[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU1779256C - Способ получени нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров - Google Patents

Способ получени нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров

Info

Publication number
RU1779256C
RU1779256C SU884355537A SU4355537A RU1779256C RU 1779256 C RU1779256 C RU 1779256C SU 884355537 A SU884355537 A SU 884355537A SU 4355537 A SU4355537 A SU 4355537A RU 1779256 C RU1779256 C RU 1779256C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
product
dideoxyribofuranoside
methanol
mixture
Prior art date
Application number
SU884355537A
Other languages
English (en)
Inventor
Уолтер Кошалка Джордж
Энтони Кренитский Томас
Литстер Райдаит Дженет
Луис Бернс Чарлин
Original Assignee
Дзе Велкан Фаундейшн, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878708512A external-priority patent/GB8708512D0/en
Priority claimed from GB878712691A external-priority patent/GB8712691D0/en
Priority claimed from GB878723013A external-priority patent/GB8723013D0/en
Application filed by Дзе Велкан Фаундейшн, Лимитед filed Critical Дзе Велкан Фаундейшн, Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU1779256C publication Critical patent/RU1779256C/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к химии природных соединений, в частности к получению нуклеозидов ф-лы У IN 1 Ян где Ri-H или амино; Р2-С2-Се-алкокси - или метокси замещенный Сз-Се-циклоалкилом Сз-Св-циклоалкокси, лирролидинил, или аминогруппа, замещенна  С2-Се-алкилом, Сз Сб-Циклоалкилом, или дизамещенна  и Сз-Сб-циклоалкил - С2-Се-алкилом или ди- Ci-Ce-алкилом, или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Цель - разработка способа получени  более активных соединений. Получение ведут рекцией пуринового основани  ф-лы ВН, где В - соответствующий остаток пурина с 3-деок- ситимидином в апротонном пол рном растворителе в фосфатном буфере в присутствии смеси ферментов переноса пентозила с последующим в случае необходимости переводом полученного соединени  в его фармацевтически приемлемый сложный эфир, обработкой соответствующим галоидангидридом, 1 табл. СО С

Description

Изобретение относитс  к 6-замещен- ным 21, 3 -дидеоксинуклеозидам, их фармацевтическим производным, пригодным дл  лечени  и профилактики некоторых вирусных инфекций.
СПИД относитс  к иммуносупрессивно- му или иммунодеструктивному заболеванию , которое предрасполагает лиц к инфекци м с возможным смертельным исходом . В сущности, СПИД св зан с прогрессирующим истощением Т-клеток, особенно субсистемы помощник-индуктор, несущей поверхностный маркер -OKI4.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) репродуцивно выделен от больных СПИД или больных с симптомами, которые часто
предшествуют СПИД. ВИЧ цитопатичен, и по-видимому, преимущественно -инфицирует и разрушает Т-клетки. несущие ОКТ - маркер, причем теперь общепризнано, что ВИЧ  вл етс  этилогическим фактором СПИДа.
С момента открыти  того, что иммуноде- фицитный вирус  вл етс  этиологическим агентом СПИД, сделано множество предложений по созданию химиотерапевтических средств против вируса иммунодефицита человека , которые могут быть эффективны при лечении больных СПИД. Так, например, в описании на Европатент № 196185, раскрываетс  З1 азидо-З -деокситими- дин/апробированный над названием
х| х| о ю ел о
W
зидовудин/, его фармацевтически приемлемые производные и использование их при лечении ретровирусных инфекций у человека , в том числе СПИД, и ассициированные клинические состо ни .
Опубликовани  за вка на Европатент № 0206497 относитс  в основном к пурино- вым нуклеозидам, примен емым при лечении вирусных инфекций, вызывающих иммунодефицит у человека и аналогичные состо ни . В частности, в указанной за вке описан 2.6-диаминпурин-9-/Ј-0-2 , з -диде- оксирибофураноэид, предназначенный дл  лечени  вирусных инфекций, привод щих к иммунодефициту человека.
В ходе данной работы, найдено, что некоторые 6-замещенные 21, 3 -дидеоксинук- леозиды, упоминаемые ниже, пригодны дл  лечени  или профилактики вирусных инфекций , в частности раствор ретровирусных инфекций и особенно СПИД.
Ранее были описаны некоторые 6-замещенные пуриновые нуклеозиды, и в частности , в журнале Bioorg. Chem. 9/1/ стр. 52 - 59,1983 г., описан 6-метиламинопурин-9-/3-0 21-, з -дидеоксирибофуранозид, примен емый далее в данном описании дл  лечени  вирусных инфекций, вызывающих иммунодефицит человека и аналогичные состо ни .
Цель изобретени  - изыскание способа получени  новых соединений, описываемых указанной ниже структурной формулой, обладающих более высокими лечебными свойствами при лечении и профилактике вирусных инфекций.
Согласно изобретению предлагаетс  способ получени  нуклеозидов формулы
/i/.R2
Хх
1 N N
H0n(°j
где Ri - водород или амино: Rz Са - Се-ал- кокси- или метокси замещенный Сз Се- циклоалкилом, Сз - Св-циклоалкокси, пирролидинил, или аминогруппа, замещенна  С2 - Се-алкилом, Сз-Сб-циклоалкилом, или ди-замещенна  Сз - Се-цикло- алкил-С2 - Се-алкилом или ди-Ci - Се-алкилом, или их фармацеватически приемлемых сложных эфиров.
Согласно изобретению нуклеозиды формулы I получают путем взаимодействи  пуринового основани  формулы (II) ВН, где В - соответствующий, остаток пурина, с 3- деокситимидином в апротонном пол рном растворителе в фосфатном буфере в присуствии смеси ферментов переноса пентози- ла, такой как смесь тимидинфосфорилазы и пуринуклеозидфосфорилазы с последующим в случае необходимости переводом
полученного соединени  формулы (I) в его фармацевтически приемлемый сложный эфир обработкой соответствующим галои- дангиридом.
К примерам ретровирусных инфекций,
0 которые можно лечить или предупреждать способом в соответствии с насто щим изобретением , относ тс  такие как вирус, вызывающий иммунодефицит человека (ВИЧ), ВИЧ-2 и лимфотропный вирус Т-клеток у
5 человека (HLTV), например, инфекции HTLV-I или HTLV-IV. Предлагаемые соединени  особенно пригодны дл  лечени  или профилактики СПИД и родственных клинических состо ний, например как СПИД 0 св занного комплекса (АРС), прогрессируе- ма  обща  лимфаденопати  (PGL), СПИД - св занных неврологических состо ний, таких как рассе нныйчжлероз или тропические парапарезы, анти-ВИЧ-антитело положи5 тельные и ВИЧ-положительные состо ни , саркома Капоши и системна  волчанка. Предлагаемые соединени  можно также использовать дл  лечени  и профилактики псориаза. Предлагаемые соединени , указывае0 мые в данном описании также как активное вещество, можно принимать при лечении любым подход щим способом, включа  оральный, ректальный, назальный местный (в т.ч, в ротовой полости и под  зыком), ва5 гинальный и парентеральный (в т.ч. подкожное , внутримышечное, внутривенное и внутрикожное введение).
Требума  доза обычно будет колебатьс  в интвервале от 3,0 до 120 мг на кг массы
0 тела больного в сутки, предпочтительно от 6 до 90, а в наиболее предпочтительном варианте от 15 до 60 мг на кг массы тела в сутки. Требуемую дозу предпочтительно распредел ть на две. три, четыре, п ть,
5 шесть или более дробных доз, принимаемых в течение суток через соответствующие интервалы . Указанные дробные дозы можно принимать в единичных дозированных формах , например, содержащих 10 - 1500 мг,
0 предпочтительно 20 - 1000 мг и в наиболее предпочтительном варианте 50 - 700 мг активного вещества на одноразовую дозу.
В идеальном варианте, активное вещество следует вводить дл  достижени  в кро5 ви максимальных концентраций активного соединени  примерно от 1 до 75 мкМ и предпочтительно примерно от 2 до 50 мкМ, а в наиболее предпочтительном варианте примерно от 3 до 30 мкМ. Такие концентрации можно получить, например, путем введени  внутривенно 0,1 -5% раствора активного вещества, не об зательно растворенного в физиологическом растворе, или при оральном приеме в виде пилюли, содержащей примерно от 1 до 100 мг/кг активного ингредиента. Требуемую концентрацию в крови можно поддерживать непрерывным вливанием дл  подачи примерно 0,01 до 5,0 мг/кг/ч или периодическими вливани ми, содержащими примерно от 0,4 до 15 мг/кг активного вещества.
Хот  можно активное вещество вводить в чистом виде, предпочтительно его назначать в виде фармацевтического состава.
Рецептуры изобретени  содержат хот  бы один активный ингредиент, как указано выше, в комбинации с одним или несколькими его приемлемыми носител ми и в необ зательном варианте другие лекарственные средства, Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими компонентами лекарственного состава и безвредности его больному. В рецептуры вход т носители, пригодные дл  орального, ректального, назального, местного (в т.ч. i ротового и подъ зычного), вагинального или парентерального (в т.ч. подкожного, внутривенного , внутримышечного и внутрикожного) введени . Дл  удобства лекарственные составы можно представл ть в единичной дозированной форме и приготавливать любыми известными в фармации методами. Такие методы включают операцию св зывани  активного вещества с носителем, кото- рый составл ет один или несколько вспомогательных ингредиентов. Обычно лекарственные составы приготавливают посредством равномерного и тщательного соединени  активного вещества с жидкими носител ми или тонкоизмельченными твердыми носител ми, или с обоими, а затем при необходимости формовани  целевого продукта .
Лекарственные составы предлагаемого изобретени , предназначенные дл  орального введени , можно приготавливать в виде дискретных единиц, например, как капсулы, пилюли или таблетки, кажда  из, которых содержит дозированное количество активного вещества, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водном или безводном жидком веществе или в виде жидкой эмульсии типа масло-вода или вода-масло. Активный ингредиент может быть также представлен в виде шарика , или пасты.
Таблетки можно получать путем уплотнени  или прессовани , по желанию с одним или несколькими вспомогательными
компонентами Спрессованные таблетки можно получать путем уплотнени  в соответствующей машине активного вещества в свободнотекущем виде, например как поро- 5 шок или гранулы, при желании смешанного со св зующим (например, повидоном, желатином , оксипропилметилцеллюлозой), за- масливателем, инертным разбавителем, консервантом, дезинтегрантом (например,
0 . натрийгликол гом крахмала, сшитым повидоном , сшитой нзтрийкарбоксиметилцел- люлозой), поверхностно-активным или диспергирующим веществом. , Сформованные таблетки можно получить путем
5 формовани  в соответствующей машине смеси из порошкообразного соединени , увлажненного инертным жидким разбавителем . По желанию на таблетки можно нанести покрытие или надрез и их можно
0 составл ть так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение активного вещества, содержащегос  в таблетке, использу , например, оксипро- пилметилцеллюлозу в различных соотноше5 ни х дл  получени  требуемого профил  высвобождени . По желанию, таблетки можно выполнить с энтеральной оболочкой дл  выделени  частично из кишечника помимо желудка. Указанное особенно имеет
0 преимущество дл  производных пуриновых нуклеозидов, поскольку такие соединени  подвержены кислотному разложению.
Лекарственные препараты, пригодные дл  местного применени  в ротовой поло5 сти, включают лепешки с активным веществом в ароматизированной основе, обычно сахаре и акации или астрагале, пастилки с активным веществом в инертном носителе, например как желатин и глицерин, или саха0 ре и акации, и растворы дл  полоскани  ротовой полости, содержащие активное вещество в соответствующем жидком носителе .
Лекарственные составы дл  ректально5 го приема могут быть представлены в виде свечей с соответствующей основой, содержащей , например, масло какао или салици- лат.
Прописи, пригодные дл  вагинального
0 применени , могут быть представлены в виде писсариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пены или спрэйев, содержащих дополнительно к активному веществу такие носители , которые известны в данной области
5 дл  этих целей.
В рецептуры, предназначенные дл  парентерального введени , вход т водные и безводные изотонические стерильные растворы , которые могут содержать противо- окислители, буферы, бактериостаты и
растворенные вещества, которые перевод т состав в изотоничный с кровью предполагаемого больного, и водные и безводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие вещества и загустители . Указанные лекарственные препараты могут быть представлены в герметичных емкост х с одноразовой или многоразовой дозой, например, ампулах или флаконах, причем их можно хранить в суб- лимированно-высушенном (лиофилизован- ном) состо нии, необходимо только непосредственно перед употреблением добавление стерильного жидкого носител , например, воды дл  инъекций. Моментально приготавливаемые инъекционные растворы и суспензии можно получать из стерильных порошков, гранул и таблеток типа , описываемого выше в данном описании. Предпочтительными препаратами, используемыми в единичной дозировке,  вл ютс  такие, которые содержат, как ранее указывалось в данном описании, суточную дозу или единицу, суточную дробную дозу или ее соответствующую долю активного вещества .
Предлагаемые соединени  можно также представл ть дл  использовани  в форме ветеринарных препаратов, которые можно получать, например, традиционными в данной области способами.
Следует иметь в виду, что при добавлении к ингредиентам, особенно указываемым выше, предлагаемые препараты могут включать другие вещества, общеприн тые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемого лекарственного препарата. Например, вещества, пригод- ные дл  орального введени , могут включать такие вспомогательные агенты, как подслащивающие добавки, загустители и ароматизированные вещества.
П р и м е р 1. 6-1М-пиперидинопурин-9- /2-D-2 ,3 -дидеоксирибофуранозид.
6-М-пиперидинпурин. (2,41 ммоль, 0,5 г Sigma Chemicals St Louis МО)раствор ют в 10 мл диметилсульфоксида при нагревании .
После охлаждени  до комнатной темпе- ратуры прибавл ют з -деокситимидина (3,62 ммоль, 0,82 г) вместе с 30 мл 10 м М калийфосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 0,04% азида кали .
Прибавл ют очищенную тимидинфос- фатную (10,000 м.ед) и пуриннуклеозидфос- форилазу (20,000 м.ед), абсорбированные в 10 мл DEAE-целлюлозе, и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 8 часов реакционную смесь фильтруют и фильтрат нанос т на систему из сопр женных колонок. Перва  колонка заполнена гидроксидной смолой AGI-X2 (2,5 х 10 см), а втора  - смолой из Амберлита XAD -2 (2,5 - 20 см). После нанесени  образца колонку
промывают большим объемом воды, и полученный продукт элюируют метанолом. После удалени  растворител  и повторного растворени  в смеси хлороформ-метанол (9: : 1 по объему), дополнительно хроматографируют на колонке с силикагелем (5 х 20).
Подвижную фазу представл ют смесь
хлороформ: метанол (9 : 1 по объему).
Продуктсодержащие фракции соедин ют,
повторно раствор ют в этаноле и фильтруют
через 0,22 мкм фильтр. Этанол упаривают, а продукт раствор ют вводе. После лиофили- зации 6-Ы-пиперидинопурин-9- -0-2 ,з -ди- деоксиробофуранозид (0,265 г) анализируют в виде 0,1 гидрата, содержащего 0,3 этанола .
