RU2057529C1

RU2057529C1 - Method of parkinson disease treatment

Info

Publication number: RU2057529C1
Application number: RU94020307A
Authority: RU
Inventors: Алексей Михайлович Коршунов; Григорий Евгеньевич Богомазов
Original assignee: Алексей Михайлович Коршунов; Григорий Евгеньевич Богомазов
Priority date: 1994-05-30
Filing date: 1994-05-30
Publication date: 1996-04-10
Also published as: RU94020307A

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves the use of preparations showing neuroleptic effect. Preparations were diluted at the ratio 2.0: 1000000 and solution is administrated orally (3 drops, 3 times per a day). Method ensures to enhance the sensitivity of striatum system dopamine receptors. EFFECT: improved method of treatment. 2 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения разных форм паркинсонизма. The invention relates to medicine, namely to neurology, and can be used to treat various forms of parkinsonism.

Паркинсонизм прогрессирующее заболевание ЦНС, поражает в основном людей среднего и пожилого возраста. С увеличением продолжительности жизни растет и число больных паркинсонизмом, поэтому поиск эффективных методов лечения становится все более актуальным. Parkinsonism is a progressive disease of the central nervous system that affects mainly middle-aged and elderly people. With an increase in life expectancy, the number of patients with Parkinsonism is also growing, so the search for effective treatment methods is becoming increasingly important.

В настоящее время известно, что в патогенезе болезни Паркинсона и явлений перкинсонизма важную роль играют нарушения нейромедиаторных процессов в экстрапирамидной системе мозга. Поражение подкорковых узлов, особенно в нигро-стриарном комплексе, наблюдающиеся при этой патологии, сопровождается существенными сдвигами в дофаминергических и холинергических процессах. Повреждение нигральных дофаминергических нейронов приводит к резкому снижению содержания дофамина, который является одним из основных передатчиков в подкорковых образованиях. Снижение концентрации дофамина приводит к ослаблению активации постсинаптических дофаминовых рецепторов, иннервируемых аксонами клеток черной субстанции. Ослабление нигральных дофаминовых влияний приводит к гиперфункции стриатума, т.е. повышению холинергической активности. Currently, it is known that in the pathogenesis of Parkinson's disease and the phenomena of perkinsonism, an important role is played by disorders of neurotransmitter processes in the extrapyramidal system of the brain. The defeat of the subcortical nodes, especially in the nigrostriatal complex, observed with this pathology, is accompanied by significant changes in dopaminergic and cholinergic processes. Damage to the nigral dopaminergic neurons leads to a sharp decrease in the dopamine content, which is one of the main transmitters in the subcortical formations. A decrease in dopamine concentration leads to a weakening of the activation of postsynaptic dopamine receptors innervated by axons of the substantia nigra cells. The weakening of nigral dopamine influences leads to hyperfunction of the striatum, i.e. increase cholinergic activity.

Клинически ослабление нигрального дофаминового контроля проявляется главным образом в нарушении моторики, что в картине заболевания выражается основной триадой признаков акинезия, ригидность, тремор. К этому могут присоединиться вегетативные нарушения, а также изменения психики. Clinically, the weakening of the nigral dopamine control manifests itself mainly in impaired motility, which in the disease picture is expressed by the main triad of signs of akinesia, rigidity, tremor. Vegetative disturbances, as well as changes in the psyche, can join this.

С учетом механизма развития заболевания основные направления в лечении паркинсонизма развивались в направлении усиления нигростриарных дофаминергических влияний или ограничения функции холинергических структур. Given the mechanism of the development of the disease, the main directions in the treatment of parkinsonism developed in the direction of enhancing nigrostriatal dopaminergic influences or limiting the function of cholinergic structures.

Для усиления нигростриарных дофааминэргических влияний используют такие препараты как L-допа, мидантан, глудантин и т.д. В качестве холиноблокаторов циклодол, тропацин, норакин и т.д. Одним из подходов к повышению антипаркинсонического эффекта дофаминергических веществ является применение соединений ингибирующих ферменты, инактивирующие дофамин и способствующие повышению его концентрации в мозге и усилению взаимодействия с дофаминергическими рецепторами. В качестве таких препаратов используют наком, мадопар, депренил и т.д. To enhance nigrostriatal dopaminergic effects, drugs such as L-dopa, midantan, gludantin, etc. are used. As anticholinergic antagonists, cyclodol, tropacin, norakin, etc. One of the approaches to increasing the antiparkinsonian effect of dopaminergic substances is the use of compounds that inhibit enzymes that inactivate dopamine and increase its concentration in the brain and enhance interaction with dopaminergic receptors. Nakom, madopar, deprenyl, etc. are used as such preparations.

Кроме того, показано, что наряду в дефицитом дофамина в патогенезе паркинсонизма определенное место занимает дисбаланс и других нейромедиаторов. Коррекция этих нарушений показана с помощью использования пептидов различного строения. In addition, it was shown that along with the dopamine deficiency in the pathogenesis of parkinsonism, a certain place is occupied by an imbalance of other neurotransmitters. Correction of these disorders is shown using peptides of various structures.

Анализ лекарственной терапии, используемой для лечения паркинсонизма показал, что самым эффективным препаратом на сегодняшний день остается L-допа, поэтому способ лечения с помощью этого препарата и рассмотрен в качестве прототипа. Однако L-допа имеет ряд выраженных побочных эффектов. Эти эффекты связаны с токсическим действием дофамина, который образуется как нитра- так и экстрацеребрально. Избыток дофамина на периферии вызывает различные диспепсические нарушения, падение артериального давления, изменения в деятельности сердечно-сосудистой системы и т.д. Центральные нарушения выражаются в обострении психических расстройств, возникновении хорсинформных и атетоидных гиперкинезов. Также показано развитие такого грозного осложнения, как меланома. При этом используемые лекарственные средства являются заместительной терапией, поэтому лечение проводят непрерывно в течение всей жизни. An analysis of the drug therapy used to treat parkinsonism has shown that L-dopa remains the most effective drug to date, which is why the treatment method using this drug is considered as a prototype. However, L-dopa has a number of pronounced side effects. These effects are associated with the toxic effect of dopamine, which is formed both nitra- and extracerebrally. An excess of dopamine on the periphery causes various dyspeptic disorders, a drop in blood pressure, changes in the activity of the cardiovascular system, etc. Central disorders are expressed in exacerbation of mental disorders, the occurrence of horsinform and atetoid hyperkinesis. The development of such a formidable complication as melanoma is also shown. At the same time, the drugs used are replacement therapy, so the treatment is carried out continuously throughout life.

Задачей изобретения является разработка патогенетического метода лечения паркинсонизма. Для этого необходимо было подобрать вещество, способное усиливать компенсаторно-приспособительные изменения в сторону повышения концентрации дофамина. The objective of the invention is to develop a pathogenetic method for the treatment of parkinsonism. For this, it was necessary to select a substance capable of enhancing compensatory-adaptive changes in the direction of increasing dopamine concentration.

В качестве такого фармакологического средства были использованы нейролептики, относящиеся к классу производных бутирофенона. Известно, что в клинической практике нейролептики широко используются в психиатрической клинике в качестве антипсихотического средства. В научной литературе показано, что у больных, получавших нейролептики, повышено число рецепторов на постсинаптической мембране. Обратив внимание на этот факт, а также учитывая известный механизм действия клеточного генома, так называемых генов немедленного ответа (ГНО), которые обеспечивают синтез специфических РНК и белков (в том числе и рецепторных) на любое изменение внешней среды, был теоретически обоснован, а затем проверен в эксперименте следующий механизм лечебного воздействия. Малые дозы нейролептика должны активизировать ГНО, что приведет к синтезу новых рецепторов. При этом число старых уменьшится незначительно, поэтому сродство постсинаптической мембраны к дофамину должно возрасти. Кроме того, саморегулирующаяся нигро-стриарная система должна ощущать недостаток дофамина и соответственно активировать стимулирующие воздействия на черную субстанцию, что и усилит синтез дофамина и предотвратит или замедлит разрушение нигральных нейронов. Antipsychotics belonging to the class of butyrophenone derivatives were used as such a pharmacological agent. It is known that in clinical practice antipsychotics are widely used in a psychiatric clinic as an antipsychotic. In the scientific literature it is shown that in patients receiving antipsychotics, the number of receptors on the postsynaptic membrane is increased. Paying attention to this fact, and also taking into account the known mechanism of action of the cellular genome, the so-called immediate response genes (GNOs), which provide the synthesis of specific RNAs and proteins (including receptor ones) to any change in the environment, was theoretically justified, and then tested in the experiment the following mechanism of therapeutic effects. Small doses of antipsychotics should activate GNO, which will lead to the synthesis of new receptors. At the same time, the number of old ones will decrease slightly, therefore, the affinity of the postsynaptic membrane for dopamine should increase. In addition, the self-regulating nigrostriatal system should feel the lack of dopamine and, accordingly, activate stimulating effects on the substantia nigra, which will enhance the synthesis of dopamine and prevent or slow down the destruction of nigral neurons.

Таким образом сущностью изобретения явилось использование малых доз нейролептика для патогенетического лечения синдрома паркинсонизма. Thus, the invention was the use of small doses of antipsychotic for the pathogenetic treatment of parkinsonism syndrome.

