RU1784041C - Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts - Google Patents
Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive saltsInfo
- Publication number
- RU1784041C RU1784041C SU884356329A SU4356329A RU1784041C RU 1784041 C RU1784041 C RU 1784041C SU 884356329 A SU884356329 A SU 884356329A SU 4356329 A SU4356329 A SU 4356329A RU 1784041 C RU1784041 C RU 1784041C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethylamino
- cis
- group
- dihydro
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности производных 1,5- бензотиазепина общей ф-лы /г Q 1 . , Ччо CHoCH t RS ч где R-низшие алкил или алкокси; , низка алканоильна группа: Ra, RA и RS-НИзший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, про вл ющих гипотензивное, церебрально и коронаро-сосудорасшир ющим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут введением аминоэтанольной группы в соответствующий 1,5-бензотиазепин с помощью аминоэтанола или его замещенного по гид- роксильной группе, т.е. вместо водорода, низшей алкилсульфонильной, арилсульфо- нильной или сульфогруппой. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде нужной соли. Реакцию целесообразно вести в растворителе при 0-60°С в присутствии дегидратирующего средства , если используют аминоэтанол, т.е. смеси либо трифе- нилфосфина, и диэтилазокарбоксилата, либо сульфурилимидазола и гидрида натри . При использовании замещенного указанными группами аминоэтанола реакцию ведут в присутствии щелочного агента - гидроокиси или карбоната щелочного металла. Дл получени фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли полученное основание обрабатывают необходимой кислотой . Новые соединени малотоксичны, их максимально допустима доза более 1000 мг/кг. Нар ду с указанными активност ми новые вещества ингибируют агрегацию тромбоцитов. 6 з.п. ф-лы, 2 табл. СЛ С XJThe invention relates to heterocyclic substances, in particular 1,5-benzothiazepine derivatives of total phenols / g Q 1. Chcho CHoCH t RS h where R is lower alkyl or alkoxy; , a low alkanoyl group: Ra, RA, and RS-lower alkyl, or their pharmaceutically acceptable acid addition salts, exhibiting hypotensive, cerebral and coronary-vasodilating effects, which can be used in medicine. The goal is the creation of new, more active substances of this class. The synthesis is carried out by introducing an aminoethanol group into the corresponding 1,5-benzothiazepine using aminoethanol or a hydroxyl group substituted with it, i.e. instead of hydrogen, a lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl or sulfo group. The desired product is isolated in the free form or as the desired salt. It is advisable to carry out the reaction in a solvent at 0-60 ° C in the presence of a dehydrating agent, if aminoethanol is used, i.e. a mixture of either triphenylphosphine and diethylazocarboxylate or sulfurilimidazole and sodium hydride. When using substituted with these groups of aminoethanol, the reaction is carried out in the presence of an alkaline agent - hydroxide or carbonate of an alkali metal. In order to obtain a pharmaceutically acceptable acid addition salt, the resulting base is treated with the necessary acid. The new compounds have low toxicity and their maximum permissible dose is more than 1000 mg / kg In addition to these activities, new substances inhibit platelet aggregation. 6 c.p. crystals, 2 tab. SL S XJ
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных 1,5-бензотиазе- пина или их фзрмацевтичег и приемлемых кислотно-аддитивных солейThe invention relates to a method for the preparation of new derivatives of 1,5-benzothiazepine or their pharmaceuticals and acceptable acid addition salts
Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли вл ютс полезными фармацевтическими соединени ми, обладающими высокой гипотензивной активностью , церебральным и коронарным сосудорасшир ющим действием, и/или активностью ингибировать агрегацию тромбоцитов , а также полезных в качестве промежуточных соединений дл синтеза лекарственных средств.Derivatives of 1,5-benzothiazepine or their pharmaceutically acceptable acid addition salts are useful pharmaceutical compounds with high hypotensive activity, cerebral and coronary vasodilator action and / or activity to inhibit platelet aggregation, as well as useful as synthesis intermediates medicines.