Вычислено, %: С 58,74; Н 727; N 21,96
С15Н21№02
Найдено, %: С 58,86; Н 7,14; N 21,82
ЯМР д 8,36 /с.1Н, На/. 8,19 /С, 1Н,
Н2/ 6,23/дд, 1Н, Hi 5,01 /т, 1Н, J 5,54, ОН5/, 4,12 /м, ЗН, Н4 СН2/ 3,52 /м, 2Н. Н5/, 2,37 /м, 2Н/ Н2/2.04 /м, 2Н, Нз /, 1,61 / б, 2Н. СН2/.
П р и м е р 2. 6-хлоропурин-9-у#-0-2 ,
з -дидеоксирибофуранозид
Синтез 6-хлоропурин-9-/3-О-2|,3|-диде- оксирибофуранозида осуществл ют по методике примера 1, за исключением того, что 6-хлопурин (Sigma Chemicals, St Louis
М0)раствор ют в 5 мл каждого из диметил- формамида и диметоксиэтана.
После отфильтровывани  твердого вещества фильтрат довод т до примерно 5 мл в вакууме с последующим растворением в
100 мл воды. Полученный продукт хроматог- рафируют на колонке со смолой XAD-2 (2,5 х х20 см). После лромывки колонки 500 мл воды, продукт элюируют метанолом. Про- дуктосодержание фракции объедин ют и
прибавл ют 20 мл сухого силикагел . Весь раствор удал ют в вакууме. Сухой силика- гель нанос т на верхнюю часть колонки с силикагелем, доведенную до равновесного состо ни  смесью хлороформ; метанол (9 ;
;1 по объему), продуктсодержащие фракции , в которых нет диокситимидина, обьеди- н ют. После удалени  растворител  в вакууме осадок раствор ют в этаноле, филь- 1 труют с дальнейшим растворением в воде и
лиофилизуют. Полученный продукт дополнительно очищают хроматографией на колонке , содержащей полигосильную Cm смолу, в смеси из метанола и воды (8 ; 2 по объему). После удалени  растворител  в вакууме продукт раствор ют в воде и лиофилзуют с выходом 0,199 г б-хлоропурин-9-p-D- 2, З -дидеоксирибофуранозида (т.пл. 100°С)
Вычислено, %: С 47,16; Н 4,35; N 22,00; CI 13,92,
CioHnCIN402
Найдено, %: С 47,10; Н 4,35; N21,94;CI 13,86.
П р и м е р 3. 6-Этиламинопурин-9-/Й 21, з -дидеоксирибофуранозид .
(2,69 ммоль, 0,5 г) 6-этиламинопурина (приготовленного нуклеофильным замещением хлорной группы у 6-хлорпурина (Sigma Chemicals, St Louis МО) аминогруппой эти- ламина) и 3,33 ммоль, 0,755 г (3-детоксити- мидина) соедин ют вместе с 50 мл 10 мМ калиевофосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 0,04% азида кали . Прибавл ют очищенную тимидинфосфорилазу (400 м.ед.), и пуриннуклеозидфосфорилазу (700 м.ед) и полученную суспензию перемешивают при 37°С. Через 48 часов добавл ют еще 700 ед. пириннуклеозидфосфорилазы и 400 ед. тимидинфосфорилазы, и реакционную смесь перемешивают при 37°С. Через 5 дней реакционную смесь фильтруют и нанос т на колонку с гидроксидной смолой AG-I- Х2 (2,5 х 10 см). Полученный продукт элюируют водной промывкой и хроматогра- фируют на амберлитовой смоле XAD-2 (2,5 - 20 см). После нанесени  образца колонку промывают большим объемом воды. Продукт элюируют метанолом. После удалени  растворител  продукт повторно раствори- ют в воде и ацетоне, затем лиофилизуют с выходом 0,299 г 6-этиламинопурин-9-/ -О- 2,3 -дидеоксирибофуранозида. который анализируют как 0,2 М воды и 0,1 оцетона.
(т.пл. ,45°С/0,5ДМФ/)
Вычислено, %: С 57,17; Н 6,64; N 25, 68
Ci2Hi7N502 0,2H20 0,1СзН60
Найдено, %: С 54,13; Н 6,69; N 25,75.
П р и м е р 4. 6-этилметиламинопурин-9- /3-D-21, З -дидеоксирибофуранозид .
Методика синтеза 6-этилметиламино- пурин-9-/ -0-2 ,3 , дидеоксирибофуранозида аналогична примеру 2. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат нанос т на колонку с дауэкс 1-гидроксидом (2,5 - 10 см). Продукт элюируют 90% раствором метанола в воде (по объему) и хроматографируют на амберлитовой смоле XAD-2 (2,5 х 20 см) после удалени  растворител  до примерно 5 мл и повторного растворени  в 100 мл воды. По- еле нанесени  образца .колонку промывают большим объемом воды, полученный продукт элюируют 95% раствором этанол-вода (по объему). Продуктсодержащие фракции
объедин ют и 20 мл сухого силикагел  при- бавл ют. Весь растворитель удал ют в вак- куме. Сухой силикагель нанос т на верхнюю часть колонки с силикагелем (4.8 х 20 см), доведенную до равновесного состо ни  смесью хлороформ:метанол (98 ; 2, по объему ). Продуктсодержащие. фракции объедин ют и после упаривани  растворител  в вакууме раствор ют первоначально в этаноле и фильтруют. После удалени  растворител  и повторного растворени  в воде раствор лиофилизуют с получением 0,3 6- этилметиламино-9-Д-0-2 , з -дидеоксирибо- фуранозилпурина, который анализируют как 0,05 гидрат (т.пл. 30°С).
Вычислено, %:С 56,12; Н 6,92; N 25,17.
Ci3HigN502 0,05Н20
Найдено, %: С 56,12; Н 6,94; N 25,14.
ЯМР: d 8,36/с, 1Н, Н8/, 8.19/с. 1Н,Н2/ 6,23 /дд. 1Н, Н1/5.05/Т. 1Н, ,58, ОН5/ 4,09/м. 1Н, Н4/ 4,08 /м, 2Н, СН2/ 3,51/м, 2Н, Н5/, 3,33 /с, ЗН, СНз/, 2,41 м. 2Н, Н2/, 2,03/м, 2Н, Нз/ 1,14 т, ЗН, J 7,01. СНз/
П р и м е р 5. 6-иодопурин-9-/ -О-2 ,3 -ди- деоксирибофуранозид .
6-иодопурин (0,624 г, 2,54 ммоль, Sigma Chemicals, St Louis МО) и 3 -диокситимидин (0,71 г, 3,13 ммоль) смешивали с 700 мл 10 мМ калийфосфатного буфера с рН 6,68, содержащего 0,04% азида кали . Прибавл ют очищенную тимидинфосфорилазу (2,000 ед.) и пуриннуклеозидфосфорилазу (7,000 м.ед), и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 48 ч реакционную смесь фильтруют, и фильтрат сушат в вакууме. Полученный осадок раствор ют в 95% растворе этанола с водой (по объему), и после прибавлени  до примерно 20 мл силикагел , растворитель удал ют в вакууме. Сухую двуокись кремни  нанос т на верхнюю часть колонки с силикагелем (2,8 X 50 см), и полученный продукт элюируют смесью метанол: хлороформ (5 ; 95, по всему объему). Фракции, содержащие только продукт, соедин ют , а растворитель удал ют в вакууме Осадок повторно раствор ют в этаноле и фильтруют через 0,22 мкм фильтр. После удалени  большей части этанола и прибавлени  примерно 25 мл воды, полученное вещество лиофилизуют с выходом 0,088 г 6-иодопурин-9-/3-0-2 , З -дидеоксирибофу- ранозида, который анализируют как 0,2 гидрат (т.пл. 151 - 153°С).
Вычислено, %:С35,15; Н 3,46; N 15,77.
СюНц1 ЬЮ2 0,2 Н20
Найдено %: С 35,31; Н 3.31; N 15,83.
Примерб. 6-Циклопропилметилами- нопурин-9-/3-0-2 , З -дидеоксирибофуранозид .
6-Циклопропилметиламинопурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы 4 6-хлоропурина (Sigma Chemicals, St Louis МО) аминогруппой цик- лопропилметиламина (Sigma Chemicals, St Louis МО) 6-циклопропилметиламинопу- рин (2,64 ммоль, 0,50 г) раствор ют в 5 мл диметилформамида. После охлаждени  до комнатной температуры прибавл ют з -де- окситимидин (3,98 ммоль, 0,90 г) вместе с 30 мл 10 мМ калийфосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 0,04% азид кали . Прибавл ют очищенную тимидинфосфорилазу (10,000м.ед)ипуриннуклеозидфосфорилазу (20,000 м.ед.), абсорбируемых в 10 мл DEAE целлюлозе (Whatman). Полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 8 часов реакционную смесь фильтруют, фильтрат нанос т на систему из сопр женных колонок . В первой колонке находитс  смола AG- I-X2 (ОН-форма), 2,5 х 10 см, в то врем  как во второй колонке - амберлитова  смола XAD-2 (2,5 х 20 см). После нанесени  образца колонку промывают 500 мл воды и продукт элюируют метанолом. Затем продукт подвергают флэшхроматографии в колонке с силикагелем, 5 х 20 см, использу  смесь хлороформ: метанол (9 : 1 по объему). Растворитель удал ют в вакууме, и полученную смолу помещают во флакон с ацетоном. После лиофилизации получают 0,588 г 6-цикло- пропилметиламинопурин-9-/3-0-2 , 3-дидеоксирибофуранозида, который ана- лизи- руют как 0,15 воды и 0,15 ацетона.
Вычислено, %: С 57,71, Н 6,77; N 23.29.
CnHigNsOa 0,15Н2-0,15СзН60
Найдено, %: С 57,73, Н 6,94; N 23,39
П р и м е р 7. 6-Изопропиламинопурин- 9-/3-D-21, З -дидеоксирибофуранозид.
Синтез 6-изопропиламинопурин-9-/2-0- 21, з -дидеоксирибофуранозида осуществл ют по методике примера 1, за исключением того, что 6-изопропиламинопурин (приготовленный из 6-хлоропурина, Sigma Chemicals. St Louis МО и изопропиламина) раствор ют в 5 мл каждого из диметилформамида и диметилсульфоксида.
После лиофилизации, 6-изопропилами- нопурин-9- -0-21, з -дидеоксирибофурано- зид(0,52 г) анализируют как 0,2 гидрат(т.пл. 55 - 57°С)
Вычислено, %: С 55,58; Н 6,96; N 24,93.
Ci3Hi9N502 0,2Н20.
Найдено, %: С 55,54; Н 6,96; N 25,01.
ПримерЗ. Тиамиприн-9-/Ј-О-2 , з -ди- деоксирибофуранозид
Тиамиприн (Burroughs Wellcome Co, Research Triangle Park NC) (0,05 г) раствор ют в 2,5 мл диметилсульфоксида и 15 мл диметоксиэтана и смешивают с 3 -диокситимиди- ном (0,8 г) в 30 мл калийфосфатного буфера с рН 6,8. Прибавл ют очищенную тимидинфосфорилазу (1600 м.ед.) и пуриннуклеозидфосфорилазу (70,000 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 96 часов реакционную смесь фильтруют и объем сгущают в вакууме до сиропа Прибавл ют воду (25 мл) и раствор выдерживают в течение ночи при 3°С. Преципитат собирают фильтрацией, затем суспендируют в 5 мл диметилформамида и фильтруют. К фильтрату прибавл ют 15 мл метанола, а затем раствор выдерживают при температуре - 20°С. Через 5 дней твердое вещество собирают фильтрованием, раствор ют в 65% растворе метанола с водой (по объему) и хроматографируют на гидроксидной смоле AG-I-X2. Продукт элюируют 65% раствором метанол: вода (по объему). После удалени  растворител  в вакууме, твердое вещество раствор ют в 20 мл смеси хлороформ: метанол (9 : 1) и хроматографируют на пластинке из силикагел  (3 х 50 см), доведенной до равновесного состо ни  смесью хло- роформ:метанол (9 : 1 по объему). Продукт- содержащие фракции объедин ют и растворитель удал ют в вакууме. Остаточный сили- кагель выдел ют из продукта растворением
в 95% растворе этанола с водой( по объему) и фильтруют через 0,22 мкм фильтр, Этанол упаривают, и прибавл ют примерно 200 мл воды. Полученную суспензию лиофили- зуют с выходом 0,056 г тиэмиприн-9-/5-0-2,
3 -дидеоксирибофуранозида, который анализируют как 0,4 гидрат, содержащий 0,7 эквивалентов метанола (т.пл. 130°С, частичное плавление при 110°С).
Вычислено, %: С 41,84; Н 4,68; S7,60;N
26,55.
Ci4Hi6SNeO/rO,4H20 -OJCH40 Найдено, %: С 41,93; Н 4,43; S 7,48; N 26,34,
П р и м е р 9. 2-Амино-6-н-пропоксипуРИН-9-/5-0-21 , 3 -дидеоксирибофуранозид.
(0,21 г) 2-амино-6-н-пропорксипурина (полученного нуклеофильным замещением хлорной группы в 2-амино-6-хлороприне (Aldrich Chemical Co, Milwaukee Ti) алкоксильным анионом при реакции между гидридом натри  и пропанолом и (0,29 г) 3 -деокситимидина соедин ют в 100 мл калий- фосфатного буфера, рН 6,8, содержащего 0,04% азида кали . Прибавл ют очищенную
тимидинфосфорилазу (1200 м.ед.) и пурин- нуклеозидфосфорилазу (8400 м.ед) и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 48 часов реакционную смесь фильтруют, фильтрат хроматографируют на
колонке с гидроксильной смолой AG-I-X2 (2х х 25 см), Полученный продукт элюируют 90% раствором метанола с водой (по объему ). Растворитель удал ют в вакууме, и остаток раствор ют в метаноле. Прибавл ют 10 мл сухого силикагел , и метанол удал ют в вакууме. Высушенный силикагель нанос т на колонку с силикагелем (2,5 х 30 см), доведенную до равновесного состо ни  в смеси хлороформ: метанол (9 : 1), котора  также  вл етс  растворителем дл  элюировани . Фракции, содержащие только целевой продукт , соедин ют, а растворитель удал ют в вакууме. Остаточный силикагель удал ют, а продукт высушивают согласно примеру 8. Получают 0,132 г 2-амино-6-н-пропоксипу- рина-9-/3-О-2 , З1--дидеоксирибофуранози- да, который анализируют как 0,2 гидрат (т.пл. 70°С),
Вычислено, %: С 52,91; Н 6,56; N 23,73.
Ci3HigN503 0,2Н20
Найдено, %: С 52,52; Н 6,62; N 23,49.
П р и м е р 10. 6-Этилтиопурин-9-/3-О-2 , З -дидеоксирибофуранозид (5,5 ммоль, 1 г) 6-этилтиопурина, полученного от Sigma Chemicals Co, St Louis МО (4,47 ммоль) З1- деокситимидина, суспендируют в 50 мл 15 мМ калийфосфатного раствора с рН 7,2. Прибавл ют очищенные тимидинфосфо- рилазу (7890 м.ед.) и пуриннуклеозид- фосфорилазу (1980 м.ед.) и суспензию перемешивают при 35°С. Через 144ч реак- ционную смесь фильтруют и фильтрат выдерживают при - 20°С. После размо- раживани  фильтрат довод т до рН 10,7 гидроксидом аммони  и хроматографируют на колонке со смолой из доуэкса-1-формиата (2,5 х 8 см). Затем элюируют 30% раствором н-пропанола с водой (по объему). Фракции, содержащие продукт объедин ют, а растворитель удал ют. Остаток раствор ют в 30% растворе н-пропанола с водой (по объему) и хроматографируют на колонке (50 х 30 см) Bio Rad P - 2. Продукт элюируют из колонки 30% раствором н-пропанола с водой (по объему). Продуктсодержащие фракции объ- един ют, а растворитель упаривают в вакууме с выходом 0,427 г 6-этилтиопурин- 9-/J-D-21. з -дидеоксирибофуранозида, кото- рый анализируют как 0,5 гидрат.
Вычислено, %: С 49,81; Н 5,92; N 19,36; S 11,44.
CiaHi6SN402 0,5Н20.
Найдено, %: С 49,63; Н 5,96; N 19,28; S 11,06.
Данные ЯМР:с58,71 /с, 1Н, На/.8,67/с, 1Н, Н2/, 6,33 /тр. 1Н, H /M 4,1/, 2Н, ОН,
HV/3.4-3.6/M.2H.51 СН2/. 1.8-2.4/М.4Н, 2 иЗ1 СН2/ 1,5/тр. ЗН. СНз/.
П р и м е р 11. 2-Амино-6-бензилтиопу- рин-9- -0-2 , 3 -дидеоксирибофуранозид. 2-Амино-6-бензилтиопурин (1,9 ммоль. 0,5 г), полученный от Sigma Chemicals. Co. St Louis МО, и 3-деокситимидин (2,0 ммоль, 0,543 г) раствор ют в 20 мл 10 мМ калий-фосфатного буфера, рН 7 , содеражащего 0,04% азид кали . Прибавл ют очищенные тими- динфосфорилазу (2,000 м.ед.) и пуриннукле- озидфосфорилазу (2,900 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 3 дн  прибавл ют 80 мл 10 мМ калийфосфатного буфера, рН 7. Через день реакционную смесь фильтруют. Полученную лепешку раствор ют в 90% растворе метанола с водой (по объему), фильтруют, фильтрат хроматографируют на колонке 2,5 х 10 см с дауэкс-1-гидроксидом. Продукт элюируют из колонки 90% раствором метанола с водой (по объему). Фракции, содержащие продукт , объедин ют и после лиофилизации получают 0,086 г 2-амино-6-бензилтиопу- рин-9-/3-0-2 , з -дидеоксифуранозида.
Вычислено, %: С 57,13; Н 5,36; N 19,59; S 8,97.
C17H19SH502
Найдено, %: С 57,02; Н 5,39; N 19,51; S 8,89.
Данные ЯМР: б 8,18 / С, 1Н, Не/7,3 /м, 5Н,0/, 6,6 /с, 2Н, NH2/, 6,08/ дд. 1Н1 /, 4,93 / шир. 1Н 5 ОН/, 4,45 /шир. 2Н, СН2/, 4,08 /м, 1Н, 4HV/, 3,43 - 3,65/м, 2Н 2,35/м, 2Н, 2 СИ2/ 2,0 /м. З1 СН2/
П р и м е р 12. 6-Этоксипурин-9-/2-0-2 , З -дидеоксирибофуранозид
6-Этоксипурин (3,0 ммоль, 0,5 г Sigma. Chemicals Co, St Louis М0)и 3-деокситимидин (3,3 ммоль 0,75 г) суспендируют в 25 мл 10 мМ калийфосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 0,04% азид кали . Прибавл ют очищенные тимидинфосфорилазу (800 м.ед.) и пуриннуклеозидфосфорилазу (1200 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 24 часа прибавл ют 85 мл 10 мМ калийфосфатного буфера, рН 6,8 и реакционную смесь перемешивают в течение 5 дополнительных дней при 35°С. Выделившийс  осадок выдел ют фильтрованием и фильтрат хроматографируют на колонке 2,5 х 10 см с дауэкс-1-гидроксидом. Полученный продукт элюируют 90% раствором метанола с водой (по объему), и фракции , содержащие указанный продукт, объедин ют. После удалени  растворител  в вакууме раствор ют в 30% растворе н-пропанола и воды (по объему) и хроматографируют на колонке со смолой Bio Rad P-2.
Фракции, содержащие продукт, объедин ют и после лиофилизации получают 0,225 г б-этоксипурин-9-/3-0-2 , з -дидеоксирибофу- ранозида, который анализируют 0,15 гидрата.
Вычислено. %: С53.68; Н 6,15; N 20,98.
(изНпМбОг 0,15 Н20
Найдено, %: С 54,05; Н 6,15; N 20,88.
Данные ЯМР: д 8,6 /с, 1Н, Не/, 8,5 / с, 1Н, Н2/, 6,3 /дд, 1Н, Hi /, 4,97 / тр. 1Н, 51 ОН/, 4,6 /м. 2Н,-СН2-/, 4,1 /м, 1 Н, , 3,53 /м, 2Н- б СН2/. 2,41 /м, 2Н 21 СН2/, 2,03 /м, 2Н. З1 СН2/, 1,4/тр. ЗН, J 0,035 Гц, СНз/.
П р и м е р 13. 6-Диметиламинопурин-9- /J-D-21, з -дидеоксирибофуранозид
6-Диметиламинопурин (6,13 ммоль, 1 г Sigma Chemicals Co, St Louis МО) и 3-деок- ситимидин (4,44 ммоль, 1 г) суспендируют в 50 мл 1Р мМ калийфосфатном буфере рН 7,0, содержащего 0,04% азида кали . Прибавл ют очищенные тимидинфосфорилазу (2000 м.ед.) и пуриннуклеизидфолсфорилазу (3000 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 120 часов реакционную смесь фильтруют и фильтрат хроматографируют на колонке со смолой из дауэкс-1-плдроксида (2,5 х 8 см), использу  в качестве элюента 90% раствор метанола и воды (по объему). Фракции, содержащие указанный продукт, объедин ют, а растворитель удал ют в вакууме. Остаток раствор ют в 25 мл 30% раствора н-пропанола и воды (по объему) и хроматографируют на колонке со смолой Bio Rad P-2 с водой (по объему). Фракции, содержащие продукт, объедин ют, а растворитель удал ют в вакууме . Остаток раствор ют в 30 мл деионизо- ванной воды и хроматографируют на колонке с сефадексов G-10 (5 х 90 см). В- качестве элюента используют воду. Соответствующие фракции объедин ют и после лиофилизации получают 6-диметиламино- пурин-9-/ -0-2 , 3 -дидеоксирибофуранозид, который анализируют как 0,3 гидрат (т.пл. 162°С)
Вычислено, %:С 53,64; Н 6.60; N 26,06 Ci2HiyN502 0,ЗН20 Найдено, %: С 53. 63; Н 6,63; N 25,8. Пример14. 6-Гидрооксиэтиламинопу- рин-9-уЗ-0-2 , З -дидеоксирибофуранозид.
6-Гидроксиэтиламинопурин (2,8 ммоль, 0,5 г, Sigma Chemicals Co, St Louis МО) и 3-деокситимидин (3,30 ммоль, 0,76 суспендируют в 75 мл 10 мМ калийфосфатного буфера , рН 6,8. содержащего 0,04% азида кали . Прибавл ют очищенные тимидин- фосфоридазу (400 м.ед.) и пуриннуклеозид- фосфорилазу (700 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 8 дней добавл ют 600 м.ед. тимидинфосфорилазы и 1050 м.ед. пуриннуклеозидфосфо- рилазы. Через день реакционную смесь фильтруют и фильтрат нанос т на колонку 2,5 х 10 см, с дауэкс-1-гидроксидом. Указанный продукт элюируют метанолом. Фракции , содержащие продукт, объедин ют и упаривают в вакууме. Остаток затем нанос т на колонку 2,5 х 50 см с силикагелем и элюируют под давлением смесью хлороформ;метанол (8 : 2). Фракции, содержащие продукт, объедин ют и после лиофилизации получают 6-гидроксиэтиламинопурин-9-/ - D-2 , З -дидеоксирибофуранозид, который анализируют как 0,65 гидрат (т.пл. 153°С).
. Вычислено, %: С 49,53; Н 6,34; N 24,7. Ci2Hi N405 0,65Н20 Найдено, %: С 49,83; Н 6,07; N 23,7. П р и м е р 15. 6-Циклопропиламинопу- PHH-9-/J-D-2 , 3 -дидезоксирибофуранозид.
6-Циклопропиламинопурин (полученный из 6-хлоропурина (Sigma Chemicals Co, St Louis МО) и циклопропиламина) (2,86 ммоль, 0,5 г) и 3-деокситимидин (4,30 ммоль, 1 г) раствор ют в 10 мл смеси диметилсульфоксид: N, М-диметилформамид (1 : 1) и далее разбавл ют 30 мл 10 мМ калий- фосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 0,04% азида кали . Прибавл ют тимидинфосфорилазу (10,000 м.е.) и пуриннук- леозидфосфорилазу (20,000 м.ед.), абсорбируемые в 10 мл DEAE-смолы (Whatman), и полученную суспензию пере: мешивают при 35°С. Через 8 ч реакционную смесь фильтруют, и затем фильтрат нанос т
на систему из сопр женных колонок. Перва  колонка заполнена дауэкс-1- гидрокси- дом (2,5 х 10), в то врем  как втора  колонка содержит амберлитовую смолу XAD-2 (2,5 х х20). После нанесени  образца колонки промывают большим объемом воды и полученный продукт элюируют метанолом. Фракции, Содержащие указанный продукт, соедин ют и после лиофилизации получают 0.54 г 6-циклопропиламинолурин-9-/3-0-2 ,
3 -дидеоксирибофуранозид, который анализируют как 0,55 гидрат (т.пл, 63 - 65°С). Вычислено, %: С 54,75; Н 6,40; N 24,55. Ci3Hi N202 0,55Н2О Найдено, %: С 54,67; Н 6,43: N 24,57.
П р и м е р 16. 6-Циклопропиламинопу- рин-9-/ -0-2 , З -дидеоксирибофуранозид,
6-Циклопентиламинопурин (полученный из 6-хлоропурина Sigma Chemicals, St LouisMOn циклопентамиламина) (2,49 ммоль
0,56 г) раствор ют в 5 мл М, М-диметилфор- мамида и 5 мл диметилсульфоксида. Прибавл ют 3 -деокситимидина (3,94 ммоль, 0,894 г) вместе с 30 мл 10 мМ калийфосфатного буфера , рН 6,8, содержащего 0,04% азида
кали . Уксусной кислотой рН довод тдо 6,8. К реакционной смеси прибавл ют очищенные тимидинфосфорилазу (10,000 ед.) и пу- риннуклеозидфосфорилазу (20,000 м.ед,), соединенные с DEAE-целлюлозой (Whatman). Полученную суспензию перемешивают при 35°С в течение 8 ч, фильтруют и фильтрат выдерживают при 20°С в течение ночи. После оттаивани  фильтрат нанос т на колонку 2,5 х 10, наполненную дауэкс-1-гид- роксидной смолой. Продукт элюируют водой . Фракции, содержащие продукт, объедин ют и хроматографируют на колонке , содержащей смолу XAD-2 (2,5 - 20 см). Затем продукт элюируют 350 мл воды, а далее метанолом. Фракции, содержащие продукт, раствор ют в воде и после лиофилизовани  получают 0,459 г 6-циклопентиламинопу- рин-2 ,3 -дидеоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,05 гидрата (т.пл. 88°С).
Вычислено, %: С 59,21; Н 6,99; N23,02.
Ci5H2iN502 0,05Н20
Найдено, %: С 59 24; Н 7,05; N 22,95.
Пример17. 2-Амино-6-метоксипурин- 9-/2-D-21, з -дидеоксирибофуранозид.
2-Амино-6-метоксипурин (3,0 ммоль, 0,5 г полученного из 2-эмино-6-хлорпурина (Aldrlch Chemical Co, Milwaukee Wl и мета- нола), и 3-деокситимидин (4,50 ммоль, 1 г) раствор ют в 10 мл смеси диметилсульфок- сид 11,11-диметилформамид 1 :1 с последующим разбавлением 30 мл 10 мМ калийфосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 0,04% амида кали . К реакционной смеси прибавл ют очищенные тимидинфосфорилазу (10,000 м.ед.) и пуриннуклеозид- фосфорилазу (20,000 м.ед.), абсорбируемые на 10 мл DEAE-смоле, и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через 8 ч ре- акционную смесь фильтруют и фильтрат нанос т на колонку 2,5 х 10см, содержащую доуэкс - 1-гидроксид. Фракции, содержащие продукт, сгущают и довод т до объема 70 мл. Указанную пробу нанос т на колонку 2,5x20 см, заполненную амберлитовой смолой XAD-2. Колонку промывают большим объемом воды, а продукт элюируют метанолом . Фракции, содержащие продукт, объедин ют и после лиофилизовани  получают 2-амино-б-метоксипурин-9-/3-О-2 , 3 -дидеоксирибофуранозида .
Вычислено, %: С 49.81; Н 5,70; N26,40;
CiiHi5N50.j
Найдено, %: С 49,70; Н 5,72; N 26,34.
П р и м е р 18. 6-н-Пропоксипурин-9-/ - D-21, 3-дидеоксирибофуранозид.
6-н-Пропоксипурин (0,5 г, 2.8 ммоль Sigma Chemicals Co. St Louis МО) и 3-деокситимидин (0,96 г. 4,2 ммоль) раглвоо ют в 5 мл диметилсульфоксида и 5 мл N. N-диме- тилформамида. В реакционную смесь прибавл ют 30 мл ММ калийфосфатного буфера, рН 6,8,содержащего 0,04% азида кали , и очищенные тимидинфосфорилаэу (10,000 м.ед.) и пуриннуклеозидфосфорила- зу (20,000 м.ед.), абсорбируемые в 10 мл DEAE-целлюлозной смоле, и полученную суспензию перемешивают при 35°С в течение 7 ч. Смолу удал ют из реакционной смеси центрифугированием и надосадочную жидкость нанос т на колонку со смолой AGI- Х2 (ОН форма), 2,5 х 10 см, соединенную с колонкой на смоле XAD-2, 2,5 х 20 см. Указанные колонки промывают 500 мл воды и полученный продукт элюируют метанолом. Продукт раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, Зх 50 см. использу  смесь хлороформ: метанол (9 : 1 по объему ). После лиофилизации получают 0,554 г 6-н-пропоксипурин-9-/Н 2 , З -дидеоксири- бофуранозида, который анализируют в виде 0,3 гидрата.
Вычислено, %: С 55,04; Н 6,61; N 19,75;
Ci3Hi8N403 0,ЗН20
Найдено, %: С 55,05; Н 6,61; N 19,72
Пример19. 6-н-Бутоксипурин-9-/ -0- 2 ,-3 -дидеоксирибофуранозид
6-н-Бутоксипурин (0,5 г 2,6 ммоль, Sigma Chemicals Co, St Louis МО) и 3-деокситимидин (0,70 г, 3,1 ммоль) суспендируют в 100 мл 10 мМ калийфосфатного буфера рН 6,98, содержащего 0,04% азида кали . К реакционной смеси прибавл ют очищенные пуриннуклеозидфосфорилазу (3,500 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (800 м.ед.) и полученный раствор перемешивают при 32°С. Через 7 дней реакционную смесь фильтруют и фильтрат нанос т на колонку, содержащую смолу AG-I-X2 (ОН-форма) 2,5 х 10 см. Продукт элюируют 90% водным раствором метанола . Растворитель удал ют в вакууме из указанного продукта и остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем , 2,5 х 80 см, использу  смесь хлороформ: метанол (8,2 по объему). Продукт раствор ют в воде и нанос т на колонку, содержащую смолу XAD-2. 2.5 х 20 см. Колонку промывают 500 мл воды, а затем метанолом . После лиофилизации получают 0,276 г б-н-бутоксипурин-д- О 1, З1-дидеоксирибофуранозида (т.пл. 55°С).
Вычислено, %: С 57,72: Н 6,90: N 19,17. CuH2oN j03
Найдено, %: С 57,86; Н 7,29; N 18,83. Пример 20. 6-Циклопропилметокси- пурин-9-у9-0-2 , 3 -дидеоксирибофуранозид.
6-Циклопропилметоксипурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы у 6-хлорпурина (Sigma Chemicals Co, St Louis МО) алкоксильным анионом, образованным при взаимодействии гидрида и цик- лопропилметилового спирта.
б-Циклопропилметоксипурин (0,505 г, 26,5 ммоль) и 2,3-дидеокситимидин (0,908 г, 40,1 ммоль) подвергают взаимодействию и разделению на смоле AG I-X2 (ОН-форма) и XAD-2, как описано в примере 18. Фракции, содержащие продукт, раздел ют флэш-хроматографией в колонке с силикагелем, 3 х 50 см, использу  смесь ацетонитрил : вода (98 : 2, по объему). После лиофилизации получают 0,496 г 6-циклопропилметоксипу- РИН-9-Д-О-21, З -дидеоксирибофуранозида , Вычислено, %: С 57,92; Н 6,25; N 19,30. С14Н1в№Оз
Найдено, %: С 57,99; Н 6,28; N 19,27, Пример21. 6-Циклопентилоксипурин- 9-/5-D-21, З -дидеоксирибофуранозид.
6-Циклопентилоксипурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы у 6-хлорпурина (Sigma Chemicals Co, St Louis М0)лкоксильным анионом, полученном при взаимодействии гидрида натри  и циклопентанола.
6-Циклопентилоксипурин (0,506 г 2,48 ммоль) и 3-деокситимидин (0,856 г, 3,78 ммоль) подвергают взаимодействию и раздел ют на смоле AG-I-X2 (ОН-форма) и XD-2 по методике примера 18. Растворитель удал ют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток раздел ют флэш-хрома- тог рафией на колонке с силикагелем, 3 х 50 см, использу  смесь хлороформ: метанол (95 : 5, по объему). После лиофилизации вы-, ходит 0,385 г б-циклопентилоксипурин-9-/3- D-2 , 3 -дидеоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,15 гидрата.-
Вычислено, 58,68; Н 6,66; N 18,257 С15Н2о№Оз 0,15Н20 Найдено, %: С 5 8,61; Н 6,53; N 18,25. П р и м е р 22, 6-Циклогексилоксипурин- 9-/2-D-21, з -дидеоксирибофуранозид.
6-Циклогексилоксипурина получают нуклеофильным замещением хлорной группы в 6-хлорпурине (Sigma Chemicals,- St Louts МО) алкоксильным анионом, образуе- мым при взаимодействии между гидридом натри  и циклогексанолом.
6-Циклогексилоксипурин (0,50 г, -2,29 ммоль) и 3-деокситимидин (0,776 г, $А2 ммоль) хроматографируют на колонке со смолой AG-I-X2 (ОН-форма) и XAD-2 по методике , описанной в примере 18, за исключением того, что дополнителььно к 5 мл диметилсульфоксида и 5 мл N, N-диметилформамида прибавл ют 10 мл глима и используют 70 мл 10 мМ калийфосфатного буфера , рН 6,8, содержащего 0,04% калийазида. После лиофилизации выходит 0,102 г 6-циклогексилоксипурин-9-/3-0-2 , З1- дидеоксирибофуранозида (т.пл. 105°С), который анализируют в виде 0,2 гидрата.
Вычислено, %: С 59,59; Н 7,01; N 17,40.
С1бН22М4Оз 0,2Н20.
Найдено. %: С 59,69; Н 6,93; N 17,27.
П р и м е р 23.6-Циклобутиламинопурин- 9-/3-D-21, З -дидеоксирибофуранозид.
6-Циклобутиламинопурин (0,510, 2,62 ммоль) и 3-деокситимидин (0,896 г, 3,96 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонке со смолой AG-I-X2 (ОН- форма) и смолой XAD-2 по методике, описанной в примере 18. Растворитель удал ют из фракций, содержащих продукт, и остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке со силикагелем, 3 х 50 см, использу  смесь хлороформ: метанол (9 ; 1). После лиофилизации выходит 0,524 г 6-цик- лобутиламинопурин-9-уЗ-О-2 , з -дидеокси- рибофуранозида (т.пл. 96 - 98°С).
Вычислено, %: С 58,12; Н 6,62; N 24,20.
C14H19N502
Найдено, %: С 58,19; Н 6,65; N 24,16.
Пример 24. 6-Диэтиламинопурин-9- /3-D-21, З1 -дидеоксирибофуранозид.
б-Диэтиламинопурин получают нуклеофильным замещением хлорной группы в 6- хлорпурине (Sigma Chemicals, St Louis МО) аминогруппой диэтиламина.
6-Диэтиламинопурин (0,24 г,1,28 ммоль) и 3-деокситимидин (0,463 г, 2,04 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонке с AG-I-X2 (ОН-форма) и XAD-2 по методике, описанной в примере 18. Растворитель удал ют в вакууме из фракций, содержащих продукт, а остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, 5 х 20 см, использу  хлороформ , метанол (9 : 1 по объему). Растворитель удал ют в вакууме из фракций , содержащих продукт, и остаток раздел ют флэш-хроматографией на второй колонке с силикагелем 2,5 х 50 см, использу  этилацетат. Полученную смолу помещают во флакон с ацетоном и после лиофилизации получают 0,98 г б-диэтиламинопурин-9- -D- 2 з -дидеоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,25 воды и 0,20 ацетона .
Вычислено, %: С 57,03; Н 7,44; N 22,78.
Ci4H2iNs02 0.2СзНеО 0,25Н20
Найдено, %: С 57,20; Н 7,39; N 22,72.
П р и м е р 25. 6-Пирролидинпурин-9-/ - D-2 , 3 -дидеоксирибофуранозид.
6-Пирролидинпурин получают нуклео- фильным замещением хлорной группы в 6- хлорпурине аминогруппой пирролидина.
6-Пирролидинпурин (0,500 г, 2,64 ммоль) и 3 -диокситимидин (0,901 г, 3,98 ммоль) раствор ют в смеси из 5 мл диметил- сульфоксида и 5 мл N, N-диметилформами- да. В реакционную смесь прибавл ют 30 мл 10 мМ калийфосфатного буфера, рН 6,8, содержащего 0,04% азида кали , и очищенные пуриннуклеозидфосфорилазу (20,000 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (10,000 м.ед.), асборбируемые в 10 мл DEAE-целлюлозной смолы,и затем перемешивают в течение 7 дней при 35°С. Смолу удал ют центрифугированием и надосадочную жидкость нанос т на колонку со смолой AGI-X2 (ОН-форма), 2,5 х 10 см, котора  соединена с колонкой, заполненной XAD-2, 2,5 х 20 см, Колонки промывают 500 мл воды и полученный продукт элюируют метанолом. После лиофилизации выходит 0,385 г 6-пирроли- динпурин-9-/5-0-2 , з -дидеоксирибофурано- зида, который анализируют в виде 0,05 гидрата (т.пл, 158- 159°С).
Вычислено, %: С 57,93; Н 6,63; N 24,13.
Ci4Hi9N502 0,05Н20
Найдено, %: С 57,92; Н 6,67; N 24,11
П р и м е р 26. 6-Морфолинопурин-9-/3- D-21, 3 -дидеоксирибофуранозид
6-Морфолинопурин получают нуклео- фильным замещением хлорного радикала в 6-хлорпурине (Sigma Chemicals, St Louis МО) аминогруппой морфолина.
6-Морфолинопурин (0,501 г, 2,44 ммоль) 3 -деокситимидин (0,842 г, 3,72 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографи- руют на колонке с AGI-X2 (ОН-форма) и XAD-2 по методике, описанной в примере 18. После лиофилизации выходит 0,292 г 6- морфолинопурин-9-/2-0-2 , 3 -дидеоксири- бофуранозида, который анализируют в виде 0,2 гидрата (т.пл. 97°С)
Вычислено, %: 54,43; Н 6,33; N 22,67.
СмЖэМбОз 0,20 НаО
Найдено. %: С 54,48; Н 6,28; N 22,52.
П р и м е р 27. 6-у, у-Диметилаллилами- нопурин-9-/3-О-2 , з -дидеоксирибофурано- зид.
6-у, у-Диметилаллиламинопурин (0,500 г, 2,46 ммоль Sigma Chemicals, St Louis МО) 3 -диокситимидин (0,752 г, 3,32 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографи- руют на колонке со смолой AGI-X2 (ОН-форма) по методике, описанной в примере 18. Растворитель удал ют в вакууме из фракций, содержащих продукт, а остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем. 3 х 50 см. использу  смесь
хлороформ; метанол (95 . 5, по объему) Фракции, содержащие продукт, з тем нанос т на колонку с XAD-2, 2.5 х 20 см. и элюируют из метанола. Полученную смолу помещают во флакон с ацетоном и после лиофилизации получают 0.455 г 6-у у-диме- тилэллиламинопурин-9-/3-В-2 . 3 -дидеокси- рибофуранозида, который анализируют в виде 0,45 воды и 0,20 ацетона.
Вычислено, %: С 57,99; Н7,21; N21,68 Ci5H2iN502 0,45Н20 0,2С3НбО Найдено, %: С 57,77; Н 6,91, N21.41. П р и м е р 28. 6-Фурфуриламинопурин- 9-/J-D-21, З -дидеоксирибофуранозид.
6-Фурфуриламинопурин (0,50%. 2,33 ммоль) (Sigma Chemicals, St Louis МО) и 3-деокситимидин (0,754 г,0 3,33 ммоль). подвергают взаимодействию и хроматогра- фируют на колонке с AGI-X2 (ОН-форма) и
колонке с XAD-2 по методике, описанной в примере 18. Растворитель удал ют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток раздел ют флэш-хроматографией в колонке с силикагелем, 5 х 50 см, использу 
смесь хлороформ: метанол (9 1, по объему). После лиофилизации выходит 0,303 г 6-фур- фуроламинопурин-9-/ -О-2 , 3 -дидеоксири- бофуранозида, который анализируют в виде 0.2 гидрата.
Вычислено. %: С 56,49; Н 5,50. N 21.96
CisHi7N503 0.2Н20 Найдено, %: С 56,50; Н 5,53; N 21,97. П р и мер 29. 6-Бензилмеркаптопурин- 9-/3-D-21, з -диде9ксирибофуранозид
6-Бензилмеркзптопурин (0,501 г 2,7
ммоль, Sigma Chemicals, St Louis МО) и 3- деокситимидин (0,704 г, 3,11 ммоль) подвергают взаимодействию по методике, описанной в примере 18, за исключением
того, что дл  растворени  пуринового основани  используют 10 мл глима. Растворитель удал ют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем , 3 х 50 см, использу  смесь хлороформ: метанол (95 : 5, по объему) Полученный продукт помещают во флакон с этанолом и после лиофилизации получают 0,304 г 6-бензилмеркаптопурин-9-/3-0-2 ,
3-дидеоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0.05 воды и 0,05 этанола (т.п/i. 81 -83°С)
Вычислено, %: С 59.43 Н 5 37: N 16,31; 39,28.
Ci7Hi8N402S 0.05Н20 O.OSCaHeO
Найдено, %: С 59.49; Н 5,38, N 16,32, S 9,30.
П р и м е р 30. 6-Анилинопурин-9-/ -0-2 . 3 -дидеоксирибофуранозид
6-Анилинопурин (0,500 г, 2,37 ммоль, Sigma Chemicals, St Louis МО) и 3-деоксити- мидин (0,752 г 3,32 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонке с AGI-X2 (ОН-форма) по методике, описанной в примере 18. Растворитель удал ют в вакууме из фракций, содержащих продукт и остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем 2,5 х 50 см, использу  смесь растворителей хло- форм: метанол (95 : 5. по объему). После лиофилизации получают 0,470 г 6-анилино- пурин-9-/5-0-2 , з -дидеоксирибофуранози- да, который анализируют в виде 0,05 гидрата (т.пл, 170 - 172°С),
Вычислено, %: С 61,55; Н 5,52; N 22,43. C16H17N502 0.05Н20 Найдено, %: С 61,57; Н 5,55; N 22,43. П р и м е р 31. 2-Амино-6-этоксипурин 9-yS-D-2 , з -дидеоксирибофуранозид.
2-Амино-б-этоксипурин (0,5 г, 2.8 ммоль, полученный нуклеофильным замещением хлорной группы в 2-амино-б хлорпурина, (Aldrich Chemical Co, Milwaukee Wi) алкок- сильным анионом в результате взаимодей- стви  гидрида натри  и этанола) и З -деокситимидин (0,950, 4,19 ммоль), подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (ОН-форма) и XAD-2 по методике, описанной в примере 18. Растворитель удал ют в вакууме из фракций, содержащих продукт, а остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, 5x20 см, использу  смесь хлороформ: метанол (9 :1, по объему). После лиофилизации получают 0,443 г 2 -амино-6- этоксипурин-9-/2-О-2 , З -дидеоксирибофу- ранозида, который анализируют в виде 0,3 гидрата (т.пл. 150°С, частичное плавление при 65°С).
Вычислено, %: С 50,63; Н 6,23; N 24,60. Ci2Hi7N503 0,ЗН20 Найдено, %: С 50,77; Н 6,21; N 24,63. П р и м е р 32. 2,6,8-Триаминопурин-9- /3-D-2 , 3 -дидеоксирибофуранозид.
2,6,8-Тиаминопурин (0,500 г, 3,0 ммоль) и 3-доекситимидин (1,02 г, 4.50 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (ОН-форма) и XAD-2, как описано -в примере 18. После лиофилизации выходит 0,148 г2,6,8-триами- нопурин-9-/3-0-2 , 3 -дидеоксирибофурано- зида, который анализируют в виде 0,7 метанола (т.пл. 154°С).
Вычислено, %: С 44,76; Н 6,24; N 34,08. CroHisNyOa 0.7СН40 Найдено, %: С 44,51; Н 5,95; N 33,78. Пример 33. 2-Амино-6-бензиламино- пурин-9-/2-0-2, З -дидеоксирибофуранозид.
2-Амино-6-бензиламинопурин (0.2 г, 0,8 ммоль), полученный нуклеофильным замещением хлорного радикала в 2-амино-6- хлорпурине (Aldrich Chemical Co, Milwaukee WI бензиламином) и 3 -деокситимидин (0,282 г, 1,2 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (ОН-форма) и XAD-2 - по методике, описанной в примере 18, за исключением того, что используют меньшее количество пуриннукулеозидфосфорилазы (10,000 м.ед.) и тимидинфосфорилазы (5,00 м.ед.), После лиофилизации получают 0,182 г 2- амино-6-бензиламинопурин-9-/ -0-2 . 3 -ди- деоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,60 метанола (т.пл. 92 - 94°С).
Вычислено, %:58,78; Н 6,28; N 23,37,
С1уН2оМб02 0.60СН/Ю
Найдено, %: С 58,60; Н 6,06; N 23,48.
Пример 34, 2-Амино-6-циклопропила- минопурин-9-/ -0-2 , 3 -дидеоксирибофуранозид .
2-Амино-6-циклопропиламинопурин (0,495 г, 2,1 ммоль, полученный нуклеофильным замещением хлорного радикала у 2- амино-6-хлорпурина (Aldrich Chemical Co, Milwaukee WI) циклопропиламином) и 3 -деокситимидин (0,73 г 3,2 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (ОН-форма) и XAD-2 - по методике, описанной в примере 18. После лиофилизации. получают 0,419 г 2-амино-6- циклопропиламинопурин-9-/3-0-2 , 3 -диде- оксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,3 гидрата (т.пл. 82 - 84°С).
Вычислено, %: С 52,80; Н 6,34; N.28.42.
Ci3HieN602 0,ЗН20
Найдено, %: С 52,83; Н 6,35; N 28,44.
Пример 35. 2-Амино-6-метиламинопу- РИН-9-/3-0-21, З -дидеоксирибофуранозид.
2-Амино-6-метиламинопурин (0,5 г 3,0 ммоль, полученный нуклеофильным замещением хлорного радикала у 2-амино-6- хлорпурина (Aldrich Chemical Co, Milwaukee wi)мeтилaминoм) и 3 -деокситимидин (0,893 г, 3,9 ммоль) суспендируют в 100 мл 10 мМ калийфосфатного буфера, рН 6,8, содержащего 0,04% азид кали . В реакционную смесь прибавл ют очищенные пуриннукле- озидфосфорилазу (2,880 м.е, д) и тимидин- фосфорилазу (1.200 м.ед.) и реакцию провод т при перемешивании при 33°С в течение 72 часов. Реакционную смесь нанос т на колонку с AGI-X2 (ОН-форма) 2,5 х 10 см и полученный продукт вымывают 90% водным раствором метанола. Растворитель удал ют в ваккуме и остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем , 2,5 х 30 см, использу  хлороформ:
:метанол (97 : 3 по объему). После лиофили- зации получают 0,3 г 2-амино-6-метилами- нопурин-9- -0-21, з -дидеоксмрибофурано- зида, который анализируют в виде гидрата (т.пл. 95°С, частичное плавление при 75°С).
Вычислено. %: С 48,66; Н 6,24; N 30.95.
CiiHieN602 0,4Н20
Найдено, %: С 48,57; Н 6,27; N 30,77.
П р и м е р 36. 2-Амино-6-н-пропиксипу- РИН-9-Д-0-21, з -дидеоксирибофуранозид.
2-Амино-6-нупропоксипурин (0,21 г, 1,11 ммоль, полученный нуклеофильным замещением хлорного радикала у 2-амино-6- хлорпурина (Aldrich Chemical Co, Milwaukee WI) алкоксильным анионом в результате взаимодействи  гидрида натри  и н-пропа- нола) и з -деокситимидин (0,293 г, 1,3 ммоль) суспендируют в 100 мл 10 мМ калийфосфат- ного буфера, рН 7, содержащего 0,04% азида кали . К реакционной смеси прибавл ют очищенные пурин ну клеозидфосфорилазу (2,880 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (1200 м.ед.) и затем перемешивают при 33°С в течение 48 ч. Реакционную смесь нанос т на колонку с AGI-X2 (ОН-форма) 2,5 х 5 см, и элюируют 90% водным раствором метанола . Растворитель удал ют в вакууме и остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем 2,5 х 30 см, использу  смесь хлороформ:метанол (9 : 1, по объему ). После лиофилизации получают 0,132 г 2-амино-б-н-пропоксипурин-9-/ -О-2 , 3 -ди- деоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,2 гидрата (т.пл. 70°С).
Вычислено, %: С 52,59; Н 6,59; N 23,59.
С1зН1эМ50з 0,2Н20
Найдено, %; С 52,52; Н 6,62; N 24,49.
П р и м е р 37. 6-Бензиламинопурин-9- /3-D-21, З -дидеоксирибофуранозид.
6-Бензиламинопурин (1 г, 4,44 ммоль, Sigma Chemicals, St Louis МО) и з -деокси- тимидин (1,0 г. 4,4 ммоль) суспендируют в 50 мл 15 мМ калийфосфатного буфера, рН 7,2. В реакционную смесь прибавл ют очищенные пуриннуклеозидфосфорилазу (2,000 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (7, 900 м.ед) и перемешивают при 25°С. Через 1 прибавл ют 6 мл диглима, и перемешивают при 37°С в течение 65 дней. Полученный фильтрат довод т до рН 10,5 гидроксидом аммони , затем нанос т на колонку с AGI-X2 (форма- формиата), 2x6 см. Полученный продукт элюируют 30%-м водным раствором пропа- нола. Затем продукт хроматографируют на колонке Р-2, 2,5 х 90 см, вымывают 30% водным раствором пропанола и после лиофилизации получают 0,063 г 6-бензиламино- пурин-9-/5М 2 , З1 -дидеоксирибофуранози- да, который анализируют в виде 0,5 гидрата (т.пл. 65°С).
Вычислено, %: С 61,06; Н 6.03; N 20.94. Ci7HigN502 O.SHzO Найдено, %: С 61,29; Н 6,21; N 20.69. Пример 38. 6-Изопропоксипурин-9-/3- 5 D-21. З -дидеоксирибофуранозид.
6-Изопропоксипурин (0,5 г 2,8 ммоль, Sigma Chemicals, St Louis МО) и 3 -деокси- тимидин (0,95 г, 4,2 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на 0 колонках с AGI-X2 (ОН-форма) и XAD-2 по методике, описанной в примере 18. Растворитель удал ют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток раствор ют в 30% водном растворе пропанола. Хроматог- 5 рафируют на колонке с G - 10,5 х 90, элюируют 30% водным раствором пропанола с выходом смолы, которую перенос т дл  лиофилизации во флакон с ацетоном. После лиофилизации получают 0,313 г 6-изопро- 0 поксипурин-9-Д-0-2 , з -дидеоксирибофура- нозида, который анализируют в виде 0,2 воды и 0,2 ацетона (т.пл. 75°С).
Вычислено, %: С 55,65; Н 6,73; N 19,09. С1зН1вМ4Оз 0,2СзНеО 0,2Н20 5 Найдено, %: С 55,65; Н 6,59: N 19,12.
Пример 39. 6-н-Пропиламинопурин- 9-/3-D-21, з -дидеоксирибофуранозид.
6-н-Пропиламинопурин (0,500 г, 2,81 ммоль, Sigma Chemicals, St Louis МО) и З1- 0 деокситимидин (0,957 г, 4,26 ммоль) подвергают взаимодействию и хроматографируют на колонках с AGI-X2 (ОН-форма) и ХО-2 по методике, описанной в примере 18 за исключением того, что 5 мл диметилсульфокси- 5 да замен ют дополнительной порцией 5 мл N, N-диметилформамида. Растворитель удал ют в вакууме из фракций, содержащих продукт, и остаток раздел ют флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, 3 х 50 0 см, использу  смесь хлороформ : этанол (9 : :1 по объему). После лиофилизации получают 0,499 6-н-пропиламинопурин-9-/ -О-2 . з -ди- деоксирибофуранозида, который анализируют в виде 0,7 гидрата.
5Вычислено, %: С 53,85; Н 7,09; N 24,15.
Ci3HigN502 0,7Н20 Найдено, %: С 53,93; Н 7,08; N 24.18. Пример 40. 6-Циклогексиламинопу- рин-9-Д-О-2 , 3 -дидеоксирибофуранозид. 06-Циклогексиламинопурин получают
нуклеофильным замещением хлорной группы 6-хлорпурина циклогексиламином.
6-Циклогексиламинопурин (1,0 г, 5 ммоль) и 3-деокситимидин ( 607 г, 9,1 5 ммоль) раствор ют в 25 мл 2-метоксиэтиле- нового простого эфира и 500 мл 10 мМ калий- фосфатного буфера, рН 7,2. Прибавл ют -очищенные пуриннуклеозидфосфооилазу (5,000 м.ед.) и тимидинфосфорилазу
(5.000 м.ед.) и тимидинфосфорилазу (3850 м ед.) и реакционную смесь перемешивают при 37°С в течение 7 дней. Затем реакционную смесь нанос т на колонку со смолой XAD-2 и тщательно промывают водой. Продукт элюируют 90% водным раствором метанола . Фракции, поглощающие УФ, сгущают и нанос т на колонку со смолой AGI-X2 (ОН-форма) 2 х 12 см и элюируют 30% водным раствором метанола. Продукт тщательно дополнительно хроматографиру- ют на колонках с Р-2, 2,5 х 90 см, и с С-10, 2,5 х 90 см и вымывают продукт из каждой колонки 30% водным раствором пропанола. После лиофилизации получают 0,093 г 6- циклогексиламинопурин-9-/5-0-2 . 3 -диде- оксирибофуранозида (т.пл, 70 - 92°С).
Вычислено, %: С 60,55; Н 7,30; N 22,07.
С1бН23№02
Найдено, %: С 60,37; Н 7,39; N 21.94.
П р и м е р 41. 6-Метиламинопурин-9-/3- D-2 3-дидеоксирибофуранозид.
6-Метиламинопурин (4, 31 ммоль, 1 г, полученный от Sigma Chernlcal Co, St Louis МО) и 3-деокситимидин (4,40 ммоль, 1 г суспендируют в 50 мл 10 мМ калийфосфат- ного буфера, рН 7 , содержащего 0,04% азида кали . В реакционную смесь прибавл ют очищенные тимидинфосфорилазу (2,000 м.ед. ) и пуриннуклеозидфосфо- рилазу (2,4000 м.ед.) и полученную суспензию перемешивают при 35°С. Через три дн  реакционную смесь выдерживают при -20°С. После оттаивани  смесь фильтруют и фильтрат нанос т на колонку 2,5 х 10 см, заполненную дауэкс-1-гидроксидом, Продукт элюируют из колонки 90% раствором метанола в воде (по объему). Фракции, содержащие продукт, хроматографируют дважды на колонке 5 х 90 см со смолой Bio Rad Р-2, использу  30% раствор н-пропано- ла в воде (по объему), фракции, содержащие продукт, сгущают и после лиофилизации получают 0,391 г 6 метиламинопурин-9-/ -0- 2 , 3 -дидеоксирибофуранозида, который анализируют в воде 0,1 гидрата.
Вычислено, %: С 52,62; Н 6,10; N 27,89.
CnHisNsOa -0,1H20
Найдено, %: С 62,75; Н 6,16; N 28,01.
Данные ЯМР - анализа: 34/с, 1Нв/, 8,12/с, 1Н, На/, 7,72/шир. 1Н, NH/, 6,23 / дд, 1Н, Hi/, 5,06/т., 1Н. , 4,10/м, Ж. Н4/, 3.58/-3.69./М.. 1Н, 5 СН2/, 3,45 - 3,55/м, Hi, 5(СН2/, 2,95/шир. ЗН, СН3/, 2,40/м, 2Н, и 2.07/м. 2Н, 3 СН2/
Активирусна  активность.
6-Циклопропиламинолурин-9-у -0-2 , З1- дидеоксирибофуранозид и 6-метиламино- пурин-9- -0-2 , 3 -дидеоксирибофуранозид
испытывали на активность против ВИЧ, в результате чего установлена активность против ВИЧ при концентрации 1 мкмоль. П р и м е р 42. б-/Циклопропилметиламино/-9- (2Д, 5.5.-тетрагидро-5-) (пивалои- локси/метил)-2-фурил)-9Н-пурин.
Соединение по примеру 6,6-/циклопро- пилметиламино/-9- 2Д, 55)-тетрагидро-5- (оксиметил)-2-фурил -9Н-пурин (0,322 г, 1,1
ммол ) раствор ют в 50 мл ацетонитрила, добавл ют 4-метиламинопуридин (10,5 мг, 0,1 ммол ) и триэтиламин (620 мкл, 4,4 ммол ) и колбу затем подвергают резкому охлаждению в ванне со льдом. Триметилуксусный ангидрид (450 мкл, 2,2 ммол ) раствор ют в 10 мл ацетонитрила и добавл ют капл ми в колбу в течение 15 мин Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Дополнительные аликвоты триэтиламина (620 мкл, 4,4 ммол ) и пи- валоилхлорида (250 мкл, 2,0 ммол ) добавл ют за 24 ч, 48 ч, 72 ч и 98 ч, После 120ч перемешивани  при комнатной температуре добавл ют дополнительно пивалоилхлорид (500 мкл, 4 ммол ) и триэтиламин (1,24 мкл, 8,8 ммол ) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь резко охлаждают метанолом , а растворители удал ют в вакууме.
Остаток суспендируют в 25 мл этилацетата и удал ют соли фильтрованием. Растворитель отгон ют в вакууме и остающийс  материал хроматографируют на Хроматроне с 2 мл пластинкой из силикагел , с применением смеси гексана с ацетоном (7 : 3); фрак- цию, содержащую целевой продукт, дополнительно очищают элюированием из колонки с силикагелем (2,5 х 40 см), использу  смесь дихлорметана с метанолом (98 :2).
Лиофилизаци  позволила получить 0,218 г
6-/циклопропилметиламин/-9-(2Д, 55)-тетрагидро-5- /пивалоилокси/метил/-2-фурил1
-9Н-пурина, в виде масла (52%-ный выход).
Вычислено, %: С 60,38; Н 7,33; N 18,35.
Ci9H27N503 0,25Н20
Найдено, %: С 60,49; Н 7,33; N 18,38. Данные ЯМР, 1Н ЯМР/200 МГц, диме- тилсульфоксид д 8,26 / вный сиглент, 2Н, Н2 и На/, 6,25 / мультиплет, 1Н, 1Hi /,4,25/
широкий 1Н, Н41, 4,16/ мультиплет 2Н, НБ и Нв11/, 3,36/ синглет, ЗН, М-СНз/, 3,21/ широкий,...,1Н, N-CHCH2CH2/; 2,48 / широкий , 2Н, Нз и Нз /; 2,11/ мультиплет. 2Н, На и Н2 /, 1,08 / синглет, 9Н, с/ СНз/з/.
0,84 и 0,70/ 2 мультиплет, 2Н каждый, N- СН/СН2//СН2/.
П р и м е р 43. . 55/-5-/Ацетокси- метил/-тетрагидро-2-фурил -б-циклопропи- лметиламино -9Н-пурин
6-/Циклопропилметиламино/-9Н-(2Р, 55)-тетрагидро-5-/оксиметил/ -2-фурил - 9Н-пурин (0,290 г, 1 ммоль/, 4-диметилами- нопиридин (10,2 мг, 0,1 ммол ) и триэтиламин (620 мкл, 4,4 ммол ) раствор ют в 50 мл ацетонитрила. Колбу подвергают резкому охлаждению в ванне со льдом и добавл ют ацетилхлорид (1500 мкл, 2,1 ммол ). Реакционную смесь довод т до комнатной температуры и перемешивают 4 ч. Добавл ют дополнительные аликвоты триэ- тиламина (620 мкл, 4,4 ммол ) и ацетилхло- рида (150 мкл, 2,1 ммол ) и реакционную смесь перемешивают всю ночь. Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в ваккуме. Остаток суспендируют в 25 мл этилацетата и соли удал ют фильтрованием. Растворитель выпаривают в вакууме и остающийс  материал хроматографируют на хроматроне (4 мм пластинка из силикагел ) с применением смеси гексана с ацетоном (7 : 3). Лиофили- заци  дает 0,174 г 9-(2Ј, 53)-5-(ацетоксиме- тил-тетрагидро)-2-фурил -6-/циклопропил- метиламино/ -9Н-пурина в виде масла (выход 51%),
Вычислено, %: С 56,31; Н 6,53; N 20,52.
Ci6H2iN503 0,55Н20
Найдено, %: С 56,26; Н 6,50; N 20,50.
Данные ЯМР, 1Н ЯМР /200 МГц, диме- тилсульфоксид-de) б 8,31 и 8,29 / 2 синглет, 2Н, Н и Не/, 6,29/мультиплет, 1Н, Hi / 4,32/широкий, 1Н, Из /, 4,16 /мультиплет, 2Н, Hs и Н5П/, 3/6 3,38 / синглет, ЗН, N- СНз/, 3,25/ широкий/ 2Н, N-CbL CH2 СН2/, 2,5 / широкий, 2Н, Нз1 и , 2,14 /мультиплет , 2Н, Н2 и Н2 /, 2,98 / синглет, ЗН, СНзСОО/, 0,88 и 0,73/2 мультиплет, 2Н каждый , N-CH СЫ2 СН2/
П р и м е р 44. 6-/Циклопропилметила- мино/-9-(2Р., )-5-/(гексаноилокси)-ме- тил/-тетрагидро-2-фурил -9-пурин.
6-/ Циклоп роли л метилами но , 53/тетрагидро-5-/оксиметил/-2-фурил1-9Н- пурин (0,503 г, 1,7 ммол ) триэтиламин (2.0 мл, 14 ммолей) и 4 метиламинопиридин (10 мг, 0,1 ммол ) раствор ют в 50 мл ацетонитрила . Добавл ют гексаноилхлорид (980 мкл, 7,0 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 25 мл этилацетата и нерастворившиес  соли удал ют фильтрованием . Остаток после выпаривани  этилацетата раствор ют в метаноле и пропускают через колонку (4,8 х 13 см) с силикагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, соедин ют , концентрируют и хроматографируют на хроматроне (4 мм пластинка из си ликагел ) с применением смеси гексан  с ацетоном (8 : 2). Продукт допопнптплыю очищают на хроматроне (2 мм пластинка из 5 силикагел ) с применением смеси хлороформа с ацетоном (99 : 1). Лиофилизаци  дает 0,268 г 6-/циклопропилметиламино-9- (2R, 53)5-/(гексаноилокси)-метил/- тетра- гидро-2-фурил -9Н-пурина в виде масла
0 (40%-ный выход).
Вычислено. %: 61.71; Н 7,56; N 17,99. C2oH29N503 ЮН20 Найдено, %: С 61,81; Н 7,58; N 17,92. Данные ЯМР 1Н ЯМР /300 ГМц, диме5 тилсульфоксид-de/ д 8,30 и 8,28/ 2 синглет, 2Н, Н2 и На/; 6,28 / мультиплет, 1 Н, Дж 6,3 Гц, Дж 4,2 Гц, Hi/; 4,30 ;/ широкий 1Н, Н/ 4,23 / мультиплет, 2Н, Н5 и Нг, /, 3,38 / синглет, ЗН, N-СНз/; 3,24 / мультиплет 1Н,
0 N-CH.CH2 СН2/; 2,51 /широкий 2Н. Нз и . 2,22 / мультиплет, Н2 и 2.14 / мульти- плет2Н,ООСОН2СН2/СН2/ СНз/, 1,45/виды мы и пентет, 2Н, Дж 7,3 Гц, ООССН2СН2/СН2/2СНз/: 1,20 / мульти5 плет, 4Н, ООССН2/СН2/СН2/2СН3, 0,88 и 0,73 /2 мультиплет, 2Н каждый, N-CH СН2СН2/и 0,82/триплет, ЗН, Дж 6,8 Гц, ООССН2СН2/2СНз/.
Пример 45. 6/Циклопропилметилами0 но/-9- 2Р, 53)-5-/нонаноилокси/.
6-/Циклопропилметиламино/-9-(2Н, )-5/оксиметил/-2фурил -9Н пурин (0,998 г, 1,7 ммол ), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,1 ммол ) и триэтиламин (2,0 мл. 14
5 ммолей) раствор ют в 50 мл ацетонитрила Добавл ют нонаноилхлорид (2.26 мл. 7.0 миллимолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь охлаждают метанолом и
0 растворители выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 25 мл этилацетата и нерастворившиес  соли удал ют фильтрованием . После выпаривани  этилацетата остаток раствор ют в метаноле и пропускают
5 через колонку (4,8 х 13 см) с силикагелем. Фракции, содержащие целевой продукт, соедин ют , концентрируют и хроматографируют на хроматроне (4 мм пластинка из силикагел ) с применением смеси гексана с
0 ацетоном (80 : 20). 2 отдельных последовательных пропуска на хромагроне (4 мм пластинка из силикагел ) с применением смеси хлороформа с ацетоном (80 20) Две отдельные последовательные очистки на Хроматро5 не с использованием смеси хлороформа и ацетона (95 ; 5) и смеси гексана с ацетоном (85 : 15) с последующей лпофилизацией дали 0,236 г 6-/циклопропилметиламино/-9-{(2Ј 53)-/(5-нонаноилокси)-метил/-тетрагидро2-фурил -9Н-пурина в виде масла (выход 32%).
Вычислено, %: С 63,91; Н 8,23; N 16,20,
C23H35N503 0.15Н20
Найдено, %: С 63,73; Н 8,05; N 16,05. Данные ЯМР; 1Н ЯМР/300 МГц, диме- тилсульфоксид de/ 5 8,29 и 8,28/2 синглет, 2Н, № и Не/ 6,28/ двойной дуплет 1Н, Дж, 4,5 Гц, Дж 5,9 Гц, Hi/,4,21 /широкий, 1Н, Н4/ 4,17 /т, 2Н, Hs1 и . 3,38/ S, ЗН, N-СНз/. 3,24/b,1H, N-CHCHzCHa/i 2,51 широкий/ 6,2 Н, Нз1 и Нз /: 2,24/ мультиплет, 2Н, На и Н2 /, 2,16 / мультиплет, 2Н, ООССН2СН2/ СН2/5 СНз/. 1,45/ широкий 2Н. СООСН2-/СН2/-5 СИ//- 1,22 /широкий, ЮН, ООССН2СН2/СН2/5СНз/ 0,88 и 0,72 /2 мультиплет 2Н, каждый, N-CHCHaChte/, 0,83 триплет, ЗН Дж 6.7 Гц, ООССН.2СН2/СН2/5СНз/.
Пример 46. 6-/Циклопропилметила- мино/-9-{2 В, 55)-5/-гектаноилокси/-метил- тетрагидро-2-фурил -ОН-пурин.
6-/Циклоп ропил метил амино/-9-(2Л, Б тетрагидро-б /оксиметил/ -фурилЗ-ЭН- пурин (0,310 г, 1,1 ммолей), 4-диметилами- нопиридин (10 мг, 0,1 ммол ) и триэтиламии (1,0 мл, 7 ммолей) раствор ют в 50 мл ацето- нитрила. Добавл ют гептаноилхлорид (800 мкг, 5,0 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют и пропускают через колонку (4,8 х 13 см) с силикагелем. Фракции, содержащие продукт, соедин ют, концентрируют и помещают на препаративные пластинки (20 х 20 х 0,2 см) и силикагел . Пластинки про вл ют смесью хлороформа с ацетоном (80 : 20), Продукт соскабливают с препаративной пластинки (Rf 0,5) и элюируют из силикагел  этанолом. После выпаривани  растворител  продукт допол- нительнЪ очищ ают на хроматроне (2 мм пластинка из силикагел ) смесью гексана с ацетоном (80 : 20). Лиофилизаци  позвол ет получить 0,227 г 6-/циклопропилметилами- но/-9-(2Р., 55)5-(гектаноилокси)метил/- тетрагидро-2-фурил -9Н-пурина в виде масла (выход 51%).
Вычислено, %: С 62,54; Н 7,80; N 17,36.
C2iH3iNg03 0.10Н20
Найдено, %; С 62,56; Н 7,79; N 17,28.
Данные ЯМР: Н ЯМР/200 МГц, диме- тилсульфоксид-йб/ 5 8,27 и 8,26/ 2 синглет, 2Н, Н2 и На/, 6,26/ мультиплет, 1Н, Hi/: 4,26 / широкий 1Н, Н4/, 4,15 / мультиплет, 2Н, Hs1 и Н5 3,36/ синглет, ЗН, М-/СНз/; 3,24 /широкий, 1Н. N-CH, СН2, СН2/; 2,48/ широкий , 2Н, Из и . 2,17/мультиплет-4Н,
Н2 и На ООССН2/СН2/4 СНз/; 1,42 / широкий , 2Н, ООССН2СН2/СН2/2СНз/; 1,19/ широкий 6Н, ООСС/СН2/2-/СН2/3, СНз/, 0,85 и 0,71 /2 мультиплет, 2 Н каждый, N-CH
СН2СН2/; и 0,80 / триплет ЗН, J - 6,9 Гц, ООС / СН2/5СН.З/
П р и м е р 47. б /Циклопропилметила4- мино/-9-(2 55)-5-/(метоксиацетокси)-ме- тил/-тетрагидро-2-фурил -9Н-пурин,
6-/Циклоп роли л метил амин о/-9-(2R, 55Г)тетрагидро-5-/оксиметил-2-фурил -9Н- фурил (0,319 г, 1,1 ммол ), 4-диметиламино- пиридин (10 г, 0,1 ммол )итриэтиламин (1,0 мл, 7 ммолей) раствор ют в 50 мл ацетонитрила . Добавл ют метоксиацетилхлорид (460 мкм, 5,0 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме.
Остаток раствор ют в ацетоне и пропускают через колонку (4,8 х 13 см) с силикагелем. Элюент, поглощающий ультрафиолетовое излучение, концентрируют и раздел ют на хроматроне (4 мм пластинка из силикагел )
с применением смеси хлороформа с ацетоном (95 : 5). Растворители удал ют в вакууме , а остаток дополнительно очищают на препаративной пластинке из силикагел  (20 х 20 х 0,2 см). Дл  про влени  используют смесь хлороформа с ацетоном (70 ; 30). Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагел  этанолом . Лиофилизаци  дает 0,217 г 6-/цикло- пропмламинометиламино/9-(2Ј, 55)-/(метоксиацетокси )-метил/-тетрагидро-2-фурил - 9Н-пурина в виде масла (53%-ный выход). Вычислено, %: С 55,26; Н 6,52; N 18,95. Ci7H23Ns04 0.45Н20 Найдено, %: С 55,17; Н 6,38; N 18,34.
Данные ЯМР: 1Н ЯМР /200 МГц, диме- тилсульфоксид de / (5 8,30 и 8,26 / 2 синглет, 2Н, Н2 и Нз/ 6,27/  вный триплет, 1Н, Hi /, 4,31 /широкий 1Н, ИА /, 4,21/ широкий 2Н, Hs и Нв /, 3,99/  вный дублет. 2Н,
ООССНаОСНз/. 3,37/ синглет ЗН, М-СНз/ 3,25 / синглет, ЗН, ООССН2ОСНз/, 3,19 / широкий 1Н, N-CH.CH2CH2/, 2,46 / широкий , 2Н, Нз и , 2,12 /мультиплет, 2Н, Н2 и Нл/; 0,87 и 0,73/2 мультиплет, 2Н каждый,
N-(fH CH2-CH/2.
П р и м е р 48. б-/Циклопропиламино/- 9-// 2Д, 5.S./-5-// изобутироилокси/метил/- тетрагидро-2-фурил/9-Н-пурин.
6-/Циклопропилметиламино/-9-//(2Р,
55)тетрагидро-5-/оксиметил/-2-фурил/-9Ц -пурин (0,321 г, 1,1 ммол ), 4-диметиламино- пиридин (10 мг, 0,1 ммол ) и триэтиламин (1,0 мл, 7 ммолей) раствор ют в 50 мл ацето- нитрила. Добавл ют ангидрид изомасл ной
кислоты (830 мкг, 5,0 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в ацетоне и пропускают через колонку (4,8 х 13 см) с силикагелем Фракции, содержащие продукт , соедин ют, концентрируют и помещают на препаративные пластинки из силикагел  (20 х 20 х 0,2 см), Пластинки про вл ют в смеси хлороформа с ацетоном (80 : 20). Продукт соскабливают с препаративной пластинки (Rf 0,5) и элюируют из силикагел  этанолом. После выпаривани  растворител  продукт дополнительно очи- щают на хроматроне (пластинка из силикагел  2 мм) с применением смеси гексана с ацетоном (80 : 20). Лиофилизаци  дает 0,277 г 6-/циклопропилметиламино/-9-//2Н, 5S/- 5-//изобутироилокси/-метил/-тетрагидро- 2-фурил/-9Н-пурина в виде масла (выход 69%).
Вычислено, %: С 59,26; Н 7,07; N 19,20.
Ci8H25N503 0,ЗОН20
Найдено, %: С 59,30; Н 6,92; N 19,05. - Данные ЯМР; 1Н ЯМР /200 МГц дейте- рированный хлоформ/ д 8,39 и 7,99/ 2 син- глета,2Н, Н2И Не/6,31 /мультиплет, 1Н, Hi1 /; 4,38/ широкий 1Н, Щ1/ 4,30 / мультиплет 2Н, Hs1 и Hs /, 3,46 / синглет, ЗН. М-СНз/, 3,22 / широкий 1Н, NCH, CH2CH2/. 2,56 / широкий, ЗН . Нз1, Н3 и ООСН// СНз/2/ 2,11/ мультиплет, 2Н, Н2( и , 1,16/дуплет , 6Н, Дж 7,0 Гц ООСН/ СНз/2/; 0,98 и 0,76/ 2 мультиплета, 2Н каждый, N-CH CH.2 СН2/.
П р и м е р 49. 6-/Циклопропилметилами- l HO/-9-/ 2В, 5S.7 5-/пентаноилоксиметил/- тетрагидро-2-фурил-9Н-пурин.
6-/Циклопропилметиламино/-/()- тетрагидро-5-(оксиметил)-2-фурил/- 9Н-пу- рин (0,624 г, 2,1 молл ), 4-диметиламино- пир идин (2,7 мг, 0,2 ммол  и триэтиламин (2,0 мл, 14 ммолей) раствор ют в 100 мл ацетонитрила. Добавл ют хлоранидрид ва- лерь новой кислоты (1,08 мл, 8,9 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь быстро охлаждают метанолом и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в ацетоне и пропускают через колонку (4,8 х 13 см) с силикагелем. После выпаривани  растворител  продукт дополнительно очищают на хроматроне (4 мм пластинка из силикагел ) с применением смеси гексана и ацетона (85; 15). Фракции, содержащие целевой продукт, соедин ют, концентрируют и помещают на препаративные пластинки (120 х 20 х 6,2 см) из силикагел .
Пластинки про вл ют в смеси хлороформа и ацетона (80 : 20). Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагел  этанолом. Затем продукт очищают с помощью испарительной хроматографии в колонке (2,5 х 40 см) с силикагелем с применением смеси хлороформа с ацетоном (95 : 5). Лиофилизаци  приводит к получению 0,463 г 6-/циклопропилме- тиламино/-9-{(2 55}-5-/пентаноилоксиме- тил/-тетрагидро-2-фурил -9Н-пурина в виде масла (выход 58%).
Вычислено, %: С 60,38: Н 7,33: N 18.53
CigH27Ns03 0,25Н20
Найдено, %: С 60,66; Н 7,36: N 18.14.
ЯМР данные, 1Н ЯМР /300 МГц, диме- тилсульфоксид de /68.30 и 8,28/ 2 синглета. 2Н, Н2 и Hs// дуплет, дуплет, 1Н, Дж 4,1 Гц,Дж 6,3 Гц, Hi,4,29 / широкий Ж, , 4,18 / мультиплет, 2Н, Hs1 и , 3,38 /синглет , ЗН, М-СНз/; 3,25 /широкий, 1Н. N-CH. СН2, СН2/, 2,51 / широкий, 2Н, Нз , и Нз /, 2,22 / мультиплет, 2Н. ООССН.2СН2СН2СНз/, 2,13 / мультиплет, 2Н, Н21 и Н2 /, 1,44 / мультиплет, 2Н, СООСН2 СН2СН2СНз/. 1,23 / мультиплет, 2Н, ООССН2 СН2СН2СНз 0,89 и 0,74 / 2 мультиплета, 2Н каждый, N-CH СН.2СН2/. и 0,82 /триплет, ЗН, Дж 7.2 Гц ООССН2 СН2СН2СНз/
Пример 50. 6-/Циклопропилметила- мино/-9-/(2Р, 55)-5-/пропаноилокси/-мс- тил-1 /тетрагидро-2-фурил-9Н-пурин.
5- /Циклоп роли л мети лам и но /-9- /(, 5.5)-тетрагидро-5(оксиметил)-2-фу рил /-9 Н- пурин (0,369 г, 1,3 ммол ) -4-диметиламино- пиридин (10 мг, 0,1 ммол ) и триэтиламин (2,0 мл, 14 ммолей) раствор ют в 50 мл ацетонитрила . Добавл ют пропионилхлорид (450 мкл, 5,2 ммол ) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь быстро охлаждают метанолом и растворитель выпаривают в вакууме .
К остатку добавл ют этилацетат и нерастворившиес  соли удал ют фильтрованием . Затем фильтрат помещают в колонку (4,6 х 13 с мм) с силикагелем и элюируют метанолом, После выпаривани  растворител  продукт элюируют на пластинке Хро- матрона (4 мм силикагель) с применением смеси гексана с ацетоном (75 : 25). Фракции, содержащие целевой продукт, соедин ют, концентрируют и дополнительно хроматог- рафируют на хроматроне (2 мм пластинка из силикагел ), используют смесь хлороформа и ацетона (95 :5), содержащие продукт фракции помещают на препаративные пластинки из силикагел  (20 х 20 х 0,2 см), которые затем про вл ют смесью хлороформа с ацетоном (85 . 15). Окончательной очистки достигают посредством третьей очистки на хроматроне (2 мм пластинка из силикагел ) с применением смеси гексана и ацетона (80: : 20). Лиофилизаци  приводит к образованию 0,178 г б-/циклопропилметиламино/-9- 2Д, 5 }-5-/пропаноилоксм-мет ил-1 - тетрагидро-2-фурил -9Н-пурина в виде масла (выход 39%).
Вычислено, %: С 58,51; Н 6,76; N 20,07,
С17Н2зМ50з 0,20Н20
Найдено, %: С 58, Н 6,78, N 19,90.
Н ЯМР /200 МГц, диметилсульфоксид- de Id 8,28 и 8,26/ 2 синглета, 2Н, Н2 и Не/. 6,26 / мультиплет, 1Н, Hi/ 4,28 / широкий, 1Н, Н4/, 4,14/ мультиплет, 2Н, Hs и ,3,36 /синглет, ЗН, N/-CH/3, 3,21 /широкий, 1Н, N-CHCH2CH2/ 2,48 / широкий, 2Н, Из и Нз /, 2,26 /квинтет, 2Н, Дж 7,7 Гц, ООССН2СН3/, 2,18/m, 2H, Н21 и , 0,96 /t, ЗН, J 7,5 Гц, ООССНаСНз/ и 0,84 и 0,70 / 2 мультиплета, 2Н каждый, N-CHCH2- СН2/.
П р и м е р 51. 6-(Цик/юпропилметилами- но)-9-((2, 55)-/(л-метилбензоилокси)ме- тил/тетрагидро-2-фурил)-9Н-пурин.
6-(Циклопропилметиламино-9-/(2Р, 5S)- тетрагидро-5-(оксиметил)-2-фурил/-9Н -пу- рин (0,295 г; 1,0 ммол ), 4-диметилзминопи- ридин (20 мг; 0,2 ммол ) и триэтиламин (2,0 мл; 14 ммолей) раствор ют в50 мл ацетонит- рила. Добавл ют n-метилбензоилхлорид и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь быстро охлаждают метанолом и растворители выпаривают в вакууме Остаток суспендируют в этилацетаге и нерастворившиес  соли отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и нанос т на препаративные пластинки из силикагел  (20 х 20 х 0,2 см). Пластинки про вл ют в смеси хлороформа с ацетоном (95 : 5). Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагел  этанолом. Продукт дополнительно очищают путем испарительной хроматографии на колонке (2,5 х 40 см) с силикагелем с применением смеси хлороформа с метанолом (98 : 2). Лиофилизаци  дает 0,330 г 6-/циклопропилметиламино/-9- /(2R., 55)-5-/(п-метилбензоилокси)-метил/- тетрагидро-2-фурил/-9 Н -пурина в виде масла (выход 78%).
Вычислено, %: С 63,89; Н 6,45; N 1-6,48. С22Н25М5Оз 0,20Н20 0,ЗОС2Н60 Найдено, %: С 64,10; Н 6,24; N 16,29. ЯМР данные: 1Н ЯМР / 200 МГц, диме- тилсульфоксид-de/ б 8,28 и 8,25/ 2 синглега, 2Н, Н2 и На/, 7,75 и 7,25 / 2 мультиплета, 2И каждый, ООССНбН, - СНз/. 6,28/ дуплет дуплет, 1Н.Дж 6,5Гц,Дж4.0Гц. Н2 /4,42
/широкий, ЗН Нд , Hs n Hs, 3,35/ синглет, ЗН, М-СНз/. 3,22 / широкий 1Н, N-CH СНаСН2/, 2,54 /широкий, 2Н, Нз и Нз / 2,35 / синглет ЗН, СОССНбН.4 - СНз/, 2,24
/мультиплет, 2Н, Н2 и Н2 /, 0,85 и 0,70 / 2 мультиплета 2Н каждый, N-CH СН2СН2/.
Пример 52. 6-/Циклопропилметила- мино/-9-(2Д, 55)-5-/(бензоилокси)метил/- тетрагидро-2-фурил/-9Н -пурин.
6-/Циклопропилметиламино/-9-/(2Н,
55)-тетрагидро-5(оксиметил)-2-фурил/-9Н- пурин (0,310 г 1,1 ммол ), 4 диметиламино- пиридин (27мг, 0,2 ммол ) и триэтиламин (1,1 мл, 8 ммолей) раствор ют в 50 мл ацетонитрила . Добавл ют бензойный ангидрид (0,92 г, 4,0 ммол ) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь быстро охлаждают метанолом и растворители выпаривают в
вакууме. Остаток суспендируют в зтилаце- тате и нерастворившиес  соли удал ют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и нанос т на препаративные пластинки из силикагел  (20 х 20 х 0,2 см). Пластинки про вл ют в смеси хлороформа с ацетоном (80 : :20). Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагел  этанолом. Продукт концентрируют, затем повторно нанос т на препаративные пластинки из силикагел  (20 х 20 х 0,2 см). Эти пластинки про вл ют в смеси дихлорметана с метанолом (90 : 10). Продукт соскабливают с препаративной пластинки и элюируют из силикагел  эталоном. Окончательна  очистка достигаетс  посредством испарительной хроматографии на колонке (2,5 х 90 см) с силикагелем с применением смеси дихлорметана с метанолом (90 : 10). Лиофилизаци  дает 0,342 г 6-(циклопропилметиламино)-9/ (2R, )-5-/(бензоилокси)метил/-тетрагид- ро-2-фурил/-9Н-пурина в виде масла. (Выход 78%).
Вычислено, %: С 63,24; Н 5,96; N 17,56. C2iH23Ns03 0,ЗОН20
Найдено, %: С 63,23; Н 5,95; N 17,50.
ЯМР данные. 1Н ЯМР /200 МГц, диме- тилсульфоксид-do/ (58,29 и 8,25 / 2 синглета , 2Н, Н2 и Не/. 7,86, 7,61 и 7,47/ 3 мультиплета, 5Н общий, 00 CCeHs/, 6,29 /,
дуплет, дуплет, IH, Дж 6,5 Гц, Дж 4,0 Гц, Hi /. 4,45 /широкий, ЗН, Н4 , Hs11/. 3,35 /синглет, ЗН, М-СНз/, 3,20 /широкий, 1Н, N-CH, СН2 СН2/, 2,52 /широкий, 2Н, Нз и ,22 /широкий, 2Н, Н2 и Н2Ч/, 0,83 и
0,69 /2-мультиплета, 2Н каждый, N- СНСН2СН2/.
П р и м е р 53, 6-/Циклопропилметила- мино/-9-/(2В, 5)-тетрагидро-5-/(4-нитро- бензоил)окси/-метил-2-фурил/-9Н-пурин.
6-/Циклопропилметиламинопурин-9-/ (2R, 53)-тетрэгидро-5-(оксиметил)-2-фурил/- 9Н-пурин (0,3, 0,96 ммол ) растовор ют в 10 мл ацетонитрила. Добавл ют триэтиламин (4,4 ммол ) и 4-диметиламинопиридин (0,0102 г, 0,086 ммол ) в 10мл ацетонитрила и содержимое охлаждают до 0°С. п-Нитро- бензоилхлорид (0,27 г, 2 ммол ) раствор ют в 7 мл ацетонитрила и полученный раствор добавл ют капл ми, поддержива  температуру реакционной смеси на уровне 0°С при перемешивании. Спуст  90 мин, растворитель удал ют и остаток раствор ют в метаноле . После добавлени  25 мл сухого силикагел  растворитель удал ют в вакууме и содержимое хроматографируют на колонке (4,9 х 28 см), содержащей силикагель. Подвижную фазу представл ет смесь хлороформа и метанола (95 : 5, соотношение объемов ). Фракции, содержащие продукт, соедин ют и последующее разделение про- звод т на хроматроне, снабженном 4 мм пластинкой из силикагел . Подвижной фазой служила смесь гексана, ацетона (7 : 3, соотношение объемов). Фракции, содержащие продукт, соедин ют и после лиофилизации получают 0,311 г 6-/цикло- пропилметиламино/-9-/(, 58)-тетрагид- ро-5/(4-нитробензоил)-окси/-метил-2-фур- ил-9Н-пурина.
Вычислено, %: С 57,53; Н 5,06; N 19,17;
C21H22N605
Найдено, %: С 57,50; Н 5,10; N 19,22.
ЯМР данные: 1ЯМР /2000 МГц, диме- тилсульфоксид-de/ б 8,05 - 8,29 /мульти- плет, 4Н / 0,8, 0,4 и 8,00 / 2 синглет, 2Н, Н2 и Нв /, 6,27 / мультиплет, 1Н, 1Hi /; 4,56 / широкий, 1 Н, Н / / мультиплет, 2Н, Hg и Hs /, 3,30 / синглет, ЗН. N-СНз/, 3,17 /широкий, 1Н, циклопропил СН/, 2,6 / широкий , 2Н, На и 2,14 / мультиплет, 2Н, Нз и Нз /, 0,87 и 0,79/2 мультиплета, 4Н. циклопропил СН2СН2/.
Пример 54. 6-(Циклопропилметилами- но-9-Х2Д, )-тетрагидро-5-(п-аминобензол- метил-2-фурил)-9Н-пурин.
6-/Цикропропилметиламино/-9-(2Ц, 55)-тетрагидро-5/п-нитробензоил-2-фурил /9Н-пурин (0,203 г, 0,463 ммол ) смешивают 10% палладием на активированном угле(0,1 г) и 4-диметиламинопиридином (0,0102 г, 0,086 ммол ) в метаноле (150 мл). Восстановление производ т в атмосфере азота при давлении 9,4 кг/см2 (52 фунта/кв. дюйм) в течение 6 ч. После удалени  твердых веществ фильтрат высушивают и остаток хроматографируют на силикагеле с подвижной фазой, представл ющей смесь хлороформа и метанола (95 : 5). Фракции, содержащие продукт, соедин ют и после удалени  растворител  получают 0.127 г 6-/циклопро- пи л метил амин 0/9-/(2 R, )-тетрагидро-5- /п-аминобензоилметил/2-фурил/-9Н-пур- ин, который анализируют с использованием 5 0,5 эквивалентов воды. Выход 66% Т.пл. 63°С. Тонкослойна  хроматографи : Rf 0,69 (силикагель, хлороформ, метанол) 9 : 1 а о 6,4° (С - 0,5, диметилформамид); ультрафиолетовый анализ: Дтах(Јх 10) при 0 рН 7,275,5 нм (32,2).
Вычислено, %: С 60,42; Н 6,04; N 20,13.
C21H24N603 0.5Н20
Найдено, %: С 60,54; Н 6,06; N 20,01. Данные ЯМР: 1Н ЯМР / 200 МГц, диме5 тилсульфоксид-de/ б 8,28 и 8,26 /синглет, 2Н. Н2 и Н8/. 7,56 /дуплет, 2Н, чДж 8,6 Гц,0а, d /, 6,51 /дуплет. 2Н Дж ,0Ь, с /, 6,27 /мультиплет, 1Н, HI /, 5,96 /широкий , 2Н МН2 /, 4,32 /мультиплет ЗН, Щ , Hs
0 /, 3,36 /синглет, ЗН, N-СНз /3,2 /широкий, 1 Н, N-CH, СН2, СН2/, 2,48 /широкий, 2Н, Нз1 и 2,17 /мультиплет, 2Н Н2 и Н21 /, 0,86 и 0.71 /2-мультиплета, 2Н, каждый, N-CH. СН2, СН2/.
5 Пример 55. 6-/ Циклопропилметила- мино/-9-/(2Р, 55)-те.трагидро-5-//(аце- тил)окси/-метил/-2-фурил/-9 Н-пу рин.
6-/Циклопропилметиламино/-9-/(2Ј. 5,5)-тетрагидро-5-/оксиметил /-2-фурил /-9
0 Н-пурин (0,312 г, 1 ммоль), раствор ют в 50 мл ацетонитрила. Добавл ют триэтиламин (4,4 ммол ) и 4-диметиламинопиридин (0,1 ммол ) и реакционную смесь охлаждают в ванне со льдом. Добавл ют ацетилхлорид
5 (2,1 ммол ) и реакционную смесь довод т до комнатной температуры. После перемешивани  в течение 4 часов дополнительно до- бавл ют триэтиламин (4,4 ммол ) и ацетилхлорид (2,1 ммол ). Реакционную
0 смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Добавл ют метанол (50 мл) и растворитель удал ют в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате и нерастворившиес  соли удал ют фильтрованием.
5 Продукт отдел ют на хроматроне с применением смеси гексана с ацетоном (7 : 3) 4 мм пластинка из силикагел . Лиофилиэаци  дает 0,174 г6-/циклопропилметиламино/-пурин- 9-/(2EL. 55)-тетрзгидро-5-//(ацетил)окси/0 метил/-2-фурил/-9Н-пуринз, который анализировали в виде 0,56 гидрата.
Вычислено, %: С 56,31; Н 6,53; N 20,52.
Ci6H2iN503 0,55Н20
Найдено, %: С 56,26; Н 6,50; N 20,50.
5ЯМР данные, 1Н ЯМР /200 МГц, диметилсульфоксид б/ (5 8,31 и 8,29 /2 синглета, 2Н, Н2 и На/, 6 ,29 /мультиплет, 1Н, Hi1 /. 4,32 /широкий, 1Н, Н4 /, 4,16 /мультиплет, 2Н. Hs1 и ,38 / синглет, ЗН. N-СНз/,
3,25 /широкий, IH, циклопропил СН /, 2,5 широкий 2Н, На и Н2 /, 2,14 /широкий, 2Н. Н3 и Нз 7 1,98 /синглет, ЗН, СНзСОО/, 0,88 и 0,75 /2 мультиплета, 4Н, циклопропил
СН2СН2/.
П р и м е р 56. 6-/Циклопропилметила- мино/-9-/(2Е. )-тетрагидро-5-/(фенилаце- тил)метил/-2-фурил/-9Н-пурин.
6-/Циклопропилметиламино/-9-(25, 55)-тетрагидро-5-/оксиметил/-2-фурил -9Н -пурин (0,5 г, 1,44 ммол ) раствор ют в 20 мл ацетонитрила, Добавл ют 4-диметиламино- пиридин (10,2 мг, 0,08 ммол ) и триэтиламин (620 мкл, 4.4 ммол ), после чего колбу быстро охлаждают в ванне со льдом в атмосфере азота. Фенилацетилхлорид (1,11 г, 7,2 ммол ) добавл ют в колбу капл ми в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч, Реакционную смесь быстро охлаждают метанолом и растворитель удал ют в вакууме, Остаток раствор ют в 2 мл смеси хлороформа с метанолом (9 : 1) и хроматографируют на колонке (5 х 15 см) с си лика гелем в примен емом растворителе. Содержащие продукт фракции дополнительно хромагог- рафируют на хроматографе с 2 мм пластинкой из силикагел  и про вл ют смесью гексана с ацетоном (7 : 3). Лиофилизаци  содержащей продукт фракции дает 0,459 г 6-/циклоп роли л метил амино/-9-/(2Н, 5S)- тетрагидро-5-/(фенилацетил)метил/-2-фур ил/-9Н-пурина в виде масла Выход 78%, т. пл. 25°С.
Вычислено, %: С 64,95; Н 6,18; N 17,19.
C22H25N503
Найдено, %: С 64,90; Н 6,20; N 17,10.
Данные ЯМР: 1ЯМР 200 МГц диме- тилсульфоксид-de / 3 8,29, 8,27 /синглет, 2Н, Н2 и На/. 7,23 /мультиплет, 5Н0/ 6,27 /мультиплет, 1 Н. HV/, 4,24 /мультиплет, ЗН, HV, Hs и Hs V, 3,61 /d. 2H, 1,5 Гц, СН2 /, 3,36 /S, ЗН, N-СНз/, 3.21/b. 1H, N- СНСН2СН2 /, 2,2 /о, 2,2 /Ь, 2Н. Нз1 и 2,12 /m, 2H, Н2 и Н2 /, 0,83 и 0,70 /2-муль- типлета 2Н каждый, N-CHCH.2CH2 /.
Основное преимущество соединений по изобретению в сравнении с прототипны- ми нуклеизодами, описанными в Bloorg. , состоит в их стабильности в крови, так соединени  по изобретению обладают усиленным терапевтическим действием за счет благопри тных фармакологических свойств, обусловленных лучшей стабильностью . Например, хороша  стабильность может увеличить продолжительность действи  соединени , если соединение не преобразуетс  сразу же после поступлени  в кровь
Таким образом, это соединение может про вл ть свойственное ему терапевтическое действие в течение длительного периода времени. Помимо этого, длительное врем  воздействи  позвол ет определить схему приема лекарственного средства с
большими интервалами.
Повышенную стабильность соединений по изобретению демонстируют данные, приведенные в таблице, которые показывают , что содержание прототипного соединени  б-метил-аминопурин-Э /З-О З1 -дидеоксирибофуранозида, описанного в Bioorg., указанном в качестве ссылки (пример 41), снижаетс  до 61% за 2 часа. Все соединени  по изобретению содержатс  в количестве свыше 80% в течение 4 часов , что свидетельствует о существенно большей стабильности в цельной человеческой крови.
Данные испытаний полученных соединении по стабильности в крови,
Препараты цельной венозной человеческой крови с добавлением стрептомицина, пенициллина и D-глюкозы инкубируют при 37°С вместе с 30 мкМ концентраци ми соединений , подлежащих испытанию. Аликвот- ные пробы отбирают через 10 мин, 2 ч и 4 ч, и анализируют путем жидкостной хроматографии высокого давлени , причем, проба, изъ та  через 10 минут, служит в качестве
контрольной пробы t 0. Результаты (выраженные в % вещества, оставшегос  после 2 или 4-часовой инкубации) представлены в таблице.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  нуклеозидов общей
    формулы I:Ro -цт
    %ХЧ
    / 1 N N
    Н0-ф|
    где RI - водород или амино;
    R2 - С2 - Сб-алкокси- или метокси, замещенный Сз - Се-циклоалкилом, Сз - Се - циклоалкокси, пирролидинил, или аминогруппа , замещенна  С2 - Се-алкилом, Сз - Сб-циклоалколом, или ди-замещенна  Сз - Сб-Циклоалкил-С2 - Сб-алкилом или ди-Ci Сб-алкилом
    или их фармацевтических приемлемых сложных эфиров, отличающийс  тем, что пуриновое основание формулы II ВН, где В - соответствующий остаток пурина,
    5 подвергают взаимодействию с 3-деоксити- мидином в апротонном пол рном растворителе в фосфатном буфере в присутствии смеси ферментов переноса пентозила, такой как смесь тимидинфосфорилазы и пури- нуклеозидфосфорилазы с последующим в
    случае необходимости переводом полученного соединени  общей формулы I в его фармацевтически приемлемый сложный эфир, обработкой соответствующим галоидангидридом. Приоритет по признакам: 09.04.87 при RI - водород или амино, R - Са Сб-алкокси-, аминогруппа, замещенна  С2- Се-алкилом;
    29,05.87 при R2 - аминогруппа, замещенна  Сз - Сб-циклоалкилом, или ди-заме- щенна  Сз Се-Циклоалкил-С2 - Сб-алкилом. или ди-Ci - Сб-алкилом;
    30.09.87 при R2 - метокси, замещенный Сз - Сб-циклоалкилом, Сз - Се-циклоэлкок- си,пирролидинил.
    Доза в мкМ дл  50 % ингибировани  разложени  вируса иммунодефицита человека в клеточной структуре.
SU884355537A 1987-04-09 1988-04-08 Способ получени нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров RU1779256C (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878708512A GB8708512D0 (en) 1987-04-09 1987-04-09 Therapeutic nucleosides
GB878712691A GB8712691D0 (en) 1987-05-29 1987-05-29 Therapeutic nucleosides
GB878723013A GB8723013D0 (en) 1987-09-30 1987-09-30 Therapeutic nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1779256C true RU1779256C (ru) 1992-11-30

Family

ID=27263377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884355537A RU1779256C (ru) 1987-04-09 1988-04-08 Способ получени нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5068320A (ru)
EP (1) EP0286425B1 (ru)
JP (1) JP2763888B2 (ru)
KR (1) KR880012630A (ru)
AP (1) AP78A (ru)
AT (1) ATE116984T1 (ru)
AU (1) AU608590B2 (ru)
CA (1) CA1326237C (ru)
CS (1) CS274461B2 (ru)
DE (1) DE3852710T2 (ru)
DK (1) DK191688A (ru)
FI (1) FI87214C (ru)
HU (1) HU201954B (ru)
IL (1) IL86007A0 (ru)
MC (1) MC1915A1 (ru)
NO (1) NO171641C (ru)
NZ (1) NZ224189A (ru)
PL (1) PL154956B1 (ru)
PT (1) PT87191B (ru)
RU (1) RU1779256C (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
IL86007A0 (en) * 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5077280A (en) * 1988-04-12 1991-12-31 Brown University Research Foundation Treatment of viral infections
IE882585L (en) * 1988-08-25 1990-02-25 Prendergast Patrick T Viral treatment system
JPH02164881A (ja) * 1988-10-24 1990-06-25 Wellcome Found Ltd:The 治療用ヌクレオシド化合物
WO1990006312A1 (de) * 1988-11-29 1990-06-14 Institut Für Molekularbiologie Und Analytik (Ima) Gmbh 2', 3'-didesoxyribofuranoside und ein verfahren zu ihrer herstellung
JP2619710B2 (ja) * 1989-02-27 1997-06-11 日本製紙 株式会社 2′,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法
US5585364A (en) * 1989-04-13 1996-12-17 British Technology Group Limited Antiviral compounds
US5013829A (en) * 1989-04-26 1991-05-07 University Of Iowa Research Foundation Stable congener of 2',3'-dideoxyadenosine
DE4020529A1 (de) * 1989-09-12 1991-03-21 Roxana Vasiloiu Multifunktionelle(s) enzym(e) mit nucleosid-didesoxyribosyltransferase(n) und/oder nucleoside-desoxyribosyltransferasen(n) und/oder kinease- und/oder reduktase- und/oder desaminase- und/oder polymerase-aktivitaet
JPH0637391B2 (ja) * 1989-09-29 1994-05-18 日本製紙株式会社 抗エイズウイルス剤
PT95516A (pt) * 1989-10-06 1991-08-14 Wellcome Found Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos
CA2075490A1 (en) * 1990-02-09 1991-08-10 Hiroaki Mitsuya 6-halo-and 2-amino-6-halo-purine 2',3'-dideoxy nucleosides and their use as antiviral agents
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
CN1117751C (zh) * 1998-12-23 2003-08-13 希拉生物化学股份有限公司 抗病毒的核苷类似物
CN101220071B (zh) * 2008-01-17 2011-04-06 南京长澳医药科技有限公司 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物
CN102234280B (zh) * 2010-04-26 2014-01-08 北京大学 D,l-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用
CA2810928A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
WO2012167053A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
CA2902375A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1573777A (en) * 1977-11-03 1980-08-28 Wellcome Found 9-d-arabinonucleosides and an enzymatic process for their preparation
EP0291633B1 (en) * 1985-03-16 1992-11-04 The Wellcome Foundation Limited Use of 3'-azido-3'-deoxythymidine in the treatment or prophylaxis of human retroviral infections
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3689976T2 (de) * 1985-05-15 1995-03-16 Wellcome Found Therapeutische Nucleoside und deren Herstellung.
JPS62501777A (ja) * 1985-08-26 1987-07-16 アメリカ合衆国 2′,3′―ジデオキシシチジンを含有する抗htlv―3/lav剤
AU595832B2 (en) * 1985-09-17 1990-04-12 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
IT1203558B (it) * 1986-05-20 1989-02-15 Firestone Int Dev Spa Metodo per la realizzazione di un pneumatico radiale di prima fase per veicoli
EP0342203B1 (en) * 1987-03-24 1994-07-06 Nycomed Imaging As 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives
IL86007A0 (en) * 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL87149A (en) * 1987-07-20 1994-05-30 Merck & Co Inc 6-Piperazinyl derivatives of purine and its 3- and 9-deaza isosteres, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
j.Bioorg. Chem, 9/1/, 1983, с.50-59. *

Also Published As

Publication number Publication date
US5068320A (en) 1991-11-26
IL86007A0 (en) 1988-09-30
PT87191B (pt) 1993-02-26
EP0286425A2 (en) 1988-10-12
EP0286425A3 (en) 1990-12-05
FI87214C (fi) 1992-12-10
MC1915A1 (fr) 1989-04-06
DK191688D0 (da) 1988-04-08
AU1444488A (en) 1988-10-13
CS274461B2 (en) 1991-04-11
NZ224189A (en) 1991-09-25
NO881537D0 (no) 1988-04-08
PT87191A (pt) 1988-05-01
AP8800086A0 (en) 1988-02-01
EP0286425B1 (en) 1995-01-11
DK191688A (da) 1988-10-10
FI881651A0 (fi) 1988-04-08
ATE116984T1 (de) 1995-01-15
FI87214B (fi) 1992-08-31
FI881651A (fi) 1988-10-10
NO171641C (no) 1993-04-14
PL271722A1 (en) 1989-01-23
CA1326237C (en) 1994-01-18
AP78A (en) 1990-03-12
CS242188A2 (en) 1990-09-12
DE3852710D1 (de) 1995-02-23
NO171641B (no) 1993-01-04
HUT48269A (en) 1989-05-29
PL154956B1 (en) 1991-10-31
DE3852710T2 (de) 1995-05-24
JPS63267796A (ja) 1988-11-04
JP2763888B2 (ja) 1998-06-11
NO881537L (no) 1988-10-10
KR880012630A (ko) 1988-11-28
HU201954B (en) 1991-01-28
AU608590B2 (en) 1991-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1779256C (ru) Способ получени нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров
FI87783B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider
US5962684A (en) Method of preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
CA2268703C (en) Enantiomerically pure .beta.-d-dioxolane nucleosides with selective anti-hepatitis b virus activity
EP0254268B2 (de) Fluorierte Nucleoside, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung gegen AIDS
FI89713C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9h(purin-9-yl)metoxi)etyl-l-valinat eller l-isoleucinat eller deras salt
DE3851179T2 (de) Oxetanocin.
JPH02218667A (ja) 抗ウイルス化合物
US5185437A (en) Therapeutic nucleosides
EP0285432B1 (en) Therapeutic nucleosides
US5071983A (en) Therapeutic nucleosides
EP2430036B1 (en) Substituted 6-(benzylamino) purine riboside derivatives, use thereof and compositions containing these derivatives
HUT55028A (en) Process for producing nukleosides and pharmaceutical compositions containing them
AU616914B2 (en) Therapeutic necleosides
JPH01149797A (ja) プリン誘導体
EP0361831A1 (en) Antiviral nucleoside combination
Kasnar et al. Synthesis of 2′, 3′-Dideoxy-and 3′-Azido-2′, 3′-dideoxy-pyridazine Nucleosides as Potential Antiviral Agents
Burns et al. Novel 6-alkoxypurine 2', 3'-dideoxynucleosides as inhibitors of the cytopathic effect of the human immunodeficiency virus
US20040058880A1 (en) Aminoglycoside antibiotics as novel anti-infective agents
EP1057825A1 (en) Isoflavane derivatives and immunopotentiating compositions containing the same
US5567703A (en) Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides
NO881135L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1-(3-azido-2,3-dideoksy-betad-erytro-pentofuranosyl)-5-metyl-2(1h)-pyrimidinon.
US5175292A (en) Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5126347A (en) Isomeric dideoxynuclesides
WO1988009332A1 (en) Therapeutic nucleosides