2H); 4.20 4.42 (m 2H); 5.76 (d. J 6.84 Hz, 1H); 7.41 (m. 1H); 7.67 (m. 1H); 7.84 7.98 (m 2H (δ 7.94), J 12.7 Hz); 8.23 (br 3H); 877 and 8.80 (2x 1H). IR Spectrum (KBr) 1630, 1611 , 1509.
Соединения, идентифицированные в соответствии с примерами 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 17, 20, 23, 26, 27, 28, 29 и 30, получаются таким же образом. Данные для их идентификации представлены в табл. 1 и 2. Compounds identified in accordance with Examples 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 17, 20, 23, 26, 27, 28, 29, and 30 are obtained in the same manner. The data for their identification are presented in table. 1 and 2.
Пример 2. Получение пар-толуолсульфонатной соли 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил-1-(2,4-дифторметил)-6-фтор-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Example 2. Obtaining a par-toluenesulfonate salt of 7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azetidinyl-1- (2,4-difluoromethyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4 -oxo-3-quinolinecarboxylic acid.
Раствор пара-толулсульфокислоты и в этаноле вводятся в суспензию 0,2 (0,50 ммоль) 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] 1-(2,4-дифторметил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 3 мл этанола при температуре кипения, до тех пор, пока pH не становиться слабо кислотным (6). A solution of p-toluenesulfonic acid and in ethanol is introduced into a suspension of 0.2 (0.50 mmol) 7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azetidinyl] 1- (2,4-difluoromethyl) - 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid in 3 ml of ethanol at boiling point until the pH becomes slightly acidic (6).
После охлаждения осажденный твердый продукт фильтруется и промывается холодным этанолом, и в результате получается 0,23 г (0,40 ммоль) пара-толуолсульфонатной соли -7-[(2S, 3R)-амино-2-метил -1-азетидинил]-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с температурой плавления 214 216oC
[α]
Спектр 1Н ЯРМ (300 МГц) DMSO-d6) 1,26 и 1,32 (2 х д, J 6,1 Гц, 3Н); 2,28 (с. 3Н); 3,64 3,92 (м. 2Н); 4,16 4,42 (м. 2Н); 5,76 (д. J 7,3 Гц, IH); 7,11, 7,46 (система AB J 7,98 Гц, 4H); 7,72 7,84 (м. 4Н) δ 7,98, д. J 12,68 Гц); 8,16 (шир. 3Н); 8,81 и 8,85 (2 х с. НН). ИК-Спектр (KBr) 1729, 1630, 1507, 1460.After cooling, the precipitated solid was filtered and washed with cold ethanol to give 0.23 g (0.40 mmol) of the para-toluenesulfonate salt of -7 - [(2S, 3R) amino-2-methyl -1-azetidinyl] - 1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid with a melting point of 214 216 o C
[α]
Spectrum 1 H NMR (300 MHz) DMSO-d 6 ) 1.26 and 1.32 (2 x d, J 6.1 Hz, 3H); 2.28 (s. 3H); 3.64 3.92 (m, 2H); 4.16 4.42 (m, 2H); 5.76 (d. J, 7.3 Hz, IH); 7.11, 7.46 (system AB J 7.98 Hz, 4H); 7.72 7.84 (m, 4H) δ 7.98, d. J 12.68 Hz); 8.16 (br. 3H); 8.81 and 8.85 (2 x s. HH). IR Spectrum (KBr) 1729, 1630, 1507, 1460.
Пример 24. Получение хлоргидрата 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Example 24. Preparation of 7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azetidinyl] -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo hydrochloride -3-quinoline carboxylic acid.
Раствор соляной кислоты в этаноле вводится в суспензию 1,0 г (2,48 ммоль)-7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 20 мл этанола при температуре кипения до тех пор, пока pH не становиться слабо кислой (6). После охлаждения осажденный твердый продукт отфильтровывается и промывается холодным этанолом, и получается 0,86 г (1,95 ммоль) хлористоводородной соли -7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азитидинил]-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, с температурой плавления 211 214oC.A solution of hydrochloric acid in ethanol is added to a suspension of 1.0 g (2.48 mmol) -7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azetidinyl] 1- (2,4-difluorophenyl) - 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid in 20 ml of ethanol at the boiling point until the pH becomes slightly acidic (6). After cooling, the precipitated solid product is filtered off and washed with cold ethanol to give 0.86 g (1.95 mmol) of the hydrochloride salt of -7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azithidinyl] -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, with a melting point of 211 214 o C.
