RU2071962C1 - Method of synthesis of triazolo-[4,3-a]-[1,4]-diazepines - Google Patents
Method of synthesis of triazolo-[4,3-a]-[1,4]-diazepinesInfo
- Publication number
- RU2071962C1 RU2071962C1 SU4613119A RU2071962C1 RU 2071962 C1 RU2071962 C1 RU 2071962C1 SU 4613119 A SU4613119 A SU 4613119A RU 2071962 C1 RU2071962 C1 RU 2071962C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazolo
- methyl
- mixture
- chlorophenyl
- propynyl
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения новых производных триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепинов общей формулы I:
где Х является -СН=СН- или S;
R1 низший алкил или трифторметил;
R2 хлор или фтор;
R3 радикал формулы R4-(CH2)n≡C или R5-O-CH2-C_C-, где n целое число 0, 1 или 2;
R4 фенил или моно-, ди-, или трициклический 5-7-членный гетероциклический радикал, содержащий в качестве гетероатомов 0 или S, и/или 1-3 атома азота, незамещенный или замещенный низший алкокси, оксо, оксигруппой или хлором,
R5 фенил или пиридилрадикал при условии, что когда n равно 0, радикал R4 должен быть присоединен через углерод к углеродной связи, и что R5 присоединен через углерод к кислородной связи, обладающей РАГ-антагонистическими свойствами.The invention relates to a method for producing new derivatives of triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepines of the general formula I:
I
where X is —CH = CH— or S;
R 1 lower alkyl or trifluoromethyl;
R 2 chlorine or fluorine;
R 3 is a radical of the formula R 4 - (CH 2 ) n ≡C or R 5 -O-CH 2 -C_C-, where n is an integer of 0, 1 or 2;
R 4 is phenyl or a mono-, di-, or tricyclic 5-7-membered heterocyclic radical containing, as heteroatoms, 0 or S, and / or 1-3 nitrogen atoms, unsubstituted or substituted by lower alkoxy, oxo, hydroxy or chloro,
R 5 is phenyl or pyridyl radical, provided that when n is 0, the radical R 4 must be attached via carbon to a carbon bond, and that R 5 is attached via carbon to an oxygen bond having RAG antagonistic properties.
Известны бензо- и тиенотриазолобензодиазепины, обладающие РАГ-антагонистическим действием (1). Benzene and thienotriazolobenzodiazepines with a RAG antagonistic action are known (1).
Цель изобретения получение новых производных триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепинов с улучшенными свойствами достигается описываемым способом их получения, который заключается в том, что соединение общей формулы II
где R1 и R2 имеют приведенные выше значения, а I бром или йод,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III:
Z C≡CH III,
где Z радикал формулы R4-(CH2)n или R5-O-CH2-, где R4 и R5 имеют приведенные выше значения.The purpose of the invention, the preparation of new derivatives of triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepines with improved properties is achieved by the described method for their preparation, which consists in the fact that the compound of General formula II
II
where R 1 and R 2 have the above meanings, and I bromine or iodine,
subjected to interaction with the compound of General formula III:
ZC≡CH III,
where Z is a radical of the formula R 4 - (CH 2 ) n or R 5 —O — CH 2 -, where R 4 and R 5 are as defined above.
Реакция бромистого или, предпочтительно, йодистого соединения структуры II с ацетиленом формулы III проводится в инертном растворителе; предпочтительными растворителями являются ацетонитрил, тетрагидрофуран и диметилформамид при температуре в пределах от комнатной температуры до приблизительно 100oС, в зависимости от природы Y и Х в формуле II, в присутствии палладиевого катализатора, например дихлорида или диацетата бис-(трифенилфосфин)палладия, не обязательно в присутствии каталитического количества йодистой меди (I) и избытка акцептора протонов, такого как триэтиламин.The reaction of a bromide or, preferably, iodide compound of structure II with acetylene of formula III is carried out in an inert solvent; preferred solvents are acetonitrile, tetrahydrofuran and dimethylformamide at temperatures ranging from room temperature to about 100 ° C. , depending on the nature of Y and X in formula II, in the presence of a palladium catalyst, for example bis (triphenylphosphine) palladium dichloride or diacetate, optionally in the presence of a catalytic amount of copper (I) iodide and an excess of a proton acceptor, such as triethylamine.
Получающийся продукт реакции формулы I может быть выделен обычным методами, например хроматографии или кристаллизации. The resulting reaction product of formula I can be isolated by conventional methods, for example, chromatography or crystallization.
Исходные вещества формулы II являются известными соединениями или могут быть получены по аналогии с опубликованными методиками. Это относится также к ацетиленовым соединениям формулы III. Ацетилены формулы III, в которой n является 1, удобно получаются путем алкилирования соответствующей гетероциклической системы с помощью бромистого пропаргила, следуя известным методам. Соединения формулы III, в которой n является 2, могут быть подобным образом получены путем алкилирования соответствующей гетероциклической системы, например, с помощью 4-тизолокси-1-бутина. The starting materials of formula II are known compounds or can be obtained by analogy with published methods. This also applies to acetylene compounds of the formula III. Acetylenes of the formula III in which n is 1 are conveniently prepared by alkylation of the corresponding heterocyclic system with propargyl bromide, following known methods. Compounds of formula III in which n is 2 can likewise be prepared by alkylation of the corresponding heterocyclic system, for example with 4-thisoloxy-1-butine.
Замечено, что когда соединение формулы I и/или формулы II обладает асимметрическим атомом углерода, может быть удобным использовать энантиомер вместо рацемической смеси в качестве исходных веществ. It is noted that when a compound of formula I and / or formula II has an asymmetric carbon atom, it may be convenient to use the enantiomer instead of the racemic mixture as starting materials.
Соединения формулы I могут образовывать соли при присоединении кислот с помощью сильных неорганических или органических кислот. Таким образом, они образуют фармацевтически приемлемые соли при соединении кислот с помощью фаpмацевтически приемлемых как органических, так и неорганических кислот, например, с помощью галоидоводородных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, других неорганических кислот, таких как серная кислота, фосфорная кислота, хлорная кислота или тому подобные, алкил- и моноарилсульфоновых кислот, таких как этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, бензосульфоновая кислота или тому подобные. Фармацевтически неприемлемые соли при присоединении кислот из соединения формулы I могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли при соединении кислот посредством обычных обменных реакций, посредством которых фармацевтический неприемлемый анион заменяется фармацевтически приемлемым анионом, или иначе путем нейтрализации фармацевтически приемлемой соли при присоединении кислот, а затем взаимодействия полученного таким образом свободного основания с реагентом, приводящим к фармацевтически приемлемой соли при присоединении кислот. The compounds of formula I can form salts upon addition of acids with strong inorganic or organic acids. Thus, they form pharmaceutically acceptable salts when the acids are combined using pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example, using hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and other inorganic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or the like, alkyl and monoaryl sulfonic acids such as ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzosulfonic acid or the like. Pharmaceutically unacceptable acid addition salts from a compound of Formula I can be converted to pharmaceutically acceptable acid addition salts by conventional exchange reactions whereby the pharmaceutically unacceptable anion is replaced by a pharmaceutically acceptable anion, or else by neutralizing the pharmaceutically acceptable salt by addition of the acids, and then reacting the resulting thus free base with reagent leading to a pharmaceutically acceptable salt upon addition research of acids.
Соединения формулы I проявляют активность в качестве антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF) и поэтому являются полезными при болезненных состояниях, характеризующихся избытком фактора активации тромбоцитов, или по причине профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, иммунологических нарушений, шоков или отторжений трансплантатов. The compounds of formula I exhibit activity as antagonists of platelet activating factor (PAF) and are therefore useful in painful conditions characterized by an excess of platelet activating factor, or due to the prevention and treatment of cardiovascular diseases, pulmonary diseases, immunological disorders, shocks or transplant rejections.
Полезная активность соединений формулы I может быть продемонстрирована следующими процедурами. The beneficial activity of the compounds of formula I can be demonstrated by the following procedures.
Количественный анализ связывания
а) Анализ
Количественный анализ связывания был проведен в полиэтиленовых микроцентрифужных пробирках объемом 400 мкл (Бэкман), содержащих 50 мкл масляной смеси из 2 частей Силиконола AR200 (Серва) и 1 части Силиконовой жидкости (Артур Х. Тхома). В пробирки были добавлены буфер, стандарты или аналоги (общий объем 150 мкл). Меченный радиоактивным изотопом 3H-PAF (50 мкл) добавляют затем в пробирки. Реакция начинает протекать путем добавления 50 мкл тромбоцитов собаки (2 х 107 тромбоцитов). Пробирки укупоривают колпачками, переворачивают несколько раз для перемешивания и инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре. Тромбоциты были отделены из инкубационной смеси путем центрифугирования в течение 1 минуты в центрифуге типа Бэкман Микрофуге В. Верхний конец микроцентрифужной пробирки разъединяется, и тромбоциты смываются с верхнего конца с помощью 200 мкл 50%-ного метанола (Бурдик и Джексон). Аквазол (NEN, 10 мл) добавляют, и радиоактивность в образцах определяют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик типа Бэкман 158100, связанный с самописцем типа Техтран. Данные подвергаются обработке через домашнюю компьютерную систему. Или же радиоактивность определяют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик типа Сирле Марк III, связанный с микропроцессором Iso-Data. Результаты представлены в таблицах I и II.Quantitative analysis of binding
a) Analysis
Quantitative analysis of binding was carried out in polyethylene microcentrifuge tubes with a volume of 400 μl (Backman) containing 50 μl of an oil mixture of 2 parts of Siliconol AR200 (Serva) and 1 part of Silicone Fluid (Arthur H. Thoma). Buffers, standards or analogs (
б) Получение тромбоцитов
Кровь собирается из анестезированных и неанестезированных собак в пластмассовые центрифужные пробирки объемом 50 мл, содержащие 3,8% цитрата натрия в качестве антикоагулянта (1 объем цитрата/9 объемов крови). Эритроциты удаляются центрифугированием в течение 15 минут при 600 об/мин (100-125 г) при комнатной температуре. Аликвотную часть отстоявшейся плазмы, обогащенной тромбоцитами (ПОТ), откладывают для определения количества форменных элементов крови, а оставшуюся часть подкисляют до рН 6,5 с помощью 0,15 М лимонной кислоты. Осадок тромбоцитов в пробирке получают после 10-минутного центрифугирования при 2000 об/мин (1000 г) при комнатной температуре. Промытые тромбоциты получают путем пересуспендирования осадка тромбоцитов в пробирке один раз с помощью фосфатно-солевого буферного раствора (PBS), содержащего 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), центрифугирования так, как это отмечено выше, а затем пересуспендирования тромбоцитов в 0,1%-ном бычьем сывороточном альбумине в фосфатно-солевом буферном растворе (BSA-PBS). Аликвотная часть промытых тромбоцитов отсчитывается. Тромбоциты, используемые для количественных определений связывания, разбавляют до концентрации 2 х 107 тромбоцитов (испытуемая пробирка 4 х 108 тромбоцитов/мл). Отсчет тромбоцитов проводят, используя Ройко Селл-Крит 921 (Royco Cell-Crit 921).b) Platelet production
Blood is collected from anesthetized and non-anesthetized dogs in 50 ml plastic centrifuge tubes containing 3.8% sodium citrate as an anticoagulant (1 volume of citrate / 9 volumes of blood). Red blood cells are removed by centrifugation for 15 minutes at 600 rpm (100-125 g) at room temperature. An aliquot of the settled platelet-rich plasma (POT) is set aside to determine the number of blood cells, and the remaining part is acidified to pH 6.5 with 0.15 M citric acid. In vitro platelet sediment was obtained after 10 minutes centrifugation at 2000 rpm (1000 g) at room temperature. Washed platelets are obtained by resuspending the platelet pellet in vitro once using phosphate-buffered saline (PBS) containing 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), centrifuging as noted above, and then re-adding platelets to 0.1% platelets. bovine serum albumin in phosphate buffered saline (BSA-PBS). An aliquot of the washed platelets is counted. The platelets used for quantification of binding are diluted to a concentration of 2 x 10 7 platelets (test tube 4 x 10 8 platelets / ml). Platelet counts are performed using a Royco Cell-Crit 921 (Royco Cell-Crit 921).
Испытание бронхостеноза, индуцированного фактором активации тромбоцитов (PAF)
Самцы морских свинок (Линия Хартли весом 400-500 г) анестезируются уретаном (2 г/кг, внутрибрюшинно). Трахею каждого из животных канюлируют, и снабжают морских свинок аппаратом искусственного дыхания, используя респиратор Гарварда для маленьких животных-грызунов (3,0 куб. см ударного (систолического) объема крови, 40 вдохов в мин). Трахеальное давление регистрируется из канюлы, введенной в трахею и соединенной с датчиком давления Стэтема.Platelet Activation Factor Induced Bronchostenosis (PAF) Test
Male guinea pigs (Hartley Line weighing 400-500 g) are anesthetized with urethane (2 g / kg, intraperitoneally). The trachea of each animal is cannulated, and guinea pigs are equipped with an artificial respiration apparatus using a Harvard respirator for small rodent animals (3.0 cubic cm of shock (systolic) blood volume, 40 breaths per minute). Tracheal pressure is recorded from a cannula inserted into the trachea and connected to the Statham pressure transducer.
Яремная вена канюлируется для ввода соединений. Самопроизвольное дыхание подается с помощью сукцинилхолина (1,2 мг/кг, внутривенно), вводимого за 2 минуты до внутренней инъекции фактора активации тромбоцитов (PAF). Поскольку пропанолол, как было показано, повышает ответные реакции на бронхостеноз, все животные заранее обрабатываются за 5 минут до заражения пропранололом (0,1 мг/кг, внутривенно). The jugular vein is cannulated to enter the connections. Spontaneous breathing is administered using succinylcholine (1.2 mg / kg, intravenously), administered 2 minutes before the internal injection of platelet activating factor (PAF). Since propanolol has been shown to increase responses to bronchostenosis, all animals are pre-treated 5 minutes before infection with propranolol (0.1 mg / kg, intravenously).
Для внутривенного испытания морская свинка подвергается одноминутной предварительной обработке (введению) пропранололом при дозе 0,1 мг/кг внутривенно. Испытуемое соединение вводится с одноминутным предварительным введением до внутривенного заражения с помощью PAF. Затем животное заражается с помощью внутривенной дозы 1 мкг/кг PAF и изменение в трахеальном давлении измеряется. For an intravenous test, the guinea pig is subjected to one-minute pretreatment (administration) with propranolol at a dose of 0.1 mg / kg intravenously. The test compound is administered with a one minute pre-administration prior to intravenous infection with PAF. The animal is then infected with an intravenous dose of 1 μg / kg PAF and the change in tracheal pressure is measured.
Для перорального испытания процедура включает одночасовой период предварительного введения испытуемого соединения, вводимого через пероральную трубку для зондового питания. Пропранолол или сукцинилхолин и PAF вводятся внутривенно, а изменение в трахеальном давлении измеряется. For an oral test, the procedure includes a one-hour period of preliminary administration of the test compound, administered through an oral tube for tube feeding. Propranolol or succinylcholine and PAF are administered intravenously, and the change in tracheal pressure is measured.
Изменение в трахеальном давлении определяется путем вычитания установившегося состояния базисной линии, достигаемого после введения сукцинилхолина, от пика бронхостеноза, появляющегося после заражения с помощью PAF. Среднее значение вычисляется для каждого испытуемого соединения и сравнивается со средним значением контрольных животных, чтобы получить процент ингибирования бронхостеноза. Стандартная ошибка вычисляется в виде стандартной ошибки среднего значения. The change in tracheal pressure is determined by subtracting the steady state baseline achieved after succinylcholine administration from the peak of bronchostenosis that appears after infection with PAF. The average value is calculated for each test compound and compared with the average value of control animals to obtain the percentage inhibition of bronchostenosis. The standard error is calculated as the standard error of the mean.
Полученные результаты представлены в таблицах 1 и 2. The results are presented in tables 1 and 2.
Должно быть понятным, что формула I, которая используется в данном описании, включает рацематы и энантиомеры, когда один или более асимметрических атомов углерода присутствуют в соединении формулы I. It will be understood that formula I, as used herein, includes racemates and enantiomers when one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound of formula I.
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли их могут быть введены с помощью методов, хорошо известных в данной области. Таким образом, соединение формулы I или его соль могут быть введены либо отдельно, либо вместе с другими фармацевтическими средствами, например антигистаминами, ингибиторами медиаторного высвобождения, метил-квантинами, бета-агонистами (веществами, обладающими сродством с рецептором) или противоастматическими стероидами, такими как преднизон и преднизолон, перорально, парантерально, прямокишечно (ректально) или путем ингаляции, например, в форме аэрозоля, микроразмельченного порошка или распыляемого раствора. Для перорального ввода они могут быть введены в форме таблеток или капсул, например в смеси с тальком, крахмалом, молочным сахаром или другими инертными ингредиентами, то есть с фармацевтически приемлемыми носителями, или в форме водных растворов, суспензий, эликсиров или водных спиртовых растворов, например в смеси с сахаром или другими подслащивающими веществами, ароматизирующими веществами, красителями, загустителями и другими обычными фармацевтическими инертными наполнителями. Для парентерального введения они могут быть введены в растворах или в суспензии, например в виде водного раствора или раствора арахисового масла или суспензии с использованием инертных наполнителей и носителей, обычно применяемых для этого способа ввода. Для парантерального введения они могут быть введены в растворе или суспензии, например в виде водного раствора или раствора арахисового масла, или суспензии с использованием инертных наполнителей и носителей, обычно применяемых для этого способа введения. Для введения в виде аэрозолей они могут быть растворены в подходящем фармацевтически приемлемом растворителе, например этиловом спирте или комбинации смешиваемых растворителей, или могут быть смешаны вместе с фармацевтически приемлемым реактивным топливом (пропеллантом). Такие аэрозольные композиции упаковываются для использования в герметичный сосуд, снабженный аэрозольным клапаном, пригодным для высвобождения сжиженной композиции. Предпочтительно, аэрозольный клапан является мерным клапаном, т.е. клапаном, который при воздействии выделяет заранее определенную эффективную дозу аэрозольной композиции. The compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered using methods well known in the art. Thus, a compound of formula I or its salt can be administered either separately or together with other pharmaceutical agents, for example antihistamines, mediator-release inhibitors, methyl quantins, beta-agonists (substances having an affinity for the receptor) or anti-asthma steroids, such as prednisone and prednisolone, orally, parenterally, rectally (rectally) or by inhalation, for example, in the form of an aerosol, micronized powder or spray solution. For oral administration, they can be administered in the form of tablets or capsules, for example, in a mixture with talc, starch, milk sugar or other inert ingredients, i.e. with pharmaceutically acceptable carriers, or in the form of aqueous solutions, suspensions, elixirs or aqueous alcohol solutions, for example mixed with sugar or other sweeteners, flavors, colorants, thickeners and other common pharmaceutical inert excipients. For parenteral administration, they can be administered in solutions or in suspension, for example, in the form of an aqueous solution or a solution of peanut butter or suspension using inert excipients and carriers commonly used for this administration method. For parenteral administration, they can be administered in a solution or suspension, for example in the form of an aqueous solution or a solution of peanut butter, or a suspension using inert fillers and carriers commonly used for this route of administration. For administration as aerosols, they may be dissolved in a suitable pharmaceutically acceptable solvent, for example ethanol or a combination of miscible solvents, or may be mixed together with a pharmaceutically acceptable reactive fuel (propellant). Such aerosol compositions are packaged for use in a sealed container equipped with an aerosol valve suitable for releasing a liquefied composition. Preferably, the aerosol valve is a metering valve, i.e. a valve that, when exposed, releases a predetermined effective dose of the aerosol composition.
На практике доза соединения формулы I или соли его, которая должна быть введена, и частота введения должны зависеть от эффективности и продолжительности активности определенного соединения формулы I или соли, которые должны быть введены, и от способа введения, а также от остроты состояния, возраста млекопитающегося, которое должно быть вылечено, и т.п. Пероральные дозы соединения формулы I или его соли, предполагаемые для использования при практическом применении изобретения, находятся в пределах от примерно 0,5 до примерно 1000 мг в день, предпочтительно от около 0,5 до примерно 100 мг в день, предпочтительно- примерно от 0,5 до около 10 мг в день, либо в виде единичной дозы, либо в разделенных дозах. In practice, the dose of the compound of formula I or its salt to be administered and the frequency of administration should depend on the effectiveness and duration of the activity of the particular compound of formula I or salt to be administered and on the route of administration, as well as the severity of the condition, the age of the mammal to be cured, etc. Oral doses of a compound of formula I or a salt thereof contemplated for use in the practice of the invention range from about 0.5 to about 1000 mg per day, preferably from about 0.5 to about 100 mg per day, preferably from about 0 5 to about 10 mg per day, either as a single dose or in divided doses.
Кроме того, поскольку те соединения формулы I изобретения, в которых R2 отличается от водорода, обладают асимметрическим центром, они обычно получаются в виде рацемических смесей. Должно быть понятно, что когда R6 и R7 являются гетероциклической группой, которая может иметь также один или более асимметрических центров, получающиеся рацематы, энантиомеры и диастереомеры также образуют часть настоящего изобретения. Разделение таких рацематов на оптически активные изомеры может быть проведено по известным методикам. Некоторые рацемические смеси могут быть подвергнуты осаждению в виде эвтектики и могут быть после этого разделены. Химическое разделение является, однако, предпочтительным. По этому методу диастереомеры образуются из рацемической смеси соединения формулы I вместе с оптически активным разделяющим реагентом. Образуемые диастереомеры разделяются путем селективной кристаллизации или хроматографии и превращаются в соответствующий оптический изомер. Таким образом, изобретение охватывает рацематы соединений формулы I, а также их оптически активные изомеры (энантиомеры).In addition, since those compounds of formula I of the invention in which R 2 is other than hydrogen have an asymmetric center, they are usually obtained in the form of racemic mixtures. It should be understood that when R 6 and R 7 are a heterocyclic group, which may also have one or more asymmetric centers, the resulting racemates, enantiomers and diastereomers also form part of the present invention. The separation of such racemates into optically active isomers can be carried out by known methods. Some racemic mixtures may be precipitated as eutectics and may thereafter be separated. Chemical separation is, however, preferred. According to this method, diastereomers are formed from a racemic mixture of a compound of formula I together with an optically active resolving agent. The resulting diastereomers are separated by selective crystallization or chromatography and converted into the corresponding optical isomer. Thus, the invention encompasses racemates of compounds of formula I, as well as their optically active isomers (enantiomers).
Примеры, которые следуют ниже, иллюстрируют изобретение. Все температуры представляются в градусах Цельсия, если не указано особо. The examples that follow illustrate the invention. All temperatures are in degrees Celsius unless otherwise indicated.
Пример 1
а) Смесь 31 г (0,08 моля) 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-йодо-1,4-бензодиазепин-2(2Н)-она (ссылка G.F.Fiel и L.A.Sternbach, Швейцарские патенты N 561706, май 1975 г. и N 562222, апрель 1975 г.), 20 г (0,09 моля) пентасульфида фосфата, 20 г бикарбоната натрия и 300 мл диглима перемешивают и нагревают до 80-85oС в течение 3 часов. Реакционная смесь выливается затем на лед, разбавляется водой. После перемешивания в течение 30 минут твердый желтый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, 2-пропанолом и малым количеством эфира. Он был отсосан досуха в воронке и дополнительно высушен под вакуумом с получением 26 г (80%) 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-йодо-1,4-бензодиазепин-2(2Н)-тиона, который далее превращается так, как это описано ниже. Чистое вещество получают путем перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и этанола, оно имеет т.пл. 242-244oС.Example 1
a) A mixture of 31 g (0.08 mol) of 1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,4-benzodiazepin-2 (2H) -one (ref. GFFiel and LASternbach, Swiss Patent N 561706, May 1975 and N 562222, April 1975), 20 g (0.09 mol) of phosphate pentasulfide, 20 g of sodium bicarbonate and 300 ml of diglyme are stirred and heated to 80-85 o C for 3 hours. The reaction mixture is then poured onto ice, diluted with water. After stirring for 30 minutes, the solid yellow reaction product is filtered off, washed with water, 2-propanol and a small amount of ether. It was sucked dry in a funnel and further dried under vacuum to give 26 g (80%) of 1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,4-benzodiazepine-2 (2H) -thione, which further turns as described below. A pure substance is obtained by recrystallization from a mixture of tetrahydrofuran and ethanol; it has a melting point of 242-244 o C.