Целью изобретени вл етс получение новых производных 1,5-бензотиазепина, обладающих повышенной биологической активностью в этом р ду соединений,The aim of the invention is to obtain new derivatives of 1,5-benzothiazepine with increased biological activity in this series of compounds,
Целевые соединени , получаемые по способу изобретени , и исходные 1,5-бен- зотиазепины включают либо два вида сте- реоизомеров (т.е цис- и трансизомеры) или четыре вида оптических изомеров (т.е. ()- цис, (-)-цис, (+)-транс и (-)-трансизомеры) и их смеси, базирующиес в двух асимметрических углеродных атомах в молекуле.The target compounds obtained by the method of the invention and the starting 1,5-benzothiazepines include either two types of stereoisomers (i.e. cis and trans isomers) or four types of optical isomers (i.e. () - cis, (- ) cis, (+) - trans and (-) - transisomers) and mixtures thereof, based on two asymmetric carbon atoms in the molecule.
П р и м е р 1 К 82 мл раствора 28 г (+)-цис-2(4-метилфенпл)-3-ацетокси-8-мет- ил-2,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4-(5Н)- она и 2,88 г трифенилфпсфина в дихлорме- тане добавл ют 15 мл раствора 805 мг 2-{диметиламино)-этанола ь дихлорметане в течение 20 мин и оатем 15 мл раствора 1,57 г диэтилазодикарбоксилата в дихлорметане при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток раствор ют в эт илацетате и нерастворимые вещества удал ют фильтрацией. Фильтрат экстрагируют 10%-ный хлористоводородной кислотой, водный слой подщелачивают карбонатом кали и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перевод т в малеат и перекристаллизовывали из этанола . Получают 3,52 г малеата (+)-цис-2-(4- метилфенил)-3-ацетокси-5- 2(диметилами- но)-этил - 8-метил- 2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она, выход 81,2%, т.пл. 194-197°С(разлож.).Example 1 To 82 ml of a solution of 28 g of (+) - cis-2 (4-methylphenpl) -3-acetoxy-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4- (5H) - she and 2.88 g of triphenylfpsfin in dichloromethane add 15 ml of a solution of 805 mg of 2- {dimethylamino) ethanol dichloromethane over 20 minutes and then 15 ml of a solution of 1.57 g of diethyl azodicarboxylate in dichloromethane at room temperature within 20 minutes The mixture was stirred for 20 hours at room temperature, followed by concentration under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and insoluble matters were removed by filtration. The filtrate was extracted with 10% hydrochloric acid, the aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in maleate and recrystallized from ethanol. 3.52 g of (+) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-5- 2 (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzo maleate are obtained - thiazepin-4 (5H) -one, yield 81.2%, mp 194-197 ° C (decomp.).
а о70+83,7° (С 0,362, метанол). П р и м е р 2. После перемешивани смеси 391 мг 2-(диметиламино)-этанола и 176 мг 60%-ного j-идрида натри в 15 мл диметилформамида при комнатной температуре в течение 20 мин к смеси добавл ют 872 мг сульфурилдиимидазола при -40°С и смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, затем добавл ют 6 мл раствора 1,0 г (+}-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-8-метил-2 ,3-дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)- она в диметилформамиде при -40°С и после постепенного повышени температуры реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. После завершени and o70 + 83.7 ° (C 0.362, methanol). Example 2. After stirring a mixture of 391 mg of 2- (dimethylamino) ethanol and 176 mg of 60% sodium j-hydride in 15 ml of dimethylformamide at room temperature for 20 minutes, 872 mg of sulfuryl diimidazole was added to the mixture at -40 ° C and the mixture is stirred at this temperature for 1 h, then 6 ml of a solution of 1.0 g of (+} - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-8-methyl-2, 3-dihydro are added -1,5-benzothiazepin-4 (5H) - it is in dimethylformamide at -40 ° C and after a gradual increase in temperature, the reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours. After completion
реакции добавл ют метанол и хлороформ. Смесь промывают водой, сушат с последующим удалением растворител и остаток отдел ют колоночной хроматографией. Послеmethanol and chloroform are added to the reaction. The mixture was washed with water, dried, followed by removal of the solvent, and the residue was separated by column chromatography. After
удалени исходного лактама элюированием смесью хлороформ - этанол в отношении 0:1 элюированный масл нистый продукт превращают в малезти перекристаллизовы- вают из этанола и получают 860 мг (+)-цис-2 (4-метилф нил)-3-ацетокси-5- 2-(диметила- мино)-этил -8- метил-2,3-дигидро-1,5-бензо- тиазепин-4(5Н)-она в форме соли малеино- вой кислоты, температура плавлени 194-197°С, выход 55,5%.removal of the starting lactam by elution with a 0: 1 chloroform-ethanol mixture; the eluted oily product is converted to malignancy and recrystallized from ethanol to give 860 mg of (+) - cis-2 (4-methylphyl) -3-acetoxy-5-2 - (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one in the form of maleic acid salt, melting point 194-197 ° C, yield 55.5%.