[α]
Спектр1H ЯМР (300 МГц) (DMSO-d6); 1,29 и 1,33 (2 х д) J 6,0 Гц, 3Н); 3,70 (м. 1Н); 3,89 (м. 1Р); 4,35 (м. 2Н); 5,77 (д.) J 6,9 Гц, 1Н); 7,47 (м. 1Н); 7,57 (м. 1Н); 7,89 8,00 (а.с. 2Н δ 5,77, д. J 6,9 Гц); 8,30 8,70 (шир, 2Н); 8,79 и 8,82 (2 х с. 1Н)
ИК Спектр (KBr) 3700-2300 (шир.) 1721, 1630, 1507, 1466, 1335 см-1.[α]
1 H NMR Spectrum (300 MHz) (DMSO-d 6 ); 1.29 and 1.33 (2 x d) J 6.0 Hz, 3H); 3.70 (m, 1H); 3.89 (m, 1P); 4.35 (m, 2H); 5.77 (d) J 6.9 Hz, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.89 8.00 (a.s. 2H δ 5.77, d. J 6.9 Hz); 8.30 8.70 (broad, 2H); 8.79 and 8.82 (2 x s. 1H)
IR Spectrum (KBr) 3700-2300 (br.) 1721, 1630, 1507, 1466, 1335 cm -1 .
Пример 25. Получение метанолсульфоната 7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-2,4-дифторфенил-6-фтор -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинацетокарбоновой кислоты. Example 25. Preparation of 7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azetidinyl] -1-2,4-difluorophenyl-6-fluoro -1,4-dihydro-4-oxo-3 methanol sulfonate -quinoline acetocarboxylic acid.
Раствор метансульфоновой кислоты в этаноле вводится в суспензию 2,0 г (4,96 ммоля)-7-[(2S, 3R)-3-амино-2-метил-1-азетидинил] 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 40 мл этанола при температуре кипения до тех пор, пока величина pH не станет слабо кислотной. A solution of methanesulfonic acid in ethanol is introduced into a suspension of 2.0 g (4.96 mmol) -7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azetidinyl] 1- (2,4-difluorophenyl) - 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid in 40 ml of ethanol at boiling point until the pH is slightly acidic.
После охлаждения осажденный твердый продукт отфильтровывается и промывается холодным этанолом и получается 1,50 г (3,00 ммоль метансульфонатной соли 7-[(2S, 3R) -3-амино-2-метил-1-азетидинил] -1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-45-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с температурой плавления 190-194oC.After cooling, the precipitated solid product is filtered off and washed with cold ethanol to give 1.50 g (3.00 mmol of methanesulfonate salt 7 - [(2S, 3R) -3-amino-2-methyl-1-azetidinyl] -1- (2, 4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-45-oxo-3-quinolinecarboxylic acid with a melting point of 190-194 o C.
[α]
-1H ЯМР (300 МГц) (DMSO-d6) δ 1,28 и 1,32 (2 х д J 6,0 Гц 3Н); 2,31 (с. 3Н); 3,29 (шир. 2Н); 3,71 М. 1Н); 3,84 (м. 1Н); 4,20 - 4,43 (м. 2Н); 5,77 (д. J 7,2 Гц 1Н); 7,45 (м. 1Н); 7,55 (м. 1Н) 7,88 8,0 (а.с. 2Н) (d 7,96, д. J 12,6 Гц); 8,79 и 8,82 (2 х с. 1Н)
ИК-Спектр (KBr) 3700-2300 (шир) 1720, 1631, 1505, 1465, 1331 см-1
Соединения, идентифицированные в соответствии с примерами 7, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 18, 19 и 22, получаются таким путем, и данные для их идентификации представлены в табл. 1 и 2.[α]
-1 H NMR (300 MHz) (DMSO-d 6 ) δ 1.28 and 1.32 (2 x d J 6.0 Hz 3H); 2.31 (s. 3H); 3.29 (broad 2H); 3.71 M. 1H); 3.84 (m, 1H); 4.20-4.43 (m, 2H); 5.77 (d. J, 7.2 Hz, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m 1H) 7.88 8.0 (a.s. 2H) (d 7.96, d. J 12.6 Hz); 8.79 and 8.82 (2 x s. 1H)
IR Spectrum (KBr) 3700-2300 (broad) 1720, 1631, 1505, 1465, 1331 cm -1
Compounds identified in accordance with examples 7, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 18, 19 and 22 are obtained in this way, and the data for their identification are presented in table. 1 and 2.