б) К суспензии 8 г вышеуказанного тиона в 40 мл 2-пропанола в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 3 мл гидразина. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре, реакционную смесь фильтруют через 20 г силикагеля, используя тетрагидрофуран для элюирования. Фильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира, чтобы получить 6,7 г (83%) 5-(2-фторфенил)-2-гидразино-7-йодо-3Н-1,4-бензодиазепина с т.пл. 179-181oС.b) To a suspension of 8 g of the above thion in 40 ml of 2-propanol in 100 ml of tetrahydrofuran, 3 ml of hydrazine is added. After stirring for 15 minutes at room temperature, the reaction mixture was filtered through 20 g of silica gel using tetrahydrofuran for elution. The filtrate was evaporated and the residue was crystallized from ether to give 6.7 g (83%) of 5- (2-fluorophenyl) -2-hydrazino-7-iodo-3H-1,4-benzodiazepine with a melting point of 179-181 o C.
в) Смесь 4 г вышеуказанного гидразинового соединения, 20 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты, 30 мл толуола и 4 г силикагеля нагревают до кипячения с обратным холодильником с перемешиванием в течение 3 часов. Силикагель отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить 3,9 г (92%) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а] (1,4)-бензод- иазепина с т.пл. 235-238oС.c) A mixture of 4 g of the above hydrazine compound, 20 ml of orthoacetic acid triethyl ester, 30 ml of toluene and 4 g of silica gel is heated to reflux with stirring for 3 hours. Silica gel is filtered off and washed with ethanol. The filtrate was evaporated and the residue was crystallized from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate to give 3.9 g (92%) of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with mp. 235-238 o C.
г) Смесь 1,68 г (4 ммоля) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина, 0,88 г (4,8 ммоля) П-пропаргилфталимида, 2 мл триэтиламина, 0,36 г трифенилфосфина, 0,08 г йодистой меди (I) и 40 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют с помощью медленного тока аргона в течение 15 минут. При этой точке добавляют 0,12 г ацетата палладия, и смесь перемешивают под аргоном в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют на части между 200 мл хлористого метилена и 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу разделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. Сырой продукт реакции хроматографируют через 120 г силикагеля (Мерк, 70-230 меш), используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Очищенные фракции продукта реакции объединяют и выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить 1,6 г (84%) 2-{ 3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона с т.пл. 253-255oС.g) A mixture of 1.68 g (4 mmol) of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4 ) -benzodiazepine, 0.88 g (4.8 mmol) of P-propargylphthalimide, 2 ml of triethylamine, 0.36 g of triphenylphosphine, 0.08 g of copper (I) iodide and 40 ml of dimethylformamide are mixed and degassed using a slow stream of argon in for 15 minutes. At this point, 0.12 g of palladium acetate was added, and the mixture was stirred under argon for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was partitioned between 200 ml of methylene chloride and 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, finally azeotropically with xylene. The crude reaction product is chromatographed over 120 g of silica gel (Merck, 70-230 mesh) using 5 vol. ethanol in methylene chloride. The purified reaction product fractions were combined and evaporated, and the residue was crystallized from ethyl acetate to give 1.6 g (84%) of 2- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4 ] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione with m.p. 253-255 o C.
Пример 2. Example 2
а) 15 мл монохлористого йода (21 г) добавляют к раствору 23 г (0,1 моля) (2-аминофенил)-(2-хлорфенил)-метанола (ссылка E. Peeder и L.H.Sternbach, патент США N 3371085, февраль 1968 г.) в 500 мл хлористого метилена, охлажденного до -60oС. После перемешивания с охлаждением в течение 5 часов охлаждающую баню удаляют и температуре реакционной смеси позволят достичь 0oС. Вслед за добавлением 300 мл водного раствора бисульфата натрия двухфазную систему перемешивают в течение 10 минут. Органическую фазу разделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить 20 г (56%) 2-амино-5-йодфенил)-(2-хлорфенил)метанона с т.пл. 120-122oС.a) 15 ml of iodine monochloride (21 g) is added to a solution of 23 g (0.1 mol) of (2-aminophenyl) - (2-chlorophenyl) methanol (Ref. E. Peeder and LHSternbach, U.S. Patent No. 3,371,085, February 1968 .) in 500 ml of methylene chloride, cooled to -60 o C. After stirring with cooling for 5 hours, the cooling bath is removed and the temperature of the reaction mixture is allowed to reach 0 o C. Following the addition of 300 ml of an aqueous solution of sodium bisulfate, the two-phase system is stirred for 10 minutes. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is crystallized from a mixture of ether and hexane to obtain 20 g (56%) of 2-amino-5-iodophenyl) - (2-chlorophenyl) methanone with a melting point of 120-122 o C.
б) К раствору 52 г (0,145 моля) 2-амино-5-йодфенил)-(2-хлорфенил)метанона в 300 мл хлористого метилена, охлажденного до 0oС, добавляют 15 мл бромистого бромацетила. Медленно с перемешиванием добавляют 10%-ный водный раствор карбоната натрия (150 мл), и двухфазную систему перемешивают при охлаждении в течение 30 минут. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и выпаривают. Кристаллизация остатка из смеси хлористого метилена и эфира дает 61 г (90%) 2-бром-N-[2-(2-хлорбензоил)-4-йодфенил]ацетамида с т.пл. 150-152oС. Раствор 50 г этого вещества в 1 литре хлористого метилена добавляют к 800 мл жидкого аммиака, охлаждая с помощью сухого льда. После кипячения с обратным холодильником в течение 16 часов охлаждение прерывают и аммиаку позволяют выпариться. Остающийся раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 литре этанола, и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут после добавления 15 мл уксусной кислоты. Кристаллы, отделяющиеся из охлаждаемой реакционной смеси, собирают, чтобы получить 38 г (89%) 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, который плавится при 260-262oС после перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и этанола.b) To a solution of 52 g (0.145 mol) of 2-amino-5-iodophenyl) - (2-chlorophenyl) methanone in 300 ml of methylene chloride, cooled to 0 ° C. , add 15 ml of bromoacetyl bromide. A 10% aqueous solution of sodium carbonate (150 ml) was added slowly with stirring, and the two-phase system was stirred while cooling for 30 minutes. The organic layer was separated, washed with water and dried over sodium sulfate. The solution was filtered and evaporated. Crystallization of the residue from a mixture of methylene chloride and ether gives 61 g (90%) of 2-bromo-N- [2- (2-chlorobenzoyl) -4-iodophenyl] acetamide with a melting point of 150-152 o C. A solution of 50 g of this substance in 1 liter of methylene chloride is added to 800 ml of liquid ammonia, cooling with dry ice. After refluxing for 16 hours, cooling is interrupted and ammonia is allowed to evaporate. The remaining solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1 liter of ethanol, and the solution was heated to reflux for 30 minutes after adding 15 ml of acetic acid. Crystals separated from the cooled reaction mixture were collected to obtain 38 g (89%) of 5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which melted at 260-262 o C after recrystallization from a mixture of tetrahydrofuran and ethanol.
в) Раствор 15,7 г (0,04 моля) 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 350 мл тетрагидрофурана охлаждают до -30oС. 4,9 г (0,044 моля) трет-бутоксида калия добавляют и перемешивают под азотом, продолжают в течение 30 минут при температуре от -10 до -5oС. Затем добавляют 6,6 мл диэтил-хлорфосфата, и смесь перемешивают при этой температуре в течение дополнительных 30 минут. После добавления 3,4 г ацетил-гидразина перемешивание без охлаждения продолжают в течение 1 часа и добавляют 150 мл н-бутанола. Тетрагидрофуран отгоняют из реакционной смеси в течение 45-минутного периода. Остаток разделяют на части между водой и толуолом. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают вплоть до малого объема. Выпадающие в осадок кристаллы собирают, чтобы получить 14 г сырого продукта реакции, который очищают хроматографией над 250 г силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Очищенные фракции собирают и выпаривают. Кристаллизация из смеси тетрафурана и этанола дает 8,5 г (49% ) 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с т.пл. 290-292oС.c) A solution of 15.7 g (0.04 mol) of 5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 350 ml of tetrahydrofuran is cooled to -30 o C. 4.9 g (0.044 mol) of potassium tert-butoxide are added and stirred under nitrogen, continued for 30 minutes at a temperature of from -10 to -5 o C. 6.6 ml of diethyl chlorophosphate are then added, and the mixture is stirred at this temperature for an additional 30 minutes. After adding 3.4 g of acetyl-hydrazine, stirring without cooling was continued for 1 hour and 150 ml of n-butanol was added. Tetrahydrofuran is distilled off from the reaction mixture for a 45 minute period. The residue is partitioned between water and toluene. The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to a small volume. The precipitated crystals are collected to obtain 14 g of a crude reaction product, which is purified by chromatography over 250 g of silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride. The purified fractions were collected and evaporated. Crystallization from a mixture of tetrafuran and ethanol gives 8.5 g (49%) of 6- (2-chlorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with mp 290-292 o C.
г) Реакция 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с N-пропаргилфталимидом, как это описано в примере 1г, дает целевой полугидрат 2-{3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил}-1Н-изоинзол-1,3-(2Н)-диона, который очищают хроматографией и кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы с т.пл. 248-250oС.d) The reaction of 6- (2-chlorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with N-propargylphthalimide, as described in example 1d, gives the target hemihydrate 2- {3- [6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1, 4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -1H-isoinzole-1,3- (2H) -dione, which is purified by chromatography and crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to obtain off-white crystals with mp . 248-250 o C.
Пример 3. Example 3
а) Смесь 1 г 5-(2-фторфенил)-7-йодо-2-гидразино-7-йодо-4Н-1,4-бензодиазепина (см. пример 1б), 5 мл триэтилового эфира ортопропионовой кислоты и 10 мл ксилола нагревают до кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель частично отгоняют, и остаток разбавляют гексаном. Выпадающие в осадок кристаллы собирают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить 1,05 г (97%) 1-этил-6-(2-фторфенил)-8-йодо-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с т.пл. 209-211oС.a) A mixture of 1 g of 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-2-hydrazino-7-iodo-4H-1,4-benzodiazepine (see example 1b), 5 ml of orthopropionic acid triethyl ester and 10 ml of xylene are heated until refluxed for 1 hour. The solvent was partially distilled off, and the residue was diluted with hexane. The precipitated crystals are collected and recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to obtain 1.05 g (97%) of 1-ethyl-6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-4H- [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with so pl. 209-211 o C.
б) Смесь 435 мг (1 ммоля) 1-этил-6-(2-фторфенил)-8-йодо-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина, 220 мг N-пропаргилфталимида, 80 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 0,5 мл триэтиламина и 10 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют током аргона в течение 10 минут. Затем добавляют 30 мг ацетата палладия, и перемешивание под аргоном продолжают в течение 48 часов. Реакционную смесь разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают и выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. Остаток хроматографируют над 30 г силикагеля (Мерк 70-230 меш), используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из этилацетата дает 0,41 г полугидрата 2-{3-[1-этил-6-(2-фторфенил)-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-диона с т.пл. 216-219oС.b) A mixture of 435 mg (1 mmol) of 1-ethyl-6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - benzodiazepine, 220 mg of N-propargylphthalimide, 80 mg of triphenylphosphine, 20 mg of copper (I) iodide, 0.5 ml of triethylamine and 10 ml of dimethylformamide are mixed and degassed with argon flow for 10 minutes. Then, 30 mg of palladium acetate was added, and stirring under argon was continued for 48 hours. The reaction mixture was partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase is dried and evaporated under reduced pressure, finally azeotropically with xylene. The residue is chromatographed over 30 g of silica gel (Merck 70-230 mesh) using 5 vol. ethanol in methylene chloride. Crystallization of the combined purified fractions from ethyl acetate gave 0.41 g of hemihydrate of 2- {3- [1-ethyl-6- (2-fluorophenyl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] ( 1,4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -1H-isoindole-1,3- (2H) -dione with mp. 216-219 o C.
Пример 4. Example 4
6-(2-Xлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а(1,4) -бензодиазепин подвергают взаимодействию с 1-(2-пропинил)-1Н-индол-2,3-дианом (ссылка A. Lindguist, P.Lagerstrom и R.Dahlbom //Acta pharm. Suecica, 1972, 9, 99), как это описано в примере 3б. Сырой продукт реакции очищают хроматографией над 40-кратным количеством силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация из этилацетата дает желтые кристаллы 1-{ 3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -1Н-индол-2,3-диона с т.пл. 210-212oС. Эти кристаллы содержат согласно данным микроанализа и ПМР-спектра 0,25 молярное количество этилацетата.6- (2-Chlorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a (1,4) benzodiazepine is reacted with 1- (2-propynyl ) -1H-indole-2,3-diane (ref. A. Lindguist, P. Lagerstrom and R. Dahlbom // Acta pharm. Suecica, 1972, 9, 99), as described in Example 3b. The crude reaction product is purified by chromatography over 40 times silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride. Crystallization from ethyl acetate gives yellow crystals of 1- {3- [6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine -8-yl] -2-propynyl} -1H-indol-2,3-dione; mp. 210-212 o C. These crystals contain according to the data of microanalysis and PMR spectrum of 0.25 molar amount of ethyl acetate.
Пример 5. Example 5
6-(2-Хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин подвергают взаимодействию с 2-(2-пропилин)-1Н-бенз(dе)-изохинолин-1,3-(2Н)-дионом, как это описано в примере 3б. Сырой продукт реакции хроматографируют над 40-кратным количеством силикагеля, используя 4 об. этанола в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация из смеси хлористого метилена и эфира и перекристаллизация из смеси тетрагидрофурана и этанола дают 2-{3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил}-1Н-бенз(de)-изохинолин-1,3(2Н)-дион в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 213-215oС, содержащий 0,66 молярное количество воды согласно ПМР-спектру и анализу.6- (2-Chlorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is reacted with 2- (2- propylin) -1H-benz (de) -isoquinoline-1,3- (2H) -dione, as described in example 3b. The crude reaction product is chromatographed over 40 times silica gel using 4 vol. ethanol in methylene chloride for elution. Crystallization from a mixture of methylene chloride and ether and recrystallization from a mixture of tetrahydrofuran and ethanol give 2- {3- [6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo- [4,3- a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -1H-benz (de) -isoquinolin-1,3 (2H) -dione in the form of colorless crystals with so pl. 213-215 o With containing 0.66 molar amount of water according to the PMR spectrum and analysis.
Ацетиленовый компонент реакции получают следующим образом: 6,2 г (0,055 моля) трет-бутоксида калия добавляют к раствору 9,9 г (0,05 моля) нафталимида в 50 мл диметилформамида, охлажденному до -20oС. После перемешивания при охлаждении в течение 1 часа добавляют 5 мл (0,055 моля) пропаргила бромистого в 20 мл диметилформамида, и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Затем смесь нагревают до 45oС в течение 45 минут. После охлаждения добавляют 15 мл ледяной уксусной кислоты, и продукт реакции выпадает в осадок путем добавления воды. Твердые частицы собирают и перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить 10 г (84%) бесцветных кристаллов 2-(2-пропинил)-1Н-бенз(de)-изохинолин-1,3(2Н)-диона с т.пл. 235-237oС.The acetylene component of the reaction is prepared as follows: 6.2 g (0.055 mol) of potassium tert-butoxide are added to a solution of 9.9 g (0.05 mol) of naphthalimide in 50 ml of dimethylformamide cooled to -20 ° C. After stirring under cooling in 5 ml (0.055 mol) of propargyl bromide in 20 ml of dimethylformamide are added over 1 hour, and the mixture is allowed to warm to room temperature. Then the mixture is heated to 45 o C for 45 minutes. After cooling, 15 ml of glacial acetic acid was added and the reaction product precipitated by adding water. The solids were collected and recrystallized from ethyl acetate to give 10 g (84%) of colorless crystals of 2- (2-propynyl) -1H-benz (de) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione with mp. 235-237 o C.
Пример 6. Example 6
6-(2-Хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин подвергают взаимодействию с 1-(2-пропинил)-1Н-бензимоидазолом (ссылка И.И.Попов, П.В.Ткаченко и А.М.Симонов //Химия гетероциклич. соединений, 1973, 551), как это описано в примере 3б. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии над 40-кратным количеством силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация из этанола дает полугидрат 8-[3-(1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пропинил]-6-(2-хлорфенил)-1-метил -[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 165-168oС. Аналитические и спектроскопические данные показывают наличие полугидрата.6- (2-Chlorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is reacted with 1- (2- propynyl) -1H-benzimidazole (ref. I.I. Popov, P.V. Tkachenko and A.M. Simonov // Chemistry of heterocyclic compounds, 1973, 551), as described in Example 3b. The reaction product is isolated by chromatography over 40-fold silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride. Crystallization from ethanol gives 8- [3- (1H-benzimidazol-1-yl) -1-propynyl] -6- (2-chlorophenyl) -1-methyl - [1,2,4] -triazolo- hemihydrate [4, 3-a] (1,4) -benzodiazepine in the form of colorless crystals with so pl. 165-168 o C. Analytical and spectroscopic data show the presence of hemihydrate.
Пример 7. Example 7
Реакция 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с 3-(2-пропинил)-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-оном (ссылка А. Линдквист и др. //Acta pharm. Suecica, 1972, 9, 99) дает после хроматографии над 40-кратным количеством силикагеля с помощью 3 об. этанола в хлористом метилене и кристаллизации из этанола бесцветные кристаллы гидрата 3-{ 3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-она с т.пл. 158-160oС.The reaction of 6- (2-chlorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with 3- (2-propynyl ) -2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one (reference A. Lindquist et al. // Acta pharm. Suecica, 1972, 9, 99) gives after chromatography over 40-fold amount of silica gel with 3 about. ethanol in methylene chloride and crystallization from ethanol colorless crystals of 3- {3- [6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] hydrate (1 , 4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one with mp 158-160 o C.
Пример 8. Example 8
6-(2-Хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин подвергают взаимодействию с 1,3-дигидро-1-(2-пропинил)-2Н-индол-2-ионом (ссылка А.Линдквист и др. //Pharm Suecica, Acta, 1972, 9, 99), как это описано в примере 3б. Продукт реакции выделяют и очищают с помощью хроматографии над 40-кратным количеством силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация из этанола дает 1-{3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он с т.пл. 141-143oС, содержащий 0,33 моля этанола и 0,66 моля воды.6- (2-Chlorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is reacted with 1,3-dihydro -1- (2-propynyl) -2H-indol-2-ion (Ref. A. Lindquist et al., Pharm Suecica, Acta, 1972, 9, 99), as described in Example 3b. The reaction product is isolated and purified by chromatography over 40 times the amount of silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride. Crystallization from ethanol gives 1- {3- [6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine-8 -yl] -2-propynyl} -1,3-dihydro-2H-indol-2-one with mp. 141-143 o With containing 0.33 moles of ethanol and 0.66 moles of water.
Пример 9. Example 9
Смесь 0,84 г (2 ммоля) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина, 0,5 г (2.4 ммоля) 1-(2-пропинил)-бенз(cd)-индол-2(1Н)-она, 90 мг трифенилфосфина, 20 мг иодистой меди (I), 1 мл триэтиламина и 20 мл диметилформамида дегазируют медленным током аргона в течение 15 минут. Затем добавляют 30 мг ацетата палладия, и смесь перемешивают под аргоном в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют над 40 г силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация очищенных фракций из смеси метанола и этилацетата дает 1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-бенз(cd)-индол-2(1Н)-он в виде светло-желтых кристаллов с т.пл. 224-226oС.A mixture of 0.84 g (2 mmol) of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - benzodiazepine, 0.5 g (2.4 mmol) of 1- (2-propinyl) benz (cd) -indole-2 (1H) -one, 90 mg of triphenylphosphine, 20 mg of copper (I) iodide, 1 ml of triethylamine and 20 ml dimethylformamide is degassed by a slow flow of argon for 15 minutes. Then, 30 mg of palladium acetate was added, and the mixture was stirred under argon for 5 hours at room temperature. The reaction mixture was partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase was dried and evaporated, and the residue was chromatographed over 40 g of silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride for elution. Crystallization of the purified fractions from a mixture of methanol and ethyl acetate gives 1- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4 ) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -benz (cd) -indol-2 (1H) -one in the form of light yellow crystals with so pl. 224-226 o C.
Исходное ацетиленовое соединение получают следующим образом: к раствору 8,46 г (5 ммоля) бенз-(cd)-индол-2(1Н)-она в 100 мл диметилформамида добавляют 6,17 г (0,055 моля) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре добавляют 4,9 мл (0,055 моля) бромистого пропаргила, и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивают и выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и этанола, чтобы получить 8 г (77%) 1-(2-пропинил)-бенз-(cd)-индол-2(1Н)-она с т. пл. 183-186oС. Соединение перекристаллизовывают дважды для анализа из смеси хлористого метилена и этилацетата, оно имеет т.пл. 185-187oС.The starting acetylene compound is prepared as follows: 6.17 g (0.055 mol) of potassium tert-butoxide are added to a solution of 8.46 g (5 mmol) of benz- (cd) -indole-2 (1H) -one in 100 ml of dimethylformamide. After stirring for 10 minutes at room temperature, 4.9 ml (0.055 mol) of propargyl bromide were added and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was acidified with acetic acid and partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried and evaporated, and the residue was crystallized from a mixture of tetrahydrofuran and ethanol to obtain 8 g (77%) of 1- (2-propynyl) benz- (cd) -indole-2 (1H) -one, mp 183-186 o C. the Compound is recrystallized twice for analysis from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate, it has so pl. 185-187 o C.
Пример 10. Example 10
Реакция 0,84 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 0,53 г (2,6 ммоля) 4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-она (ссылка R.N.Prasad и K.Tietje //Can. J. Chem. 1966, 44, 1247), как это описано в примере 9, дает после хроматографической очистки (5%-ный этанол в хлористом метилене на силикагеле) и кристаллизации из этилацетата 0,5 г (51%) желтоватых кристаллов 4-{3-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-(1,2,4)-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-она с т.пл. 203-206oС. Эти кристаллы содержат согласно ПМР-спектру и анализу 0,166 молярные количества этилацетата.The reaction of 0.84 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with 0.53 g (2.6 mmol) of 4- (2-propynyl) -2H-1,4-benzothiazin-3 (4H) -one (RNPrasad and K.Tietje reference // Can. J. Chem. 1966, 44, 1247) as described in Example 9, after chromatographic purification (5% ethanol in methylene chloride on silica gel) and crystallization from ethyl acetate, 0.5 g (51%) of yellowish crystals of 4- {3-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- (1,2,4) -triazolo- [4,3-a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propinyl} -2H-1,4-benzothiazine- 3 (4H) -one with mp. 203-206 o C. These crystals contain according to the PMR spectrum and analysis of 0.166 molar amounts of ethyl acetate.
Пример 11. Example 11
4-{3-[6-(2-Фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-он получают подобным образом, используя реакцию сочетания 0,84 г 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с 4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-оном (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Pharm Surceca, 1972, 9, 99), как это описано в примере 9. Продукт реакции выделяют и очищают с помощью хроматографии, и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить 0,55 г (56% ) светло-желтых кристаллов с т.пл. 238-240oС. Эти кристаллы содержат 0,166 моля этилацетата согласно спектральным и аналитическим данным.4- {3- [6- (2-Fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepin-8-yl] - 2-propynyl} -2H-1,4-benzothiazin-3 (4H) -one is obtained in a similar manner using the coupling reaction of 0.84 g of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1 , 2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with 4- (2-propynyl) -2H-1,4-benzothiazin-3 (4H) -one (ref. A. Lindquist et al. // Acta Pharm Surceca, 1972, 9, 99), as described in Example 9. The reaction product was isolated and purified by chromatography, and crystallized from ethyl acetate to give 0.55 g (56%) of light yellow. crystals with mp 238-240 o C. These crystals contain 0.166 moles of ethyl acetate according to spectral and analytical data.