Пример 3. К раствору 1,71 г (+)-цис-2- (4-метилфенил)-3-ацетокси-8-метил-2,3-ди- гидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она в 30 мл ацетона добавл ют 2,35 г порошкообразного карбоната кали и 1,12 г гидрохлоридаExample 3. To a solution of 1.71 g (+) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-8-methyl-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) - 2.35 g of powdered potassium carbonate and 1.12 g of hydrochloride are added in 30 ml of acetone
2-(диметиламиио)-этилметансульфоната и смесь перемешивают при кип чении с обратным холодильником 10 ч. После завершени реакции неорганические продукты удал ют фильтрацией, к фильтрату добавл ют 10% хлористоводородную кислоту и этилацетат и экстрагируют 10%-ной хлористоводородной кислотой. Водный слой подщелачивают водным раствором аммиака и окстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обращают в малеат и перекристаллизовыва- ют из этанола. Получают 2,31 г малеата (+}- цмс-2-{4-метилфенил}-3-ацетокси-5-{2-(диметиламино )-этил -8-метил- 2,3 дигидро-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она с выходом 87,2%, т.пл, 194-197°С(разл.).2- (dimethylamio) ethylmethanesulfonate and the mixture was stirred at reflux for 10 hours. After completion of the reaction, inorganic products were removed by filtration, 10% hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the filtrate, and extracted with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with aqueous ammonia and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried and then concentrated under reduced pressure. The residue was converted to maleate and recrystallized from ethanol. 2.31 g of (+} - cMS-2- {4-methylphenyl} -3-acetoxy-5- {2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3 dihydro-1,5-benzothiazepine- maleate are obtained 4 (5H) -one in 87.2% yield, mp 194-197 ° C (decomp.).
Пример 4. К раствору 3,00 г (+}-цмс-2 (4-метилфенил)-3-окси-8-метил-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она в 50 мл диме- тилсульфоксида добавл ют 1,40 г гидроокиси кали при охлаждении льдом и после перемешивани при комнатной температу:Example 4. To a solution of 3.00 g (+} - cms-2 (4-methylphenyl) -3-hydroxy-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) -one in 50 1.40 g of potassium hydroxide are added in ml of dimethyl sulfoxide under ice-cooling and after stirring at room temperature:
ре добавл ют 2,43 г 2-{диметиламико)-эти- лового эфира метансульфокислоты в форме гидрохлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершени реакции смесь выливают в воду со льдом и смесь экстрагируют смесью хлороформ-эфир в отношении 1:1. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этилацетата2.43 g of methanesulfonic acid 2- (dimethylamic) ethyl ester in the form of hydrochloride are added thereto, followed by stirring at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture is poured into ice-water and the mixture is extracted with chloroform-ether in the ratio 1: 1. The extract was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethyl acetate
получают 2,87 г (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3- окси-5 2-(диметиламино-)зтил -8-метил-2,3 - дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, выход 77,4%, т.пл. 142-143°С.2.87 g of (+) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-hydroxy-5 2- (dimethylamino) octyl -8-methyl-2,3 - dihydro-1,5-benzothiazepin-4 ( 5H) -one, yield 77.4%, mp. 142-143 ° C.
ПримерБ. К раствору 3,50 г (+ цис-2- (4-метигфенил)-3-окси-8-метил-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она в 70 мл ацетона и 0,5 мл воды добавл ют 5,65 г карбоната кали и 2,53 г 2-{диметиламино)- этилового эфира метансульфокислоты в виде гидрохлорида с последующим нагре- ванием с обратным холодильником в течение 20 ч. После окончани реакции неорганические материалы удал ют фильтрацией и фильтрат концентрируют. К остатку добавл ют 10%-ную хлористоводородную кислоту и этилацетат и органический слой экстрагируют 10%-ной хлористоводородной кислотой. Слои хлористоводородной кислоты объедин ют, подщелачивают карбонатом кали и затем экстрагируют этила- цетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси эти- лацетат-н-гексан получают 3,28 г (+)-цис-{4- метилфенил)-3-окси-5- 2-(диметиламино)- метил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазе- пин-4(5Н)-она с выходом 75,7%. Температура плавлени 142-143°С.Example B. To a solution of 3.50 g of (+ cis-2- (4-methighenyl) -3-hydroxy-8-methyl-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4 (5H) -one in 70 ml of acetone and 0 , 5 ml of water are added 5.65 g of potassium carbonate and 2.53 g of 2- {dimethylamino) ethyl methanesulfonic acid ester in the form of hydrochloride, followed by heating under reflux for 20 hours. After completion of the reaction, inorganic materials are removed by filtration. and the filtrate was concentrated. 10% hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue, and the organic layer was extracted with 10% hydrochloric acid. The hydrochloric acid layers are combined, made basic with potassium carbonate and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethyl acetate-n-hexane gives 3.28 g of (+) - cis- {4-methylphenyl) -3-hydroxy-5- 2- (dimethylamino) methyl-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4 (5H) -one in 75.7% yield. Melting point 142-143 ° C.
П р и м е р 6. По примеру 3, но использу гидхрохлорид 2-(диметиламино)-этилового эфира бензосульфокислоты вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилг етан- сульфоната, получают гидрохлорид (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино)-этил-8- метил-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она.Example 6. In Example 3, but using 2- (dimethylamino) ethyl ester benzosulfonic acid hydrochloride instead of 2- (dimethylamino) ethyl ethyl methane sulfonate hydrochloride, hydrochloride (+) - cis-2- (4- methylphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -one.
Э го соединение имеет те же физические свойства, что и соединение по примеру 3.This compound has the same physical properties as the compound of Example 3.
П р и м е р 7. По примеру 3, но использу гидрохлорид 2-(диметиламино)-этилового эфира толуолсульфокислоты вместо гидрохлорида 2-{диметиламино}-этилового эфира метансульфокислогы получают гидрохлорид (+}-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5-{2-(ди- метиламино}-этил}- 8- метил-2,3-дигидро-1,5-- беизотиазепин-4(5Н)-она.PRI me R 7. In example 3, but using the hydrochloride of 2- (dimethylamino) ethyl ester of toluenesulfonic acid instead of the hydrochloride of 2- {dimethylamino} ethyl ester of methanesulfonic acid, the hydrochloride (+} - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-5- {2- (dimethylamino} ethyl} - 8-methyl-2,3-dihydro-1,5- beisothiazepin-4 (5H) -one.
Это соединение имеет такие же физические свойства, что и соединение, полученное по примеру 3.This compound has the same physical properties as the compound obtained in example 3.
П рим е р 8. По примеру3, но использу 2-(диметиламино)-этилсульфат вместо гидрохлорида 2-(диметиламино)-этилового эфира метансульфокислоты получают (н-)- цис-2-(4-ме7Илфенил)-3-ацетокси-5- 2-{ди- метиламино)-этил -8-метил-2,3- дигидро- 1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-она в форме гидрохлорида .Example 8. In Example 3, but using 2- (dimethylamino) ethyl sulfate instead of 2- (dimethylamino) ethyl ether methanesulfonic acid hydrochloride, (n -) - cis-2- (4-me7ylphenyl) -3-acetoxy-5 - 2- {dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4- (5H) -one in the form of a hydrochloride.
Это соединение имеет такие же физические свойства, что и соединение по примеру 3.This compound has the same physical properties as the compound of example 3.
Примеры 9-13. При обработке соответствующих исходных материалов способами , описанными в примерах 1-5, получают следующие соединени :Examples 9-13. By processing the corresponding starting materials by the methods described in examples 1-5, the following compounds are obtained:
х9) (+)-цис-2-{4-метоксифонил)-3-окси-5- 2-{циметиламино)- этил -8-метил-2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, температура плавлени 120-122°С;x9) (+) - cis-2- {4-methoxyphonyl) -3-hydroxy-5- 2- (cimethylamino) -ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 ( 5H) -one, melting point 120-122 ° C;
хЮ) (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он гидробромид, т.пл. 151-152°С;xU) (+) - cis-2- (4-methoxyphenyl) -3-aceto-toxic-5- 2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 ( 5H) -one hydrobromide, mp 151-152 ° C;
х11) (+)-Цис-2-(4-метилфен1 ;л)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3- дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он HCI. Т.пл. 184-186°С (перекристаллизован из смеси изопропанол-эфир).x11) (+) - Cis-2- (4-methylphen1; l) -3-acetoxy-5-2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine- 4 (5H) -one HCI. Mp 184-186 ° C (recrystallized from isopropanol-ether mixture).
Это соединение, будучи перекристаллизовано из смешанного растворител аце- тон-изопропанол, имеет температуру плавлени 190-192°С.This compound, being recrystallized from a mixed solvent of acetone-isopropanol, has a melting point of 190-192 ° C.
. Фумарат этого соединени , температура плавлени 196,5-198,5°С (перекристаллизован из изопропанола).. The fumarate of this compound, melting point 196.5-198.5 ° C (recrystallized from isopropanol).
Малеат этого соединени , температура плавлени 173,5-175,5°С (перекристаллизован из этилового спирта).The maleate of this compound, melting point 173.5-175.5 ° C (recrystallized from ethyl alcohol).
Это соединение, будучи перекристаллизовано из метанола, им зет температуру плавлени 172,5-174°С и, будучи перекристаллизовано из воды, дает кристаллы, имеющие температуру плавлени 191,9°С про вл , таким образом, свойства полиморфизма кристаллов.This compound, being recrystallized from methanol, has a melting point of 172.5-174 ° C and, being recrystallized from water, gives crystals having a melting point of 191.9 ° C, thus exhibiting crystal polymorphism properties.
Метансульфонат этого соединени , т.пл. 124-128°С (перекристаллизован из изопропанола).The methanesulfonate of this compound, mp. 124-128 ° C (recrystallized from isopropanol).
х12) (+)-цис-2-(4-метилфенил)-3-ацеток- си-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3- д и гидр о-1,5-бензотиазепин-4(5Ы)-он оксалат, т.пл. 179-180°С (перекристаллизован из этанола) ( о)о20 + 88,26С (сЮ,288, метанол).x12) (+) - cis-2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-5-2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-d and hydr o-1,5-benzothiazepine -4 (5Y) -one oxalate, mp 179-180 ° С (recrystallized from ethanol) (о) о20 + 88.26С (сУ, 288, methanol).
х13) (-)-2-(4-метилфенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино)-этил -8-метил- 2,3-дигид- ро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)Он, оксилат, т.пл. 179,5-181°С (разлагаетс ), перекри- сталлизовзн из этанола (а)о - 83,8°С (,333, метанол),x13) (-) - 2- (4-methylphenyl) -3-acetoxy-5- 2- (dimethylamino) ethyl-8-methyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4 (5H) He, oxylate, so pl. 179.5-181 ° С (decomposes), recrystallization from ethanol (а) о - 83.8 ° С (, 333, methanol),
Малеат этого соединени , т.пл. 195 197,5°С (разлагаетс ) перекристаллизован из этанола (а)о20 - 83,6° (,50, метанол),The maleate of this compound, mp. 195 197.5 ° C (decomposes), recrystallized from ethanol (a) o20 - 83.6 ° (, 50, methanol),
Фумарат этого соединени , т.пл. 210,5- 212,5°С (разлагаетс ) перекристаллизован из этанола(а)о20-91,3°С(,323, метанол). - (+) тартрат этого соединени , т.пл. 140-143°С(перекристаллизован из смешанного растворител этанол-эфир).The fumarate of this compound, mp. 210.5-212.5 ° C (decomposes), recrystallized from ethanol (a) ~ 20-91.3 ° C (, 323, methanol). - (+) tartrate of this compound, mp. 140-143 ° C (recrystallized from a mixed solvent of ethanol-ether).
Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли про вл ют высокую гипотензивную активность, церебральную или коронарную сосудорасшир ющую активность и/или активность ингибировани агрегации тромбоцитов, как упом нуто выше, и могут быть использованы дл профилактики и лечени заболеваний мозга, таких как цереброваскул рное сокращение, церебральна ишеми , церебральный инфаркт и так далее, или заболеваний сердца, таких как стенокарди , инфаркт сердца и так далее . Среди целевых соединений есть также соединени , замещенные в положении 3 гидрокси труп пой, которые полезны также в качестве синтетических промежуточных соединений , поскольку эти соединени путем ацилировани могут быть превращены в целевые соединени , замещенные в положении 3 низшей алканоилоксильной группой.Derivatives of 1,5-benzothiazepine or their pharmaceutically acceptable acid addition salts exhibit high hypotensive activity, cerebral or coronary vasodilator activity and / or activity of inhibiting platelet aggregation, as mentioned above, and can be used for the prevention and treatment of brain diseases such as cerebrovascular contraction, cerebral ischemia, cerebral infarction and so on, or heart diseases such as angina pectoris, heart infarction and so on. Among the target compounds there are also compounds substituted at position 3 with a hydroxy group, which are also useful as synthetic intermediates, since these compounds can be converted by acylation to target compounds substituted at the 3 position with a lower alkanoyloxy group.
Биологические испытани .Biological tests.
В этих экспериментах ингибирующее действие скоплени тромбоцитов соединений по способу насто щего изобретени и соединени , раскрытого в патенте Великобритании № 1236467, были рассмотрены в отношении ингибирующего воздействи в услови х ex vivo на созданном коллагеном скоплении тромбоцитов с тромбоцитами крысы.In these experiments, the inhibitory effect of platelet accumulation of the compounds of the method of the present invention and the compound disclosed in UK Patent No. 1236467 were examined with respect to the ex vivo inhibitory effect of a collagen-generated platelet accumulation of rat platelets.
Токсичность была оценена по принципу максимальной допустимой дозы.Toxicity was evaluated on the basis of the maximum permissible dose.
Ингибирующий эффект в услови х ех vivo на созданном коллагеном скоплении тромбоцитов, с тромбоцитами крысы.Inhibitory effect under ex vivo conditions on the created collagen accumulation of platelets, with rat platelets.
Раствор испытуемого соединени (доза; 30 мг/кг) вводили орально крысам Sprague- Dawley (одна группа - 5 или 6 крыс), голодавшим в течение примерно 20 ч, Через 3 ч после введени отбирали кровь из брюшной аорты крыс. Дев ть объемов крови смешивали с одним объемом водною 3,8%-ного раствора тринатрийцитрата (вес/объем) и смесь центрифугировали дл получени богатой тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. Донный слой затем дополнительно центрифугировали дл получени бедной тромбоцитами плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. PRP разбавл ли PRP так, чтобы количества тромбоцитов крови составл ли 0,8-1хЮ6/мм3. Добавл ли 25 мкл раствора коллагена к 225 мкл разбавленной PRP дл создани сцеплени тромбоцитов. Степень сцеплени тромбоцитов анализировали методом Берна , и процент ингибировани сцеплени тромбоцитов был рассчитан по результату.A solution of the test compound (dose; 30 mg / kg) was administered orally to Sprague-Dawley rats (one group of 5 or 6 rats) fasting for about 20 hours. 3 hours after the administration, blood was taken from the rat abdominal aorta. Nine volumes of blood were mixed with one volume of an aqueous 3.8% trisodium citrate solution (w / v) and the mixture was centrifuged to obtain platelet rich plasma (PRP) as a pop-up solution. The bottom layer was then further centrifuged to obtain platelet-poor plasma (PRP) as a supernatant. PRP was diluted with PRP so that blood platelet counts were 0.8-1 x 10 6 / mm3. 25 µl of collagen solution was added to 225 µl of diluted PRP to platelet adherence. Platelet adhesion was analyzed by the Bern method, and the percent inhibition of platelet adhesion was calculated from the result.
Результаты показаны в табл.1.The results are shown in table 1.
Испытываемое соединение, растворенное или переведенное в суспензию в физиологическом сол ном растворе или в водном растворе, содержащем поверхностно-активное вещество, вводили орально самцам мышей sic-ddy (примерно 20 г). Максимально допустимую дозу испытываемого соединени оценивали в величинах максимальной дозы, котора не вызывает смерти ни одной мыши в течение 2-дневного пери- ода наблюдени .A test compound, dissolved or suspended in physiological saline or in an aqueous solution containing a surfactant, was orally administered to male sic-ddy mice (approximately 20 g). The maximum allowable dose of the test compound was evaluated in terms of the maximum dose that did not cause death in any mouse during the 2-day observation period.
Результаты приведены в табл.2.The results are shown in table.2.
Согласно сравнительным испытани м, очевидно, что в то врем как известное соединение не свидетельствует ни о каком эф- фекте даже при вводимой дозе в 30 мг/кг, соединени по способу насто щего изобретени ингибируют 40% или более скоплени тромбоцитов при вводимой дозе 30 мг/кпЈоответственно, и что максимальные допустимые дозы соединений по способу насто щего изобретени и известного соединени составл ют все 1000 мг/кг и более.According to comparative tests, it is obvious that while the known compound does not show any effect even with an administered dose of 30 mg / kg, the compounds of the method of the present invention inhibit 40% or more platelet accumulations at an administered dose of 30 mg / respectively, and that the maximum permissible doses of the compounds of the method of the present invention and the known compound are all 1000 mg / kg or more.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62208482A JPS6450872A (en) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1784041C true RU1784041C (en) | 1992-12-23 |
Family
ID=16556895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884356329A RU1784041C (en) | 1987-08-21 | 1988-08-19 | Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6450872A (en) |
| KR (1) | KR890003723A (en) |
| CN (1) | CN1031374A (en) |
| AT (1) | AT395424B (en) |
| BG (1) | BG49047A3 (en) |
| CA (1) | CA1312077C (en) |
| ES (1) | ES2007993A6 (en) |
| FI (1) | FI93009C (en) |
| GR (1) | GR1000452B (en) |
| IE (1) | IE61169B1 (en) |
| IL (1) | IL87026A (en) |
| NO (1) | NO170541C (en) |
| PT (1) | PT88300B (en) |
| RU (1) | RU1784041C (en) |
| TW (1) | TW207536B (en) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1236467A (en) * | 1967-10-28 | 1971-06-23 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| SE449611B (en) * | 1982-07-09 | 1987-05-11 | Tanabe Seiyaku Co | SET TO MAKE 1,5-BENZOTIAZEPINE DERIVATIVES |
| US4564612A (en) * | 1983-04-22 | 1986-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed, seven-membered ring compounds and their use |
| GB8315364D0 (en) * | 1983-06-03 | 1983-07-06 | Tanabe Seiyaku Co | 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives |
| US4567175A (en) * | 1983-06-03 | 1986-01-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
| GB8406318D0 (en) * | 1984-03-10 | 1984-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1 5-benzothiazepine derivatives |
| JPS61103877A (en) * | 1984-10-24 | 1986-05-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Benzothiazepine derivative and its preparation |
| GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
| JPS61225175A (en) * | 1985-03-28 | 1986-10-06 | Sawai Seiyaku Kk | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| HU195795B (en) * | 1985-11-06 | 1988-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one |
-
1987
- 1987-08-21 JP JP62208482A patent/JPS6450872A/en active Pending
-
1988