Биологическое действие: противомикробное фармакологическое действие данных соединений изучали согласно методикам, описанным в указанных ниже публикациях:
Фармакологическое противомикробное действие (Actvite' pharmacologique antimicrobienne) (G. L. Daquet and J.A. Chabbect. Методики, принятые в бактериологии (Techniques en bacteriologie), т. 3, Flammarion medicine-Sciences, Париж, 1972 и W.B. Hago и A.D. Rusell.Biological effect: the antimicrobial pharmacological effect of these compounds was studied according to the methods described in the following publications:
Pharmacological antimicrobial action (Actvite 'pharmacologique antimicrobienne) (GL Daquet and JA Chabbect. Techniques adopted in bacteriology (Techniques en bacteriologie), vol. 3, Flammarion medicine-Sciences, Paris, 1972 and WB Hago and AD Rusell.
Фармацевтическая микробиология. Blackwell Scientific Publications. Лондон, 1977. Pharmaceutical Microbiology. Blackwell Scientific Publications. London, 1977.
Питательная среда и растворитель:
Антибиотический агар N 1 (Оксоид СМ 327)
Триптоновый соевый питательный бульон (Оксид СМ 129)
Физиологический раствор Тингера 1/4 (Оксоид ВР 52)
Декстрозный агар (BBL 11165)
Микроорганизмы:
"Bacillus subtilis" АТСС 6638
"Citrobacter freundii" АТСС 112606
"Enterobacter aerogenes" АТСС 15038
"Enterobacter cloacae" АТСС 23355
"Bacillus cereus" АТСС 1178
"Escherichia coli" АТСС 10799
"Escherichia coli" АТС 23559
"Klebsiella pneumoniae" АТС 10031
"Proteus vulgaris" АТС 8427
"Morg. morganii" АТСС 8019
"Pseudomonas aeruginosa" АТСС 9721
"Pseudomonas aeruginosa" АТСС 10145
"Salmonella tiphymurium" АТСС 14028
"Salmonella tiphymurium" АТСС 6539
"Serratia marcescens" АТС 13880
"Shigella flexnerii" АТСС 12022
"Staphylococcus epidermis" АТСС 155-1
"Staphylococcus aureus" АТСС 25178
"Streptococcus faecalis" АТСС 10541
Приготовление инокулятов.Nutrient medium and solvent:
Antibiotic agar N 1 (Oxoid CM 327)
Tryptone soybean nutrient broth (Oxide SM 129)
Tinger
Dextrose Agar (BBL 11165)
Microorganisms:
"Bacillus subtilis" ATCC 6638
"Citrobacter freundii" ATCC 112606
"Enterobacter aerogenes"
"Enterobacter cloacae"
"Bacillus cereus" ATCC 1178
"Escherichia coli"
"Escherichia coli"
"Klebsiella pneumoniae"
"Proteus vulgaris"
"Morg. Morganii"
"Pseudomonas aeruginosa"
"Pseudomonas aeruginosa"
"Salmonella tiphymurium"
"Salmonella tiphymurium"
"Serratia marcescens"
"Shigella flexnerii"
"Staphylococcus epidermis" ATCC 155-1
"Staphylococcus aureus"
"Streptococcus faecalis"
Inoculum preparation.