Пример 12. Example 12
Реакция 0,84 г (2 ммоля) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 0,48 г (2,6 ммоля) 3-(2-пропинил)-4(3Н)-хиназолина (ссылка J.Maillard и др. //Chimie There, 1967, 3, 202), как это описано в примере 9, дает 0,6 г (59%) не совсем белого продукта реакции, кристаллизуемого из этилацетата. Кристаллы 3-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-4(3Н)-хиназолина с т.пл. 199-201oС содержат 1 моль воды и 0,166 молярное количество этилацетата.Reaction 0.84 g (2 mmol) 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - benzodiazepine with 0.48 g (2.6 mmol) of 3- (2-propinyl) -4 (3H) -quinazoline (reference J. Maillard et al. // Chimie There, 1967, 3, 202), as described in Example 9 gives 0.6 g (59%) of an off-white reaction product crystallized from ethyl acetate. 3- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepin-8-yl] crystals -2-propynyl} -4 (3H) -quinazoline with mp. 199-201 o o contain 1 mol of water and 0.166 molar amount of ethyl acetate.
Пример 13. Example 13
3-{ 3-[6-(2-Фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-2-метил-4(3Н)-хиназолинон получают реакцией сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 2-метил-3-(2-пропинил)-4(3Н)-хиназолиноном (ссылка B.Danielsson, L.Rkanbern и B.Alerman //Acta Pharm. Suecia, 1969, 6, 379), как это описано в примере 9. Он был выделен с 57%-ным выходом и кристаллизован из этилацетата, т.пл. 241-244oС с разложением. Кристаллы содержат 0,66 молярное количество воды.3- {3- [6- (2-Fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepin-8-yl] - 2-propynyl} -2-methyl-4 (3H) -quinazolinone is obtained by the reaction of a combination of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo- [4,3 -a] (1,4) -benzodiazepine with 2-methyl-3- (2-propynyl) -4 (3H) -quinazolinone (ref. B. Danielsson, L. Rkanbern and B. Allerman // Acta Pharm. Suecia, 1969 , 6, 379), as described in Example 9. It was isolated in 57% yield and crystallized from ethyl acetate, mp. 241-244 o With decomposition. The crystals contain 0.66 molar amount of water.
Пример 14. Example 14
Реакция 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 2,3-дигидро-2-(2-пропинил)-1Н-изоиндол-1-оном (ссылка J. I. Neumejer, U.N.Majer, J.A.Ricaman, F.J.Rosenbery и D.G.Teizar //J. Med. Chem. 1967, 10, 615) дает после хроматогарфической очистки, как это описано в примере 9, и кристаллизации из этилацетата бесцветные кристаллы 2-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она с т. пл. 165-168oС. Согласно спектральным и аналитическим данным эти кристаллы содержат 0,5 молярного количества воды и следы этилацетата.Reaction of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with 2,3-dihydro- 2- (2-propynyl) -1H-isoindole-1-one (reference JI Neumejer, UNMajer, JARicaman, FJRosenbery and DGTeizar // J. Med. Chem. 1967, 10, 615) gives after chromatographic purification, as described in Example 9, and crystallization from ethyl acetate, colorless crystals of 2- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4 ) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one, mp 165-168 o C. According to spectral and analytical data, these crystals contain 0.5 molar amounts of water and traces of ethyl acetate.
Пример 15. Example 15
Рацемический 2,3-дигидро-2-{ 3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-3-метокси-1Н-изоиндол-1-он получают так, как это описано в примере 1г, путем взаимодействия 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с рацемическим 2,3-дигидро-3-метокси-2-(2-пропил)-1Н-изоиндол-1-оном. Продукт реакции не получается в кристаллическом состоянии и был охарактеризован спектроскопически. Для анализа соединение подвергают осаждению из тетрагидрофурана путем добавления гексана и получающийся аморный порошок высушивают под вакуумом. ЯМР (CDCl3): 2,64 (синглет, 3, CH3), 2,96 (синглет, 3 ОМе), 4,1 (d, e) и 5,54 (d, e) (АВ-система J 7 Гц CH2), 4,2 (d, e) и 4,88 (d, e) (АВ-система, J 9 Гц, CH2 пропинила), 6,07 (синглет, 1, С3-Н), 6,9-8,0 (мультиплет, 11, ароматический Н) м.д.Racemic 2,3-dihydro-2- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -3-methoxy-1H-isoindol-1-one is obtained as described in example 1d by reaction of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl -4H- [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with racemic 2,3-dihydro-3-methoxy-2- (2-propyl) -1H-isoindole -1-onom. The reaction product is not obtained in a crystalline state and has been characterized spectroscopically. For analysis, the compound is precipitated from tetrahydrofuran by adding hexane, and the resulting amorphous powder is dried under vacuum. NMR (CDCl 3 ): 2.64 (singlet, 3, CH 3 ), 2.96 (singlet, 3 OMe), 4.1 (d, e) and 5.54 (d, e) (
Ацетиленовый компонент реакции получают следующим образом: раствор 2 г 2,3-дигидро-3-окси-2-(пропинил)-1Н-изоиндол-1-она в 20 мл хлористого тионила оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реагент выпаривают азеотропно с помощью толуола при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мл метанола, и раствор обрабатывают с помощью 5 мл триэтиламина. После нагревания на паровой бане в течение 5 минут смесь выпаривают, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить 0,8 г рацемического 2,3-дигидро-3-метокси-2-(2-пропинил)-1Н-изоиндол-1-она в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 85-87oС.The acetylene component of the reaction was prepared as follows: a solution of 2 g of 2,3-dihydro-3-hydroxy-2- (propynyl) -1H-isoindol-1-one in 20 ml of thionyl chloride was allowed to stand at room temperature overnight. The reagent is azeotropically evaporated with toluene under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 ml of methanol, and the solution was treated with 5 ml of triethylamine. After heating in a steam bath for 5 minutes, the mixture was evaporated and the residue was partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated, dried and evaporated. The residue was crystallized from a mixture of ether and hexane to give 0.8 g of racemic 2,3-dihydro-3-methoxy-2- (2-propynyl) -1H-isoindol-1-one as colorless crystals with a melting point of 85-87 o C.
Исходное вещество получают следующим образом: смесь 10 г N-пропаргилфталимида и 2 г борогидрида натрия в 100 мл этанола нагревают на паровой бане в течение 15 минут с перемешиванием. Получающийся раствор концентрируют при пониженном давлении до одной трети объема, и продукт реакции кристаллизуют добавлением льда и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Выпадающие в осадок кристаллы рацемического 2,3-дигидро-3-метокси-2-(2-пропинил)-1Н-изоиндол-1-она собирают фильтрацией, промывают водой и отсасывают досуха. После высушивания под вакуумом эти кристаллы имеют т.пл. 157-159oС.The starting material was prepared as follows: a mixture of 10 g of N-propargylphthalimide and 2 g of sodium borohydride in 100 ml of ethanol was heated in a steam bath for 15 minutes with stirring. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to one third of the volume, and the reaction product was crystallized by the addition of ice and saturated sodium bicarbonate solution. The precipitated crystals of racemic 2,3-dihydro-3-methoxy-2- (2-propynyl) -1H-isoindol-1-one are collected by filtration, washed with water and filtered off with suction to dryness. After drying under vacuum, these crystals have a melting point of 157-159 o C.
Пример 16. Example 16
2-{ 3-[6-(2-Фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -1,2,4-триазоло -[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-он получают, как это описано в примере 9, реакцией сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с 2-(2-пропинил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а] -пиридин-3(2Н)-оном. Продукт реакции очищают хроматографией обычным образом и кристаллизуют из смеси этилацетата и этанола. Перекристаллизация из этанола дает светло-желтые кристаллы с т.пл. 170-173oС. Эти кристаллы содержат 0,66 молярное количество воды.2- {3- [6- (2-Fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) benzodiazepin-8-yl] - 2-propynyl} -1,2,4-triazolo - [4,3-a] pyridin-3 (2H) -one is obtained, as described in example 9, by the reaction of the combination of 6- (2-fluorophenyl) -8- iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with 2- (2-propynyl) -1,2,4-triazolo- [ 4,3-a] pyridin-3 (2H) -one. The reaction product is purified by chromatography in the usual manner and crystallized from a mixture of ethyl acetate and ethanol. Recrystallization from ethanol gives light yellow crystals with mp. 170-173 o C. These crystals contain 0.66 molar amount of water.
Целевой ацетилен получают следующим образом: к раствору 3,25 г (2,4 ммоля) 1,2,4-триазоло-[4,3-а] -пиридин-3(2Н)-она в 75 мл диметилформамида добавляют 3 г (2,6 ммоля) трет-бутоксида калия. После перемешивания под азотом в течение 15 минут добавляют 2,35 мл (2,6 ммоля) бромистого пропаргила, и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. Остаток экстрагируют хлористым метиленом, и раствор выпаривают. Хроматографическая очистка остатка на силикагеле (5%-ным этанолом в хлористом метилене) и кристаллизация очищенных фракций из метанола дают 1,7 г бесцветных кристаллов 2-(2-пропинил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-она с т.пл. 126-128oС.The desired acetylene is prepared as follows: to a solution of 3.25 g (2.4 mmol) of 1,2,4-triazolo- [4,3-a] pyridin-3 (2H) -one in 75 ml of dimethylformamide is added 3 g ( 2.6 mmol) potassium tert-butoxide. After stirring under nitrogen for 15 minutes, 2.35 ml (2.6 mmol) of propargyl bromide was added, and stirring at room temperature was continued for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure, finally azeotropically with xylene. The residue was extracted with methylene chloride and the solution was evaporated. Chromatographic purification of the residue on silica gel (5% ethanol in methylene chloride) and crystallization of the purified fractions from methanol give 1.7 g of colorless crystals of 2- (2-propynyl) -1,2,4-triazolo- [4,3-a ] -pyridin-3 (2H) -one with mp. 126-128 o C.
Пример 17. Example 17
6-(2-Фторфенил)-1-метил-8-[3-(1Н-индазол-1-ил)-1-пропинил] -4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин получают, как это описано в примере 3, путем взаимодействия 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с 1-(2-пропинил)-1Н-индазолом (ссылка П.В. Ткаченко, И. И.Поров, А.М.Симонов и Ю.В.Медведев //Химия гетероциклич. соедин. 1975, 11, 1542). Хроматографически выделенный продукт реакции кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы с т.пл. 148-151oС.6- (2-Fluorophenyl) -1-methyl-8- [3- (1H-indazol-1-yl) -1-propynyl] -4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a ] (1,4) -benzodiazepine is obtained, as described in example 3, by reacting 6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with 1- (2-propynyl) -1H-indazole (reference P.V. Tkachenko, I.I. Porov, A.M.Simonov and Yu.V. Medvedev // Chemistry of heterocyclic compounds. 1975, 11, 1542). The chromatographically isolated reaction product is crystallized from ethyl acetate to give yellowish crystals with a melting point of 148-151 o C.
Пример 18. Example 18
Реакция сочетания 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло- [4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 1,3-дигидро-1-(2-пропинил)-1Н-индол-2-оном (ссылка А. Линдквист и др. //Acta pharm. Suecica, 1971, 9, 99), как это описано в примере 9, дает бесцветные кристаллы 1-1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил} -1,3-дигидро-2Н-индол-2-он-гидрата из этилацетата, которые имеют т.пл. 233-235oС.The reaction of combining 6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with 1 , 3-dihydro-1- (2-propynyl) -1H-indol-2-one (ref. A. Lindquist et al. // Acta pharm. Suecica, 1971, 9, 99), as described in Example 9, gives colorless crystals of 1-1- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine-8 -yl] -2-propynyl} -1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrate from ethyl acetate, which have so pl. 233-235 o C.
Пример 19. Example 19
Полугидрат 1,1-диокси 2-{ 3-[6-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она получают согласно методике примера 9 путем взаимодействия 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-бензо- диазепина с 1,1-диоксидом 2-(2-пропинил)-1,2-бензизотиаозл-3(2Н)-она (ссылка R.Granger и J. Giraux, патент Франции N 1273867, февраль 1962; С.А.57, 7285, 1963). Продукт реакции выделяют и очищают хроматографией, и кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы с т. пл. 238-240oС.1,1-dioxo 2- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine hemihydrate -8-yl] -2-propynyl} -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one is obtained according to the procedure of Example 9 by reacting 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1 , 2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with 2- (2-propynyl) -1,2-benzisothiaozl-3 (2H) -
Пример 20. Example 20
Реакция сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-бензо- диазепина с 2-(2-пропинил)-тетрагидро-1Н-пирроло-[1,2-с] -имидазол-1,3(2Н)-дионом при условиях, описанных в примере 9, дает после хроматографической очистки и кристаллизации из этанола не совсем белые кристаллы полугидрата 2-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензо- диазепин-8-ил] -2-пропинил}-тетрагидро-1Н-пирроло-[1,2-с]-имидазол -1,3(-2Н)-дионом с т.пл. 158-161oС.The reaction of combining 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with 2- ( 2-propynyl) -tetrahydro-1H-pyrrolo- [1,2-c] -imidazole-1,3 (2H) -dione under the conditions described in Example 9 gives, after chromatographic purification and crystallization from ethanol, off-white crystals of the hemihydrate 2- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl ] -2-propynyl} -tetrahydro-1H-pyrrolo- [1,2-c] -imidazole -1,3 (-2H) -dione with so pl. 158-161 o C.
Ацетиленовый компонент реакции получают следующим образом: 1,23 г (11 ммолей) трет-бутоксида калия добавляют к раствору 1,4 г (10 ммолей) тетрагидро-1Н-пирроло-[1,2-с] -имидазол-1,3(2Н)-диона (1-пролин-гидантоин) (ссылка T.Suzuki, K.Igerushi, K.Hase и T.K.Tuzimura //Agr.Bid Chem, 1973, 37, 411) в 20 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре добавляют 1 мл (11 ммолей) бромистого пропаргила, и перемешивание под азотом продолжают в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и выпаривают при пониженном давлении. Остаток превращают в шлам с помощью хлористого метилена и фильтруют. Фильтрат выпаривают, и остаток хроматографируют через 45 г силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Очищенные фракции объединяют и выпаривают, чтобы получить 2-(2-пропинил)-тетрагидро-1Н-пирроло-[1,2-с] -имидазол-1,3(2Н)-дион в виде бесцветного вязкого масла. ЯМР (CDCl3): 1,72 (мультиплет, 1, С6-Н), 1,9-2,4 (мультиплет, 3, С6-Н, С7-H), 2,22 (триплет, 1, J 1,5 Гц, ацетиленовый Н), 3,24 (мультиплет, 1, С5-Н), С 3,70 (мультиплет, 1, С5-Н), 4,11 (двойной дублет, 1, J 4 Гц и 3,5, С7-H), 4,23 (дублет, 2, J 1,5 Гц, СН2) м.д.The acetylene component of the reaction is prepared as follows: 1.23 g (11 mmol) of potassium tert-butoxide is added to a solution of 1.4 g (10 mmol) of tetrahydro-1H-pyrrole- [1,2-c] imidazole-1,3 ( 2H) -dione (1-proline-hydantoin) (reference T. Suzuki, K. Igerushi, K. Hase and TKTuzimura // Agr. Bid Chem, 1973, 37, 411) in 20 ml of dimethylformamide. After stirring for 10 minutes at room temperature, 1 ml (11 mmol) of propargyl bromide was added, and stirring under nitrogen was continued for 2 hours. The reaction mixture was acidified with acetic acid and evaporated under reduced pressure. The residue was converted to sludge with methylene chloride and filtered. The filtrate was evaporated and the residue was chromatographed over 45 g of silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride. The purified fractions were combined and evaporated to give 2- (2-propinyl) tetrahydro-1H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3 (2H) dione as a colorless viscous oil. NMR (CDCl 3 ): 1.72 (m, 1, C 6 -H), 1.9-2.4 (m, 3, C 6 -H, C 7 -H), 2.22 (triple, 1 , J 1.5 Hz, acetylene H), 3.24 (multiplet, 1, C 5 -H), C 3.70 (multiplet, 1, C 5 -H), 4.11 (doublet of doublets, 1,
Пример 21. Example 21
2-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-3а,4,7,7а-тетрагидро-1Н-имидол-1,3 -(2Н)-дион получают по реакции 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с N-пропаргил-тетрагидрофталимидом (ссылка W.E.Hahm и A. Sokolowsica //Soc. Sci. Acta Chim. 1974, 18, 187), следуя методике, описанной в примере 1. Продукт реакции выделяют хроматографически и кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 259-261oС. Согласно аналитическим данным эти кристаллы содержат 0,33 молярное количество воды.2- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepin-8-yl] - 2-propynyl} -3a, 4,7,7a-tetrahydro-1H-imidol-1,3 - (2H) -dione is obtained by the reaction of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [ 1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with N-propargyl-tetrahydrophthalimide (reference WEHahm and A. Sokolowsica // Soc. Sci. Acta Chim. 1974, 18, 187 ), following the procedure described in example 1. The reaction product is isolated chromatographically and crystallized from ethanol to obtain colorless crystals with so pl. 259-261 o C. According to analytical data, these crystals contain 0.33 molar amount of water.
Пример 22. Example 22
Реакция сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с 3,4-дигидро-4-метил-1-2-пропинил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-дионом, как это описано в примере 9, дает после хроматографии и кристаллизации из этилцетата бесцветные кристаллы 1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил-2-пропинил} -2,4-дигидро-4-метилбензодипзепин-2,5 -диона с т.пл. 179-182oС. Кристаллы содержат согласно аналитическим и ЯМР-данным 0,16 моля этилцетата и 0,66 моля воды.The reaction of combining 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with 3,4-dihydro -4-methyl-1-2-propynyl) -1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione, as described in Example 9, gives, after chromatography and crystallization from ethyl acetate, colorless crystals 1- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl-2-propynyl} -2,4- dihydro-4-methylbenzodipzepin-2,5-dione with so pl. 179-182 o C. the Crystals contain according to analytical and NMR data of 0.16 mol of ethyl acetate and 0.66 mol of water.
Необходимый ацетилен получают следующим образом: 2,6 г (22 ммоля) бромистого пропаргила добавляют к смеси 3,8 г (20 ммолей) 3,4-дигидро-4-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5(2Н)-диона (ссылка M.Uskokavis и W.Wenner, патент США N 3261828, июль, 1966 г.), 3,4 г окиси бария и 100 мл диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь разделяют на части между водой и хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, и продукт реакции кристаллизуют добавлением гексана, чтобы получить 3,4-дигидро-4-метил-1-(2-пропинил)-1Н-1,4-бензодазепин-2,5(2Н)-дион в виде бесцветных кристаллов с т.пл.148-150oС.The necessary acetylene is prepared as follows: 2.6 g (22 mmol) of propargyl bromide are added to a mixture of 3.8 g (20 mmol) of 3,4-dihydro-4-methyl-1H-1,4-benzodiazepine-2,5 (2H ) -dione (Ref. M.Uskokavis and W.Wenner, U.S. Patent No. 3261828, July, 1966), 3.4 g of barium oxide and 100 ml of dimethylformamide. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was partitioned between water and methylene chloride. The organic phase is separated, washed with water, dried and evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, and the reaction product was crystallized by the addition of hexane to give 3,4-dihydro-4-methyl-1- (2-propinyl) -1H-1,4-benzodazepine-2,5 (2H) -dione as colorless crystals with a melting point of 144-150 o C.
Пример 23. Example 23
Реакция сочетания 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с 1-(3-пиридинилокси)-2-пропином (ссылка J. Bruhn, J. Zcindely, H.Chmid и G.Frater //Helv Chim. Acta. 1978, 61, 2542), как это описано в примере 1, дает после хроматографии и кристаллизации из смеси этанола и эфира бесцветные кристаллы 6-(2-хлорфенил)-1-метил-8-[3-(3-пиридинилокси)-1-пропинил] -4Н -[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с т. пл. 128-130oС. Эти кристаллы содержат 0,66 молярное количество воды согласно аналитическим данным.The reaction of combining 6- (2-chlorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with 1- (3- pyridinyloxy) -2-propine (reference J. Bruhn, J. Zcindely, H. Chmid and G. Frater // Helv Chim. Acta. 1978, 61, 2542), as described in Example 1, gives after chromatography and crystallization from mixtures of ethanol and ether colorless crystals of 6- (2-chlorophenyl) -1-methyl-8- [3- (3-pyridynyloxy) -1-propynyl] -4H - [1,2,4] triazolo- [4,3 -a] (1,4) -benzodiazepine with so pl. 128-130 o C. These crystals contain 0.66 molar amount of water according to analytical data.
Пример 24. Example 24
6-(2-Хлорфенил)-1-метил-8-(3-фенокси-1-пропинил)-4Н -[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-бензодиазепин получают реакцией сочетания 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с 1-фенокси-2-пропином, как это описано в примере 1. Хроматографическое выделение и кристаллизация из этилацетата дают бесцветные кристаллы с т.пл. 160-162oС.6- (2-Chlorophenyl) -1-methyl-8- (3-phenoxy-1-propinyl) -4H - [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine obtained by the reaction of a combination of 6- (2-chlorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with 1-phenoxy- 2-propine, as described in example 1. Chromatographic isolation and crystallization from ethyl acetate give colorless crystals with a melting point of 160-162 o C.
Пример 25. Example 25
а) Раствор 54,8 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено-[2,3-е](1,4)-диазепин-2-она (патент Ниредландов N 7203730, ноябрь 1972, Гоффман-Ля Рош энд Комп. АГ, Васгель) в 350 мл уксусной кислоты и 350 мл метанола обрабатывают с помощью 64,4 г монохлористого йода и 16,2 г ацетата натрия. Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавляют раствор 65 г бисульфита натрия в 350 мл воды, и перемешивание продолжают в течение 10 минут. Смесь нейтрализуют добавлением 500 мл концентрированного аммиака и 1 кг льда. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и промывают водой и этанолом. Перекристаллизация из смеси тетрагидрофурана и этанола дает не совсем белые кристаллы 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е](1,4) -диазепин-2-она с т.пл. 229-231oС.a) A solution of 54.8 g of 5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-thieno [2,3-e] (1,4) -diazepin-2-one (Niredland patent N 7203730, November 1972, Hoffman-La Roche & Co. AG, Wasgel) in 350 ml of acetic acid and 350 ml of methanol are treated with 64.4 g of iodine monochloride and 16.2 g of sodium acetate. The mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. Then, a solution of 65 g of sodium bisulfite in 350 ml of water is added, and stirring is continued for 10 minutes. The mixture is neutralized by adding 500 ml of concentrated ammonia and 1 kg of ice. The precipitated reaction product is filtered off and washed with water and ethanol. Recrystallization from a mixture of tetrahydrofuran and ethanol gives off-white crystals of 5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-thieno [2,3-e] (1,4) -diazepin-2- she is with so pl. 229-231 o C.
б) Смесь 70 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е](1,4) -диазепин-2-она, 43,3 г пентасульфида фосфора, 45 г бикарбоната натрия и 700 мл диглима перемешивают и нагревают до 70-80oС в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь воды и раздробленного льда добавляют, и перемешивание продолжают в течение 15 минут. Выпадающий в осадок 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е] (1,4) -диазепин-2-тион собирают фильтрацией, промывают водой и отсасывают досуха.b) A mixture of 70 g of 5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-thieno [2,3-e] (1,4) -diazepin-2-one, 43.3 g phosphorus pentasulfide, 45 g of sodium bicarbonate and 700 ml of diglyme are stirred and heated to 70-80 o C for 2 hours. After cooling to room temperature, a mixture of water and crushed ice was added, and stirring was continued for 15 minutes. The precipitated 5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-thieno [2,3-e] (1,4) -diazepin-2-thion was collected by filtration, washed with water and filtered off with suction. to dryness.
в) Смесь 64,4 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е](1,4) -диазепин-2-тиона, 650 мл тетрагидрофурана и 65 мл гидразина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток перемешивают вместе с 275 мл хлористого метилена и 275 мл воды в течение 15 минут. Выпадающее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают водой и эфиром. Сырой продукт реакции 5-(2-хлорфенил)-2-гидразино-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е](1,4)-диазепин объединяют вместе с 375 мл этилацетата, 170 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты и несколькими кристаллами пара-толуолсульфоновой кислоты, и смесь нагревают на паровой бане в течение 30 минут. Продукт реакции кристаллизуется во время этого процесса и собирается после охлаждения. Перекристаллизация из смеси хлористого метилена и этанола дает бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-a](1,4)-диазепина с т. пл. 254-256oС.c) A mixture of 64.4 g of 5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-thieno [2,3-e] (1,4) -diazepin-2-thione, 650 ml tetrahydrofuran and 65 ml of hydrazine are stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was stirred together with 275 ml of methylene chloride and 275 ml of water for 15 minutes. The precipitated crystalline substance is filtered off and washed with water and ether. The crude reaction product of 5- (2-chlorophenyl) -2-hydrazino-7-iodo-2H-thieno [2,3-e] (1,4) -diazepine is combined with 375 ml of ethyl acetate, 170 ml of orthoacetic acid triethyl ester and several crystals of para-toluenesulfonic acid, and the mixture is heated in a steam bath for 30 minutes. The reaction product crystallizes during this process and is collected after cooling. Recrystallization from a mixture of methylene chloride and ethanol gives colorless crystals of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4, 3-a] (1,4) -diazepine m.p. 254-256 o C.
г) Смесь 0,88 г (2 ммоля) 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-a](1,4)-диазепина, 565 мг (2,4 ммоля) 2-(2-пропинил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1,3(2Н)-диона, 1 мл триэтиламина, 20 мг йодистой меди (I), 90 мг трифенилфосфина и 20 мл диметилоформамида дегазируют медленным током аргона в течение 15 минут. Затем добавляют 30 мг ацетата палладия, и смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 20 часов. Тонкослойная хроматография показывает практически полное завершение реакции после 5 часов. Реакционную смесь разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола, чтобы удалить остаточный диметилформамид. Остаток хроматографируют над 40 г силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене для элюирования. Очищенные фракции объединяют и выпаривают. Кристаллизация из смеси метанола и эталацетата дает 0,58 г (53%) 2-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-е] (1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(de)-изохинолин -1,3(2Н)-диона с т.пл. 188-192oС. Другая кристаллическая модификация с т.пл. 252-254oС также присутствует (наблюдается).g) A mixture of 0.88 g (2 mmol) of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4 , 3-a] (1,4) -diazepine, 565 mg (2.4 mmol) of 2- (2-propynyl) -1H-benz- (de) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione, 1 ml triethylamine, 20 mg of copper (I) iodide, 90 mg of triphenylphosphine and 20 ml of dimethylformamide are degassed by a slow flow of argon for 15 minutes. Then, 30 mg of palladium acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature under argon for 20 hours. Thin layer chromatography showed almost complete completion of the reaction after 5 hours. The reaction mixture was partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, finally azeotropically with xylene to remove residual dimethylformamide. The residue is chromatographed over 40 g of silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride for elution. The purified fractions were combined and evaporated. Crystallization from a mixture of methanol and ethyl acetate gives 0.58 g (53%) of 2- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-6H-thieno [3,2-f] [1,2 , 4] -triazolo - [4,3th] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1H-benz- (de) -isoquinoline -1,3 (2H) -dione with so pl. 188-192 o C. Another crystalline modification with so pl. 252-254 o With is also present (observed).
Пример 26. Example 26
1-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло-[4,3-е] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -1Н-индо-2,3 -дион получают так, как это описано в примере 25г, реакцией сочетания (4-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-е](1,4)-диазепина с 1-(2-пропинил)-1Н-индол-2,3-дионом (ссылка А. Линдквист и др. //Acta Pharm Suecica, 1972, 9, 99). Хроматографическое выделение и кристаллизация из смеси метанола и этилацетата дают оранжевые кристаллы с т.пл. 185-190oС со вспениванием при 130-140oС. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим и спектральным данным молярные количества этилацетата.1- {3- [4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3th] (1,4 ) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1H-indo-2,3-dione is obtained as described in Example 25g by the reaction of a combination of (4-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-e] (1,4) -diazepine with 1- (2-propynyl) -1H-indole-2,3 dion (ref. A. Lindquist et al. // Acta Pharm Suecica, 1972, 9, 99). Chromatographic isolation and crystallization from a mixture of methanol and ethyl acetate give orange crystals with a melting point of 185-190 o With foaming at 130-140 o C. These crystals contain, according to analytical and spectral data, molar amounts of ethyl acetate.
Пример 27. Example 27
Реакция 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-е] (1,4)-диазепина с 1-(2-пропинил)-бенз-(сd)-индол-2-(1Н)-оном, как описано в примере 25г, дает после хроматографической очистки и медленной кристаллизации из этилацетата желтые кристаллы с т.пл. 202-205oС. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим данным 0,75 моля воды. Обработка этого продукта этанольным раствором хлористого водорода и добавлением этилацетата дает кристаллический хлоргидрат 1-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-е] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил}-бенз-(сd)-индол-2(1Н)-она с т.пл. 219-222oС.Reaction 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno - [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3th] (1,4) -diazepine with 1- (2-propynyl) -benz- (cd) -indole-2- (1H) -one, as described in Example 25g, gives yellow crystals, after chromatographic purification and slow crystallization from ethyl acetate, with so pl. 202-205 o C. These crystals contain, according to analytical data, 0.75 moles of water. Treatment of this product with an ethanolic solution of hydrogen chloride and addition of ethyl acetate gives crystalline hydrochloride 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo - [4,3-е] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -benz (cd) -indol-2 (1H) -one with so pl. 219-222 o C.
Пример 28. Example 28
1-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-е] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -1,3-дигидро-2Н-индол-2-он получают воздействием 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4]-триазоло-[4,3-е] (1,4)-диазепина c 1-3-дигидро-1-(2-пропинил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-оном (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Phirm Suecica, 1972, 9, 99, как это описано в примере 25г. Этот продукт реакции выделяют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы с т.пл. 203-206oС. Эти кристаллы содержат согласно ЯМР-спектральным и аналитическим данным 0,66 молярные количества воды и следы этилацетата.1- {3- [4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3th] (1,4 ) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1,3-dihydro-2H-indol-2-one is obtained by exposure to 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno - [ 3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3th] (1,4) -diazepine with 1-3-dihydro-1- (2-propinyl) -1,3-dihydro -2H-indol-2-one (reference A. Lindquist et al. // Acta Phirm Suecica, 1972, 9, 99, as described in Example 25. This reaction product was isolated by chromatography and crystallized from ethyl acetate to give yellowish crystals with a melting point of 203-206 o C. These crystals contain according to the NMR spectral and analytical data 0.66 molar e amounts of water and traces of ethyl acetate.
Пример 29. Example 29
Реакция сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепина с 1-(2-пропинил)-1Н-бензимидазолом (ссылка И.И.Попов и др. //Химия гетероцикл. соединений, 1973, 551) дает после хроматографического выделения и кристаллизации из смеси этанола и гексана не совсем белые кристаллы с т.пл. 215-217oС. Кристаллы 2-[3-(1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пропинил] -4-(2-хлорфенил)-9 -метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепина содержат 0,66 молярные количества воды, что основано на аналитических данных.The reaction of the combination of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4 ) -diazepine with 1- (2-propynyl) -1H-benzimidazole (link I.I. Popov et al. // Chemistry of heterocycle compounds, 1973, 551) gives, after chromatographic isolation and crystallization from a mixture of ethanol and hexane, not quite white crystals with mp 215-217 o C. Crystals 2- [3- (1H-benzimidazol-1-yl) -1-propynyl] -4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine contains 0.66 molar amounts of water, which is based on analytical data.
Пример 30. Example 30
2-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -1,2,4-триазоло-[4,3-а] -пиридин-3(2Н)-он получают реакций сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-(1,4) -диазепина с 2-(2-пропинил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-оном, как это описано в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии, используя 7,5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация из этанола дает 0,55 г (55%) желтых кристаллов с т. пл. 220-223oС. Согласно аналитическим и ЯМР-спектральным данным кристаллы содержат 0,25 молярные количества этанола.2- {3- [4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4 ) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1,2,4-triazolo- [4,3-a] pyridin-3 (2H) -one, 4- (2-chlorophenyl) -2 coupling reactions are obtained iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- (1,4) -diazepine with 2- (2-propynyl) -1,2,4- triazolo- [4,3-a] -pyridin-3 (2H) -one, as described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography using 7.5 vol.-ethanol in methylene chloride for elution. Crystallization from ethanol gives 0.55 g (55%) of yellow crystals with a melting point of 220-223 o C. According to analytical and NMR spectral data, the crystals contain 0.25 molar amounts of ethanol.
Пример 31. Example 31
1,1-Диокись 2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она получают взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина с 1,1-диокисью 2-(2-пропинил)-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она (ссылка R.Granger и J.Guroux, патент Франции N 1273867, февраль 1962), как это описано в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 232-234oС.1,1-dioxide 2- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a ] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one is obtained by the reaction of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepine with 1,1-dioxide 2- (2-propynyl) -1, 2-benzisothiazole-3 (2H) -one (Ref. R. Granger and J. Guroux, French patent N 1273867, February 1962), as described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography and crystallized from ethyl acetate to obtain colorless crystals with a melting point. 232-234 o C.
Пример 32. Example 32
Реакция сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепина с 1-(пиридинилокси)-2-пропином (ссылка J. Bruhm J. Zcindely H.Sehmid и G.Frater //Helv Chim. Acta, 1978, 61-2542) при условиях, описанных в примере 25г, дает после обычного хроматографического выделения смолистое вещество, содержащее 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3-(3-пиридинилокси)-1-пропинил]-6Н-тиено -[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин, который не кристаллизуется и поэтому был охарактеризован только лишь спектроскопически. ЯМР (CDCl3): 2,72 (синглет, 3, Ме), 4,95 (синглет, 4, СН2; C6-H), 6,8 (синглет, 1, C3-H), 7,2-7,6 (мультиплет, 6, ароматический H), 8,26 (мультиплет, 1) и 8,36 (уширенный синглет, 1), пиридин C2 и C6-H) и т.д.4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) coupling reaction ) -diazepine with 1- (pyridynyloxy) -2-propine (reference J. Bruhm J. Zcindely H. Sehmid and G. Frater // Helv Chim. Acta, 1978, 61-2542) under the conditions described in example 25g, gives after the usual chromatographic isolation, a resinous substance containing 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- [3- (3-pyridinyloxy) -1-propynyl] -6H-thieno - [3,2-f] [1, 2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine, which does not crystallize and therefore has been characterized only spectroscopically. NMR (CDCl 3 ): 2.72 (singlet, 3, Me), 4.95 (singlet, 4, CH 2 ; C 6 -H), 6.8 (singlet, 1, C 3 -H), 7, 2-7.6 (multiplet, 6, aromatic H), 8.26 (multiplet, 1) and 8.36 (expanded singlet, 1), pyridine C 2 and C 6 -H), etc.
Пример 33. Example 33
4-(2-Хлорфенил)-9-метил-2-[3-(1Н-индазол-1-ил)-1-пропинил] -6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин получают, как описано в примере 25г, взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин с 1-(2-пропинил)-1Н-идназолом (ссылка П. В.Ткаченко и др. //Химия гетероцикл. соедин. 1975, 1542). Продукт реакции выделяют и очищают с помощью хроматографии и кристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, чтобы получить не совсем белые кристаллы с т.пл. 170-173oС.4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [3- (1H-indazol-1-yl) -1-propynyl] -6H-thieno - [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine is prepared as described in Example 25g by the reaction of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno - [3,2 -f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine with 1- (2-propynyl) -1H-idnazole (reference by P.V. Tkachenko et al. / / Chemistry of heterocycle compounds. 1975, 1542). The reaction product is isolated and purified by chromatography and crystallized from a mixture of ethyl acetate and ether to obtain off-white crystals with a melting point of 170-173 o C.
Пример 34. Example 34
Реакция сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с 1-(2-пропинил)-12Н-индолом (ссылка A. J. Hubert и H.Reiwebinger //J.Chem. Soc. 1968, p. 606), как это описано в примере 9, дает после хроматографии и кристаллизации из смеси этилацетата и эфира не совсем белые кристаллы 6-(2-фторфенил)-8-[3-(1Н-индол-1-ил)-1-пропинил] -1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина с т.пл. 167-169oС.The reaction of the combination of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4 ) -benzodiazepine with 1- (2-propynyl) -12H-indole (ref. AJ Hubert and H. Reeiwebinger // J. Chem. Soc. 1968, p. 606), as described in Example 9, gives after chromatography and crystallization from a mixture of ethyl acetate and ether, off-white crystals of 6- (2-fluorophenyl) -8- [3- (1H-indol-1-yl) -1-propynyl] -1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine with so pl. 167-169 o C.
Пример 35. Example 35
Реакция 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропинил)-1Н-пурин-2,6-дионом (ссылка J. W.Daly, W.L.Padgett и M.T.Shamin //J. Med. Chem, 1986, 29, 1305) дает после хроматографии и кристаллизации из смеси хлористого метилена и этанола не совсем белые кристаллы 1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил}-3,7-дигидро-3,7-диметил -1Н-пурин-2,6-диона с т.пл. 290-292oС. Эти кристаллы содержат 0,75 молярные количества воды согласно аналитическим данным.The reaction of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with 3,7-dihydro- 3,7-dimethyl-1- (2-propynyl) -1H-purine-2,6-dione (ref. JWDaly, WLPadgett and MTShamin // J. Med. Chem, 1986, 29, 1305) gives after chromatography and crystallization from mixtures of methylene chloride and ethanol, off-white crystals of 1- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4 ) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -3,7-dihydro-3,7-dimethyl -1H-purine-2,6-dione with mp. 290-292 o C. These crystals contain 0.75 molar amounts of water according to analytical data.
Пример 36. Example 36
2-{4-[6-(2-Фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-3-бутинил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион получают реакцией сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с 2-(3-бутин-1-ил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионом (ссылка K.J.Hoffmann. P. Steuberg, C.Linuggren, U.Svensson, J.H.G.Nilson, A.Erikson, A.Hartkoorn и R.Lunden //J. Med. Chem. 1975, 18, 278), как это описано в примере 1. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 128-130oС (со вспениванием). Эти кристаллы содержат согласно аналитическим и спектральным данным молярные количества этанола.2- {4- [6- (2-Fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepin-8-yl] - 3-butynyl} -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione is obtained by the reaction of a combination of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo- [4 , 3-a] (1,4) -benzodiazepine with 2- (3-butyn-1-yl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (ref. KJHoffmann. P. Steuberg, C. Linuggren, U .Svensson, JHGNilson, A. Erikson, A. Hartkoorn and R. Lunden // J. Med. Chem. 1975, 18, 278), as described in Example 1. The reaction product was isolated by chromatography and crystallized from ethanol to get colorless crystals with so pl. 128-130 o With (with foaming). According to analytical and spectral data, these crystals contain molar amounts of ethanol.
Пример 37. Example 37
4-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он получают взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина с 4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-оном (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Pharm Suecica, 1972, 9, 99), как это описано в примере 25г. После хроматографического выделения продукт реакции кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы с т.пл. 190-192>198>С. Обработка этанольным раствором хлористого водорода дает кристаллический хлоргидрат с т.пл. 215-218oС.4- {3- [4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4 ) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one is obtained by the reaction of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepine with 4- (2-propynyl) -2H-1,4-benzoxazin-3 ( 4H) -one (ref. A. Lindquist et al. // Acta Pharm Suecica, 1972, 9, 99), as described in Example 25g. After chromatographic isolation, the reaction product is crystallized from ethyl acetate to obtain yellowish crystals with a melting point of 190-192>198> S. Treatment with an ethanolic solution of hydrogen chloride gives crystalline hydrochloride with a melting point of 215-218 o C.
Пример 38. Example 38
1-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил}-3,7-дигидро -3,7-диметил-1Н-пурин-2,6-дион получают реакцией сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина с 3,7-дигидро-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6-дионом (ссылка J. W.Daly, W.O.Padgett и M.T.Shamin //J. Med. Chem. 1986, 29, 1305), как это описано в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтые кристаллы с т.пл. 277-280oС.1- {3- [4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] (1,4 ) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -3,7-dihydro -3,7-dimethyl-1H-purin-2,6-dione is obtained by the reaction of a combination of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo- 9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepine with 3,7-dihydro-3,7- dimethyl-1H-purine-2,6-dione (reference JWDaly, WOPadgett and MTShamin // J. Med. Chem. 1986, 29, 1305), as described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography and crystallized from ethyl acetate to obtain yellow crystals with a melting point of 277-280 o C.
Пример 39. Example 39
Реакция 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина с 3,7-дигидро-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6-дионом (ссылка J.W.Daly, W.O.Padgett и M.T.Shamin //J. Med. Chem. 1986, 29, 1305), за которой следуют хроматографическое разделение и кристаллизация из смеси этилацетата и этанола, дает желтые кристаллы 7-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил} -3,7-дигидро-3,7-диметил -1Н-пурин-2,6-диона с т. пл. 229-232oС. Эти кристаллы содержат 0,125 молярные количества этилацетата согласно аналитическим и спектральным данным.Reaction 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) diazepine with 3,7-dihydro-3,7-dimethyl-1H-purine-2,6-dione (reference JWDaly, WOPadgett and MTShamin // J. Med. Chem. 1986, 29, 1305), followed by chromatographic separation and crystallization from a mixture of ethyl acetate and ethanol gives yellow crystals of 7- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -3,7-dihydro-3,7-dimethyl -1H-purin-2,6-dione with t. pl. 229-232 o C. These crystals contain 0.125 molar amounts of ethyl acetate according to analytical and spectral data.
Пример 40. Example 40
Реакция сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-(4,3-а)(1,4)-диазепина с 2-(3-бутин-1-ил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1,3(-2Н)-дианом, как это описано в примере 25г, дает после хроматографии и кристаллизации из этилацетата светло-желтые кристаллы 2-{4-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил] -3-бутинил} -1Н-бенз(de)-изохинолин -1,3(2Н)-диона с т.пл. 175-179oС. Присутствует также более высокоплавящаяся кристаллическая модификация с т.пл. 227-229oС.4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- (4,3-a) (1,4) coupling reaction ) -diazepine with 2- (3-butyn-1-yl) -1H-benz- (de) -isoquinoline-1,3 (-2H) -diane, as described in Example 25g, gives after chromatography and crystallization from ethyl acetate light yellow crystals of 2- {4- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -3-butynyl} -1H-benz (de) -isoquinoline -1,3 (2H) -dione with mp. 175-179 o C. There is also a higher melting crystalline modification with so pl. 227-229 o C.
Ацетиленовый компонент реакции получают следующим образом: смесь 6 г (0,03 моля) 1Н-бенз(de)-изохинолин-1,3(2Н)-диона, 4 г (0,0355 моля) трет-бутоксида калия, 9 г (0,04 моля) 4-тозилокси-1-бутина (ссылка G.Egliutan и M. C.Whiting //J. Chem. Soc. 1950, 3650) и 150 мл диметилформамида нагревают на паровой бане с перемешиванием в течение 1,5 часов. Массу растворителя удаляют при пониженном давлении, и оставшуюся суспензию фильтруют. Фильтрат разбавляют водой, и выпадающий в осадок продукт реакции собирают фильтрацией и растворяют в хлористом метилене. Раствор высушивают и пропускают над запрессованной силикагелем, используя хлористый метилен для элюирования. Кристаллизация из смеси хлористого метилена и этанола дает (2-бутинил)-1Н-бенз(de)-изохинолин-1,3(2Н)-дион в виде бесцветных игл с т.пл. 191-193oС.The acetylene component of the reaction is prepared as follows: a mixture of 6 g (0.03 mol) of 1H-benz (de) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione, 4 g (0.0355 mol) of potassium tert-butoxide, 9 g ( 0.04 mol) of 4-tosyloxy-1-butyne (ref. G.Egliutan and MCWhiting // J. Chem. Soc. 1950, 3650) and 150 ml of dimethylformamide are heated in a steam bath with stirring for 1.5 hours. The mass of solvent is removed under reduced pressure, and the remaining suspension is filtered. The filtrate was diluted with water, and the precipitated reaction product was collected by filtration and dissolved in methylene chloride. The solution was dried and passed over pressed silica gel using methylene chloride for elution. Crystallization from a mixture of methylene chloride and ethanol gives (2-butynyl) -1H-benz (de) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione in the form of colorless needles with so pl. 191-193 o C.
Пример 41. Example 41
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с 1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолином (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Pharm Suecica, 1972, 9, 99), как это описано в примере 25г. Продукт реакции выделяют хроматографически, пропуская раствор над 50 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене и дополнительно очищают с помощью повторной хроматографии над 50 г силикагеля, используя тетрагидрофуран. Кристаллизация из смеси этилацетата дает не совсем белые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил]-3-пропинил}-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 162-165oС. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим данным 0,5 молярные количества воды.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno - [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 1- (2-propynyl) -2 (1H) -quinoline (Ref. A. Lindquist et al. // Acta Pharm Suecica, 1972, 9, 99), as described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography, passing a solution of over 50 g of silica gel using 5 vol. Ethanol in methylene chloride and further purified by repeated chromatography over 50 g of silica gel using tetrahydrofuran. Crystallization from a mixture of ethyl acetate gives off-white crystals of 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4 , 3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -3-propynyl} -2 (1H) -quinolinone with m.p. 162-165 o C. These crystals contain, according to analytical data, 0.5 molar amounts of water.
Пример 42. Example 42
Смесь 33 г (0,075 моля) 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина, 21 г (0,113 моля) 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолинона (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Pharm. Suecica, 1972, 9, 99), 0,75 г трифенилфосфина, 0,2 г йодистой меди (I), 60 мл триэтиламина и 600 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют током аргона в течение 30 минут. За это время 0,225 г ацетата палладия добавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 3 дней. Смесь выливают в 2,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и льда. После перемешивания в течение 15 минут выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Это вещество растворяют в хлористом метилене, и раствор промывают бикарбонатным раствором и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют путем нагревания в этилацетате. После затравки и охлаждения кристаллизующийся продукт реакции собирают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 180-182oC.A mixture of 33 g (0.075 mol) of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a ] (1,4) -diazepine, 21 g (0.113 mol) of 3,4-dihydro-1- (2-propynyl) -2 (1H) -quinolinone (ref. A. Lindquist et al. // Acta Pharm. Suecica, 1972, 9, 99), 0.75 g of triphenylphosphine, 0.2 g of copper (I) iodide, 60 ml of triethylamine and 600 ml of dimethylformamide are mixed and degassed with an argon flow for 30 minutes. During this time, 0.225 g of palladium acetate was added and the mixture was stirred at room temperature under argon for 3 days. The mixture was poured into 2.5 L of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and ice. After stirring for 15 minutes, the precipitate is filtered off, washed with water and suctioned to dryness. This substance is dissolved in methylene chloride, and the solution is washed with a bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was dissolved by heating in ethyl acetate. After seeding and cooling, the crystallized reaction product is collected and recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to obtain off-white crystals of 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f ] [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone with t .pl. 180-182 o C.
Пример 43. Example 43
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с 2,3-дигидро-2-(2-пропинил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1-оном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии над 40-кратным количеством силикагеля, используя тетрагидрофуран для элюирования. Фракции, содержащие названное выше соединение, объединяют и повторно хроматографируют над 30-кратным количеством силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-3,4 -дигидро-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1-она с т.пл. 205-201oC с разложением. Эти кристаллы содержат 0,66 молярные количества воды согласно аналитическим и спектральным данным.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 2,3-dihydro-2- (2-propynyl) -1H-benz- (de) -isoquinolin-1-one under the conditions described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography over 40-fold silica gel using tetrahydrofuran for elution. Fractions containing the above compound are combined and rechromatographed over 30 times silica gel using 5 vol. Ethanol in methylene chloride. The combined purified fractions were crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to give yellowish crystals of 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno - [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -3,4-dihydro-1H-benz- (de) -isoquinolin-1-one with t. pl. 205-201 o C with decomposition. These crystals contain 0.66 molar amounts of water according to analytical and spectral data.
Требуемое пропаргиловое производное получают следующим образом: смесь 2 г 2-(2-проинил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1,3(2Н)-диона, 0,75 г борогидрида натрия, 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана нагревают на паровой бане до тех пор, пока не завершится растворение. Дополнительную порцию 0,25 г борогидрида добавляют затем и тетрагидрофуран отгоняют на паровой бане в пределах 30 минут. Оставшуюся смесь охлаждают, разбавляют ледяной водой, создают буфер с помощью уксусной кислоты и разбавляют водным раствором бикарбоната натрия. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают после перемешивания надо льдом, отсасывают досуха и растворяют примерно в 250 мл хлористого метилена. Раствор высушивают и выпаривают, а остаток превращают в шлам с помощью смеси хлористого метилена и гексана. Кристаллы собирают и промывают эфиром, чтобы получить 0,67 г 2,3-дигидро-2-окси-2-(2-пропинил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-2-она, который восстанавливают в дальнейшем следующим образом. The required propargyl derivative is prepared as follows: a mixture of 2 g of 2- (2-proinyl) -1H-benz- (de) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione, 0.75 g of sodium borohydride, 50 ml of ethanol and 50 ml tetrahydrofuran is heated in a steam bath until dissolution is complete. An additional portion of 0.25 g of borohydride is then added and tetrahydrofuran is distilled off in a steam bath within 30 minutes. The remaining mixture is cooled, diluted with ice water, a buffer is created with acetic acid and diluted with aqueous sodium bicarbonate. The precipitated reaction product is filtered off with ice after stirring, filtered off with suction to dryness and dissolved in about 250 ml of methylene chloride. The solution was dried and evaporated, and the residue was turned into a slurry using a mixture of methylene chloride and hexane. The crystals were collected and washed with ether to give 0.67 g of 2,3-dihydro-2-hydroxy-2- (2-propynyl) -1H-benz- (de) -isoquinolin-2-one, which was subsequently reduced as follows .
К перемешиваемому раствору 0,6 г вышеуказанного интермедиата в 6 мл трифторуксусной кислоты малыми порциями добавляют 0,3 г борогидрида натрия. После 15 минут реакционного времени смесь разделяют на части между льдом, гидроокисью аммония и хлористым метиленом. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают, чтобы получить кристаллический остаток, который хроматографируют над 30 г силикагеля, используя 10 об.-ный этилацетат в хлористом метилене. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из смеси этиацетата и гексана дает бесцветные кристаллы 2,3-дигидро-2-(2-пропинил)-1Н-бенз(dе)-изохинолин-1-она с т.пл. 139-140oC.To a stirred solution of 0.6 g of the above intermediate in 6 ml of trifluoroacetic acid, 0.3 g of sodium borohydride is added in small portions. After 15 minutes of reaction time, the mixture was partitioned between ice, ammonium hydroxide and methylene chloride. The organic layer was separated, dried and evaporated to give a crystalline residue, which was chromatographed over 30 g of silica gel using 10 vol. Ethyl acetate in methylene chloride. Crystallization of the combined purified fractions from a mixture of ethyl acetate and hexane gives colorless crystals of 2,3-dihydro-2- (2-propynyl) -1H-benz (de) -isoquinolin-1-one with a melting point of 139-140 o C.
Пример 44. Example 44
4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с 1,3-дигидро-1-метил-3-(2-пропинил)-2Н-бензимидазол-2-оном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии над 50-кратным количеством силикагеля, используя тетрагидрофуран. Кристаллизация объединенных гомогенных фракций из этанола дает светло-желтые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-- 2-она с т.пл. 188-191oC.4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 1,3-dihydro-1-methyl-3- (2-propynyl) -2H-benzimidazol-2-one under the conditions described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography over 50-fold silica gel using tetrahydrofuran. Crystallization of the combined homogeneous fractions from ethanol gives light yellow crystals of 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-one with mp 188-191 o C.
Требуемый ацетилен получают следующим образом: к раствору 2,5 г (16,9 ммоля) 1,3-дигидро-1-метил-2Н-бензимидазол-2-она в 25 мл диметилформамида добавляют 2,1 г (18,5 ммоля) трет-бутоксида калия. После перемешивания под азотом в течение 15 минут добавляют 2,21 г (18,5 ммоля) бромистого пропаргила, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляют ледяной водой, и выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Сырой продукт реакции пропускают через силикагель, используя 10 об.-ный этилацетат в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация из смеси этилацетата и гексана дает бесцветные кристаллы 1,3-дигидро-1-метил-3-(2-проипинил)-2Н-бензимидазол-2-она с т.пл. 110-112oC.The required acetylene is prepared as follows: 2.1 g (18.5 mmol) are added to a solution of 2.5 g (16.9 mmol) of 1,3-dihydro-1-methyl-2H-benzimidazol-2-one in 25 ml of dimethylformamide potassium tert-butoxide. After stirring under nitrogen for 15 minutes, 2.21 g (18.5 mmol) of propargyl bromide were added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was diluted with ice water, and the precipitate was filtered off, washed with water and sucked dry. The crude reaction product was passed through silica gel using 10 vol. Ethyl acetate in methylene chloride for elution. Crystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane gives colorless crystals of 1,3-dihydro-1-methyl-3- (2-proipinyl) -2H-benzimidazol-2-one, mp. 110-112 o C.
Пример 45. Example 45
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с рацемическим 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-(2-пропинил-бенз-(cd)-индол-2(1Н)-оном при условиях, описанных в примере 9. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии над 50-кратным количеством силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2а-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -2а, 3,4,5-тетрагидробенз-(cd) -2(1Н)-она с т.пл. 215-217oC.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with racemic 2a, 3,4,5-tetrahydro-2- (2-propinyl-benz- (cd) -indole-2 (1H) -one under the conditions described in Example 9. The reaction product is isolated by chromatography over a 50-fold amount of silica gel, using 5 vol. chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno- [3,2-f] [1,2,4] - triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propinyl} -2a, 3,4,5-tetrahydrobenz- (cd) -2 (1H) -one with t. pl. 215-217 o C.
Требуемое пропаргиловое соединение получают следующим образом: к раствору 6,92 г (0,04 моля) рацемического 2а,3,4,5-тетрагидробенз-(cd)-индол-2(1Н)-она в 50 мл диметилформамида добавляют 4,94 г (0,044 моля) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 15 минут под азотом добавляют 5,23 г или 3,9 мл бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Смесь разбавляют водой и льдом, и выпадающий осадок собирают фильтрацией, промывают водой и отсасывают досуха. Твердые частицы растворяют в хлористом метилене, и раствор высушивают и выпаривают. Кристаллизация остатка из этилацетата дает сырой продукт реакции рацемический 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-(2-пропинил)-бенз-(cd)-индол-2(1Н)-он с т. пл. 174-177oC, который перекристаллизовывают из этилацетата и плавится при 177-180oC.The desired propargyl compound is prepared as follows: to a solution of 6.92 g (0.04 mol) of racemic 2a, 3,4,5-tetrahydrobenz- (cd) -indole-2 (1H) -one in 50 ml of dimethylformamide, 4.94 are added g (0.044 mol) of potassium tert-butoxide. After stirring for 15 minutes under nitrogen, 5.23 g or 3.9 ml of propargyl bromide are added, and stirring is continued for 30 minutes. The mixture was diluted with water and ice, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and sucked dry. The solids were dissolved in methylene chloride, and the solution was dried and evaporated. Crystallization of the residue from ethyl acetate gives the crude reaction product of racemic 2a, 3,4,5-tetrahydro-2- (2-propinyl) benz- (cd) -indole-2 (1H) -one with a mp of 174-177 o C, which is recrystallized from ethyl acetate and melts at 177-180 o C.
Пример 46. Example 46
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 5-(2-пропинил)-5Н-карбазолом (ссылка J. L. Dumont и др. //Bull. Sec. Chim. Fr, 1197, 1967) при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции очищают хроматографией над 60-кратным количеством силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции не кристаллизуются, и вязкая смола превращается в кристаллический дихлоргидрат обработкой избытком этанольного раствора хлористого водорода в смеси этанола и этилацетата. Желтые кристаллы дихлоргидрата 2-[3-(9Н-каразол-9-ил)-1-пропинил]-4-(2-хлорфенил)-9-метил -6Н-тиено-[3,2-а] [1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин имеют т.пл. 180-184oC.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 5- (2-propynyl) -5H-carbazole (ref. JL Dumont et al. // Bull. Sec. Chim. Fr, 1197, 1967) under the conditions described in Example 25g. The reaction product is purified by chromatography over 60 times the amount of silica gel using 5 volume% ethanol in methylene chloride. The combined purified fractions do not crystallize and the viscous resin is converted to crystalline dichlorohydrate by treatment with an excess of an ethanol solution of hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ethyl acetate. Yellow crystals of 2- [3- (9H-carazol-9-yl) -1-propynyl] -4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-a] [1,2] dichlorohydrate , 4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine have a melting point of 180-184 o C.
Пример 47. Example 47
Смесь 44 г (0,1 моля) 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-а] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепина, 28 г (0,12 моля) 5-(2-пропинил-6(5Н)-фенантридинона (ссылка R. F. Cookson и др. //Herterocyclic Chem. 9, 1972, 475). 1 г трифенилфосфина, 0,25 г йодистой меди (I), 80 мл триэтиламина и 800 мл диметилформамида дегазируют медленным током аргона в течение 30 минут. Затем добавляют 0,3 г ацетата палладия, и смесь перемешивают под аргоном в течение 4 дней при комнатной темпеpатуре. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией через целит, и фильтрат концентрируют примерно до 400 мл при пониженном давлении. Этот раствор выливают на 2 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия с перемешиванием. Выпадающий осадок собирают фильтрацией после 10 минут, промывают водой и отсасывают досуха. Твердые частицы разделяют на части между 2 л хлористого метилена, содержащего 5 об. этанола, и раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают частично. После разбавления с помощью 500 мл этилацетата раствор концентрируют на паровой бане с кристаллизацией продукта реакции. После охлаждения кристаллы собирают и промывают этилацетатом и эфиром, чтобы получить 56,5 г продукта реакции. Аналитический образец перекристаллизовывают сначала из этанола, а затем из смеси тетрагидрофурана и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 5-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-пропинил}фенантридин-6-(5Н)-она с т.пл. 247-249oC.A mixture of 44 g (0.1 mol) of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-a] [1,2,4] triazolo - [4,3 -a] (1,4) -diazepine, 28 g (0.12 mol) of 5- (2-propynyl-6 (5H) -phenanthridinone (reference RF Cookson et al. // Herterocyclic Chem. 9, 1972, 475) 1 g of triphenylphosphine, 0.25 g of copper (I) iodide, 80 ml of triethylamine and 800 ml of dimethylformamide are degassed with a slow flow of argon for 30 minutes, then 0.3 g of palladium acetate is added and the mixture is stirred under argon for 4 days at room temperature The insoluble matter was removed by filtration through celite, and the filtrate was concentrated to about 400 ml under reduced pressure This solution was poured onto 2 L of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate with stirring.The precipitate was collected by filtration after 10 minutes, washed with water and sucked to dryness. The solids were partitioned between 2 L of methylene chloride containing 5 vol. ethanol and a solution of bicarbonate The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and partially evaporated. After dilution with 500 ml of ethyl acetate, the solution was concentrated in a steam bath to crystallize the reaction product. After cooling, the crystals were collected and washed with ethyl acetate and ether to obtain 56.5 g of the reaction product. An analytical sample was recrystallized first from ethanol and then from a mixture of tetrahydrofuran and ethyl acetate to obtain off-white crystals of 5- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -propynyl} phenanthridin-6- (5H) -one with mp. 247-249 o C.
Пример 48. Example 48
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с 6-(2-пропинил)-5Н-дибенз-(с,е)-азепин-5,7(6Н)-дионом (ссылка J. R.Crunder и др. //J. Pharm Sci. 1973, 62, 120) при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции очищают хроматографией через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 6-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -пропинил}-5Н-дибенз-(с,е)-азепин-5,7(6Н) -диона c т.пл. 220-223oC. Эти кристаллы содержат 0,166 молярные количества этилацетата согласно спектральным и аналитическим данным.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 6- (2-propynyl) -5H-dibenz- (c, e) -azepine-5,7 (6H) -dione (reference JRCrunder et al. // J. Pharm Sci. 1973, 62, 120 ) under the conditions used in example 25g. The reaction product is purified by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol. Ethanol in methylene chloride. The combined purified fractions were evaporated and the residue was crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate to give off-white crystals of 6- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [ 1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] propynyl} -5H-dibenz- (c, e) -azepin-5,7 (6H) dione with so pl. 220-223 o C. These crystals contain 0.166 molar amounts of ethyl acetate according to spectral and analytical data.
Пример 49. Example 49
4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с рацемическим 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-метил-1-(2-пропинил)-бенз-(c, d)-индол-2(1Н)-оном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, чтобы получить смолистое вещество, которое не кристаллизуется, но дает кристаллический дихлоргидрат при обработке избытком этанольного раствора хлористого водорода и этилацетата. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества этанола согласно спектральным и аналитическим данным. Бледно-желтые кристаллы дихлоргидрата 1-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил]-пропинил}-2а,3,4,5-тетрагдиро-2a-мeтилбeнз -(c,d)-индол-2(1Н)-она имеют т.пл. 175-178oC.4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with racemic 2a, 3,4,5-tetrahydro-2a-methyl-1- (2-propynyl) benz- (c, d) -indole-2 (1H) -one under the conditions used in example 25g . The reaction product is purified by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride for elution. The combined purified fractions were evaporated to give a gummy substance which did not crystallize but give crystalline dichlorohydrate when treated with an excess of ethanol solution of hydrogen chloride and ethyl acetate. These crystals contain 0.33 molar amounts of ethanol according to spectral and analytical data. Pale yellow crystals of 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] dichlorohydrate ] (1,4) -diazepin-2-yl] -propynyl} -2a, 3,4,5-tetrahydro-2a-methylbenz - (c, d) -indol-2 (1H) -one have so pl. 175-178 o C.
Исходное пропаргиловое вещество синтезируют следующим образом: к раствору 6,92 г (0,04 моля) рацемического 2а,3,4,5-тетрагидробенз-(cd)-индол-2(1Н)-она в 50 мл диметилформамида добавляют 4,94 г (0,0 моля) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 15 минут под азотом добавляют 6,24 г или 2,75 мл (0,044 моля) йодистого метила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут. После разбавления водой и льдом смесь экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют через силикагель, используя 10 об.-ный этилацетат в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из эфира, чтобы получить 3,2 г бесцветного рацемического 2а, 3,4,5-тетрагидро-2а-метилбенз-(cd)-индол-2(1Н)-она с т.пл. 148-150oC.The starting propargyl substance was synthesized as follows: to a solution of 6.92 g (0.04 mol) of racemic 2a, 3,4,5-tetrahydrobenz- (cd) -indole-2 (1H) -one in 50 ml of dimethylformamide was added 4.94 g (0.0 mol) of potassium tert-butoxide. After stirring for 15 minutes under nitrogen, 6.24 g or 2.75 ml (0.044 mol) of methyl iodide are added, and stirring is continued for 30 minutes. After dilution with water and ice, the mixture was extracted with methylene chloride. The extracts were dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed over silica gel using 10 volume% ethyl acetate in methylene chloride. The combined purified fractions were evaporated and the residue was crystallized from ether to give 3.2 g of colorless racemic 2a, 3,4,5-tetrahydro-2a-methylbenz- (cd) -indole-2 (1H) -one with mp 148-150 o C.
Это вещество, 2,5 г (13,3 ммоля), растворяют в 20 мл диметилформамида. Раствор обрабатывают с помощью 1,65 г (14,7 ммоля) трет-бутоксида калия и перемешивают под азотом в течение 15 минут. Затем добавляют 1,75 г бромистого пропаргила (1,31 мл, 14 ммоля), и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют льдом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Выпадающий осадок собирают фильтрацией, и твердые частицы промывают водой и отсасывают досуха. Его растворяют в хлористом метилене, и высушенный раствор фильтруют через плотный слой силикагеля. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата и гексана (смесь), чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-метил-1-(2-пропинил)-бенз-(c,d)-индол-2(1Н)-она с т.пл. 127-130oC.This substance, 2.5 g (13.3 mmol), is dissolved in 20 ml of dimethylformamide. The solution was treated with 1.65 g (14.7 mmol) of potassium tert-butoxide and stirred under nitrogen for 15 minutes. 1.75 g of propargyl bromide (1.31 ml, 14 mmol) are then added, and stirring at room temperature is continued for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ice and saturated sodium bicarbonate. The precipitate is collected by filtration, and the solids are washed with water and suctioned to dryness. It is dissolved in methylene chloride, and the dried solution is filtered through a thick layer of silica gel. The filtrate was evaporated and the residue was crystallized from ethyl acetate and hexane (mixture) to give colorless crystals of racemic 2a, 3,4,5-tetrahydro-2a-methyl-1- (2-propynyl) benz- (c, d) -indole -2 (1H) -one with mp. 127-130 o C.
Пример 50. Example 50
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 3-фенокси-1-пропином при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Выпаренные очищенные фракции дают в остатке вязкое масло, которое не кристаллизуется, но дает кристаллический дихлоргидрат при обработке избытком этанольного раствора хлористого водорода и этилацетата. Бледно-желтые кристаллы дихлоргидрата 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-2-[3-(фенокси)-1-пропинил] -6Н -тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина плавятся со вспениванием при 148-151oС и по анализу являются гидратом.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 3-phenoxy-1-propine under the conditions described in Example 25g. The reaction product is purified by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 volume% ethanol in methylene chloride. The evaporated purified fractions give a viscous oil which does not crystallize but gives crystalline dichlorohydrate when treated with an excess of an ethanol solution of hydrogen chloride and ethyl acetate. Pale yellow crystals of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-2- [3- (phenoxy) -1-propynyl] -6H-thieno [3,2-f] [1,2] dichlorohydrate , 4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine melt with foaming at 148-151 ° C and are hydrate according to the analysis.
Пример 54. Example 54
Смесь 0,88 г 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина, 0,65 г 3-метил-1-(2-пропинил)-2,4(1Н, 3Н)-хиназолиндиона (ссылка Acta Pharm. Suecica, 1965, 2, 167), 90 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 2 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют с помощью аргона в течение 10 минут. Затем добавляют 30 мг ацетата палладия, и смесь нагревают вплоть до 90-95oC в пределах 30 минут с перемешиванием под аргоном. Температуру поддерживают при 90-95oC в течение 15 минут, и массу диметилформамида выпаривают пр пониженном давлении. Остаток разделяют на части между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают и выпаривают, под конец азеотропно с помощью ксилола. Остаток хроматографируют через 30 г силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и полученную смолу кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил} -3-метил-2,4(1Н, 3Н)-хиназолин- диона с т.пл. 167-170oC. Эти кристаллы содержат 0,5 молярные количества воды согласно аналитическим и спектральным данным.A mixture of 0.88 g of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] ( 1,4) -diazepine, 0.65 g of 3-methyl-1- (2-propinyl) -2.4 (1H, 3H) -quinazolinedione (Ref. Acta Pharm. Suecica, 1965, 2, 167), 90 mg of triphenylphosphine , 20 mg of copper (I) iodide, 2 ml of triethylamine and 50 ml of dimethylformamide are degassed with argon for 10 minutes. Then add 30 mg of palladium acetate, and the mixture is heated up to 90-95 o C for 30 minutes with stirring under argon. The temperature was maintained at 90-95 ° C. for 15 minutes, and the mass of dimethylformamide was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is dried and evaporated, finally azeotropically with xylene. The residue is chromatographed over 30 g of silica gel using a mixture of tetrahydrofuran and hexane in a 4: 1 ratio for elution. The combined purified fractions were evaporated and the resulting resin was crystallized from ethanol to obtain colorless crystals of 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2, 4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -3-methyl-2,4 (1H, 3H) -quinazolinone with mp . 167-170 o C. These crystals contain 0.5 molar amounts of water according to analytical and spectral data.
Пример 52. Example 52
4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 5-(2-пропинил)-5Н-дибенз-(b,е)-азепин-6,11-дионом при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Смола, оставшаяся после выпаривания объединенных очищенных фракций, кристаллизуется из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 5-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил} -5Н-дибенз-(b, е)-азепин-6,11 -дионом с т.пл. 245-247oC. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества этилацетата согласно аналитически и спектральным данным.4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 5- (2-propynyl) -5H-dibenz- (b, e) -azepine-6,11-dione under the conditions described in Example 25g. The reaction product is purified by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using a mixture of tetrahydrofuran and hexane in a ratio of 4: 1 for elution. The resin remaining after evaporation of the combined purified fractions crystallizes from ethyl acetate to give colorless crystals of 5- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2 , 4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -5H-dibenz- (b, e) -azepin-6,11-dione with t .pl. 245-247 o C. These crystals contain 0.33 molar amounts of ethyl acetate according to analytical and spectral data.
Исходное ацетиленовое вещество получают следующим образом: к суспензии 4,5 г 5Н-дибенз-(b,е)-азепин-6,11-диона в 50 мл диметилформамида добавляют 2,5 г трет-бутоксида калия. После перемешивания под азотом в течение 30 минут добавляют 2 мл бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и разбавляют водой. Выпадающий осадок отфильтровывают и отсасывают досуха. Твердые частицы растворяют в хлористом метилене. Раствор высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют через 120 г силикагеля, используя хлористый метилен. Объединенные очищенные фракции, содержащие продукт реакции, выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 5-(2-пропинил)-5Н-дибенз-(b,е)-азепин-6,11-диона с т.пл. 117-118oC.The starting acetylene substance is prepared as follows: 2.5 g of potassium tert-butoxide are added to a suspension of 4.5 g of 5H-dibenz- (b, e) -azepine-6,11-dione in 50 ml of dimethylformamide. After stirring under nitrogen for 30 minutes, 2 ml of propargyl bromide was added, and stirring was continued for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was acidified with acetic acid and diluted with water. The precipitate is filtered off and sucked dry. Solids are dissolved in methylene chloride. The solution was dried and evaporated, and the residue was chromatographed over 120 g of silica gel using methylene chloride. The combined purified fractions containing the reaction product were evaporated and the residue was crystallized from a mixture of ether and hexane to obtain colorless crystals of 5- (2-propynyl) -5H-dibenz- (b, e) -azepine-6,11-dione with t .pl. 117-118 o C.
Пример 53. Example 53
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 6-хлор-4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-оном (ссылка P.Rao и др. //Judian J. Chem. 1985, 24В, 1120), как это описано в примере 25г, но продолжительность реакции увеличивают до 72 часов. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 100-кратное количество силикагеля (Мерк, 230-400 меш), используя 10 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация остатка, полученного после выпаривания объединенных очищенных фракций, из этилацетата дает бесцветные кристаллы 6-хлор-4-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-попинил} -2Н-1,4-бензаксазин-3(4Н)-она с т.пл. 202-205oC.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H- [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepine reactions with 6-chloro-4- (2-propynyl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (ref. P. Rao et al. // Judian J. Chem. 1985, 24B, 1120), as described in example 25g, but the reaction time is increased to 72 hours. The reaction product is isolated by chromatography through a 100-fold amount of silica gel (Merck, 230-400 mesh) using 10 vol. ethanol in methylene chloride. Crystallization of the residue obtained after evaporation of the combined purified fractions from ethyl acetate gives colorless crystals of 6-chloro-4- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1 , 2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-pinyl} -2H-1,4-benzaxazin-3 (4H) -one with t. pl. 202-205 o C.
Пример 54. Example 54
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 1,4-гидро-1-(2-пропинил)-3,1-бензоксазин-2-оном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене и дополнительно очищают путем повторной хроматографии через 30-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-2Н-3,1-бензаксазин-2-она с т. пл. 173-176oC. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества воды, согласно аналитическим данным.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H- [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepine reaction with 1,4-hydro-1- (2-propynyl) -3,1-benzoxazin-2-one under the conditions described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol. The purified fractions were evaporated and the residue was crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to give off-white crystals of 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1 , 2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -2H-3,1-benzaxazin-2-one, m.p. 173-176 o C. These crystals contain 0.33 molar amounts of water, according to analytical data.
Необходимый ацетилен синтезируют следующим образом: к раствору 4,7 г (31 ммоля) 1,4-дигидро-3,1-бензоксазин-2-она в 30 мл диметилформамида добавляют 3,9 г (34,6 ммоля) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 15 минут под азотом добавляют 4,1 г или 3,1 мл бромистого пропаргила, и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене, и раствор пропускают через плотный слой силикагеля. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из метанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 1,4-дигидро-3,1-бензоксазин-2-она с т.пл. 123-125oC.The necessary acetylene is synthesized as follows: 3.9 g (34.6 mmol) of potassium tert-butoxide are added to a solution of 4.7 g (31 mmol) of 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one in 30 ml of dimethylformamide . After stirring for 15 minutes under nitrogen, 4.1 g or 3.1 ml of propargyl bromide was added, and stirring at room temperature was continued for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate, and the precipitated reaction product was filtered off, washed with water and sucked dry. The residue is dissolved in methylene chloride, and the solution is passed through a dense layer of silica gel. The filtrate was evaporated, and the residue was crystallized from methanol to give colorless crystals of 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one, mp. 123-125 o C.
Пример 55. Example 55
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 2-этинилпиридином при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Фракции, гомогенные по данным ТСХ, объединяют и выпаривают. Кристаллизация остатка из этилацетата и перекристаллизация из смеси тетрагидрофурана и метанола дают не совсем белые кристаллы 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[2-(2-пиридинил)-этинил] -6Н-тиено -[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина с т.пл. 153-155oC.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 2-ethynylpyridine under the conditions used in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol.-ethanol in methylene chloride. The fractions homogeneous according to TLC are combined and evaporated. Crystallization of the residue from ethyl acetate and recrystallization from a mixture of tetrahydrofuran and methanol give off-white crystals of 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- [2- (2-pyridinyl) ethynyl] -6H-thieno - [3,2 -f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine with m.p. 153-155 o C.
Пример 56. Example 56
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 2-(2-пропинил)-1(2Н)-изохинлиноном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1. Фракции, очищенные согласно данным ТХС, объединяют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1(2Н)-изохинолинона с т.пл. 148-150oC. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим данным 0,66 молярное количество воды.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 2- (2-propynyl) -1 (2H) -isoquinlinone under the conditions described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using a mixture of tetrahydrofuran and hexane in a ratio of 4: 1. The fractions purified according to TLC were combined and evaporated, and the residue was crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate to obtain colorless crystals of 2- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2 -f] [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1 (2H) -isoquinolinone so pl. 148-150 o C. These crystals contain according to analytical data 0.66 molar amount of water.
Необходимый ацетилен получают следующим образом: раствор 1 г (7 ммоля) изокарбостирила в 40 мл диметилформамида обрабатывают с 0,86 г (7,7 ммоля) трет-бутоксида калия. После перемешивания под азотом в течение 30 минут добавляют 0,7 мл бромистого пропаргила, и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и разбавляют водой. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии через 30 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене, и кристаллизуют из эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-(2-пропинил)-1(2Н)-изохинолинона с т.пл. 104-105oC.The necessary acetylene is prepared as follows: a solution of 1 g (7 mmol) of isocarbostyril in 40 ml of dimethylformamide is treated with 0.86 g (7.7 mmol) of potassium tert-butoxide. After stirring under nitrogen for 30 minutes, 0.7 ml of propargyl bromide was added and stirring at room temperature was continued for 1 hour. The reaction mixture was acidified with acetic acid and diluted with water. The precipitated reaction product is filtered off, washed with water and suctioned to dryness. The residue was purified by chromatography through 30 g of silica gel using 5 vol. 104-105 o C.
Пример 57. Example 57
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 1,3-дигидро-1-фенил-3-(2-пропинил)-2Н-бензимидазол-2-оном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Очищенные фракции объединяют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата и перекристаллизовывают из метанола, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил)-2-пропинил} -1,3-дигидро-3-фенил-2Н -бензимидазол-2-она с т.пл. 176-179oC. Эти кристаллы содержат 0,66 моля воды согласно аналитическим данным.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 1,3-dihydro-1-phenyl-3- (2-propynyl) -2H-benzimidazol-2-one under the conditions used in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol.-ethanol in methylene chloride. The purified fractions are combined and evaporated, and the residue is crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate and recrystallized from methanol to obtain off-white crystals of 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3, 2-f] [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl) -2-propynyl} -1,3-dihydro-3-phenyl-2H -benzimidazole-2-one with mp 176-179 o C. These crystals contain 0.66 moles of water according to analytical data.
Требуемое пропаргиловое производное синтезируют следующим образом: к раствору 3 г (14,2 ммоля) 1,3-дигидро-1-фенил-2Н-бензимидазол-2-она в 30 мл диметилформамида добавляют 1,76 г (15,7 ммоля) трет-бутоксида калия, и смесь перемешивают под азотом в течение 15 минут. Затем добавляют 1,4 мл (15 ммоля) бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре и 15 минут на паровой бане. Продукт реакции выпадает в осадок разбавлением насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, его отфильтровывают, промывают водой, отсасывают досуха, растворяют в хлористом метилене, и раствор пропускают через плотный слой силикагеля, используя хлористый метилен. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 1,3-дигидро-1-фенил-3-(2-пропинил)-2Н-бензимидазол-2-она с т.пл. 145-147oC.The desired propargyl derivative is synthesized as follows: 1.76 g (15.7 mmol) tert are added to a solution of 3 g (14.2 mmol) of 1,3-dihydro-1-phenyl-2H-benzimidazol-2-one in 30 ml of dimethylformamide β-potassium butoxide, and the mixture was stirred under nitrogen for 15 minutes. Then 1.4 ml (15 mmol) of propargyl bromide are added and stirring is continued for 30 minutes at room temperature and 15 minutes in a steam bath. The reaction product precipitates by dilution with saturated aqueous sodium bicarbonate, it is filtered off, washed with water, suctioned to dryness, dissolved in methylene chloride, and the solution is passed through a dense layer of silica gel using methylene chloride. The filtrate was evaporated, and the residue was crystallized from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate to obtain colorless crystals of 1,3-dihydro-1-phenyl-3- (2-propynyl) -2H-benzimidazol-2-one, m.p. 145-147 o C.
Пример 58. Example 58
4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 6,8-дихлор-3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматогарфии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1. Фракции, гомогенные по данным ТСХ, объединяют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил) -9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-пропинил}-6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 163-165oC.4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepine is reacted with 6,8-dichloro-3,4-dihydro-1- (2-propynyl) -2 (1H) -quinolinone under the conditions used in Example 25g. The reaction product is purified by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using a mixture of tetrahydrofuran and hexane in a ratio of 4: 1. The fractions homogeneous according to TLC are combined and evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate to give colorless crystals of 1- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4 , 3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -propynyl} -6,8-dichloro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone with mp. 163-165 o C.
Требуемое пропаргиловое производное получают следующим образом: смесь 1,5 г 6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона, 1,3 г окиси бария, 40 мл диметилформамида и 0,8 мл бромистого пропаргила нагревают на паровой бане в течение 4 минут и перемешивают в течение дополнительного часа без нагревания. Продукт реакции выпадает в осадок добавлением льда и воды, его собирают фильтрацией. Твердые частицы растворяют в хлористом метилене, и раствор высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т. пл. 92-95oC.The desired propargyl derivative is prepared as follows: a mixture of 1.5 g of 6.8-dichloro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone, 1.3 g of barium oxide, 40 ml of dimethylformamide and 0.8 ml of propargyl bromide are heated steam bath for 4 minutes and stirred for an additional hour without heating. The reaction product precipitates by the addition of ice and water; it is collected by filtration. The solids were dissolved in methylene chloride, and the solution was dried and evaporated. The residue was crystallized from a mixture of ether and hexane to give colorless crystals of 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone, mp. 92-95 o C.
Исходное вещество получают следующим образом: раствор 6 г 3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона в 50 мл муравьиной кислоты и 50 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к 75 мл 1,2-дихлорэтана, который был насыщен хлором. Смесь перемешивают надо льдом в течение 30 минут. Хлор вводят в течение 5 минут, и перемешивание на холоде продолжают в течение 2 часов. Затем смеь выливают на лед, подщелачивают с помощью гидроокиси аммония и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и выпаривают, а остаток хроматографируют через 300 г силикагеля, используя 8 об.-ный этилацетат в хлористом метилене. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из эфира дает бесцветные кристаллы 6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 145-146oС.The starting material was prepared as follows: a solution of 6 g of 3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone in 50 ml of formic acid and 50 ml of concentrated hydrochloric acid was added to 75 ml of 1,2-dichloroethane, which was saturated with chlorine. The mixture is stirred over ice for 30 minutes. Chlorine is introduced for 5 minutes, and stirring in the cold is continued for 2 hours. Then the mixture was poured onto ice, made basic with ammonium hydroxide and extracted with methylene chloride. The extracts were dried and evaporated, and the residue was chromatographed over 300 g of silica gel using 8 vol. Ethyl acetate in methylene chloride. Crystallization of the combined purified fractions from ether gives colorless crystals of 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone with a melting point of 145-146 o C.
Пример 59. Example 59
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-2-(2-пропинил)-1(2Н)-изохинолиноном (ссылка W. Schueider и др. //Arch. Pharm. 1958, 291, 561) при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Очищенные фракции объединяют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-пропинил}-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинона с т.пл. 164-166oC.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 3,4-dihydro-2- (2-propynyl) -1 (2H) -isoquinolinone (ref. W. Schueider et al. // Arch. Pharm. 1958, 291, 561) under the conditions described in the example 25g The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using a mixture of tetrahydrofuran and hexane in a ratio of 4: 1 for elution. The purified fractions were combined and evaporated, and the residue was crystallized from ethyl acetate to obtain colorless crystals of 2- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2, 4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H) -isoquinolinone with mp 164-166 o C.
Пример 60. Example 60
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 7-фтор-4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензокксазин-3(4Н)-оном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 4 об. этанола в хлористом метилене. Хорошие фракции объединяют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы полуичить бесцветные кристаллы 4-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -пропинил}-7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин -3(4Н)-она с т.пл. 215-217oC.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 7-fluoro-4- (2-propinyl) -2H-1,4-benzocxazin-3 (4H) -one under the conditions used in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 4 vol. ethanol in methylene chloride. Good fractions are combined and evaporated, and the residue is crystallized from ethyl acetate to give colorless crystals of 4- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2, 4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] propynyl} -7-fluoro-2H-1,4-benzoxazine -3 (4H) -one with mp . 215-217 o C.
Пропаргиловое соединение получают следующим образом: смесь 1,7 г 7-фтор-2,4-дигидро-1,4-бензоксазин-3-она, 2 г окиси бария, 1,3 мл бромистого пропаргила и 40 мл диметилформамида нагревают на паровой бане в течение 4 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляют водой, и выпадающий во осадок продукт реакции собирают фильтрацией. Выпадающий осадок растворяют в хлористом метилене, и раствор промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 7-фтор-4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она с т.пл. 98-100oC.The propargyl compound is prepared as follows: a mixture of 1.7 g of 7-fluoro-2,4-dihydro-1,4-benzoxazin-3-one, 2 g of barium oxide, 1.3 ml of propargyl bromide and 40 ml of dimethylformamide are heated in a steam bath for 4 minutes. The cooled reaction mixture was diluted with water, and the precipitated reaction product was collected by filtration. The precipitate was dissolved in methylene chloride, and the solution was washed with water, dried and evaporated. The residue was crystallized from a mixture of ether and hexane to give colorless crystals of 7-fluoro-4- (2-propynyl) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one with mp. 98-100 o C.
Пример 61. Example 61
4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 1,2,3,4-тетрагидро-9-(2-пропинил)-карбазолом при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 8 об. -ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Остаток, полученный после выпаривания объединенных очищенных фракций, содержащих продукт реакции, кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-9-ил)-1-пропинил] -9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин с т.пл. 164-166oC. Эти кристаллы содержат 0,66 молярные количества этанола согласно аналитическим и спектральным данным.4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepine is reacted with 1,2,3,4-tetrahydro-9- (2-propynyl) -carbazole under the conditions used in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 8 vol. ethanol in methylene chloride for elution. The residue obtained after evaporation of the combined purified fractions containing the reaction product is crystallized from ethanol to obtain colorless crystals of 4- (2-chlorophenyl) -2- [3- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazole-9 -yl) -1-propynyl] -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine with t .pl. 164-166 o C. These crystals contain 0.66 molar amounts of ethanol according to analytical and spectral data.
Пропаргиловое соединение синтезируют следующим образом: к раствору 5 г (30 ммолей) 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазола в 50 мл диметилформамида добавляют 3,6 г (33 ммолей) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 4 минут под азотом добавляют 3,9 г или 2,9 мл (33 ммолей) бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре и последующие 45 минут на паровой бане. Охлажденную реакционную смесь разбавляют водой, и продукт реакции экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток пропускают через плотно набитый слой силикагеля, используя смесь хлористого метилена и гексана в соотношении 1: 1. Фракции, содержащие наименее полярный продукт реакции, объединяют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 1,2,3,4-тетрагидро-9-(2-пропинил)-9Н-карбазола с т.пл. 74-76oC.The propargyl compound is synthesized as follows: 3.6 g (33 mmol) of potassium tert-butoxide are added to a solution of 5 g (30 mmol) of 1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazole in 50 ml of dimethylformamide. After stirring for 4 minutes under nitrogen, 3.9 g or 2.9 ml (33 mmol) of propargyl bromide are added, and stirring is continued for 30 minutes at room temperature and the next 45 minutes in a steam bath. The cooled reaction mixture was diluted with water, and the reaction product was extracted with ether. The extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was passed through a densely packed silica gel layer using a mixture of methylene chloride and hexane in a 1: 1 ratio. The fractions containing the least polar reaction product were combined and evaporated. The residue was crystallized from hexane to give colorless crystals of 1,2,3,4-tetrahydro-9- (2-propynyl) -9H-carbazole with mp. 74-76 o C.
Пример 62. Example 62
Смесь 0,88 (2 ммоля) 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина, 0,6 г (2,6 ммоля) 10-(2-пропинил)-9(10Н)-акридинона (ссылка A.R.Katritzky и др. //J. Org. Chem. 1985, 50, 852), 80 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 5,6 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют аргоном в течение 10 минут. Затем добавляют 26 мг ацетата палладия, и смесь нагревают до 80-90oC в течение 30 минут. Продукт реакции выпадает в осадок добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и его собирают фильтрацией. Твердые частицы растворяют в хлористом метилене, и раствор высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют через 50 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить желтые кристаллы 10-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -9(10Н)-акридинона с т. пл. 175-180oC со вспениванием. Эти кристаллы содержат молярные количества воды.A mixture of 0.88 (2 mmol) of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3- a] (1,4) -diazepine, 0.6 g (2.6 mmol) of 10- (2-propynyl) -9 (10H) -acridinone (reference ARKatritzky et al. // J. Org. Chem. 1985, 50, 852), 80 mg of triphenylphosphine, 20 mg of copper (I) iodide, 5.6 ml of triethylamine and 50 ml of dimethylformamide are degassed with argon for 10 minutes. Then add 26 mg of palladium acetate, and the mixture is heated to 80-90 o C for 30 minutes. The reaction product precipitates by the addition of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and it is collected by filtration. The solids were dissolved in methylene chloride, and the solution was dried and evaporated. The residue is chromatographed over 50 g of silica gel using 5 vol. Ethanol in methylene chloride for elution. The combined purified fractions were evaporated and the residue was crystallized from ethanol to give yellow crystals of 10- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4 ] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -9 (10H) -acridinone 175-180 o C with foaming. These crystals contain molar amounts of water.
Пример 63. Example 63
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 3,8-дихлор-5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенантридиноном при условиях, используемых в примере 25г, но под конец реакционную смесь нагревают в течение 5 минут при 90-95oC. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из смеси тетрагидрофурана и этилацетата дает бесцветные кристаллы 3,8-дихлор-5-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-6(5Н)-фенантридинона с т.пл. 218-220oC.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with 3,8-dichloro-5- (2-propinyl) -6 (5H) -phenanthridinone under the conditions used in Example 25g, but at the end the reaction mixture is heated for 5 minutes at 90-95 ° C. The product the reaction is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using a mixture of tetrahydrofuran and hexane in a ratio of 4: 1 for elution. Crystallization of the combined purified fractions from a mixture of tetrahydrofuran and ethyl acetate gives colorless crystals of 3,8-dichloro-5- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno- [3,2-f] [1, 2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -6 (5H) -phenanthridinone with m.p. 218-220 o C.
Пропаргиловое производное, используемое для этого опыта, получают следующим образом: смесь 5 г (19 ммолей) 3,8-дихлор-6(5Н)-фенантридиоона, 3,2 г (21 ммолей) окиси бария и 1,9 мл (21 ммолей) бромистого пропаргила в 40 мл диметилформамида нагревают на паровой бане в течение 1 часа. После охлаждения продукт реакции высаживают в осадок добавлением воды, отфильтровывают и промывают водой. Его растворяют в хлористом метилене, и раствор высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют через 150 г силикагеля, используя 10 об. -ный гексан в хлористом метилене. Фракции, содержащие продукт реакции, объединяют и выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 3,8-дихлор-5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенантридинона с т.пл. 248-250oC.The propargyl derivative used for this experiment was prepared as follows: a mixture of 5 g (19 mmol) of 3,8-dichloro-6 (5H) -phenanthridioone, 3.2 g (21 mmol) of barium oxide and 1.9 ml (21 mmol) ) propargyl bromide in 40 ml of dimethylformamide is heated in a steam bath for 1 hour. After cooling, the reaction product is precipitated by adding water, filtered off and washed with water. It is dissolved in methylene chloride, and the solution is dried and evaporated. The residue is chromatographed over 150 g of silica gel using 10 vol. hexane in methylene chloride. The fractions containing the reaction product are combined and evaporated. The solid residue was recrystallized from ethanol to obtain colorless crystals of 3,8-dichloro-5- (2-propynyl) -6 (5H) -phenanthridinone with mp. 248-250 o C.
Пример 64. Example 64
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с фенилацетиленом при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-(фенилэтинил)-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин с т.пл. 215-217oC.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - diazepine is reacted with phenylacetylene under the conditions described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol.-ethanol in methylene chloride for elution. The combined purified fractions were evaporated and the residue was crystallized from ethyl acetate to give colorless crystals of 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- (phenylethynyl) -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4 ] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine with so pl. 215-217 o C.
Пример 65. Example 65
Смесь 0,84 г (2 ммоля) 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-9-метил-4Н-[1,2,4[-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина, 0,48 г (2,6 мммоля) 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолинона, 80 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 1,5 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют аргоном в течение 10 минут. Затем добавляют 25 мг ацетата палладия, и перемешивание продолжают в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют через 50 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из этилацетата дает бесцветные кристаллы 1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 236-239oC.A mixture of 0.84 g (2 mmol) of 6- (2-chlorophenyl) -8-iodo-9-methyl-4H- [1,2,4 [-triazolo- [4,3-a] (1,4) - benzodiazepine, 0.48 g (2.6 mmol) of 3,4-dihydro-1- (2-propynyl) -2 (1H) -quinolinone, 80 mg of triphenylphosphine, 20 mg of copper (I) iodide, 1.5 ml of triethylamine and 50 ml of dimethylformamide is degassed with argon for 10 minutes. Then add 25 mg of palladium acetate, and stirring is continued for 18 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated, dried and evaporated, and the residue was chromatographed over 50 g of silica gel using 5 vol. Ethanol in methylene chloride for elution. Crystallization of the combined purified fractions from ethyl acetate gives colorless crystals of 1- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] (1,4 ) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone, m.p. 236-239 o C.
Пример 66. Example 66
6-(2-Фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин подвергают реакции с 4-фенил-1-бутином при условиях, используемых в примере 3б. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 40-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата с охлаждением сухим льдом и перекристаллизовывают из смеси этилацетата, эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-(4-фенил-1-бутинил)-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с т.пл. 125-128oC.6- (2-Fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is reacted with 4-phenyl-1 -butin under the conditions used in example 3b. The reaction product is isolated by chromatography through a 40-fold amount of silica gel, using 5 vol.-ethanol in methylene chloride for elution. The combined purified fractions were evaporated and the residue was crystallized from ethyl acetate with cooling with dry ice and recrystallized from a mixture of ethyl acetate, ether and hexane to give colorless crystals of 6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-8- (4-phenyl-1-butynyl ) -4H- [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with a melting point of 125-128 o C.
Пример 67. Example 67
Смесь 5 г 5-(2-фторфенил)-2-гидразино-7-йодо-3Н-1,4-бензодиазепина, 20 мл трифторуксусной кислоты, 5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 100 мл хлористого метилена нагревают на паровой бане под током азота, чтобы отгонять хлористый метилен. Затем добавляют 100 мл толуола, и нагревание на паровой бане продолжают в течение 30 минут. Смесь разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из эфира и перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-8-йодо-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с т.пл. 202-204oC.A mixture of 5 g of 5- (2-fluorophenyl) -2-hydrazino-7-iodo-3H-1,4-benzodiazepine, 20 ml of trifluoroacetic acid, 5 ml of trifluoroacetic acid anhydride and 100 ml of methylene chloride are heated in a steam bath under a stream of nitrogen, to drive off methylene chloride. Then add 100 ml of toluene, and heating in a steam bath is continued for 30 minutes. The mixture was partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic phase is separated, dried and evaporated. The residue was crystallized from ether and recrystallized from ethanol to give colorless crystals of 6- (2-fluorophenyl) -1- (trifluoromethyl) -8-iodo-4H- [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with mp 202-204 o C.
б) Смесь 0,94 г (2 ммоля) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-(1ОО-трифторметил)-4Н-(1,2,4)-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина, 0,55 г (3 ммоля) N-опропаргилфталимида, 80 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 0,6 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют аргоном в течение 10 минут. Затем добавляют 25 мг ацетата палладия, и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Продукт реакции осаждают разбавлением раствором бикарбоната натрия и собирают фильтрацией. Его растворяют в хлористом метилене, и раствор промывают бикарбонатным раствором, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют через 40 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные хорошие фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-{ 3-[6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-диона с т.пл. 204-206oC.b) A mixture of 0.94 g (2 mmol) of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo- (1OO-trifluoromethyl) -4H- (1,2,4) -triazolo - [4,3-a] (1 4) -benzodiazepine, 0.55 g (3 mmol) of N-propargylphthalimide, 80 mg of triphenylphosphine, 20 mg of copper (I) iodide, 0.6 ml of triethylamine and 50 ml of dimethylformamide are degassed with argon for 10 minutes. Then add 25 mg of palladium acetate, and the mixture is stirred for 3 days at room temperature. The reaction product is precipitated by dilution with sodium bicarbonate solution and collected by filtration. It is dissolved in methylene chloride, and the solution is washed with a bicarbonate solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed over 40 g of silica gel using 5 vol. Ethanol in methylene chloride. The combined good fractions were evaporated and the residue was crystallized from ethyl acetate to obtain colorless crystals of 2- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1- (trifluoromethyl) -4H- [1,2,4] triazolo - [4, 3-a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -1H-isoindole-1,3- (2H) -dione with m.p. 204-206 o C.
Пример 68. Example 68
а) Раствор 2,9 г (13 ммолей) N-бензилоксикарбонил-1-аланина в 15 мл тетрагидрофурана охлаждают до -40oC. Затем добавляют 2,7 г (13 ммолей) пятихлористого фосфора, и смесь перемешивают в течение 30 минут при -30oC. Раствор 3,41 г (10 ммолей) 2(2-фторбензоил)-4-йодоанилина в 50 мл хлористого метилена добавляют затем, и перемешивание продолжают в течение 15 минут при 0-10oC. После добавления 10%-ного водного раствора карбоната натрия, двухфазную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 минут. Затем ее экстрагируют эфиром. Экстракты промывают раствором карбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают. Остаток пропускают через плотный слой силикагеля вместе с хлористым метиленом. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-{2-[2-(2-фторбензоил)-4-йодофенил] -амино}-1-метил -2-оксиэтилкарбаминовой кислоты фенилметилового сложного эфира с т.пл. 159-161oC. (α)Д= -10,35o (c 0,985 в CH2Cl2).a) A solution of 2.9 g (13 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-1-alanine in 15 ml of tetrahydrofuran is cooled to -40 ° C. Then 2.7 g (13 mmol) of phosphorus pentachloride are added and the mixture is stirred for 30 minutes at -30 o C. A solution of 3.41 g (10 mmol) of 2 (2-fluorobenzoyl) -4-iodoaniline in 50 ml of methylene chloride is then added, and stirring is continued for 15 minutes at 0-10 o C. After adding 10% aqueous sodium carbonate solution, the two-phase mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. Then it is extracted with ether. The extracts are washed with sodium carbonate solution and water, dried and evaporated. The residue is passed through a dense layer of silica gel together with methylene chloride. The filtrate was evaporated and the residue was crystallized from ethanol to give colorless crystals of (S) - {2- [2- (2-fluorobenzoyl) -4-iodophenyl] amino} -1-methyl -2-hydroxyethylcarbamic acid phenylmethyl ester with t .pl. 159-161 o C. (α) D = -10.35 o (c 0.985 in CH 2 Cl 2 ).
б) Смесь 11 г фенилметилового эфира (S)-{2-[2-(2-фторбензоил)-4-йодофенил] -амино} -1-метил -2-оксиэтил-карбаминовой кислоты и 30 мл уксусной кислоты, содержащей 30% бромистого водорода, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяют на части между водой и подщелачивают добавлением льда и аммиака. Выпадающее в осадок вещество экстрагируют хлористым метиленом, и экстракты высушивают и выпаривают. Остаток нагревают в 50 мл этанола, содержащего 5 мл уксусной кислоты, на паровой бане в течение 15 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и 10%-ным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивают и выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата и перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-7-йод-3-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 -она с т.пл. 223-225oC; (α)Д= +100,79o (с 0,9891 в CH2Cl2).b) A mixture of 11 g of phenylmethyl ether (S) - {2- [2- (2-fluorobenzoyl) -4-iodophenyl] amino} -1-methyl -2-hydroxyethyl-carbamic acid and 30 ml of acetic acid containing 30% hydrogen bromide, stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was partitioned between water and made basic by the addition of ice and ammonia. The precipitated substance is extracted with methylene chloride, and the extracts are dried and evaporated. The residue is heated in 50 ml of ethanol containing 5 ml of acetic acid in a steam bath for 15 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and a 10% aqueous solution of sodium carbonate. The organic phase is dried and evaporated, and the residue is crystallized from ethyl acetate and recrystallized from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate to obtain colorless crystals of (S) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-3-methyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one with mp. 223-225 o C; (α) D = +100.79 ° (c 0.9891 in CH 2 Cl 2 ).
в) Раствор 2 г (5,07 ммоля) (S)-5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-3-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 -она в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до -30oC, и добавляют 0,57 (5,7 ммоля) трет-бутоксида калия. Смесь перешиваются под азотом в течение 30 минут, в то время как температуре позволяют повыситься до 5oC. Затем добавляют 1,03 г (6,5 ммоля) диэтилхлорфосфата, и перемешивание продолжают в течение 30 минут без охлаждения. После добавления 0,54 г (7,2 ммоля) ацетилгидразида смесь перемешивают в течение дополнительных 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 75 мл бутанола, и тетрагидрофуран отгоняют. Добавляют несколько капель уксусной кислоты, и часть бутанола также отгоняют. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют через силикагель, используя 5 об. -ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация вещества, полученного из объединенных очищенных фракций, из смеси этилацетата и гексана дает бесцветные кристаллы (S)-6-(2-фторфенил)-8-йодо-1,4-диметил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с т. пл. 142-145oC; (α)Д= +50,38o (с 0,9964 в СH2Cl2).c) A solution of 2 g (5.07 mmol) of (S) -5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-3-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 60 ml of tetrahydrofuran is cooled to -30 ° C and 0.57 (5.7 mmol) of potassium tert-butoxide is added. The mixture was stirred under nitrogen for 30 minutes, while the temperature was allowed to rise to 5 ° C. Then, 1.03 g (6.5 mmol) of diethyl chlorophosphate was added, and stirring was continued for 30 minutes without cooling. After adding 0.54 g (7.2 mmol) of acetylhydrazide, the mixture was stirred for an additional 30 minutes at room temperature. Then, 75 ml of butanol was added and tetrahydrofuran was distilled off. A few drops of acetic acid are added, and a portion of butanol is also distilled off. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the residue was partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated, dried and evaporated, and the residue was chromatographed over silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride for elution. Crystallization of a substance obtained from the combined purified fractions from a mixture of ethyl acetate and hexane gives colorless crystals of (S) -6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1,4-dimethyl-4H- [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with so pl. 142-145 o C; (α) D = +50.38 ° (c 0.9964 in CH 2 Cl 2 ).
г) (S)-6-(2-фторфенил)-8-йодо-1,4-диметил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 68. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют очень медленно из смеси этанола и эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-диметил-4Н-[1,2,4] -триазоло-(4,3-а)(1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 155-169oC со вспениванием. Эти кристаллы содержат и этанол и воду согласно аналитическим и спектральным данным. (α)Д= +87,5o (с 1,0091 в CH2Cl2).d) (S) -6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1,4-dimethyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine subjected to reaction with 3,4-dihydro-1- (2-propynyl) -2 (1H) -quinolinone under the conditions used in example 68. The reaction product was isolated by chromatography through 50 times the amount of silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride for elution. The combined purified fractions were evaporated and the residue was crystallized very slowly from a mixture of ethanol and ether to obtain colorless crystals of (S) -1- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1-dimethyl-4H- [1,2,4 ] -triazolo- (4,3-a) (1,4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone; 155-169 o C with foaming. These crystals contain both ethanol and water according to analytical and spectral data. (α) D = +87.5 ° (c 1.0091 in CH 2 Cl 2 ).
Пример 69. Example 69
а) Раствор 29 г N-бензилоксикарбонил-L-аланина в 100 мл тетрагдирофурана охлаждают до -40oC. Затем добавляют 27 г пятихлористого фосфора, и перемешивание продолжают в течение 30 минут при -30oC. Раствор 23,7 г (0,1 моля) 2-амино-3-(2-хлорбензоил)-тиофена в 400 мл хлористого метилена добавляют, и смесь перемешивают в течение 15 минут при 0-10oC. Ее расслаивают с помощью 300 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия, и двухфазную смесь перемешивают при 0-10oC в течение 30 минут. После разбавления эфиром органический слой отделяют, промывают водным раствором карбоната натрия, высушивают и выпаривают. Остаток получают путем хроматографии 2 г образца через 60 г силикагеля, используя 10 об.-ный этилацетат в хлористом метилене для элюирования. Очищенные фракции дают кристаллы из смеси эфира и гексана, которые перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы фенилметилового эфира (S)-{2-[3-(2-хлорфенил)-2-тиенил]-амино}-1-метил-2-оксоэтилкарбамино- вой кислоты с т. пл. 133-135oC; (α)Д= -26,92o (с 0,9546 в CH2Cl2).a) A solution of 29 g of N-benzyloxycarbonyl-L-alanine in 100 ml of tetrahydrofuran is cooled to -40 ° C. Then 27 g of phosphorus pentachloride are added and stirring is continued for 30 minutes at -30 ° C. The solution is 23.7 g (0 , 1 mole) of 2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -thiophene in 400 ml of methylene chloride is added, and the mixture is stirred for 15 minutes at 0-10 o C. It is stratified with 300 ml of a 10% aqueous solution sodium carbonate, and the biphasic mixture is stirred at 0-10 ° C. for 30 minutes. After dilution with ether, the organic layer was separated, washed with an aqueous solution of sodium carbonate, dried and evaporated. The residue is obtained by chromatography of 2 g of the sample through 60 g of silica gel using 10 vol. Ethyl acetate in methylene chloride for elution. The purified fractions give crystals from a mixture of ether and hexane, which are recrystallized from ethanol to obtain colorless crystals of phenyl methyl ether (S) - {2- [3- (2-chlorophenyl) -2-thienyl] amino} -1-methyl-2 -oxoethylcarbamic acid with mp. 133-135 o C; (α) D = -26.92 ° (c 0.9546 in CH 2 Cl 2 ).
б) Раствор 22 г фенилметилового эфира (S)-{2-[3-(2-хлорбензоил)-2-тиенил] -амино} -1-метил-2-оксоэтилкарбами- новой кислоты в 75 мл уксусной кислоты, содержащей 30% бромистого водорода, оставляют стоять при комнатой температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяют на части между водой и эфиром. Водную фазу промывают эфиром и подщелачивают добавлением льда и гидроокиси аммония. Выпадающее в осадок вещество экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и выпаривают, и остаток растворяют и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов с отделением образующейся воды. Силикагель отфильтровывают и промывают хорошо метанолом. Фильтрат выпаривают, и остаток пропускают через 200 г силикагеля, используя смесь этилацетата и хлористого метилена в соотношении 1:1 для элюирования. Продукт реакции кристаллизуют из смеси хлористого метилена и перекристаллизовывают из эфира для анализа, чтобы получить (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-метил-2Н-тиено-[2,3-е] (1,4) -диазепин-2-он с т. пл. 200-203oC; (α)Д= -0,4o (с 1,0185 в CH2Cl2).b) A solution of 22 g of phenylmethyl ether (S) - {2- [3- (2-chlorobenzoyl) -2-thienyl] amino} -1-methyl-2-oxoethylcarbamic acid in 75 ml of acetic acid containing 30% hydrogen bromide, left to stand at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is partitioned between water and ether. The aqueous phase is washed with ether and made basic by the addition of ice and ammonium hydroxide. The precipitated substance is extracted with methylene chloride. The extracts are dried and evaporated, and the residue is dissolved and heated to boiling under reflux for 3 hours to separate the resulting water. Silica gel is filtered off and washed well with methanol. The filtrate was evaporated and the residue was passed through 200 g of silica gel using a mixture of ethyl acetate and methylene chloride in a 1: 1 ratio for elution. The reaction product is crystallized from a mixture of methylene chloride and recrystallized from ether for analysis to obtain (S) -5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-3-methyl-2H-thieno [2,3-e] ( 1,4) -diazepin-2-one with mp 200-203 o C; (α) D = -0.4 ° (c 1.0185 in CH 2 Cl 2 ).
в) Смесь 7,7 г (26, ммолей) (5)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-метил-[2,3-е] (1,4)-диазепин-2-она, 60 мл метанола, 60 мл уксусной кислоты, 8,61 (53 ммолей) монохлористого йода и 2,17 г (26, ммолей) ацетата натрия перемешивают при обычной температуре в течение 15 минут. Раствор 9 г бисульфита натрия в воде добавляют, чтобы понизить количество избыточного реагента. Реакционную смесь подщелачивают добавлением льда и гидроокиси аммония. Выпадающее в осадок вещество собирают, промывают водой и отсасывают досуха. Его перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-3-метил-2Н-тиено[2,3-е](1,4) -диазепин-2-она с т.пл. 235-237oC.c) A mixture of 7.7 g (26 mmol) of (5) -5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-3-methyl- [2,3-e] (1,4) -diazepin-2 -one, 60 ml of methanol, 60 ml of acetic acid, 8.61 (53 mmol) of iodine monochloride and 2.17 g (26, mmol) of sodium acetate are stirred at ordinary temperature for 15 minutes. A solution of 9 g of sodium bisulfite in water is added to reduce the amount of excess reagent. The reaction mixture was made basic by the addition of ice and ammonium hydroxide. The precipitated substance is collected, washed with water and suctioned to dryness. It is recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to obtain colorless crystals of (S) -5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-3-methyl-2H-thieno [2,3-e] (1 , 4) -diazepin-2-one with mp 235-237 o C.
г) Смесь 2,08 г (5 ммолей) (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-3-метил-2Н-тиено[2,3-е] (1,4) -диазепин-2-она, 1,25 г пентасульфида фосфора, 1,3 г бикарбоната натрия и 40-50 мл диглима перемешивают под азотом при 80-90oC в течение 6 часов. Добавляют воду и лед, и смесь перемешивают в течение 15 минут. Твердые частицы отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Получающийся тион дополнительно высушивают под вакуумом при 50oC, чтобы получить 2,6 г сырого вещества, которое далее подвергают реакции следующим образом.g) A mixture of 2.08 g (5 mmol) of (S) -5- (2-chlorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-3-methyl-2H-thieno [2,3-e] (1, 4) -diazepin-2-one, 1.25 g of phosphorus pentasulfide, 1.3 g of sodium bicarbonate and 40-50 ml of diglyme are stirred under nitrogen at 80-90 o C for 6 hours. Water and ice are added, and the mixture is stirred for 15 minutes. The solids are filtered off, washed with water and sucked dry. The resulting thion is further dried under vacuum at 50 ° C. to obtain 2.6 g of a crude material, which is then reacted as follows.
Сырой тион перемешивают с 1,3 мл безводного гидразина в 30 мл тетрагидрофурана в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток перемешивают с 15 мл воды и 15 мл хлористого метилена. Кристаллическое гидразиновое производное собирают фильтрацией, промывают водой и эфиром и добавляют к 13 мл этилацетата и 6,5 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты. Эту смесь нагревают на паровой бане в течение 30 минут, и образующиеся кристаллы отфильтровывают после охлаждения. Продукт реакции перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и метанола, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-6,9-диметил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепина с т. пл. 262-264oC. Эти кристаллы не имеют вращения, показывая, что происходит полная рацемизация.The crude thion is mixed with 1.3 ml of anhydrous hydrazine in 30 ml of tetrahydrofuran for 30 minutes at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was stirred with 15 ml of water and 15 ml of methylene chloride. The crystalline hydrazine derivative was collected by filtration, washed with water and ether, and added to 13 ml of ethyl acetate and 6.5 ml of orthoacetic acid triethyl ester. This mixture is heated in a steam bath for 30 minutes, and the resulting crystals are filtered off after cooling. The reaction product was recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol to obtain colorless crystals of racemic 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-6,9-dimethyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4 ] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepine with so pl. 262-264 o C. These crystals have no rotation, indicating that there is a complete racemization.
д) Рацемический 4-(2-хлорфенил)-2-йодо -6,9-диметил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенантридиноном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Продукт реакции кристаллизуют из этанола, чтобы получить желтоватые кристаллы рацемического 5-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-6,9-диметил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -6(5Н)-фенантридинона с т.пл. 182-186oC со вспениванием. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим данным молярные количества воды.e) Racemic 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-6,9-dimethyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] ( 1,4) -diazepine is reacted with 5- (2-propynyl) -6 (5H) -phenanthridinone under the conditions described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol.-ethanol in methylene chloride. The reaction product is crystallized from ethanol to obtain yellowish racemic crystals of 5- {3- [4- (2-chlorophenyl) -6,9-dimethyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} -6 (5H) -phenanthridinone with m.p. 182-186 o C with foaming. According to analytical data, these crystals contain molar amounts of water.
Пример 70. Example 70
6-(2-Фторфенил)-8-йодо-1-метил-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин подвергают реакции с рацемическим 2-этинил-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-2-бензопиран-6-олом (ссылка H.Meyer и др. //Helv. Chim. Acta, 1963, 67, 650) при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об. -ный этанол в хлористом метилене. Очищенные фракции, содержащие продукт реакции, объединяют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2-{[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло)-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-этинил} -3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил2Н-бензопи- ран-6-ола с т.пл. 266-267oC.6- (2-Fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is reacted with racemic 2-ethynyl-3, 4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-2-benzopyran-6-ol (ref. H. Meyer et al. // Helv. Chim. Acta, 1963, 67, 650) under the conditions described in example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride. The purified fractions containing the reaction product are combined and evaporated. The residue was crystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate to obtain colorless crystals of racemic 2 - {[6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo) - [4,3-a] ( 1,4) -benzodiazepin-8-yl] ethynyl} -3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl2H-benzopyran-6-ol with mp. 266-267 o C.
Пример 71. Example 71
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с рацемическим 2-этинил-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-бензопиран -1-бензопиран-6-олом при условиях, описанных в примере 25 г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2-{[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил] -этинил} -3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-6-ола с т.пл. 155-160oC со вспениванием. Эти кристаллы содержат 1,5 молярные количества воды, что следует из аналитических и спектральных данных.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) - benzodiazepine is reacted with racemic 2-ethynyl-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-benzopyran -1-benzopyran-6-ol under the conditions described in Example 25 g. The reaction product is isolated using chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol. ethanol in methylene chloride. The combined purified fractions were evaporated and the residue was crystallized from ethyl acetate to give colorless crystals of racemic 2 - {[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno - [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepin-2-yl] ethynyl} -3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-6- ol with so pl. 155-160 o C with foaming. These crystals contain 1.5 molar amounts of water, which follows from the analytical and spectral data.
Пример 72. Example 72
а) Раствор 0,8 г третбутоксида калия в 20 мл тетрагидрофурана и 15 мл трет-бутанола и 0,6 мл триэтилфосфита охлаждают до -30oC с перемешиванием под аргоном. Раствор 0,8 г 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4-[1,2,4]-триазоло-4,3-а](1,4) -бензодиазепина в 5 мл диметилформамида добавляют, и перемешивание продолжают в течение 1 часа при температуре от -20 до -10oC. Ток кислорода вводят в то время, когда смесь перемешивают в течение дополнительного часа при этой температуре. Реакционную смесь подкисляют добавлением уксусной кислоты и разделяют на части между раствором карбоната натрия и хлористым метиленом, содержащим 10 об. этанола. Органический слой высушивают и выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата и перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с т.пл. 258-260oC.a) A solution of 0.8 g of potassium tert-butoxide in 20 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of tert-butanol and 0.6 ml of triethyl phosphite is cooled to -30 ° C with stirring under argon. A solution of 0.8 g of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4- [1,2,4] triazolo-4,3-a] (1,4) benzodiazepine in 5 ml of dimethylformamide add, and stirring is continued for 1 hour at a temperature of from -20 to -10 o C. A stream of oxygen is introduced while the mixture is stirred for an additional hour at this temperature. The reaction mixture was acidified by the addition of acetic acid and partitioned between a solution of sodium carbonate and methylene chloride containing 10 vol. ethanol. The organic layer was dried and evaporated, and the residue was crystallized from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate and recrystallized from ethanol to obtain colorless racemic crystals of 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4- [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine with so pl. 258-260 o C.
б) Смесь 0,435 г (1 ммоля) рацемического 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина, 3 мл хлористого тионила и 20 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После выпаривания при пониженном давлении остаток растворяют в 20 мл метанола, и раствор обрабатывают с 3 мл триэтиламина. После нагревания на паровой бане в течение 5 минут смесь выпаривают досуха, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 6-(2-фторфенил)-8-йодо-4-метокси-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с т. пл. 240-242oC. Аналитический образец перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, он имеет т.пл. 243-244oC.b) A mixture of 0.435 g (1 mmol) of racemic 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-1-methyl-4- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) -benzodiazepine, 3 ml of thionyl chloride and 20 ml of methylene chloride are stirred at room temperature for 2 hours. After evaporation under reduced pressure, the residue was dissolved in 20 ml of methanol, and the solution was treated with 3 ml of triethylamine. After heating in a steam bath for 5 minutes, the mixture was evaporated to dryness and the residue was partitioned between methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried and the residue was crystallized from ethyl acetate to obtain colorless crystals of racemic 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-4-methoxy-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4, 3-a] (1,4) -benzodiazepine with so pl. 240-242 o C. An analytical sample is recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate, it has so pl. 243-244 o C.
в) Рацемический 6-(2-фторфенил)-8-йодо-4-метокси-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 1-{ 3-[6-(2-фторфенил)-4-метокси-1-метил-4-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -3,4-дигидро-2(1Н) -хинолинона с т.пл. 155-160oC. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества воды.c) The racemic 6- (2-fluorophenyl) -8-iodo-4-methoxy-1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is subjected reaction with 3,4-dihydro-1- (2-propynyl) -2 (1H) -quinolinone under the conditions used in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol.-ethanol in methylene chloride for elution. The combined purified fractions were evaporated and the residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and ether to give colorless crystals of racemic 1- {3- [6- (2-fluorophenyl) -4-methoxy-1-methyl-4- [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone; 155-160 o C. These crystals contain 0.33 molar amounts of water.
Пример 73. Example 73
6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-8-йодо-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Очищенные фракции объединяют и выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-{ 3-[6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин-8-ил])-2-пропинил}-3,4-дигидро -2(1Н)-хинолинона с т.пл. 193-196oC.6- (2-fluorophenyl) -1- (trifluoromethyl) -8-iodo- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is reacted with 3,4-dihydro -1- (2-propynyl) -2 (1H) -quinolinone under the conditions used in example 25g. The reaction product is purified by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 volume% ethanol in methylene chloride. The purified fractions were combined and evaporated, and the residue was crystallized from ethyl acetate to obtain colorless crystals of 1- {3- [6- (2-fluorophenyl) -1- (trifluoromethyl) -4H- [1,2,4] triazolo - [4 , 3-a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl]) - 2-propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone, m.p. 193-196 o C.
Пример 74. Example 74
Рацемический 6-(2-фторфенил)-4-окси-8-йодо-1-метил-4-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные хорошие фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 1-{3-[6-(2-фторфенил)-4-окси-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил} -3,4-дигидро-2(1Н) -хинолинона с т. пл. 253-255oC с разложением. Эти кристаллы содержат молярные эквиваленты воды.The racemic 6- (2-fluorophenyl) -4-hydroxy-8-iodo-1-methyl-4- [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is reacted with 3,4-dihydro-1- (2-propynyl) -2 (1H) -quinolinone under the conditions used in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol.-ethanol in methylene chloride. The combined good fractions were evaporated and the residue was crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to give colorless crystals of racemic 1- {3- [6- (2-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone 253-255 o C with decomposition. These crystals contain molar equivalents of water.
Пример 75. Example 75
4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 1'-(2-пропинил)-спирто-[циклопентан-1,3'-(3H)-индол] -2'-(1'Н)-оном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные хорошие фракции выпаривают, и остаток превращают в кристаллический дихлоргидрат путем обработки избытком этанольного раствора хлористого водорода в смеси этанола и этилацетата. Светло-желтые кристаллы дихлоргидрата 1-{ 3-[4-(2-фторфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} спирто(циклопентан -1,3'(3Н)-индол)-2(1'Н)-она имеют т. пл. 173-176oc со вспениванием и содержат два молярных эквивалентов воды и 0,66 молярных эквивалентов этанола согласно аналитическим и спектральным данным.4- (2-Chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H- [3,2-f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepine reaction with 1 '- (2-propynyl) -alcohol- [cyclopentane-1,3' - (3H) -indole] -2 '- (1'H) -one under the conditions described in Example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 5 vol.-ethanol in methylene chloride for elution. The combined good fractions were evaporated and the residue was converted to crystalline dichlorohydrate by treatment with an excess of an ethanol solution of hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ethyl acetate. Light yellow crystals of 1- {3- [4- (2-fluorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] ( 1,4) -diazepin-2-yl] -2-propynyl} alcohol (cyclopentane -1,3 '(3H) -indole) -2 (1'H) -one have a mp of 173-176 o c with foaming and contain two molar equivalents of water and 0.66 molar equivalents of ethanol according to analytical and spectral data.
Исходное пропаргиловое производное, используемое в этом опыте, получают следующим образом: к раствору 0,56 г (3 ммоля) спирто(циклопентан -1,3'(3Н)-индол)-2(1'Н)-она (ссылка R.J.Owelen //J. Org. Chem. 1974, 39, 69) в 10 молей диметилформамида добавляют 0,37 г (3,3 ммоля) трет-бутоксида калия. Смесь перемешивают в течение 15 минут, и добавляют 0,3 мл бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Реакционную смесь разделяют затем на части между ксилолом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют через 20 г силикагеля, используя хлористый метилен для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 1'-(2-пропинил)спирто(циклопентан-1,3'(3Н)-индол)-2(1'Н)-она с т.пл. 109-111oC.The starting propargyl derivative used in this experiment was prepared as follows: to a solution of 0.56 g (3 mmol) alcohol (cyclopentane -1.3 '(3H) -indole) -2 (1'H) -one (RJOwelen reference / (J. Org. Chem. 1974, 39, 69) 0.37 g (3.3 mmol) of potassium tert-butoxide are added to 10 moles of dimethylformamide. The mixture was stirred for 15 minutes, and 0.3 ml of propargyl bromide was added, and stirring was continued for 30 minutes. The reaction mixture was then partitioned between xylene and saturated sodium bicarbonate. The organic phase was dried and evaporated, and the residue was chromatographed over 20 g of silica gel using methylene chloride for elution. The combined purified fractions were evaporated and the residue was crystallized from a mixture of ether and hexane to give colorless crystals of 1 '- (2-propynyl) alcohol (cyclopentane-1,3' (3H) -indole) -2 (1'H) -one c so pl. 109-111 o C.
Пример 76. Example 76
а) К раствору 4,4 г 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина в 200 мл хлористого метилена добавляют 3,4 метахлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в темноте в течение 18 часов смесь промывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана, метанола и этилацетата, чтобы получить 8,3 г сырого продукта реакции. Его очищают путем пропускания через плотный слой силикагеля, используя 10 об.-ный метанол в хлористом метилене. Элюат выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и метанола, чтобы получить не совсем белые кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-5-окиси с т.пл. 280-283oC с разложением.a) To a solution of 4.4 g of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -Diazepine in 200 ml of methylene chloride, 3.4 metachloroperbenzoic acid is added. After stirring at room temperature in the dark for 18 hours, the mixture was washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was crystallized from a mixture of tetrahydrofuran, methanol and ethyl acetate to give 8.3 g of a crude reaction product. It is purified by passing through a dense layer of silica gel using 10 vol.-methanol in methylene chloride. The eluate was evaporated and the residue was crystallized from a mixture of tetrahydrofuran and methanol to give off-white crystals of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2f] [1,2,4] -triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-5-oxide with so pl. 280-283 o C with decomposition.
б) Продукт получают реакцией сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-5-окиси с 5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенантридиноном, используя условия, описанные в примере 25г. b) The product is obtained by the reaction of a combination of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1 , 4) -diazepin-5-oxide with 5- (2-propynyl) -6 (5H) -phenanthridinone, using the conditions described in example 25g.
Пример 77. Example 77
а) Смесь 1 г 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-5-окиси, 25 мл пиридина и 15 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение 4 часов. Смесь выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. Остаток хроматографируют через 25 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и продукт реакции кристаллизуют из этилацетата и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана, метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 6-ацетилокси-4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина с т.пл. 248-250oC.a) A mixture of 1 g of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1, 4) -diazepin-5-oxide, 25 ml of pyridine and 15 ml of acetic anhydride are heated in a steam bath for 4 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure, finally azeotropically with xylene. The residue was chromatographed over 25 g of silica gel using 5 volume% ethanol in methylene chloride for elution. The combined purified fractions were evaporated and the reaction product was crystallized from ethyl acetate and recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran, methanol and ethyl acetate to obtain colorless crystals of racemic 6-acetyloxy-4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -diazepine with so pl. 248-250 o C.
б) К раствору 0,3 г рацемического 6-ацетилокси-4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина в 30 мл метанола добавляют 1 мл 3 н. раствора гидроокиси натрия и 10 мл воды. После стояния при комнатной температуре 30 минут раствор подкисляют уксусной кислотой и разделяют на части между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-6-ола с т.пл. 240-243oC с разложением.b) To a solution of 0.3 g of racemic 6-acetyloxy-4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno - [3,2f] [1,2,4] -triazolo- [4 , 3-a] (1,4) -diazepine in 30 ml of methanol add 1 ml of 3 N. sodium hydroxide solution and 10 ml of water. After standing at room temperature for 30 minutes, the solution was acidified with acetic acid and partitioned between methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate. The organic phase is separated, dried and evaporated. The residue was crystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to obtain colorless crystals of racemic 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2f] [1,2,4] triazolo - [4 , 3-a] (1,4) -diazepin-6-ol with mp. 240-243 o C with decomposition.
Продукт реакции из примера 75 получают путем взаимодействия 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-6-ола с 5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенинтридиноном при условии, описанных в примере 25г. The reaction product from Example 75 is obtained by the reaction of 4- (2-chlorophenyl) -2-iodo-9-methyl-6H-thieno [3,2f] [1,2,4] triazolo - [4,3-a] (1,4) -diazepin-6-ol with 5- (2-propynyl) -6 (5H) -phenintridinone under the condition described in Example 25g.
Пример 78. Example 78
а) Раствор 23 г (2-аминофенил)-(4-хлорфенил)-метанона в 500 мл хлористого метилена охлаждают до -50oC. Затем добавляют 21 г или 15 мл монохлористого йода, и смесь перемешивают на холоде в течение 4 часов. Затем ей позволяют нагреться до 0oC, и реакцию прекращают заливанием раствора бисульфита натрия в воде. После перемешивания в течение 10 минут органический слой отделяют, высушивают и выпаривают. Продукт реакции кристаллизуют из смеси толуола и гексана, чтобы получить желтые кристаллы (2-амино-5-йодфенил)-(4-хлорфенил)-метанона с т.пл. 137-139oC.a) A solution of 23 g of (2-aminophenyl) - (4-chlorophenyl) methanone in 500 ml of methylene chloride is cooled to -50 ° C. Then, 21 g or 15 ml of iodine monochloride are added and the mixture is stirred in the cold for 4 hours. Then it is allowed to warm to 0 o C, and the reaction is stopped by pouring a solution of sodium bisulfite in water. After stirring for 10 minutes, the organic layer was separated, dried and evaporated. The reaction product is crystallized from a mixture of toluene and hexane to obtain yellow crystals of (2-amino-5-iodophenyl) - (4-chlorophenyl) methanone with a melting point of 137-139 o C.
б) К раствору 18 г (2-амино-5-йодфенил)-(4-хлорфенил)-метанона в 250 мл хлористого метилена добавляют 5 мл бромистого бромацетила, и смесь перемешивают вместе с мелко раздробленным льдом в течение 15 минут. Органический слой отделяют, промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и эфира, чтобы получить 18 г бромацетилпроизводного. Это вещество растворяют в 200 мл хлористого метилена и добавляют к 300 мл жидкого аммиака. Аммиаку позволяют постепенно выпариваться в течение ночи, а оставшийся хлористый метилен промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в 300 мл этанола и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 30 минут после добавления 10 мл уксусной кислоты. Растворитель частично выпаривают, и продукт реакции кристаллизуют путем охлаждения. Перекристаллизация из смеси хлористого метилена и этанола дает бесцветные кристаллы 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-бензодиазепин-2-она с т.пл. 246-248oC.b) To a solution of 18 g of (2-amino-5-iodophenyl) - (4-chlorophenyl) methanone in 250 ml of methylene chloride, 5 ml of bromoacetyl bromide is added and the mixture is stirred together with finely divided ice for 15 minutes. The organic layer was separated, washed with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The residue was crystallized from a mixture of methylene chloride and ether to obtain 18 g of a bromoacetyl derivative. This substance is dissolved in 200 ml of methylene chloride and added to 300 ml of liquid ammonia. Ammonia is allowed to gradually evaporate overnight, and the remaining methylene chloride is washed with water, dried and evaporated. The residue was dissolved in 300 ml of ethanol and heated to boiling under reflux for 30 minutes after adding 10 ml of acetic acid. The solvent was partially evaporated, and the reaction product was crystallized by cooling. Recrystallization from a mixture of methylene chloride and ethanol gives colorless crystals of 5- (4-chlorophenyl) -1.3-dihydro-7-iodo-2H-benzodiazepin-2-one with mp. 246-248 o C.
в) Смесь 12 г 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, 8 г пентасульфида фосфора, 8 г бикарбоната натрия и 100 мл диглима перемешивают и нагревают до 80-85oC в течение 3 часов. После охлаждения добавляют воду и мелко раздробленный лед, и перемешивание продолжают в течение 10 минут. Выпадающий в осадок продукт реакции собирают фильтрацией и промывают водой, 2-пропанолом и эфиром. Для анализа его перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и этанола, чтобы получить 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин -2-тион, который плавится при 260-262oC.c) A mixture of 12 g of 5- (4-chlorophenyl) -1.3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 8 g of phosphorus pentasulfide, 8 g of sodium bicarbonate and 100 ml of diglyme is stirred and heated to 80-85 o C for 3 hours. After cooling, water and finely divided ice are added, and stirring is continued for 10 minutes. The precipitated reaction product was collected by filtration and washed with water, 2-propanol and ether. For analysis, it is recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran and ethanol to obtain 5- (4-chlorophenyl) -1.3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepine -2-thion, which melts at 260-262 o C.
г) Смесь 4 г 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, 50 мл тетрагидрофурана, 20 мл 2-пропанола и 1,5 мл гидразина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Эту смесь фильтруют через плотный слой силикагеля (10 г), используя тетрагидрофуран для элюирования. Фильтрат выпаривают, и остаток вещества из смеси тетрагидрофурана и этанола дает бесцветные кристаллы 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-3Н-1,4-бензодиазепина с т.пл. 250-252oC.g) A mixture of 4 g of 5- (4-chlorophenyl) -1.3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-thione, 50 ml of tetrahydrofuran, 20 ml of 2-propanol and 1.5 ml of hydrazine is stirred at room temperature for 30 minutes. This mixture was filtered through a solid pad of silica gel (10 g) using tetrahydrofuran for elution. The filtrate was evaporated, and the residue from a mixture of tetrahydrofuran and ethanol gave colorless crystals of 5- (4-chlorophenyl) -1.3-dihydro-7-iodo-3H-1,4-benzodiazepine with mp. 250-252 o C.
д) Смесь 2,8 г 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4 -бензодиазепина, 40 мл ксилола и 10 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Кристаллы, которые выделяются из охлаждаемой реакционной смеси, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(4-хлорфенил)-4-йодо-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с т.пл. 258-360oC.e) A mixture of 2.8 g of 5- (4-chlorophenyl) -1.3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepine, 40 ml of xylene and 10 ml of orthoacetic acid triethyl ester is heated to reflux for 1 ,5:00. The crystals that are separated from the cooled reaction mixture are filtered and recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran and ethanol to obtain colorless crystals of 6- (4-chlorophenyl) -4-iodo-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo- [4 , 3-a] (1,4) -benzodiazepine with so pl. 258-360 o C.
а) 6-(4-Хлорфенил)-4-йодо-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-2-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 20 об.-ный гексан в тетрагидрофуране для элюирования. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из этилацетата и перекристаллизация из того же растворителя дают бесцветные кристаллы 1-{3-[6-(4-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]2-пропинил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 215-217oC. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества воды согласно аналитическим данным.a) 6- (4-Chlorophenyl) -4-iodo-methyl-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is reacted with 3,4-dihydro -2- (2-propynyl) -2 (1H) -quinolinone under the conditions used in example 25g. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using 20 vol. Hexane in tetrahydrofuran for elution. Crystallization of the combined purified fractions from ethyl acetate and recrystallization from the same solvent give colorless crystals of 1- {3- [6- (4-chlorophenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] -triazolo- [4,3- a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl] 2-propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone; 215-217 o C. These crystals contain 0.33 molar amounts of water according to analytical data.
Пример 79. Example 79
а) Смесь 5-(4-хлорфенил)-2-гидразино-7-йодо-3Н-бензодиазепина, 75 мл хлористого метилена, 5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 15 мл трифторуксусной кислоты нагревают под азотом на паровой бане, чтобы удалить хлористый метилен в пределах приблизительно 30 минут. Затем добавляют 100 мл толуола, и нагревание на паровой бане продолжают в течение 30 минут. Охлажденную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют через 200 г силикагеля, используя 10 об. этилацетата в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация из этилацетата дает бесцветные кристаллы 6-(4-хлорфенил)-1-трифторметил-8-йодо-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с т.пл. 243-245oC.a) A mixture of 5- (4-chlorophenyl) -2-hydrazino-7-iodo-3H-benzodiazepine, 75 ml of methylene chloride, 5 ml of trifluoroacetic acid anhydride and 15 ml of trifluoroacetic acid are heated under nitrogen in a steam bath to remove methylene chloride in within about 30 minutes. Then add 100 ml of toluene, and heating in a steam bath is continued for 30 minutes. The cooled mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried and evaporated. The residue is chromatographed over 200 g of silica gel using 10 vol. ethyl acetate in methylene chloride for elution. Crystallization from ethyl acetate gives colorless crystals of 6- (4-chlorophenyl) -1-trifluoromethyl-8-iodo-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine with t .pl. 243-245 o C.
6-(4-Хлорфенил)-1-трифторметил-4-йодо-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г, но повышая продолжительность реакции до 48 часов. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя хлористый метилен и этилацетат в соотношении 1:1. Очищенные фракции, содержащие продукт реакции, объединяют и выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-{3-[6-(4-хлорфенил)-1-трифторметил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил} -3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 220-222oC. Эти кристаллы содержат 0,5 молярные количества воды согласно аналитическим данным.6- (4-Chlorophenyl) -1-trifluoromethyl-4-iodo-4H- [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) benzodiazepine is reacted with 3,4-dihydro -1- (2-propynyl) -2 (1H) -quinolinone under the conditions used in Example 25g, but increasing the reaction time to 48 hours. The reaction product is isolated by chromatography through a 50-fold amount of silica gel using methylene chloride and ethyl acetate in a 1: 1 ratio. The purified fractions containing the reaction product were combined and evaporated, and the residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give off-white crystals of 1- {3- [6- (4-chlorophenyl) -1-trifluoromethyl-4H- [1,2 , 4] -triazolo- [4,3-a] (1,4) -benzodiazepin-8-yl] -2-propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone with mp. 220-222 o C. These crystals contain 0.5 molar amounts of water according to analytical data.
Пример А. Example A.
Суспензия (перорально)
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[4,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 50 г
Оксипропилметилцеллюлоза 8,0 г
Полисорбат 80 0,5 г
Дистиллированная вода (количество доводят до) 100,0 мл
Методика
1. Добавить соединение А к раствору полисорбата 80 и диспергировать.Suspension (oral)
2- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H- [4,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1H-benz- (d, e) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione (microfine) (compound A) 50 g
Oxypropyl methylcellulose 8.0 g
Polysorbate 80 0.5 g
Distilled water (amount adjusted to) 100.0 ml
Methodology
1. Add compound A to the polysorbate 80 solution and disperse.
2. В дистиллированной воде приготовить раствор оксипропилметилцеллюлозы. 2. In distilled water, prepare a solution of hydroxypropyl methylcellulose.
3. Смешать вещества из стадий 1 и 2, затем добавить дистиллированную воду, чтобы довести до 100 мл. 3. Mix the substances from
Пример Б. Example B.
Капсульный рецептурный состав, мг/капсула
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 50,00
Поливинилпирролидон К-90 0,50
Полисорбат 80 0,25
Микрокристаллическая целлюлоза 99,00
Дистиллированная вода для полного растворения
Стеарат магния 0,25
Общий вес 150,00 мг
Методика
1. К соединению А добавляют достаточное количество водного раствора поливинилпирролидона К-90 и полисорбата 80.Capsule prescription, mg / capsule
2- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H- [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1H-benz- (d, e) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione (microfine) (compound A) 50.00
Polyvinylpyrrolidone K-90 0.50
Polysorbate 80 0.25
Microcrystalline Cellulose 99.00
Distilled water for complete dissolution
Magnesium Stearate 0.25
Total weight 150.00 mg
Methodology
1. A sufficient amount of an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-90 and polysorbate 80 are added to compound A.
2. Размельчают до консистенции, высушивают и просеивают через сито 40 меш. 2. Grind to a consistency, dry and sift through a 40 mesh sieve.
3. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния, затем смешивают и заполняют в капсулы. 3. Add microcrystalline cellulose and magnesium stearate, then mix and fill into capsules.
Пример В. Example B.
Таблеточный рецептурный состав, мг/таблетка
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[4,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 50,00
Поливинилпирролидон (очищенный) 14,25
Поливинилпирролидон К-90 0,50
Микрокристаллическая целлюлоза 35,00
Крахмальный гликолят натрия 10,00
Дистиллированная вода достаточное для растворения
Cтеарат магния 0,25
Общий вес 110,00
Методика
1. Приготовить смесь соединения А, крахмального гликолята натрия и поливинилпирролидона, затем добавить достаточное количество водного раствора поливинилпирролидона К-90.Tablet formulation, mg / tablet
2- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H- [4,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1H-benz- (d, e) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione (microfine) (compound A) 50.00
Polyvinylpyrrolidone (purified) 14.25
Polyvinylpyrrolidone K-90 0.50
Microcrystalline cellulose 35.00
Starch Sodium Glycolate 10.00
Distilled water sufficient to dissolve
Magnesium Stearate 0.25
Total weight 110.00
Methodology
1. Prepare a mixture of compound A, starch glycolate sodium and polyvinylpyrrolidone, then add a sufficient amount of an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone K-90.
2. Размельчить до консистенции, высушить и просеять через сито 40 меш. 2. Grind to a consistency, dry and sift through a 40 mesh sieve.
3. Добавить микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния, затем смешать и запрессовать в таблетки. 3. Add microcrystalline cellulose and magnesium stearate, then mix and press into tablets.
Пример Г. Example G.
Аэрозольная суспензия, 0,5 мг/приведение в действие
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 120,00 мг
Триолеат сорбита 40,00 мг
Трифтормонофторметан 1,80 мл
Дихлордифторметан 10,20 мл
Методика
1. К соединению А добавить раствор триолеата сорбита и трихлормонофторметана.Aerosol suspension, 0.5 mg / act.
2- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H- [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1H-benz- (d, e) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione (microfine) (compound A) 120.00 mg
Sorbitol trioleate 40.00 mg
Trifluoromonofluoromethane 1.80 ml
Dichlorodifluoromethane 10.20 ml
Methodology
1. To compound A add a solution of sorbitol trioleate and trichlorormonofluoromethane.
2. Гомогенизировать и добавить суспензию в алюминиевый сосуд. 2. Homogenize and add the suspension to an aluminum vessel.
3. Ввинтить 50-микролитровый мерный клапан в сосуд и под давлением заполнить дихлордифторметаном. 3. Screw a 50 microliter measuring valve into the vessel and fill under pressure with dichlorodifluoromethane.
Пример Д. Example D.
1%-ный раствор для наружного применения
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 1,0 г
Полиэтиленгликоль 400 99,0 г
Методика
1. Добавить соединение А к полиэтиленгликолю 400 и смешать хорошо до тех пор, пока не растворится.1% solution for external use
2- {3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H- [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] (1,4) - diazepin-2-yl] -2-propynyl} -1H-benz- (d, e) -isoquinoline-1,3 (2H) -dione (microfine) (compound A) 1.0 g
Polyethylene glycol 400 99.0 g
Methodology
1. Add compound A to polyethylene glycol 400 and mix well until it dissolves.
Claims (1)
где X радикал -СН СН- или S;
R1 низший алкил и трифторметил;
R2 хлор или фтор;
R3 радикал формулы
R4-(CH2)n-C≡C- или R5-O-CH2-C≡CH,
где n целое число 0; 1 или 2; R4- фенил или моно-, ди- или трициклический 5-7-членный гетероциклический радикал, содержащий в качестве гетероатомов О или S и/или 1 3 атома азота, незамещенный или замещенный низшей алкокси, оксо, оксигруппой или хлором;
R5 фенил или пиридилрадикал,
при условии, что когда n равно 0, радикал R4 должен быть присоединен через углерод к углеродной связи и что R5 всегда присоединен через углерод к кислородной связи, отличающийся тем, что соединение общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения;
J бром или йод,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Z-C≡CH
где Z радикал формулы R4-(CH2)n- или R5-O-CH2- где R4 и R5 имеют указанные значения.The method of obtaining triazole (4,3-a) (1,4) diazepines of the General formula
where X is a radical —CHCH— or S;
R 1 lower alkyl and trifluoromethyl;
R 2 chlorine or fluorine;
R 3 radical of the formula
R 4 - (CH 2 ) n -C≡C- or R 5 -O-CH 2 -C≡CH,
where n is an integer of 0; 1 or 2; R 4 is phenyl or a mono-, di- or tricyclic 5-7-membered heterocyclic radical containing, as heteroatoms, O or S and / or 1 3 nitrogen atoms, unsubstituted or substituted by lower alkoxy, oxo, hydroxy or chloro;
R 5 phenyl or pyridyl radical,
provided that when n is 0, the radical R 4 must be attached via carbon to the carbon bond and that R 5 is always attached via carbon to the oxygen bond, characterized in that the compound of general formula
where R 1 and R 2 have the indicated meanings;
J bromine or iodine,
reacted with a compound of the general formula
ZC≡CH
where Z is a radical of the formula R 4 - (CH 2 ) n - or R 5 -O-CH 2 - where R 4 and R 5 have the indicated meanings.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13472687A | 1987-12-18 | 1987-12-18 | |
US134726 | 1987-12-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2071962C1 true RU2071962C1 (en) | 1997-01-20 |
Family
ID=22464703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4613119 RU2071962C1 (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | Method of synthesis of triazolo-[4,3-a]-[1,4]-diazepines |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
LT (2) | LTIP613A (en) |
MX (1) | MX14229A (en) |
RU (1) | RU2071962C1 (en) |
ZA (1) | ZA889116B (en) |
-
1988
- 1988-12-05 ZA ZA889116A patent/ZA889116B/en unknown
- 1988-12-16 RU SU4613119 patent/RU2071962C1/en active
- 1988-12-16 MX MX1422988A patent/MX14229A/en unknown
-
1993
- 1993-06-04 LT LTIP613A patent/LTIP613A/en unknown
- 1993-07-20 LT LTIP800A patent/LTIP800A/en not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США N 4621083, кл. А 61 К 31/68, 1986. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX14229A (en) | 1993-09-01 |
LTIP800A (en) | 1995-02-27 |
ZA889116B (en) | 1989-08-30 |
LTIP613A (en) | 1994-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2094436C1 (en) | TRIAZOLO (4,3-a) 1,4 BENZO DIAZEPINES AND THRENO (3,2 | |
US4959361A (en) | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists | |
JP3096299B2 (en) | Novel hetrazepine | |
US5780471A (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
AU2009263037B2 (en) | Alkynyl alcohols as kinase inhibitors | |
JP4088151B2 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABAA receptor modulators | |
WO2021055756A1 (en) | Spirocyclic androgen receptor protein degraders | |
KR100533406B1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d]benzazepine derivatives as gaba a receptor modulators | |
CS277445B6 (en) | Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations comprising them | |
CZ20012151A3 (en) | Quinoline derivatives | |
AU2002217007A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
CZ288594B6 (en) | Imidazodiazepines, use thereof and medicament based thereon | |
JP2001517666A (en) | Thiazole derivatives | |
DE3936828A1 (en) | New poly:cyclic thieno-diazepine derivs. - useful as platelet-activating factor inhibitors | |
RU2071962C1 (en) | Method of synthesis of triazolo-[4,3-a]-[1,4]-diazepines | |
DK169721B1 (en) | Substituted Spiro-Pyridine Derivatives, Pharmaceutical Preparations Containing Them, and Process for Preparing Such Derivatives | |
KR20210105899A (en) | GLi 1 inhibitors as therapeutics | |
JPS59141580A (en) | Indole derivative | |
JPH09151186A (en) | Condensed triazole compound | |
CZ20003114A3 (en) | Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]pyridazine derivative |