Способ осуществляют следующим образом. Готовят раствор нейролептика в воде при соотношении инградиентов 2,0:1000000 и вводят перорально по 5-6 капель перед едой три раза в день в течение не менее двух месяцев. The method is as follows. A solution of antipsychotic in water is prepared with a ratio of ingredients of 2.0: 1,000,000 and administered orally 5-6 drops before meals three times a day for at least two months.

Как было отмечено выше, предложенный способ лечения был проверен в эксперименте. As noted above, the proposed method of treatment was tested in the experiment.

Учитывая, что существенным условием проверки эффективности терапии паркинсонизма является патогенстически адекватная модель, было использовано известное вещество 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), которое вызывает характерную симптоматику паркинсонизма (акинезия, регидность, тремор), снижение содержания дефамина в мозге и дегенерацию нейронов черной субстанции. Given that the pathogenstically adequate model is an essential condition for checking the effectiveness of parkinsonism therapy, the known substance 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) was used, which causes the characteristic symptoms of parkinsonism (akinesia, regidity, tremor ), a decrease in the content of defamine in the brain and degeneration of neurons of the substantia nigra.

В опыте наблюдали 30 мышей самцов линии С-57/black массой 26-29 г, в возрасте 16-18 недель, которые были разделены на 3 группы. МФТП вводили интраперитонеально в дозе 30 мг/кг не более одной инъекции в день. In the experiment, 30 mice of C-57 / black males weighing 26-29 g, aged 16-18 weeks, which were divided into 3 groups, were observed. MPTP was administered intraperitoneally at a dose of 30 mg / kg of not more than one injection per day.

В качестве теста использовали показатель двигательной активности животных, которую измеряли для группы в целом с помощью специальной камеры. As a test, an indicator of the motor activity of animals was used, which was measured for the group as a whole using a special camera.

В первый день опыта определяли двигательную активность во всех трех группах, которая составила соответственно 25,8; 26,1; 26,0. Затем с 2 по 14-й день мышам I и II группы вводили по 0,5 мл физиологического раствора внутрибрюшинно, а мышам III группы соответствующее количество водного раствора галоперидола в разведении 2,0:1000000. On the first day of the experiment, motor activity was determined in all three groups, which amounted to 25.8, respectively; 26.1; 26.0. Then, from the 2nd to the 14th day, 0.5 ml of physiological saline was injected intraperitoneally into group I and II mice, and a corresponding amount of haloperidol aqueous solution at a dilution of 2.0: 1,000,000 was administered to group III mice.

На 15-й день была измерена двигательная активность и всем мышам I, II и III группы ввели МФТП в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно и через 1 ч после введения повторно определили двигательную активность. Результаты представлены в табл. 1. On the 15th day, motor activity was measured and all mice of groups I, II, and III were administered MPTP at a dose of 30 mg / kg intraperitoneally and 1 hour after administration, motor activity was re-determined. The results are presented in table. 1.

Как видно из полученных данных, двигательная активность мышей I и II группы снизилась более значительно по сравнению с III группой мышей, получавших приготовленный раствор галоперидола. As can be seen from the data obtained, the motor activity of group I and group II mice decreased more significantly compared to group III of mice receiving the prepared haloperidol solution.

Опыт был продолжен таким образом, что мышам I и II группы с 16 по 20-й день ежедневно вводили МФТП, а двигательную активность измеряли на 21-й и 24-й день. Затем мышам I группы с 24 по 34-й день вводили физиологический раствор, а мышам II группы в этот же период времени вводили раствор галоперидола и на 35-й день определяли двигательную активность. Результаты представлены в табл. 2. The experiment was continued in such a way that mice of groups I and II from day 16 to day 20 were administered MPTP daily, and locomotor activity was measured on day 21 and day 24. Then, group I mice were injected with physiological saline from day 24 to day 34, and haloperidol solution was administered to group II mice at the same time period and motor activity was determined on day 35. The results are presented in table. 2.

Таким образом результаты проведенного эксперимента свидетельствуют как о стабилизирующем действии, так и о возможности устранения ранее возникших нарушений при введении малых доз галоперидола. Thus, the results of the experiment indicate both a stabilizing effect and the possibility of eliminating previously arisen violations with the introduction of small doses of haloperidol.

Учитывая результаты, полученные в эксперименте, предложенный способ был использован в лечении 2 больных с синдромом паркинсонизма. Given the results obtained in the experiment, the proposed method was used in the treatment of 2 patients with parkinsonism syndrome.

Результаты проведенного лечения так же подтвердили эффективность предложенного способа. The results of the treatment also confirmed the effectiveness of the proposed method.

П р и м е р 1. Больная К. 53 лет. Поступила с жалобами на слабость и чувство скованности в правых конечностях, нарушение почерка, затруднения при ходьбе, снижение памяти. Указанная симптоматика развивалась постепенно в течение года. PRI me R 1. Patient K. 53 years. Received complaints of weakness and a feeling of stiffness in the right limbs, impaired handwriting, difficulty walking, memory loss. The specified symptoms developed gradually throughout the year.

Объективно: гипомимия, движения медленные, правая рука отвисает. Выражен симптом "зубчатого колеса". Почерк мелкий, неровный. При ходьбе выраженные пропульсии. Objectively: hypomimia, slow movements, the right hand sags. The symptom of the "gear" is expressed. The handwriting is small, uneven. When walking pronounced propulsion.

Черепно-мозговые нервы без особенностей. Мышечный тонус повышен, больше справа. Сухожильные рефлексы преобладают справа. Рентгенограмма черепа без изменений. Смещения срединных структур по данным эхоэнцефалографии не выявлено. На ЭЭГ-негрубые диффузные нарушения биоэлектрической активности мозга в виде снижения индекса и амплитуды альфа-активности. Суточная экскреция адреналина с мочой умеренно повышена (56,5 нмоль/сут), экскреция норадреналина снижена (65 нмоль/сут). Cranial nerves without features. Muscle tone is increased, more on the right. Tendon reflexes prevail on the right. X-ray of the skull unchanged. Displacement of the middle structures according to echoencephalography was not detected. On EEG-non-coarse diffuse disturbances in the bioelectric activity of the brain in the form of a decrease in the index and amplitude of alpha activity. Daily excretion of adrenaline with urine is moderately increased (56.5 nmol / day), noradrenaline excretion is reduced (65 nmol / day).

Больной был выставлен диагноз: идиопатический паркинсонизм и назначен галоперидол в разведении 2,0:1000000 по 8 капель 3 р/д. Через 2,5 месяца больная отметила значительное уменьшение скованности движений, мышечного тонуса, нормализовался почерк. The patient was diagnosed with idiopathic parkinsonism and haloperidol was prescribed at a dilution of 2.0: 1,000,000, 8 drops 3 r / d. After 2.5 months, the patient noted a significant decrease in stiffness of movements, muscle tone, and the handwriting returned to normal.

П р и м е р 2. Больной Ш. 75 лет. Болен паркинсонизмом 15 лет. Принимает препараты L-допы и ортан. В последние 2 года отмечает нарастающее усиление ригидности и акинезии несмотря на постоянный регулярный прием указанных препаратов. PRI me R 2. Patient W. 75 years. Sick of Parkinsonism for 15 years. Accepts preparations of L-dopa and ortan. In the last 2 years, there has been a growing increase in rigidity and akinesia despite the constant regular intake of these drugs.

Объективно: гипомимия, скованность при движениях, микрография, выражен симптом зубчатого колеса. Наблюдается феномен "end-of-dose". Objectively: hypomimia, stiffness during movements, micrography, a symptom of a gear wheel is expressed. The phenomenon of "end-of-dose" is observed.

Данные инструментальных обследований (ЭЭГ, компьютерная томография, РЭГ) без отклонений от нормы. Instrumental examination data (EEG, computed tomography, REG) without deviations from the norm.

В данном случае требовалось или увеличение дозы уже принимаемых препаратов или добавление к курсовому лечению других антипаркинсонических средств. Было решено добавить к курсовому лечению водный раствор галоперидола в разведении 2,0:1000000 по 8 капель 3 р/д. Через 3 месяца больной отметил уменьшение скованности при движениях, исчезновение "end-of-dose"-феномена. In this case, either an increase in the dose of already taken drugs or the addition of other anti-Parkinsonian drugs to the course of treatment was required. It was decided to add to the course treatment an aqueous solution of haloperidol at a dilution of 2.0: 1,000,000, 8 drops 3 r / d. After 3 months, the patient noted a decrease in stiffness during movements, the disappearance of the "end-of-dose" phenomenon.

Таким образом результаты, полученные в эксперименте на животных и в клинике подтверждают перспективность выбранного направления, т.е. использования малых доз препаратов, обладающих типичным нейролептическим действием для лечения синдрома паркинсонизма. Thus, the results obtained in the experiment on animals and in the clinic confirm the prospects of the chosen direction, i.e. the use of small doses of drugs with a typical antipsychotic effect for the treatment of Parkinson's syndrome.

Claims

METHOD FOR TREATING PARKINSONISM SYNDROME by administering drugs, characterized in that a neuroleptic of a butyrophenone series in a dilution of 2,000,000 is administered orally in 5-8 drops, three times a day before meals.