Каждый из микроорганизмов высевается путем штриховой разводки в пробирках с антибиотическим агаром N 1, и инкубируется в течение 20 ч при 37oC. Выращенную петлю с культурой затем извлекают; высевание осуществляется в триптоновом питательном бульоне; культура инкубируется в течение 20 ч при 37oC. Полученная культура четырехкратно разбавляется физиологическим раствором Рингера так, чтобы получалась стандартная суспензия концентрацией 107-109 cfu/мл на каждый организм.Each of the microorganisms is seeded by dashed in tubes with antibiotic agar No. 1, and incubated for 20 hours at 37 ° C. The grown culture loop is then removed; sowing is carried out in tryptone nutrient broth; the culture is incubated for 20 hours at 37 ° C. The resulting culture is diluted four times with Ringer's physiological saline so that a standard suspension of 10 7 -10 9 cfu / ml per organism is obtained.
Приготовление среды, содержащей соединения общей формулы (I). Preparation of a medium containing compounds of the general formula (I).
Используя раствор 100 мкг/мл данного соединения в 0,1-нормальном гидрате окиси натрия, каждый продукт разбавляется в декстрозном агаре (предварительно расплавленном и поддерживаемом при 50oC) путем последовательных разведений так чтобы получались следующие концентрации: 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0, 5, 0,25 и 0,125 мкг данного соединения на мл среды.Using a solution of 100 μg / ml of this compound in 0.1-normal sodium hydroxide, each product is diluted in dextrose agar (previously melted and maintained at 50 o C) by successive dilutions so that the following concentrations are obtained: 64, 32, 16, 8 , 4, 2, 1, 0, 5, 0.25 and 0.125 μg of this compound per ml of medium.
Каждый продукт каждой концентрации распределяется в чашках Петри диаметром 20 см из расчета 20 мл среды на чашку. Испытанию подвергаются такое же число чашек, как и микроорганизмов. Each product of each concentration is distributed in Petri dishes with a diameter of 20 cm at the rate of 20 ml of medium per cup. The same number of cups as microorganisms are tested.
При охлаждении среды в чашках осуществляется высевание инокулятов из расчета 0,4 мл на чашку. Они распределяются петлей Driglasky и поверхностный слой извлекается. Чашки с посевом культуры инкубируются при 37oC в течение 20 ч.When the medium is cooled in the cups, inoculum is sown at the rate of 0.4 ml per cup. They are distributed by the Driglasky loop and the surface layer is removed. The culture inoculated plates are incubated at 37 ° C. for 20 hours.
Полученные результаты представлены в табл.3. Активность данных соединений в условиях "ин витро" сравнивается с активностью норфлоксадина. Концентрации даются в мкг/мл. The results are presented in table.3. The activity of these compounds in vitro is compared with the activity of norfloxadine. Concentrations are given in μg / ml.
При лечении людей вводимая доза препарата зависит от чувствительности инфекционного штамма, типа вводимого соединения и способа ввода в организм. Обычно доза составляет примерно от 0,200 до 300 мг на кг веса тела в день. Так например, соединения, отвечающие данному изобретению, могут вводиться в форме таблеток, раствора или суспензии, или как другой возможный вариант в виде желатиновых капсул. In the treatment of people, the administered dose of the drug depends on the sensitivity of the infectious strain, the type of compound administered and the route of administration. Typically, the dose is from about 0.200 to 300 mg per kg of body weight per day. For example, the compounds of this invention may be administered in the form of tablets, solution or suspension, or, as another possible option, in the form of gelatin capsules.
Ниже приводятся примеры дозированных форм соединений, отвечающих настоящему изобретению. The following are examples of dosage forms of the compounds of the present invention.
Пример рецептуры таблетки (на каждую таблетку)
Соединение из примера 1 250 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 69 мг
Повидон 15 мг
Пшеничный крахмал 36 мг
Коллоидный кремнезем (Силикагель) 2 мг
Стеарат магния 3 мг
Вес таблетки 375 мг
Пример рецептуры желатиновой капсулы
Соединение из примера 250 мг
Полиоксиэтиленированный глицерид 85 мг
Глицерилбегенат 15 мг
Эксципиент: Мягкий желатин, до общего веса 450 мггExample tablet formulation (per tablet)
The compound of example 1 250 mg
Microcrystalline Cellulose 69 mg
Colloidal Silica (Silica Gel) 2 mg
Tablet Weight 375 mg
Gelatin capsule formulation example
The compound of example 250 mg
Polyoxyethylene glyceride 85 mg
Excipient: Soft gelatin, up to a total weight of 450 mg
Claims (4)
где А атом азота или группа -СН-, -ССl- или -СF-;
R1 низший алкил или циклоалкил, фенил, дизамещенный фтором;
R2 атом водорода, низший алкил;
R3 аминогруппа или NH (низший алкил);
R4 и R5 одинаковые или различные, водород или низший алкил;
R6 водород или аминогруппа,
или их фармацевтически приемлемые соли.1. Derivatives of azetidine of General Form I
where A is a nitrogen atom or a group —CH—, —CCl— or —CF—;
R 1 lower alkyl or cycloalkyl, phenyl disubstituted by fluorine;
R 2 is a hydrogen atom; lower alkyl;
R 3 is an amino group or NH (lower alkyl);
R 4 and R 5 are the same or different, hydrogen or lower alkyl;
R 6 is hydrogen or an amino group,
or their pharmaceutically acceptable salts.
где А атом азота или группа -СН-, -ССl-, -CF-;
R1 низший алкил или циклоалкил, фенил, дизамещенный фтором;
R6 водород или аминогруппа;
Z атом галогена, предпочтительно атом хлора или фтора,
с азетидином общей формулы III
где R2 атом водорода, низший алкил;
R3 иминогруппа или NH (низший алкил);
R4 и R5 одинаковые или различные, водород или низший алкил.3. A method of producing azetidine derivatives of formula I according to claim 1 or 2, characterized in that the compounds of general formula II are reacted
where A is a nitrogen atom or a group —CH—, —CCl—, —CF—;
R 1 lower alkyl or cycloalkyl, phenyl disubstituted by fluorine;
R 6 is hydrogen or an amino group;
Z is a halogen atom, preferably a chlorine or fluorine atom,
with azetidine of general formula III
where R 2 is a hydrogen atom, lower alkyl;
R 3 is an imino group or NH (lower alkyl);
R 4 and R 5 are the same or different, hydrogen or lower alkyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9204692A FR2690161B1 (en) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | SUBSTITUTED PYRIDONE AZETIDINYL DERIVATIVES WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY. |
FR9204692 | 1992-04-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93004798A RU93004798A (en) | 1996-02-27 |
RU2088581C1 true RU2088581C1 (en) | 1997-08-27 |
Family
ID=9428938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU9393004798A RU2088581C1 (en) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | Azethidine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis and composition based on thereof showing antimicrobial effect |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0625224A (en) |
KR (1) | KR930021633A (en) |
CA (1) | CA2094082A1 (en) |
ES (1) | ES2103218B1 (en) |
FR (1) | FR2690161B1 (en) |
PT (1) | PT101252A (en) |
RU (1) | RU2088581C1 (en) |
ZA (1) | ZA932678B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2224235T3 (en) | 1996-04-19 | 2005-03-01 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | NEW DERIVATIVES OF THE PYRIDONACARBOXILIC ACID OR ITS ANTIBACTERIAL SALTS AND AGENTS CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENTS. |
JP2008092784A (en) | 2006-07-28 | 2008-04-17 | Mitsuba Corp | Drive unit for brushless motor, and method for starting the brushless motor and method for detecting stopping position of rotor of the brushless motor |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
JPS60126284A (en) * | 1983-12-09 | 1985-07-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Pyridonecarboxylic acid derivative and salt thereof |
JPS61137885A (en) * | 1984-12-08 | 1986-06-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1,8-naphthylidine derivative, its ester and salt |
US5039683A (en) * | 1987-10-26 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters |
FR2634483B2 (en) * | 1987-12-29 | 1994-03-04 | Esteve Labor Dr | DERIVATIVES OF ACIDS 7- (1-AZETIDINYL) -1,4-DIHYDRO-4-OXOQUINOLEINE-3-CARBOXYLIQUES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
NO177302C (en) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Substituted Azetidinyl Quinolone (Naphthyridone) Carboxylic Acid Derivatives |
DE3918544A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | Bayer Ag | METHOD FOR PRODUCING 7- (3-AMINO AND 3-AMINO-METHYL-1-PYRROLIDINYL) -3-CHINOLONIC CARBONIC ACIDS AND -NAPHTHYRIDONE CARBONIC ACIDS |
-
1992
- 1992-04-16 FR FR9204692A patent/FR2690161B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-15 RU RU9393004798A patent/RU2088581C1/en active
- 1993-04-15 PT PT101252A patent/PT101252A/en not_active Application Discontinuation
- 1993-04-15 CA CA002094082A patent/CA2094082A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-16 KR KR1019930006389A patent/KR930021633A/en not_active Application Discontinuation
- 1993-04-16 JP JP5089040A patent/JPH0625224A/en active Pending
- 1993-04-16 ES ES09300860A patent/ES2103218B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 ZA ZA932678A patent/ZA932678B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент ЕПВ N 324298, кл. C 07 D 401/04, 1987. Патент ЕПВ N 388298, кл. C 07 D 401/04, 1988. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT101252A (en) | 1994-03-31 |
FR2690161B1 (en) | 1995-06-30 |
ZA932678B (en) | 1993-10-27 |
ES2103218B1 (en) | 1998-07-01 |
FR2690161A1 (en) | 1993-10-22 |
JPH0625224A (en) | 1994-02-01 |
KR930021633A (en) | 1993-11-22 |
CA2094082A1 (en) | 1993-10-17 |
ES2103218A1 (en) | 1997-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4649144A (en) | Antibacterial 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
Bouzard et al. | Fluoronaphthyridines and quinolones as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of new 1-tert-butyl 7-substituted derivatives | |
McGuirk et al. | Synthesis and structure-activity relationships of 7-diazabicycloalkylquinolones, including danofloxacin, a new quinolone antibacterial agent for veterinary medicine | |
PT89352B (en) | 7- (1-AZETHYDINYL) -1,4-DIHYDRO-4-OXOQUINOLEINE-3-CARBOXYLIC ACID AND OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
US7176313B2 (en) | Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient | |
EP0677050B1 (en) | Novel pyridone carboxylic acid derivatives | |
PT93413A (en) | METHOD FOR PREPARING 7-SUBSTITUTED NAFTIRIDINIC DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
RU2041226C1 (en) | Substituted derivatives of isothiazole-pyridone-azetidyl and pharmaceutical composition on their basis | |
TODO et al. | Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. IX. Synthesis and structure-activity relationship of 3-substituted 10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluoro-7-oxo-2, 3-dihydro-7H-pyrido [1, 2, 3-de]-1, 4-benzoxazine-6-carboxylic acids and their 1-thio and 1-aza analogues | |
DE69020199T2 (en) | Derivatives of pyridone carboxylic acid substituted by azetidines, their preparation and use as medicines. | |
RU2088581C1 (en) | Azethidine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis and composition based on thereof showing antimicrobial effect | |
EP0302371B1 (en) | 7-(2-Methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthyridine and quinoline compounds | |
JPH05132479A (en) | Amino acid azetidinyl substituted pyridone derivative, preparation thereof and medicinal application thereof | |
JPH03188080A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative | |
US5545642A (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthridonecarboxylic acid | |
BG62965B1 (en) | Derivatives of quinolon- and naphthyridon-carbonic acids | |
KR900009024B1 (en) | Quinolone carobxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof | |
JPS6270370A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivative and production thereof | |
RU2120940C1 (en) | Derivatives of quinoline- or naphthyridine carboxylic acid and methods of their synthesis | |
US5605910A (en) | Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
KR970001159B1 (en) | Novel 1.8-naphtyridine derivatives and their process for preparing them | |
JPH07300472A (en) | New quinolone carboxylic acid derivative and its preparation | |
JPH03181478A (en) | Pyridinecarboxylic acid derivative | |
KR100332527B1 (en) | Pyridon carbonate derivative, salt thereof and method for manufacturing the same | |
US5811433A (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives |