RU2042673C1 - 4-фтор-2-{([(4-метокси -2- пиридинил) метил]сульфинил}) -1н-бензимидазол или его физиологически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, 4-фтор-2-меркапто-1н- бензимидазол и 4-фтор-2-{([(4-метокси -2-пиридинил) метил]тио}) -1н-бензимидазол - Google Patents
4-фтор-2-{([(4-метокси -2- пиридинил) метил]сульфинил}) -1н-бензимидазол или его физиологически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, 4-фтор-2-меркапто-1н- бензимидазол и 4-фтор-2-{([(4-метокси -2-пиридинил) метил]тио}) -1н-бензимидазол Download PDFInfo
- Publication number
- RU2042673C1 RU2042673C1 SU914895805A SU4895805A RU2042673C1 RU 2042673 C1 RU2042673 C1 RU 2042673C1 SU 914895805 A SU914895805 A SU 914895805A SU 4895805 A SU4895805 A SU 4895805A RU 2042673 C1 RU2042673 C1 RU 2042673C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluoro
- benzimidazole
- methyl
- pyridinyl
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- WBHSDRXXAVJYIE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC(F)=C3N=2)=C1 WBHSDRXXAVJYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- CSDBFIYGLRXUDX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical group FC1=CC=CC2=C1N=C(S)N2 CSDBFIYGLRXUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- -1 4-methoxy- 2-pyridinyl Chemical group 0.000 title claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 title claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- WYWZRXAYFXMLLI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC(F)=C3N=2)=C1 WYWZRXAYFXMLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 9
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1 PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1N OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- XPOOBKVPPABFEK-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=CC=2NC(=NC21)S(=O)CC2=NC=CC(=C2)OC.[Na] Chemical compound FC1=CC=CC=2NC(=NC21)S(=O)CC2=NC=CC(=C2)OC.[Na] XPOOBKVPPABFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000031112 adenoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование: для ингибирования секреции желудочной кислоты. Сущность изобретения: 4-фтор-2-{[(4-метокси-2-пиридинил)метил]сульфинил}-1H-бензимидазол. (1) Б.Ф.С 14 H 12 F N3 02 S, выход 89% или его физиологически приемлемая соль, промежуточные 4-фтор-2-меркапто-1H-бензимидазол. Б.Ф. С7 H5 F N2 S и 4-фтор-2-{[(4-метокси-2-пиридинил)метил]тио}-1H-бензимидазол. (2) Б.Ф. C14 H12 F N3 O S. Реагент 1: соединение 2. Реагент 2: m хлорбензойная кислота. Условия реакции: с выделением в свободном виде или в виде соли. 7 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Целью изобретения является получение нового соединения и его терапевтически приемлемых солей, которые ингибируют экзогенно и эндогенно стимулированную секрецию желудочной кислоты и поэтому могут быть использованы в предотвращении лечении пептической язвы.
Предлагаемое изобретение также относится к использованию соединения, особенно его терапевтически приемлемых солей, для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека. В более общем смысле, предлагаемое соединение может быть использовано для предотвращения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний, опосредованных желудочной кислотой, у млекопитающих, включая человека, таких как гастрит, желудочная язва, дуоденальная язва, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона. Кроме того, предлагаемое соединение может быть использовано для лечения других желудочно-кишечных расстройств, когда желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с ульцерогенной аденомой поджелудочной железы и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Оно также может быть использовано при интенсивной терапии, а также пре- и постоперационно для предотвращения кислотной аспирации и образования язвы. Предлагаемое соединение также может быть использовано для лечения или профилактики воспалительных состояний у млекопитающих, включая человека, особенно тех, которые имеют лизоцимальные ферменты. Особо следует отметить такие состояния, как ревматический артрит и подагра. Соединение также может оказаться полезным при лечении заболеваний, связанных с нарушениями костного обмена веществ, а также при лечении глаукомы.
Предлагаемое изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих соединение изобретения или его терапевтически приемлемые соли в качестве активного компонента.
В другом варианте предлагаемое изобретение относится к способам получения такого нового соединения и к использованию активного соединения для получения фармацевтических композиций, предназначенных для указанного выше медицинского применения.
Главной целью изобретения является получение соединения с высоким уровнем биологической доступности. Предлагаемое соединение также должно проявлять свойства высокой устойчивости при нейтральном рН и высокой потенции относительно ингибирования секреции желудочной кислоты. Биодоступность определяется как фракция, или процентное содержание вводимой дозы соединения, которое абсорбируется неизменяемым в общей крови. Потенцию в данной заявке определяют как значение ЭД50.
В многочисленных патентных документах раскрываются бензимидазолпроизводные, предназначенные для игибирования секреции желудочной кислоты. Среди них можно упомянуть патенты Великобритании NN 1500043 и 1525958, патенты США NN 4182766, 4255431 и 4599347, Европатент N 124495, патенты США NN 4555518, 4727150 и 4628098, Европатент N 208452 и реферат Дервент N 87-294449/42. В патенте США N 4539465 описываются бензимидазолпроизводные, предложенные для использования при лечении или предотвращении специальных желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.
Соединения, описанные в известных технических решениях, являются эффективными ингибиторами секреции кислоты и поэтому пригодны в качестве противоязвенных соединений. С целью дальнейшего повышения полезности данного типа лекарственных веществ желательна более высокая биологическая ценность. Вместе с тем соединения должны иметь высокую потенцию в ингибировании секреции желудочной кислоты, а также высокую химическую устойчивость при нейтральном рН.
Установлено, что 2-[(2-пиридилметил)сульфинил]-1Н-бензимидазолы проявляют большую вариабильность в биологической доступности, а также в потенции и устойчивости, и очень трудно идентифицировать соединения, обладающие всеми тремя благоприятными свойствами. В известном уровне техники нет руководства относительно получения соединений с данной комбинацией свойств.
Обнаружено, что предлагаемое соединение имеет чрезвычайно высокую биологическую доступность, причем соединение весьма эффективно в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и проявляет высокую химическую устойчивость в растворе при нейтральном рН. Поэтому предлагаемое соединение может быть использовано в указанных выше ситуациях у млекопитающих, включая человека.
Предлагаемое соединение представляет собой 4-фтор-2-{[4-метокси-2-пиридинил)метил]сульфонил}-1Н-бензимидазол (соединение I), а также его физиологически приемлемые соли.
Предлагаемое соединение имеет асимметрический центр в атоме серы, т.е. существует как два оптических изомера (энантиомера). Оба чистых энантиомера, их рацемические смеси (50% каждого энантиомера) и неравные смеси находятся в пределах объема предлагаемогого изобретения. Также в пределах объема данного изобретения находятся два синтетических промежуточных соединения и способ их получения.
Предлагаемое соединение может быть получено следующим образом.
Осуществляют окисление 4-фтор-2-{[(4-метокси-2-пиридинил)метил]тио}-1Н-бензимида-зола (соединение II) с получением предлагаемого соединения. Данное окисление можно осуществлять с использованием такого окислителя, как азотная кислота, перекись водорода (не обязательно в присутствии ванадиевых соединений), перкислоты, эфиры перкислот, озон, четырехокись азота, иодозобензол, N-галосукцинимид, 1-хлор-бензотриазол, т-бутилгипохлорид, диазабицикло-[2,2,2] -октанбромокомплекс, метапериодат натрия, диоксид селена, диоксид марганца, хромовая кислота, церийаммония нитрат, бром, хлор и сульфурилхлорид. Окисление обычно имеет место в растворителе, таком как галоидзамещенные углеводороды, спирты, простые эфиры, кетоны.
Окисление также можно осуществлять ферментативно с использованием окисляющего фермента или микробиологически с использованием пригодного микроорганизма.
В зависимости от условий процесса и исходных материалов предлагаемое соединение получают либо в нейтральной, либо в солевой форме. Как нейтральное соединение, так и его соли включены в объем предлагаемого изобретения. Так, могут быть получены основные, нейтральные или смешанные соли, а также геми, мого-, сескви- или полигидраты.
Щелочные соли предлагаемого соединения приводятся в примерах их солей с Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca+ и N+ R4, где R обозначает С1-С4-алкил. Особенно предпочтительны соли Na+, Ca+ и Mg2+. Наиболее предпочтительны соли Na+ и Mg2+. Такие соли могут быть получены путем взаимодействия соединения с основанием, способным высвобождать требуемый катион.
Примерами оснований, способных высвобождать такие катионы, являются перечисленные ниже вместе с реакционными условиями:
а) Соли, в которых катион представляет собой Li+, Na+ или К+, получают путем обработки предлагаемого соединения LiOH, NaOH или КОН в водной или неводной среде или путем обработки LiOR, LiNR2, LiNH2, NaOH, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 или KNR2, где R обозначает алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, в неводной среде.
а) Соли, в которых катион представляет собой Li+, Na+ или К+, получают путем обработки предлагаемого соединения LiOH, NaOH или КОН в водной или неводной среде или путем обработки LiOR, LiNR2, LiNH2, NaOH, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 или KNR2, где R обозначает алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, в неводной среде.
б) Соли, в которых катион представляет собой Мg2+ или Са2+, получают путем обработки предлагаемого соединения MgOR2, Ca(OR)2 или СаН2, где R обозначает алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, в неводном растворителе, таком как спирт (только для алкоголятов), например ROH, или в простом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Полученные рацематы могут быть разделены на чистые энантиомеры. Это можно осуществить известными методами, например, из рацемических диастереомерных солей при помощи хроматографии или фракционированной кристаллизации.
Исходные вещества, описанные в примерах промежуточных соединений, могут быть получены с использованием способов, известных рer Se.
Для клинического применения предлагаемое соединение составляют в фармацевстические препараты для перорального, ректального, парентерального или других путей введения. Фармацевтический препарат содержит предлагаемое соединение обычно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или в форме капсулы. Эти фармацевтические препараты составляют дополнительный предмет предлагаемого изобретения. Обычно количество активного соединения составляет от 0,1 до 95% по массе препарата, от 0,2 до 20% по массе в препаратах для парентерального применения и от 1 до 50% по массе в препаратах для перорального введения.
При получении фармацевтических препаратов, содержащих предлагаемое соединение в форме дозированых единиц для перорального введения, выбранное соединение можно смешивать с твердым, порошкообразным носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатина или другой пригодный носитель, стабилизирующими веществами, такими как щелочные соединения, например карбонаты, гидроксилы и оксиды натрия, калия, кальция, магния и так далее, а также со смазочными веществами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Смесь затем перерабатывают в гранулы или отжимают в таблетки. Гранулы и таблетки могут покрываться энтеросолюбильной оболочкой, которая защищает активное соединение от разрушения, катализированного кислотой, пока лекарственная форма остается в желудке. Энтеросолюбильное покрытие выбирают из числа фармацевтически приемлемых веществ для нанесения энтеросолюбильного покрытия, например пчелиного воска, щеллака или анионных пленкообразующих полимеров, таких как целлюлоза-ацетатфталат, гидроксипропил-метилцеллюлозафталат, частично метил-эстерифицированные полимеры метакриловой кислоты и так далее, если предпочтительно, в сочетании с пригодным пластификатором. В покрытие могут добавляться различные красители для разграничения таблеток или гранул с различными активными соединениями или с различными количествами активного соединения, присутствующего в фармацевтическом препарате.
Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены с содержанием смеси активного соединения предлагаемого изобретения, растительного масла, жира или другого пригодного наполнителя для мягких желатиновых капсул. Мягкие желатиновые капсулы также могут содержать гранулы активного вещества или гранулы с энтеросолюбильной оболочкой активного соединения. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активное соединение в комбинации с твердым порошкообразным носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой как описано выше.
Лекарственные формы для ректального введения моугт быть получены в форме суппозиториев, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральным жировым основанием, или в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим пригодным наполнителем для желатиновых ректальных капсул, или в форме готовой к употреблению микроклизмы, или в форме сухого препарата микроклизмы, который переформулируют в пригодном растворителе непосредственно перед введением.
Жидкий препарат для перорального введения может быть получен в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих от 0,2 до 20% по массе активного ингредиента, а остальное составляет смесь этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и/или полиэтиленгликоля. Если необходимо, такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие вещества, вкусовые вещества, сахарин и карбоксиметилцеллюлозы, а также другие загустители. Жидкие препараты для перорального введения также могут быть получены в форме сухого порошка, переформулируемого с пригодным растворителем перед использованием.
Растворы для парентерального введения могут быть получены как раствор предлагаемого соединения в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно при концентрации от 0,1 до 10 мас. Эти растворы также могут содержать стабилизаторы и/или буферы и могут изготавливаться в различных амппулах или пробирках для лекарственных форм в стандартной дозировке. Растворы для парентерального введения также могут быть получены в виде сухого препарата, переформулируемого с пригодным растворителем непосредственно перед использованием.
Обычная суточная доза активного вещества будет варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как например, индицидуальное требование каждого пациента, путь введения и тип заболевания. Вообще, пероральные и парентеральные дозировки составляют от 5 до 500 мг в день активного вещества.
П р и м е р 1. Получение 4-фтор-2-{[(4-метокси-2-пиридинил)метил]сульфинил}-1Н-бензимидазола.
4-фтор-2-{ [(4-метокси-2-пиридинил)ме-тил] тио}-1Н-бензимидазол (1,31 г, 0,0045 моль) растворяют в метиленхлориде (60мл). Прибавляют NaHCO3 (0,76 г, 0,0090 моль), растворенный в воде (10 мл), и смесь охлаждают до 2оС. Затем при перемешивании прибавляют по каплям 84%-ную м-хлорпербензойную кислоту (1,64 г, 0,0045 моль). Перемешивание продолжают при 2оС в течение 15 мин. После разделения органический слой экстрагируют водным 0,20 М раствором NaOH (2 25 мл, 0,010 моль). Объединенные водные растворы нейтрализуют до рН 7-8 с применением 0,1 М НСl в присутствии метиленхлорида (100 мл). После разделения водный слой экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические растворы сушат в присутствии сульфата мегния. Раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 77%). Данные ЯМР-анализа конечного продукта приведены в табл.1.
П р и м е р 2. Получение 4-фтор-2-{[(4-метокси-2-пиридинил)- метил]сульфинил}-1Н-бензимидазола натриевой соли.
4-фтор-2-{[(4-метокси-2-пиридинил)метил]сульфинил}-1Н- бензимидазол (5,0 г, 16,3 ммоль), растворенный в дихлорметане (100 мл), и гидроксид натрия (0,64 г, 16,0 ммоль), растворенный в воде (100 мл), переносят в делительную воронку. Смесь встряхивают до равновесия, после чего разделяются фазы растворителей. Водный раствор промывают дихлорметаном (2х25 мл) и затем сушат вымораживанием. Остаток перекристаллизуют из этилацетата (простого диэтилового эфира). Выход: 4,7 г (89%) указанного в заголовке соединения. Данные ЯМР-анализа приведены в табл.1.
Получение промежуточных соединений.
П р и ме р 1.1: Получение 4-фтор-2-меркапто-1Н-бензимидазола.
1,2-диамино-3-фторбензол (1,6 г, 12,7 ммоль) и этилксантогенат калия (2,64 г, 16,5 ммоль) растворяют в этаноле (25 мл) и воде (6 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 14 ч и затем концентрируют на роторном испарителе. Прибавляют воду (20 мл) и раствор подкисляют 2 М хлористоводородной кислотой. Осадок отфильтровывают и сушат. Таким образом получают указанное в заголовке соединение (1,23 г, 58%). Данные ЯМР-анализа приведены в табл.2.
П р и м е р 1.2: Получение 4-фтор-2-{[(4-метокси-2-пиридинилд)метил]тио} -1Н-бен-зимидазола, используемого в качестве исходного вещества.
К раствору 4-фтор-2-меркапто-1Н-бензимидазола (1,15 г, 0,068 моль) в метаноле (60 мл) прибавляют в указанном порядке NaOH (0,54 г, 0,014 моль), растворенную в воде (3 мл), и 4-метокси-2-хлорметилпиридин-хлоргидрат (1,32 г, 0,0068 моль), растворенный в метаноле (20 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего раствор упаривают. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. После разделения органический раствор сушат в присутствии сульфата магния и упаривают с получением масла, которое очищают на силикагеле (50 г) с использованием 1%-ного метанола в метиленхлориде в качестве элюента. Таким образом получают указанное в заготовке соединение (1,35 г, 69%). Данные ЯМР-анализа продукта приведены в табл.2.
Наилучшим способом осуществления предлагаемого изобретения на сегодня является использование натриевой соли соединения формулы I, т.е. соединения, описанного в примере 2.
В следующих вариантах технологии получения лекарственных препаратов приведены фармацевтические составы, содержащие предлагаемое соединение в качестве активного компонента.
Сироп.
Сироп, содержащий 1% (массы на объем) активного вещества, получают из следующих ингредиентов, г:
Соединение по примеру I 1,0 Сахар, порошок 30,0 Сахарин 0,6 Глицерин 5,0 Ароматизатор 0,05 Этанол 96%-ный 5,0
Дистиллированная вода до 100 мл
Сахар и сахарин растворяют в 60 г теплой воды. После охлаждения в сахарный раствор прибавляют активное соединение, а также глицерин и раствор ароматизаторов, растворенных в этаноле. Смесь разбавляют водой до конечного объема, равного 100 мл.
Соединение по примеру I 1,0 Сахар, порошок 30,0 Сахарин 0,6 Глицерин 5,0 Ароматизатор 0,05 Этанол 96%-ный 5,0
Дистиллированная вода до 100 мл
Сахар и сахарин растворяют в 60 г теплой воды. После охлаждения в сахарный раствор прибавляют активное соединение, а также глицерин и раствор ароматизаторов, растворенных в этаноле. Смесь разбавляют водой до конечного объема, равного 100 мл.
Таблетки с энтеросолюбильной оболочкой
Таблетку с энтеросолюбильной оболочкой, содержащую 50 мг активного соединения, получают из следующих компонентов, г: I. Соединение по примеру 1 в виде соли магния 500 Лактоза 700 Метилцеллюлоза 6
Сшитый поливинил- пирролидон 50 Стеарат магния 15 Карбонат натрия 6
Дистиллированная вода
Сколько
потребу-
ется
II. Целлюлоза- ацетатфталат 200 Цетиловый спирт 15 Изопропанол 2000 Метиленхлорид 2000
I. Соединение по примеру 1 в виде порошка смешивают с лактозой и гранулируют водным раствором метилцеллюлозы и карбоната натрия. Влажную массу пропускают через сито и гранулят сушат в печи. После сушки гранулят смешивают с поливинилпирролидоном и стератом магния. Сухую смесь отпрессовывают в таблеточные стержни (1000 таблеток), причем каждая таблетка содержит 50 мг активного вещества, с использованием таблетировочной машины с пуансонами диаметром 7 мм.
Таблетку с энтеросолюбильной оболочкой, содержащую 50 мг активного соединения, получают из следующих компонентов, г: I. Соединение по примеру 1 в виде соли магния 500 Лактоза 700 Метилцеллюлоза 6
Сшитый поливинил- пирролидон 50 Стеарат магния 15 Карбонат натрия 6
Дистиллированная вода
Сколько
потребу-
ется
II. Целлюлоза- ацетатфталат 200 Цетиловый спирт 15 Изопропанол 2000 Метиленхлорид 2000
I. Соединение по примеру 1 в виде порошка смешивают с лактозой и гранулируют водным раствором метилцеллюлозы и карбоната натрия. Влажную массу пропускают через сито и гранулят сушат в печи. После сушки гранулят смешивают с поливинилпирролидоном и стератом магния. Сухую смесь отпрессовывают в таблеточные стержни (1000 таблеток), причем каждая таблетка содержит 50 мг активного вещества, с использованием таблетировочной машины с пуансонами диаметром 7 мм.
II. Раствор целлюлозы-ацетатфталата и цетилового спирта в смеси с изопропанола/метиленхлорида наносят на таблетки 1 в AcceIa CotaR, оборудовании для нанесения покрытий Manesty. Получают окончательную массу таблетки, равную 110 мг.
Раствор для внутривенного введения
Парентеральный состав для внутривенного применения, содержащий 4 мг активного соединения на мл, получают из следующих ингредиентов.
Парентеральный состав для внутривенного применения, содержащий 4 мг активного соединения на мл, получают из следующих ингредиентов.
Соединение в соответствии с примером 2 4 г
Стерильная вода до конечного объема, равного 1000 мл
Активное соединение растворяют в воде до конечного объема, равного 1000 мл. Раствор фильтруют через 0,22 мкм фильтр и сразу же разливают в 10 мл стерильные ампулы. Ампулы герметизируют.
Стерильная вода до конечного объема, равного 1000 мл
Активное соединение растворяют в воде до конечного объема, равного 1000 мл. Раствор фильтруют через 0,22 мкм фильтр и сразу же разливают в 10 мл стерильные ампулы. Ампулы герметизируют.
Капсулы
Капсулы, содержащие 30 мг активного соединения, получают из следующих ингредиентов, г:
Соединение в соответствии с примером 1 300 Лактоза 700
Микрокристаллическая целлюлоза 40
Низкозамещенная гидрокси- пропилцеллюлоза 62
Вторичный кислый фосфат натрия
Очищенная вода Сколько потребуется
Активное соединение смешивают с сухими ингредиентами и гранулируют раствором вторичного кислого фосфата натрия. Влажную массу пропускают через экструдер, образуют шарообразные частицы и сушат в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем.
Капсулы, содержащие 30 мг активного соединения, получают из следующих ингредиентов, г:
Соединение в соответствии с примером 1 300 Лактоза 700
Микрокристаллическая целлюлоза 40
Низкозамещенная гидрокси- пропилцеллюлоза 62
Вторичный кислый фосфат натрия
Очищенная вода Сколько потребуется
Активное соединение смешивают с сухими ингредиентами и гранулируют раствором вторичного кислого фосфата натрия. Влажную массу пропускают через экструдер, образуют шарообразные частицы и сушат в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем.
500 г полученных гранул вначале покрывают раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (30 г) в воде (750 г) с использованием машины для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем. После сушки гранулы покрывают вторым слоем, содержащим, г:
Гидроксипропил- метилцеллюлозафталат 70 Цетиловый спирт 4 Ацетон 200 Этанол 600
Гранулы с окончательным покрытием вводят в капсулы.
Гидроксипропил- метилцеллюлозафталат 70 Цетиловый спирт 4 Ацетон 200 Этанол 600
Гранулы с окончательным покрытием вводят в капсулы.
Суппозитории
Суппозитории получают с использованием сварочной методики, из следующих ингредиентов, г:
Соединение в соответствии с примером 1 4 Witepsol Н-15 180
Активное соединение гомогенно смешивают с Witepsol Н-15 при 41оС. Расплавленную массу вводят в предварительно изготовленные упаковки для суппозиториев до массы нетто 1,84 г. После охлаждения упаковки герметизируют термообработкой. Каждый суппозиторий содержит 40 мг активного соединения.
Суппозитории получают с использованием сварочной методики, из следующих ингредиентов, г:
Соединение в соответствии с примером 1 4 Witepsol Н-15 180
Активное соединение гомогенно смешивают с Witepsol Н-15 при 41оС. Расплавленную массу вводят в предварительно изготовленные упаковки для суппозиториев до массы нетто 1,84 г. После охлаждения упаковки герметизируют термообработкой. Каждый суппозиторий содержит 40 мг активного соединения.
Биологические эффекты. Биологическая доступность. Выбор видов для тестирования.
Результаты испытаний на двух различных животных видах, крысы и собаки, варьируются в отношении измеренного уровня биологической доступности для одного и того же соединения. Заявитель полагает, что крыса является более релевантным видом для тестирования биологической доступности. Данное мнение основано на том, что метаболизм печени имеет более предоминантное воздействие на биологическую доступность, а метаболический характер печени человека относительно данного типа соединений совершенно схож с данным характером самца крысы (более, чем характер самки крысы, а также собаки). Кроме того, результаты испытания на биологическую доступность у самца крысы имеют тенденцию к более широкому распространению по сравнению с результатами испытаний на собаке, и поэтому модель самца крысы дает более четкие различия в биологической доступности между разными соединениями. Говоря иными словами, биологическая доступность, испытанная на самце крысы, как ожидают, дает лучшую оценку относительных различий у человека между разными испытуемыми соединениями по сравнению с результатами испытаний, полученными с использованием тех же соединений на собаке.
Оценка биологической доступности.
Биологическую доступность оценивают путем вычисления соотношения между площадью по кривой концентрации в плазме (АVC) после интрадуоденального (id) и внутривенного (iv) введения в отношении крысы или собаки. Используют низкие, терапевтически релевантные дозировки лекарственного средства. Данный метод является научно признанным как ценный для оценки биологической доступности (см. например, Роуланд М. и Тозер Т.Н. Клиническая фармакокинетика, 2-е издание, Ли энд Фэбигер, Лондон, 1989, с. 42). Данные, полученные как на крысе, так и на собаке, приведены в табл.3.
Модель грубого скрининга
Поскольку модель биологической доступности, описанная выше, является трудоемкой и требует много времени, а также большого количества анализов плазмы, используют модель грубого скрининга на основе относительных возможностей ингибировать кислотную секрецию (см. например, Гот А. Медиуинская фармакология. 7-е издание, Ц.В.Мосби Компани, Сент-Луис, 1974, с. 19). Таким образом вычисляют отношение (названное "Биологическая доступность" в табл.3) между значениями ЭД50 при внутривенном введении и ЭД50 при интрадуоденальном введении лекарственного препарата. Эти данные также приведены в табл.3.
Поскольку модель биологической доступности, описанная выше, является трудоемкой и требует много времени, а также большого количества анализов плазмы, используют модель грубого скрининга на основе относительных возможностей ингибировать кислотную секрецию (см. например, Гот А. Медиуинская фармакология. 7-е издание, Ц.В.Мосби Компани, Сент-Луис, 1974, с. 19). Таким образом вычисляют отношение (названное "Биологическая доступность" в табл.3) между значениями ЭД50 при внутривенном введении и ЭД50 при интрадуоденальном введении лекарственного препарата. Эти данные также приведены в табл.3.
Потенция
Потенцию для ингибирования кислотной секреции измеряют на крысе и собаке, внутривенно и интрадуоденально. Когда она релевантна потенции данного соединения у человека в отношении предлагаемого типа соединений, полагают, что потенция у человека соответствует уровню где-то между теми значениями, которые измерены на самце крысы и измерены на собаке. Данные потенции от двух животных видов приведены в табл.3.
Потенцию для ингибирования кислотной секреции измеряют на крысе и собаке, внутривенно и интрадуоденально. Когда она релевантна потенции данного соединения у человека в отношении предлагаемого типа соединений, полагают, что потенция у человека соответствует уровню где-то между теми значениями, которые измерены на самце крысы и измерены на собаке. Данные потенции от двух животных видов приведены в табл.3.
Биологические исследования.
Ингибирование секреции желудочной кислоты у находящегося в сознании самца крысы.
Используют самцов крысы линии Sprague Dawley. Их снабжают канюлированными фистулами в желудке (полости) и верхней части двенадцатиперстной кишки для сбора желудочных секреций и введения испытуемых веществ соответственно. Перед испытаниями проводят 14-дневный восстановительный период после хирургического вмешательства.
Перед выделительными тестами животным не дают пищу (но не воду) в течение 20 ч. Желудок многократно промывают через желудочную канюлю и подкожно вводят 6 мл рингер-глюкозы. Кислотную секрецию стимулируют вливанием в течение 3,5 ч (1,2 мл/ч подкожно) пентагастрина и карбахола (20 и 110 нмоль/кг ч соответственно). В течение данного времени желудочные секреции собирают за 30-минутные фракции. Испытуемые вещества или наполнитель вводят внутривенно или интрадуоденально через 90 мин после начала стимуляции в объеме 1 мл/кг. Пробы желудочного сока титруют до рН 7,0 с помощью NаОН, 0,1 моль/л. Выход кислоты вычисляют как продукт объема титрованного раствора и концентрации. Дальнейшие вычисления основаны на групповых средних реакциях 4-5 крыс. Выход кислоты в течение периодов после введения испытуемых веществ или наполнителя выражают как фракционные реакции, устанавливая выход кислоты в течение 30-минутного периода перед введением на отметке 1,0. Процент ингибирования вычисляют из фракционных реакций, выведенных на основе испытуемого соединения и наполнителя. Значения ЭД50 получают из графического интерполирования логарифмических кривых зависимости доза эффект или вычисляют из экспериментов с однократной дозой, принимая в расчет аналогичный тангенс угла наклона для всех кривых зависимости доза эффект. Оценку биологической доступности производят путем вычисления отношения ЭД50 (iv) ЭД50 (id). Приведенные результаты основаны на секреции желудочной кислоты в течение второго часа после введения лекарственного средства/наполнителя.
Биологическая доступность у самца крысы
Используют взрослых самцов крыс линии Sprague Dawley. В один день перед проведением эксперимента всех крыс канюлируют в левую сонную артерию под анестезией. Крыс, используемых для внутривенных экспериментов, также канюлируют в яремную вену (см. Попович В. и Попович П. Журнал прикладной физиологии, 1960; 15, 727-728). Крыс, используемых для интрадуодельных экспериментов, также канюлируют в верхнюю часть двенадцадтиперстной кишки. Канюли выводят на заднюю часть шеи. Крыс помещают отдельно после проведения хирургического вмешательства и лишают пищи, но не воды, перед введением испытуемых веществ. Одинаковую дозу (4 мкмоль/кг) назначают внутривенно и интрадуоденально в виде болюса в течение приблизительно 1 млн (2 мл/кг).
Используют взрослых самцов крыс линии Sprague Dawley. В один день перед проведением эксперимента всех крыс канюлируют в левую сонную артерию под анестезией. Крыс, используемых для внутривенных экспериментов, также канюлируют в яремную вену (см. Попович В. и Попович П. Журнал прикладной физиологии, 1960; 15, 727-728). Крыс, используемых для интрадуодельных экспериментов, также канюлируют в верхнюю часть двенадцадтиперстной кишки. Канюли выводят на заднюю часть шеи. Крыс помещают отдельно после проведения хирургического вмешательства и лишают пищи, но не воды, перед введением испытуемых веществ. Одинаковую дозу (4 мкмоль/кг) назначают внутривенно и интрадуоденально в виде болюса в течение приблизительно 1 млн (2 мл/кг).
Пробы крови (0,1-0,4 г) забирают многократно из сонной артерии с интервалами до 4 ч после введения дозировки. Пробы замораживают как можно быстрее и сохраняют до анализа испытуемого соединения.
Площадь под концентрацией крови в зависимости от кривой времени АVC определяют формулой линейных трапеций и экстраполируют до бесконечности путем деления последней определенной концентрации крови на постоянную скорости исключения в конечной фазе. Общую биологическую доступность (F,) после интрадуоденального введения вычисдляют по формуле
F,
× 100
Ингибирование секреции желудочной кислоты и биологическая доступность на собаках в сознании
Используют гончих собак любого пола. Их снабжают дуоденальными фистулами для введения испытуемых соединений или наполнителя, а также канюлированными вентрикулярными фистулами для сбора желудочных выделений.
F,
Ингибирование секреции желудочной кислоты и биологическая доступность на собаках в сознании
Используют гончих собак любого пола. Их снабжают дуоденальными фистулами для введения испытуемых соединений или наполнителя, а также канюлированными вентрикулярными фистулами для сбора желудочных выделений.
Перед проведением выделительных исследований животных лишают пищи в течение приблизительно 18 ч, однако разрешают свободный доступ к воде. Секрецию желудочной кислоты стимулируют четырехчасовым вливанием дигидрохлорида гистамина (12 мл/ч) с дозировкой, продуцирующей около 80% индивидуального максимального секреторного ответа, и желудочный сок собирают в течение последовательных 30-минутных фракций. Испытуемое вещество или наполнитель назначают внутривенно или интрадуоденально через 1 ч после начала вливания гистамина с объемом 0,5 мл/кег массы тела. Кислотность проб желудочного сока определяют титрованием до рН 7,0, и вычисляют выход кислоты. Выход кислоты в течение периодов сбора после введения испытуемого вещества или наполнителя выражают как фракционные ответы, устанавливая выход кислоты во фракции перед введением на отметке 1,0. Процент инигибрования вычисляют из фракционных ответов на введение испытуемого соединения и наполнителя. Значения ЭД50 получают графическим интерполированием логарифмических кривых зависимости доза-эффект или вычисляют из экспериментов с однократной дозой, принимая в расчет аналогичный тангенс угла наклона для всех кривых зависимости доза эффект. Все результаты основаны на выходе кислоты через 2 ч после дозирования.
Пробу крови для анализа концентрации испытуемого соединения в плазме забирают с интервалами до 3 ч после дозирования. Плазму разделяют и замораживают в пределах 30 мин после сбора. АVС (площадь под кривой концентрация плазмы время), экстраполированную до бесконечности, вычисляют формулой линейных трапеций. Общую биологическую доступность (F,) после интрадуоденального введения вычисляют как 100 х (АUCid)/AUCiv).
Химическая устойчивость
Химическую устойчивость различных соединений предлагаемого изобретения определяют кинетически при низкой концнетрации при температуре 37оС в водном буферном растворе при различных значениях рН. Результаты в табл.3 показывают период полураспада (t1/2) при рН 7,0, т.е. временной период, после которого половина первоначального количества соединения остается неизменяемой.
Химическую устойчивость различных соединений предлагаемого изобретения определяют кинетически при низкой концнетрации при температуре 37оС в водном буферном растворе при различных значениях рН. Результаты в табл.3 показывают период полураспада (t1/2) при рН 7,0, т.е. временной период, после которого половина первоначального количества соединения остается неизменяемой.
Результаты биолоигческих тестов и испытаний на химическую устойчивость
Табл. 3 суммирует данные испытаний, имеющиеся для предлагаемого соединения и структурно родственного известного соединения, названного в табл. 3 Сравн. а именно 5-фторо-2-{[(4-изопропокси-2-пиридинил)метил]сульфинил}-1Н-бензимидазол, описанный в патенте США N 4727150. Как видно из табл.3, предлагаемое соединение имеет высокую биологическую доступность (F 96% у крысы), высокую потенцию (ЭД50iv 0,96 мкмоль/кг, ЭД50id 2,4 мкмоль/кг у крысы) и высокую химическую устойчивость (t 1/2 23 ч). Кроме того, принимая во внимание наиболее характерное свойство предлагаемого соединения, т.е. биологическую доступность, оно имеет намного более высокое значение (96% по сравнению с 31%), нежели известное соединение, и лучшие показатели в отношении других свойств (ЭД50 iv 1,8 мкмоль/кг, ЭД50 id 4,0 мкмоль/кг и t 1/2 14 ч) для известного соединения.
Табл. 3 суммирует данные испытаний, имеющиеся для предлагаемого соединения и структурно родственного известного соединения, названного в табл. 3 Сравн. а именно 5-фторо-2-{[(4-изопропокси-2-пиридинил)метил]сульфинил}-1Н-бензимидазол, описанный в патенте США N 4727150. Как видно из табл.3, предлагаемое соединение имеет высокую биологическую доступность (F 96% у крысы), высокую потенцию (ЭД50iv 0,96 мкмоль/кг, ЭД50id 2,4 мкмоль/кг у крысы) и высокую химическую устойчивость (t 1/2 23 ч). Кроме того, принимая во внимание наиболее характерное свойство предлагаемого соединения, т.е. биологическую доступность, оно имеет намного более высокое значение (96% по сравнению с 31%), нежели известное соединение, и лучшие показатели в отношении других свойств (ЭД50 iv 1,8 мкмоль/кг, ЭД50 id 4,0 мкмоль/кг и t 1/2 14 ч) для известного соединения.
Claims (6)
1. 4-Фтор-2{[ (4-метокси-2 -пиридинил)метил] сульфинил}-1Н -бензимидазол формулы
или его физиологически приемлемые соли.
или его физиологически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно находится в форме натриевой соли.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно находится в форме магниевой соли.
4. Соединение по п.1, обладающее ингибирующим секрецию желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, действием.
5. Способ получения 4-фтор-2-{ [(4-метокси-2-пиридинил) метил]сульфинил} -1Н- бензимидазола формулы
или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что окисляют 4-фтор- 2-{ [(4-метокси -2-пиридинил) метил]тио} -1Н-бензимидазол с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически приемлемых солей.
или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что окисляют 4-фтор- 2-{ [(4-метокси -2-пиридинил) метил]тио} -1Н-бензимидазол с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически приемлемых солей.
6. 4-Фтор-2-меркапто -1Н-бензимидазол формулы
7. 4-Фтор-2-{ [(4-метокси-2- пиридинил)метил] тио} -1Н-бензимидазол формулы
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим секрецию желудочной кислоты действием, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит 0,1-95 мас. 4-фтор-2-{[ (4-метокси-2-пиридинил )метил]сульфинил} -1Н-бензимидазола формулы
в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
7. 4-Фтор-2-{ [(4-метокси-2- пиридинил)метил] тио} -1Н-бензимидазол формулы
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим секрецию желудочной кислоты действием, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит 0,1-95 мас. 4-фтор-2-{[ (4-метокси-2-пиридинил )метил]сульфинил} -1Н-бензимидазола формулы
в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19888804629A SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New therapeutically active compounds |
| SE8804629-7 | 1988-12-22 | ||
| PCT/SE1989/000739 WO1990006924A1 (en) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2042673C1 true RU2042673C1 (ru) | 1995-08-27 |
Family
ID=20374310
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894895789A RU2073676C1 (ru) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | 5-фтор-2-*01([(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил*01)-1h-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль, фармкомпозиция на его основе и промежуточные соединения |
| SU914895805A RU2042673C1 (ru) | 1988-12-22 | 1991-06-21 | 4-фтор-2-{([(4-метокси -2- пиридинил) метил]сульфинил}) -1н-бензимидазол или его физиологически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, 4-фтор-2-меркапто-1н- бензимидазол и 4-фтор-2-{([(4-метокси -2-пиридинил) метил]тио}) -1н-бензимидазол |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894895789A RU2073676C1 (ru) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | 5-фтор-2-*01([(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил*01)-1h-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль, фармкомпозиция на его основе и промежуточные соединения |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008278A (ru) |
| EP (1) | EP0449940B1 (ru) |
| JP (1) | JP2793906B2 (ru) |
| KR (1) | KR910700249A (ru) |
| CN (1) | CN1028231C (ru) |
| AR (1) | AR248136A1 (ru) |
| AT (1) | ATE127799T1 (ru) |
| AU (1) | AU634741B2 (ru) |
| BG (1) | BG60102B2 (ru) |
| CA (1) | CA2005986C (ru) |
| DD (2) | DD296079A5 (ru) |
| DE (1) | DE68924273T2 (ru) |
| DK (1) | DK170800B1 (ru) |
| EG (1) | EG19303A (ru) |
| FI (2) | FI913035A0 (ru) |
| GR (1) | GR1002252B (ru) |
| HR (1) | HRP920831A2 (ru) |
| HU (2) | HU205926B (ru) |
| IE (1) | IE894048L (ru) |
| IL (1) | IL92798A0 (ru) |
| LT (2) | LT3914B (ru) |
| LV (1) | LV10187B (ru) |
| NZ (1) | NZ231872A (ru) |
| PH (1) | PH27400A (ru) |
| PL (1) | PL161150B1 (ru) |
| PT (1) | PT92648B (ru) |
| RO (1) | RO110494B1 (ru) |
| RU (2) | RU2073676C1 (ru) |
| SE (1) | SE8804629D0 (ru) |
| WO (1) | WO1990006925A1 (ru) |
| YU (1) | YU46806B (ru) |
| ZA (2) | ZA899795B (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993006097A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Novel process for the preparation of anti-ulcer agents |
| TNSN95063A1 (fr) * | 1994-05-27 | 1996-02-06 | Astra Ab | Nouveaux benzimidazoles substitues |
| EP1078628B1 (en) * | 1994-07-08 | 2008-11-19 | AstraZeneca AB | Multiple unit tableted dosage form |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| DE19758573C2 (de) * | 1997-11-26 | 2001-03-01 | Implex Hear Tech Ag | Fixationselement für ein implantierbares Mikrofon |
| ES2373864T3 (es) * | 1998-04-20 | 2012-02-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composición estabilizada que contiene un compuesto de tipo bencimidazol. |
| TWI243672B (en) | 1999-06-01 | 2005-11-21 | Astrazeneca Ab | New use of compounds as antibacterial agents |
| HU229213B1 (en) | 1999-10-20 | 2013-09-30 | Eisai R & D Man Co Ltd Bunkyo Ku | Method for stabilizing benzimidazole compounds |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| WO2003063840A2 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| AU2003224781A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1648416A4 (en) * | 2003-07-18 | 2012-03-28 | Santarus Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR INHIBITING THE ACIDIC ACIDIFICATION AND MANUFACTURING AND USE METHOD |
| EP1648417A4 (en) * | 2003-07-18 | 2010-01-20 | Santarus Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS |
| MXPA06003450A (es) | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo. |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| WO2008012621A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Vecta, Ltd. | Compositions and meth0ds for inhibiting gastric acide secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| EP2344139A1 (en) | 2008-09-09 | 2011-07-20 | AstraZeneca AB | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| KR20120030106A (ko) | 2009-06-25 | 2012-03-27 | 아스트라제네카 아베 | Ｎｓａｉｄ-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법 |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| US20120294937A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-22 | Novartis Ag | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US428098A (en) | 1890-05-20 | Electric railway | ||
| US727150A (en) | 1902-06-18 | 1903-05-05 | Peter Paul Keller | Adjustable hanger for incandescent lamps. |
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (ru) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| DE3215503A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Zängl GmbH, 8000 München | Elektrisch beheiztes schneidgeraet |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| HU195220B (en) * | 1983-05-03 | 1988-04-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| JPS6261978A (ja) * | 1985-09-12 | 1987-03-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ５−フルオロ−１ｈ−ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| NZ234564A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
| FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| DK171989B1 (da) * | 1987-08-04 | 1997-09-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler |
| JPH0676323B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1994-09-28 | 東京田辺製薬株式会社 | 抗潰瘍剤 |
-
1988
- 1988-12-22 SE SE19888804629A patent/SE8804629D0/xx unknown
-
1989
- 1989-12-18 IE IE894048A patent/IE894048L/xx unknown
- 1989-12-18 AR AR89315705A patent/AR248136A1/es active
- 1989-12-18 EG EG62189A patent/EG19303A/xx active
- 1989-12-19 NZ NZ231872A patent/NZ231872A/en unknown
- 1989-12-19 PH PH39732A patent/PH27400A/en unknown
- 1989-12-19 CA CA002005986A patent/CA2005986C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 GR GR890100838A patent/GR1002252B/el unknown
- 1989-12-19 IL IL92798A patent/IL92798A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 WO PCT/SE1989/000740 patent/WO1990006925A1/en active Application Filing
- 1989-12-20 JP JP2501537A patent/JP2793906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 ZA ZA899795A patent/ZA899795B/xx unknown
- 1989-12-20 DD DD89335981A patent/DD296079A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 HU HU901084A patent/HU205926B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 ZA ZA899794A patent/ZA899794B/xx unknown
- 1989-12-20 AT AT90901079T patent/ATE127799T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 HU HU901095A patent/HU205927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 US US07/454,047 patent/US5008278A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 RU SU894895789A patent/RU2073676C1/ru active
- 1989-12-20 DE DE68924273T patent/DE68924273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 DD DD89335980A patent/DD296078A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 EP EP90901079A patent/EP0449940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 AU AU48175/90A patent/AU634741B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 RO RO147866A patent/RO110494B1/ro unknown
- 1989-12-21 YU YU242689A patent/YU46806B/sh unknown
- 1989-12-21 PT PT92648A patent/PT92648B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CN CN89109587A patent/CN1028231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-22 PL PL1989282923A patent/PL161150B1/pl unknown
-
1990
- 1990-08-21 KR KR1019900701828A patent/KR910700249A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-20 US US07/633,007 patent/US5039808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-19 BG BG094659A patent/BG60102B2/bg unknown
- 1991-06-20 FI FI913035A patent/FI913035A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-21 RU SU914895805A patent/RU2042673C1/ru active
- 1991-06-21 DK DK122291A patent/DK170800B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920831A patent/HRP920831A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-860A patent/LV10187B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1726A patent/LT3914B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 LT LTIP1721A patent/LT3980B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-06 FI FI954768A patent/FI954768A/fi not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. Европейский патент N 208452, кл. С 07D 401/22, 1990. * |
| 2. Европейский патент N 0175464, кл. С 07D 401/12, 1986. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2042673C1 (ru) | 4-фтор-2-{([(4-метокси -2- пиридинил) метил]сульфинил}) -1н-бензимидазол или его физиологически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, 4-фтор-2-меркапто-1н- бензимидазол и 4-фтор-2-{([(4-метокси -2-пиридинил) метил]тио}) -1н-бензимидазол | |
| EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| AU636866B2 (en) | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation | |
| JPH05507713A (ja) | 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用 | |
| US5025024A (en) | Therapeutically active fluoro-substituted compound |