- 1988-06-27 IE IE195088A patent/IE61169B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-29 FI FI883116A patent/FI93009C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 IL IL8702688A patent/IL87026A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 CA CA000571434A patent/CA1312077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-16 CN CN88104429A patent/CN1031374A/en active Pending
- 1988-08-02 BG BG085117A patent/BG49047A3/en unknown
- 1988-08-04 GR GR880100516A patent/GR1000452B/en unknown
- 1988-08-09 NO NO883526A patent/NO170541C/en unknown
- 1988-08-12 ES ES8802539A patent/ES2007993A6/en not_active Expired
- 1988-08-18 PT PT88300A patent/PT88300B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 AT AT0206388A patent/AT395424B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 RU SU884356329A patent/RU1784041C/en active
- 1988-08-20 KR KR1019880010577A patent/KR890003723A/en not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-05-07 TW TW079103691A patent/TW207536B/zh active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент GB № 1236467, кл. С 07 d 93/40, оп ублик. 1971. Патент СССР № 1299508, кл. С 07 D 281/10, 1983. Патент СССР № 1362401, кл. С 07 D 281/10, 1983. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO883526D0 (en) | 1988-08-09 |
| NO883526L (en) | 1989-02-22 |
| IL87026A (en) | 1995-01-24 |
| PT88300B (en) | 1995-03-31 |
| NO170541C (en) | 1992-10-28 |
| CN1031374A (en) | 1989-03-01 |
| FI883116A (en) | 1989-02-22 |
| CA1312077C (en) | 1992-12-29 |
| GR1000452B (en) | 1992-07-30 |
| PT88300A (en) | 1989-06-30 |
| FI93009B (en) | 1994-10-31 |
| JPS6450872A (en) | 1989-02-27 |
| FI883116A0 (en) | 1988-06-29 |
| TW207536B (en) | 1993-06-11 |
| ATA206388A (en) | 1992-05-15 |
| BG49047A3 (en) | 1991-07-15 |
| IE881950L (en) | 1989-02-21 |
| KR890003723A (en) | 1989-04-17 |
| AT395424B (en) | 1992-12-28 |
| ES2007993A6 (en) | 1989-07-01 |
| IE61169B1 (en) | 1994-10-05 |
| GR880100516A (en) | 1989-05-25 |
| NO170541B (en) | 1992-07-20 |
| IL87026A0 (en) | 1988-12-30 |
| FI93009C (en) | 1995-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900005697B1 (en) | Process for preparing 8-chloro-1,5 - benzothiazepine derivatives | |
| EP0054951B1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4585768A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| AU594124B2 (en) | Naphthothiazepinones | |
| EP0125056B1 (en) | Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use | |
| JPH0427213B2 (en) | ||
| EP0256888B1 (en) | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution | |
| DK171821B1 (en) | 9-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPS6313994B2 (en) | ||
| RU1784041C (en) | Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts | |
| FR2642755A1 (en) | ||
| AU653444B2 (en) | Thiadiazinone | |
| US4729994A (en) | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution | |
| US4672064A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives, their production and use | |
| US4322417A (en) | Antihypertensive polyfluoroisopropyl tricyclic carbostyrils | |
| EP0302379B1 (en) | Naphthothiazepine derivatives and a process for preparing the same | |
| IL46484A (en) | 2-hydroxy-10-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperidino)propyl)-phenothiazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU594137B2 (en) | Naphthothiazocinones | |
| KR900006745B1 (en) | Process for the preparation of 5-amino-1,2-dithiol-3-one compounds | |
| FI94956B (en) | Process for the preparation of therapeutically active 7-methoxymethyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| JPS62174019A (en) | Platelet coagulation inhibitor | |
| RU1838305C (en) | Method of synthesis of 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts | |
| SU1709908A3 (en) | Method for the synthesis of 1,5-bensothiazepine derivatives or theirs pharmaceutically acceptable acid-additive salts | |
| FR2528044A1 (en) | ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME |