RU2077536C1 - Crystalline 8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepine having plate form - Google Patents
Crystalline 8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepine having plate form Download PDFInfo
- Publication number
- RU2077536C1 RU2077536C1 SU5010908A RU2077536C1 RU 2077536 C1 RU2077536 C1 RU 2077536C1 SU 5010908 A SU5010908 A SU 5010908A RU 2077536 C1 RU2077536 C1 RU 2077536C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolo
- phenyl
- methyl
- benzodiazepine
- chloro
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Изобретение касается новой кристаллической формы 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензоазепина (алпразолама). Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием. The invention relates to a new crystalline form of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) -benzoazepine (alprazolam). The invention can find application in the pharmaceutical industry to obtain this known anxiolytic with simultaneous antidepressant action.
Для получения безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина известны различные способы, например получение в соответствии с патентом ДД-РS 83 360 и патентом ДД-PS 115674, выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, а также соответственно выложенным заявкам ДН-OS 2203782, 2242938, 2402363 и 3413709. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (в основном из этилацетата) или смеси растворителей, например ацетон и гексан или из метиленхлорида, этилацетата и эфира. В соответствии с выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, пример 32 и ДЕ-OS 2402363, пример 1 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин получают в форме бесцветных игл из этилацетата с температурой плавления 228-229oC.Various methods are known for the preparation of anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine, for example, preparation according to the patent DD- PS 83 360 and the patent DD-PS 115674, laid out by the application for the patent of the Netherlands 7113800, as well as the correspondingly laid out applications DN-OS 2203782, 2242938, 2402363 and 3413709. In all cases, the final product is recrystallized from an organic solvent (mainly from ethyl acetate) or a mixture solvents, for example acetone and hexane, or from methylene chloride, ethyl acetate and ether. According to Dutch Patent Application Laid-open 7113800, Example 32 and DE-OS 2402363, Example 1 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1 , 4) benzodiazepine is obtained in the form of colorless needles from ethyl acetate with a melting point of 228-229 o C.
Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы неблагоприятны, так как они спутываются и плохо дозируются. Из патент США 3980789 известна, кроме того, соль 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина с физиологически совместимыми неорганическими и органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства. But for use as medicines, long needle crystals are unfavorable, since they are entangled and poorly dosed. From US patent 3980789, in addition, the salt of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine with physiologically compatible inorganic and organic salts is known acids suitable for use as a medicine.
Кроме того, в USP XXI и Clarkes "Выделение и идентификация of Drugs". 2 изд. Лондон, 1986, с. 331 содержится указание на определенные безводные полимерные модификации 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина. Образование гидрата до настоящего времени неизвестно. Also in USP XXI and Clarkes, "Isolation and Identification of Drugs." 2nd ed. London, 1986, p. 331 refers to certain anhydrous polymer modifications of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine. Hydrate formation is still unknown.
Целью изобретения являлось создание для известного анксиолитика 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина новой предпочтительной экономичной и не требующей высоких технических затрат кристаллической формы, при достижении следующего эффекта:
отсутствие технологических и аппаратурных особенностей, без применения токсичных и загрязняющих окружающую среду вспомогательных веществ,
простая регенерация растворителя,
экономичность способа,
предпочтительная при приготовлении лекарства переработка,
высокая чистота конечного продукта.The aim of the invention was the creation of a well-known anxiolytic 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine, a new preferred economical and low-cost crystalline form, when the following effect is achieved:
lack of technological and hardware features, without the use of toxic and polluting excipients,
simple solvent recovery
profitability of the method
processing preferred in the preparation of the drug,
high purity of the final product.
Поэтому возникла задача создать новую кристаллическую форму 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина и предложить технически реализуемый способ получения ее, который выполняет выше названные требования и одновременно служит очисткой целевого продукта. Therefore, the task arose to create a new crystalline form of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine and to propose a technically feasible way to obtain it, which fulfills the above requirements and at the same time serves as the purification of the target product.
Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуре до получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой кристаллов. В соответствии с предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах. This task in accordance with the proposed invention is solved in such a way that anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine is reacted with water or a solvent containing water, if appropriate at an elevated temperature until an appropriate hydrate with a plate-like structure of crystals is obtained. In accordance with the proposed invention, the reaction conditions can be varied within wide limits.
Так гидратацию можно осуществить путем простого перемешивания безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40-70oC. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, как спирты, ацетон и ацетонитрил. Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно от 10 до 50% но предпочтительно от 10 до 20% Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода тогда всегда необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить. Можно применять также растворители, которые ограничено растворяют воду, например эфир. В этих случаях содержание воды составляет самое меньшее 3 об. так как иначе образование гидрата происходит медленно. Отношение твердой части к жидкости можно менять в широких пределах, приблизительнов интервале от 1:5 до 1:100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии.So hydration can be achieved by simply mixing anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine with water in suspension. To accelerate this process, it is possible to work at elevated temperatures, approximately 40-70 o C. Mixing with a water-containing solvent is also favorable. As a solvent, it is best to use those that are miscible with water in any proportion, such as alcohols, acetone and acetonitrile. The water content in the solvent can be selected over a wide range, from about 10 to 50%, but preferably from 10 to 20%. You can also work at elevated temperatures. To improve the yield, it is then always necessary to cool everything again at the end of the mixing process. Solvents that dissolve water to a limited extent, such as ether, can also be used. In these cases, the water content is at least 3 vol. since otherwise hydrate formation is slow. The ratio of the solid part to the liquid can be changed within wide limits, approximately in the range from 1: 5 to 1: 100. In any case, it is necessary to carry out good mixing of the suspension.
Можно также безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин как при процессе перекристаллизации растворять в подходящем растворителе, содержащем воду, при кипении растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического растворителя пригодны такие, как названы выше, т.е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропного кипящего растворителя смеси изопропанола с 10 об. воды или ацетонитрила с 18 об. воды. Этот способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда вводимый безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат таким образом связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут быть достигнуты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина может быть выгодным его раствор перевести в соответствующий водосодержащий растворитель обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с полученным гидратом, чтобы получить особенно чистый конечный продукт. You can also anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine as in the process of recrystallization to dissolve in a suitable solvent containing water, with boiling solvent. Upon cooling, the hydrate immediately crystallizes. Suitable organic solvents are those mentioned above, i.e. alcohols, acetone, acetonitrile, and ether, respectively, with a specific water content. A particular form of the method is the use of an azeotropic boiling solvent of a mixture of isopropanol with 10 vol. water or acetonitrile with 18 vol. water. This recrystallization method is especially suitable when the injected anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine is already in unclean form . Thus, purification is associated with conversion to hydrate, so that purification and hydrate formation can be achieved in one process. Depending on the properties of the crude 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine, it may be advantageous to transfer its solution to the corresponding aqueous solvent by treatment activated carbon. It may be appropriate to repeat the purification operation with the hydrate obtained in order to obtain a particularly pure final product.
Способ в соответствии с изобретением можно применять также с тем, чтобы кристаллический свободный от воды в соответствующем случае уже чистый 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, т.е. также тогда, когда нужно очистить имеющийся в виде гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин и снова получить в виде гидрата. The method according to the invention can also be used so that crystalline water-free, if appropriate, is already pure 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) ( 1.4) benzodiazepine, if appropriate, with simultaneous purification, transfer to 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine hydrate, t .e. also when it is necessary to purify 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine available as a hydrate and again obtain it as a hydrate .
Изобретение является особенно неожиданным потому, что гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды кристаллы этого продукта синтезированы были почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и обрабатывали в качестве ценного лекарственного вещества (алпразолам). Поразительно, что безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин даже в гетерогенной водной фазе (растворимость 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина в воде при комнатной температуре составляет лишь 0,009%) даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин не гигроскопичен. Поразительно поэтому, что из содержащего воду растворителя (в случае этилацетата достаточно содержание воды около 3 об.) получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина отличается от безводного продукта не только по своей кристаллической форме, но также и своим интервалом температуры плавления, которая, начиная приблизительно со 120oC, более чем на 100oC лежит ниже температуры плавления безводной кристаллической формы. Возникновение этого гидрата доказано в ИК-спектре наличием широкой ОН-полосы при 3420 см-1.The invention is particularly unexpected because the hydrate of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine has not yet been known, although water-free crystals of this product were synthesized almost 20 years ago and the drug was repeatedly studied and processed as a valuable medicinal substance (alprazolam). It is amazing that anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine even in the heterogeneous aqueous phase (solubility 8-chloro-1 -methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine in water at room temperature is only 0.009%), even in the absence of a solvent, it turns into a hydrate. On the other hand, anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine is not hygroscopic. It is striking therefore that from a solvent containing water (in the case of ethyl acetate, a water content of about 3 vol. Is sufficient), a hydrate is obtained. The new hydrated form of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine differs from the anhydrous product not only in its crystalline form, but also and its range of melting temperature, which, starting from approximately 120 o C, more than 100 o C lies below the melting temperature of the anhydrous crystalline form. The occurrence of this hydrate is proved in the IR spectrum by the presence of a wide OH band at 3420 cm -1 .
Пример 1. 10 г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии перемешивают в 100 мл воды 6 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают белый, как и прежде кристаллизат и трижды промывают порциями по 20 мл воды. Высушивают на воздухе при комнатной температуре. Выход пластинчатых кристаллов (ромбы) составляет 10,9 г. Они плавятся приблизительно при 120oC при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизации выше 140oC. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но макроскопически остаются белыми. При температуре около 190-200oC кристаллы сублимируются из кристаллической массы, появляются капли. Основное количество плавится при 229-232oC.Example 1. 10 g of anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine, white needle crystals, are stirred as a suspension in 100 ml of water for 6 hours at room temperature. Then the white crystalline is suctioned off, as before, the crystallizate is washed three times with 20 ml of water each. Dry in air at room temperature. The yield of plate crystals (rhombs) is 10.9 g. They melt at approximately 120 ° C with partial melting or sintering followed by recrystallization above 140 ° C. Initially, light crystals under a microscope are opaque dark, but macroscopically remain white. At a temperature of about 190-200 o C, the crystals sublimate from the crystalline mass, droplets appear. The main quantity melts at 229-232 o C.
C17H13ClN4 • 2H2O (М.в. 344,80)(см. табл.1):
В ИК-спектре наличие гидрата доказано широкой ОН-полосой при 3420 см-1.C 17 H 13 ClN 4 • 2H 2 O (M.w. 344.80) (see Table 1):
In the IR spectrum, the presence of hydrate is proved by a wide OH band at 3420 cm -1 .
Пример 2. 5г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (кристаллы в виде иголок) растворяют в 100 мл этилацетата (содержание воды 3,5 об.) при кипении. При перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают растворителем. Получают 4,8 г пластинчатых, в большей части прозрачных ромбов. Поведение при плавлении такое же, как описано выше. Example 2. 5 g of anhydrous crystalline 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine (crystals in the form of needles) are dissolved in 100 ml ethyl acetate (water content 3.5 vol.) at the boil. With stirring, it is cooled, the white crystallizate is suctioned off after standing for many hours and washed with a solvent. Obtain 4.8 g of plate, in most transparent diamonds. The melting behavior is the same as described above.
C17H13ClN4 • 2H2O (М.в. 344,80):
Рассчитано: H2O 10,4% Найдено: H2O 9,5%
Пример 3. 10 г безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (в форме белых игл) перемешивают 3 ч при комнатной температуре со 100 мл 90%-ного (об.) изопропанола. Через приблизительно 45 мин можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические пластинки значительно быстрее осаждаются на дне сосуда, чем легкие иголки. Через 2 ч превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности выдерживают смесь еще 1 ч, затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4 г. Поведение при плавлении такое же, как в примере 1.C 17 H 13 ClN 4 • 2H 2 O (M.W. 344.80):
Calculated: H 2 O 10.4% Found: H 2 O 9.5%
Example 3. 10 g of anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine (in the form of white needles) was stirred for 3 hours at room temperature with 100 ml of 90% (vol.) isopropanol. After approximately 45 minutes, crystal transformation can be clearly seen, since water-containing crystalline plates precipitate much faster on the bottom of the vessel than light needles. After 2 hours, the conversion is complete, which is visually controlled by a microscope. For reliability, the mixture is kept for another 1 h, then white crystals are sucked off and washed with a solvent. Yield 8.4 g. The melting behavior is the same as in Example 1.
C17H13ClN4 • 2H2O (М.в. 344,80)(см. табл.2):
Пример 4.C 17 H 13 ClN 4 • 2H 2 O (M.w. 344.80) (see Table 2):
Example 4
10 г безводных 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина в 50 мл 82%-ного (об.) ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4 г. 10 g of anhydrous 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine in 50 ml of 82% (vol.) Acetonitrile are dissolved at boiling point. Upon cooling, a crystalline product containing water crystallizes. Yield 8.4 g.
C17H13ClN4 • 2H2O (М.в. 344,80)(см. табл.3):
Пример 5. 5 г гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина растворяют в 50 мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат. Выход 4,0 г белых, пластинчатых кристаллов.C 17 H 13 ClN 4 • 2H 2 O (M.w. 344.80) (see table 3):
Example 5. 5 g of hydrate 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine is dissolved in 50 ml of 90% (vol. .) isopropanol at boiling point. Upon cooling, the hydrate crystallizes again. Yield 4.0 g of white, plate crystals.
C17H13ClN4•2H2O (М.в. 344,80):
Рассчитано: H2O 10,4% Найдено: H2O 10,0%
Пример 6. 5 г сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (Тпл. 222-230oC, коричневатые агрегаты кристаллов) с 2 малыми побочными пятнами при тонкослойно хроматографии растворяют в 50 мл 90% -ного (об.) изопропанола при температуре кипения. Кипятят еще дополнительно 10 мин с 0,5 г активированного угля и фильтруют в горячем состоянии. При охлаждении кристаллизуется белый гидрат, который отсасывает и промывают 2 х 5 мл 90%-ным (об.) изопропанола. Выход после 24-часовой сушки на воздухе при 20-25oC, составляет 4,1 г. Тпл. 120-132oC образуются капли, спекаются и рекристаллизуются, при этом пластинчатые кристаллы, рассмотренные под микроскопом, становятся непрозрачными. Тпл. 227-231oC.C 17 H 13 ClN 4 • 2H 2 O (M.W. 344.80):
Calculated: H 2 O 10.4% Found: H 2 O 10.0%
Example 6. 5 g of crude 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepine (T pl . 222-230 o C, brownish crystal aggregates) with 2 small side spots during thin-layer chromatography is dissolved in 50 ml of 90% (vol.) isopropanol at boiling point. An additional 10 minutes are boiled with 0.5 g of activated carbon and filtered while hot. Upon cooling, a white hydrate crystallizes, which is suctioned off and washed with 2 x 5 ml of 90% (vol.) Isopropanol. The output after 24-hour drying in air at 20-25 o C, is 4.1 g. T pl. 120-132 o C droplets are formed, sinter and recrystallize, while the lamellar crystals examined under a microscope become opaque. T pl. 227-231 o C.
C17H13ClN4 2H2 (344,80):
Рассчитано: H2O 10,4% Найдено: H2 9,8%
В тонкослойной хроматограмме (элюирующая смесь хлороформ, ацетон, этанол 60: 20: 20) получают лишь 1 пятно, идентичное 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, Rf 0,45.C 17 H 13 ClN 4 2H 2 (344.80):
Calculated: H 2 O 10.4% Found: H 2 9.8%
In a thin-layer chromatogram (elution mixture of chloroform, acetone, ethanol 60:20:20), only 1 spot is obtained that is identical to 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-1,2,4-triazolo (4,3-a ) (1,4) benzodiazepine, Rf 0.45.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD33431589A DD289530B5 (en) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | PROCESS FOR PREPARING A NEW CRYSTAL FORM OF 8-CHLORO-1-METHYL-6-PHENYL-4H-1,2,4-TRIAZOLO / 4,3-A // 1,4 / BENZODIAZEPINE |
DDWPC07D/334315.1 | 1989-11-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4831675 Division RU2034844C1 (en) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Method of synthesis of 8-chloro-1- methyl-6- phenyl-4h- 1,2,4-triazolo- [4,3-a][1,4]- benzodiazepine hydrate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2077536C1 true RU2077536C1 (en) | 1997-04-20 |
Family
ID=5613608
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4831675 RU2034844C1 (en) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Method of synthesis of 8-chloro-1- methyl-6- phenyl-4h- 1,2,4-triazolo- [4,3-a][1,4]- benzodiazepine hydrate |
SU5010908 RU2077536C1 (en) | 1989-11-07 | 1992-02-28 | Crystalline 8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepine having plate form |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4831675 RU2034844C1 (en) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Method of synthesis of 8-chloro-1- methyl-6- phenyl-4h- 1,2,4-triazolo- [4,3-a][1,4]- benzodiazepine hydrate |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
DD (1) | DD289530B5 (en) |
HU (1) | HU206356B (en) |
PL (1) | PL164686B1 (en) |
RO (1) | RO106739B1 (en) |
RU (2) | RU2034844C1 (en) |
UA (2) | UA27032A1 (en) |
-
1989
- 1989-11-07 DD DD33431589A patent/DD289530B5/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-06 UA UA5010908A patent/UA27032A1/en unknown
- 1990-11-06 HU HU704190A patent/HU206356B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 PL PL28764190A patent/PL164686B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 RO RO14627190A patent/RO106739B1/en unknown
- 1990-11-06 UA UA4831675A patent/UA27026A1/en unknown
- 1990-11-06 RU SU4831675 patent/RU2034844C1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-28 RU SU5010908 patent/RU2077536C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Заявка ФРГ N 2203782, кл. C 07 D 249/08, 1976. 2. Заявка ФРГ N 2242938, кл. 12р 10/01, 1977. 3. Заявка ФРГ N 2402363, кл. 12р 10/01, 1980. 4. Заявка ФРГ N 3413709, кл. C 07 D 487/04, 1985. 5. Патент США N 3980789, кл. A 61 K 31/41, 1981. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD289530B5 (en) | 1994-03-31 |
UA27032A1 (en) | 2000-02-28 |
PL164686B1 (en) | 1994-09-30 |
RU2034844C1 (en) | 1995-05-10 |
UA27026A1 (en) | 2000-02-28 |
DD289530A5 (en) | 1991-05-02 |
RO106739B1 (en) | 1993-06-30 |
HU907041D0 (en) | 1991-05-28 |
PL287641A1 (en) | 1991-07-15 |
HUT59143A (en) | 1992-04-28 |
HU206356B (en) | 1992-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101265226B (en) | Compounds and methods for delivery of prostacyclin analogs | |
FI82189B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN STABIL MODIFIKATION AV TORASEMID. | |
RU2125571C1 (en) | 7-([-([1α,5α,6α]]-6-AMINO-3-AZABICYCLO-[3,1,0]-HEX-3-YL)-6-FLUORO-1- -(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3- -CARBOXYLIC AND METHANESULFONIC ACIDS SALT AND A METHOD OF ITS SYNTHESIS | |
CN105121432A (en) | Heterocyclic amides as kinase inhibitors | |
RO119782B1 (en) | Cdch monohydrate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
RU2609006C2 (en) | Process for preparation of pemetrexed and lysin salt thereof | |
RU2077536C1 (en) | Crystalline 8-chlor-1-methyl-6-phenyl-4h-1,2,4-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepine having plate form | |
JP4000397B2 (en) | A new crystal bear of morphine-6-glucuronide | |
BG106205A (en) | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo [2,2,2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-ammonium chloride as nk-1 receptor antagonists | |
US9981985B2 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin SV and 3-formylrifamycin S and a process of their preparation | |
JP3793583B2 (en) | Antibacterial compound crystals | |
KR100756471B1 (en) | Crystal modification C of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
KR100740947B1 (en) | Crystal modification A of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
KR100756474B1 (en) | Crystal modification D of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid | |
JP2676113B2 (en) | Stable crystalline salt and thromboxane receptor antagonist containing the same | |
EP0309262B1 (en) | Novel salicylates, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
KR100542325B1 (en) | 2,2-Dimethyl-3-ester-4-alkoxy-6-alkyl amino benzopyran derivatives and parallel synthesis of the derivatives on solid-phase | |
US6277827B1 (en) | Single morphic forms of metalloproteinase inhibitors | |
JPH078853B2 (en) | Method for producing dopamine derivative | |
KR800001568B1 (en) | Process for preparing 9,3",4"-triacyl derivatives of antibiotics sf 837m1 | |
JPS62226962A (en) | Novel quinolone derivative, ester and salt thereof | |
SU601937A1 (en) | 1,2e-dimethyl-4a-(4'-hydroxybutanoyl-1')-trans-decahydroquinolol-4 hydrochloride exhibiting antiarhythmic activity and method of its preparation | |
KR820001123B1 (en) | Process for preparing n-susbstituted moranoline derivatives | |
JP2003502324A (en) | Preparation process of fumagillin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061107 |