[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RO110496B1 - Compus de benzimidazol activ terapeutic, procedeu de preparare, compus intermediar pentru acesta si compozitie farmaceutica ce contine compusul de benzimidazol - Google Patents

Compus de benzimidazol activ terapeutic, procedeu de preparare, compus intermediar pentru acesta si compozitie farmaceutica ce contine compusul de benzimidazol Download PDF

Info

Publication number
RO110496B1
RO110496B1 RO147868A RO14786889A RO110496B1 RO 110496 B1 RO110496 B1 RO 110496B1 RO 147868 A RO147868 A RO 147868A RO 14786889 A RO14786889 A RO 14786889A RO 110496 B1 RO110496 B1 RO 110496B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
compound
compound according
benzimidazole
dimethoxy
bioavailability
Prior art date
Application number
RO147868A
Other languages
English (en)
Inventor
Arne Elof Brandstrom
Per Lennart Lindberg
Carl Ingemar Starke
Gunnel Elisabeth Sunden
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of RO110496B1 publication Critical patent/RO110496B1/ro

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Invenția de față se referă la un compus de benzimidazol, la un procedeu pentru prepararea acestuia, la un compus intermediar folosit în procedeul de preparare a benzimidazolului și la o compoziție farmaceutică conținând compusul de benzimidazol.
Deci, prezenta invenție furnizează un nou compus și sărurile sale, tolerate terapeutic, care inhibă secreția de acid gastric stimulată exogen sau endogen și care poate fi astfel utilizat în prevenirea și tratamentul ulcerului peptic.
Prezenta invenție mai conține, de asemenea, utilizarea compusului, conform invenției și, în special, la sărurile sale tolerate terapeutic, la inhibarea secreției acidului gastric la mamifere, inclusiv la om. Intr-un sens mai larg, compusul, conform invenției, poate fi utilizat pentru prevenirea și tratarea afecțiunilor legate de acidul gastric la mamifere, inclusiv la om, cum ar fi gastritele, ulcerul gastric, ulcerul duodenal, esofagită de reflux și sindromul Zollinger-Ellisom. Mai mult, compusul poate fi utilizat în tratamentul altor tulburări gastrointestinale unde efectul contra secreției gastrice este de dorit, de exemplu, pacienți cu gastrinomas și pacienți cu hemoragii acute gastrointestinale. Compusul poate fi, de asemenea, utilizat pentru bolnavii sub terapie intensivă, în situații pre și postoperatorii pentru prevenirea aspirației de acid și a ulcerației de stres. Compusul, conform invenției, poate fi, de asemenea, utilizat pentru tratarea sau profilaxia afecțiunilor inflamatorii la mamifere, inclusiv la om, în special, în cazul în care sunt implicate enzimele lyzozime. Este cazul, în special, al artritelor reumatoide și a gutei. Compusul poate fi util și în tratamentul afecțiunilor legate de tulburări ale metabolismului oaselor precum și în tratamentul glaucomului..
Invenția mai tratează compoziții farmaceutice care conțin compusul, conform invenției, sau o sare a acestuia tolerabilă terapeutic. Invenția se referă și la procedee de preparare a acestor compuși noi, la un nou intermediar care intervine în sinteza compusului, cât și la utilizarea compusului activ pentru prepararea compozițiilor farmaceutice pentru uzul medical menționat mai sus.
Un prim obiect al invenției este de a furniza un compus cu un nivel înalt de biodisponibilitate, compusul având o stabilitate bună la pH neutru și o potență ridicată în inhibarea secreției de acid gastric.
Biodisponibilitatea este definită ca fracțiunea sau prezentul din doza administrată de compus care este absorbită nemodificat în sângele sistemic. Potența este definită, în prezenta invenție, ca valoare ED50.
Derivații de benzimidazol cu acțiune de inhibare a secreției acidului gastric sunt prezentați în numeroase brevete. Intre acestea pot fi enumerate:
GB 1500043, GB 1525558,
US 4182766, US 4255431, US 4599347, US 4555518, US 4727150, US 462.098, EP 208452 și rezumatul Derwent 87-294449/42. Derivații de benzimidazol destinați tratamentului sau prevenirii afecțiunilor inflamatorii gastrointestinale sunt prezentați în US 4539465.
Astfel brevetul US 4727150 prezintă derivați de piridilmetilsulfinil benzimidazol având formula de mai jos:
în care, R^ este hidrogen, R2 este hidrogen și R3 este un radical izopropil sau un radical alchil cu catena lineară sau ramificată având 6-8 atomi de carbon, precum și sărurile lor acceptabile farmaceutic. Brevetul US 4182766 revendică derivați de imidazol având formula de mai jos:
RO 110496 Bl
în care, Rq, R2, R3, R4 reprezintă un atom de hidrogen, n este zero sau 1, R5 este hidrogen sau un radical alchil inferior, X este o grupă 2-piridil sau 2piridil substituit cu o grupă alchil inferior, 2-imidazolil, 2-imidazolinil, 2-tiazolil, 2tiazolinil, 4(5] imidazolil, 4(5] imidazolil substituit cu o grupă alchil inferior.
Brevetul US 4555518 revendică benzimidazoli fluoroalcoxi substituiți utilizați ca inhibitori ai secreției sucului gastric, având formula generală:
în care, Rt reprezintă un radical alchil cu 1-3 atomi de carbon, care este complet sau predominant substituit cu fluor sau clorodifluormetil, R’t reprezintă hidrogen, halogen-trifluorometil, un radical alchil cu 1-3 atomi de carbon sau un radical alcoxi cu 1-3 atomi de carbon care, este opțional complet sau predominant substituit cu fluor, R2 reprezintă hidrogen sau un radical alchil cu 13 atomi de carbon, R3 reprezintă hidrogen sau un radical alchil 1-3 atomi de carbon, sau alcoxi cu 1-3 atomi de carbon, R4 reprezintă hidrogen sau un radical alchil cu 1-3 atomi de carbon și n reprezintă nu numai O sau 1, precum și sărurile acestora.
Brevetul US 4599347 prezintă un compus precum și sărurile acestuia
acceptabile farmaceutic, care sunt folosite în prevenirea ulcerului gastric, compusul având formula de mai jos:
în care, Rt este 2-piridil opțional substituit cu un radical alchil inferior sau alcoxi inferior, n este un număr întreg de la □ la 3 și R2 este hidrogen sau un
R, 1*1 l’ llll
-CH-CH-CH-CH-; 434XCHA -C-; - C - O - O ·;
M R, ·» R, R.RmR, M
I*
-0-CH-0 :404,).-0-:04,-0(04^,-0-:
MMM «M radical alchil inferior, A este o grupă cu formula :
în care m este un număr întreg, 2 sau 3, R5, Rs, R7, R8 sunt independent hidrogen sau alchil inferior, Rg este hidrogen și R10 este alchil inferior, sau Rg și R10 luați împreună formează un radical oxo, cu condiția ca cel puțin un R3 și R4 să fie alchil inferior, când A este o grupă de formula:
- CH = CH - CH = CH- sau (CH2)4-,
Compușii descriși în stadiul tehnicii, așa cum s-a menționat mai sus, sunt inhibitori eficienți ai secreției de acid gastric, fiind astfel utili drept compuși antiulceroși. In scopul de a mări utilitatea acestui tip de medicament, este necesară creșterea biodisponibilității sale, păstrând în același timp o potență ridicată în inhibarea secreției acidului gastric și o stabilitate chimică ridicată la pH neutru.
Este cunoscut că 2-( (2-piridinilmetil] sulfenil)-1 H-benzimidazoli testați au o mare variație în ceea ce privește biodisponibilitatea, cât și potența și stabilitatea lor. Este dificil de a găsi compusul care să aibă toate cele trei proprietăți la valoarea lor optimă. Nu există daRO 110496 Bl te cunoscute care să permită obținerea compușilor cu o astfel de combinație a proprietăților.
Compusul, conform invenției, prezintă biodisponibilitate deosebit de înaltă asociată cu o eficiență ridicată în inhibarea secreției acidului gastric și o stabilitate chimică foarte bună în soluție la pH neutru. Astfel, compusul poate fi utilizat în indicațiile date anterior pentru mamifere, inclusiv la om.
Compusul, conform invenției, este 5-cloro-2-(((3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol (compus 1 ] și sărurile sale tolerate fiziologic.
Acest compus are un atom de sulf asimetric, adică există sub forma a doi izomeri optici (enantiomeri). Atât enantiomerii puri, amestecul racemic (50% din fiecare enantiomer) precum și amestecurile inegale ale celor doi enantiomeri constituie obiectul prezentei invenții. Invenția mai tratează un compus sintetic intermediar și procedeul de preparare.
Compusul, conform invenției, poate fi preparat: prin oxidarea 5-cloro-2(((3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil)tio-1 Hbenzimidazolului (compus 11). Această oxidare poate fi făcută cu un agent oxidant ales dintre acidul azotic, apă oxigenată (eventual în prezența compușilor de vanadiu), peracizi, peresteri, ozon, N204, iodbenzen, N-halosuccinimidă, 1-clorbenztriazol, t-butilhipoclorit, complex diazabiciclo (2,2,2) octan-brom metaperiodat de sodiu, dioxid de seleniu, dioxid de mangan, acid cromic, azotat de ceriuamoniu, brom, clor și clorură de sulfurii. Oxidarea are loc, în mod obișnuit, într-un solvent cum ar fi hidrocarburi halogenat, alcooli, eteri, octone. De asemenea, oxidarea poate fi efectuată și enzimatic folosind o enzimă oxidantă sau microbiotic utilizând un microorganism adecvat.
In funcție de condițiile de lucru și de materiale inițiale, compusul, conform invenției, se obține, fie sub formă neutră, fie sub formă de sare. Atât compusul neutru, cât și sărurile acestuia sunt incluse în scopul invenției. Astfel, sărurile bazice, neutre sau mixte pot fi obținute ca hemi, mono, sesțu/sau polihidrați.
Sărurile alcaline ale compusului, conform invenției, sunt exemplificate prin săruri de Li+, Na+ , K+, Mg+2, Ca+2, și N+(R)4, unde R este alchil C4 - C4. Sunt preferate sărurile de Na+, Ca+2 și Mg+2 și în special, cele de Na+ și Mg+2. Aceste săruri pot fi preparate prin reacția compusului cu o bază capabilă să elibereze cationul dorit.
Exemple de baze capabile să elibereze cationii menționați cât și condițiile de reacție sunt prezentate în cele ce urmează.
a) Sărurile în care cationul este Li+, Na+ sau K+ sunt preparate prin tratarea compusului, conform invenției, cu LiOH, NaDH sau KDH în mediu apos sau neapos sau cu LiOR, LiNR2, NaDR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2, sau KNR2, unde R este o grupare alchil conținând 1-4 atomi de carbon, în mediu apos.
b) Sărurile în care cationul este Mg+2 sau Ca+2 sunt preparate prin tratarea compusului, conform invenției, cu Mg(0R)2, Ca(DR)a sau CaH2, unde R este o grupare alchil conținând 1-4 atomi de carbon într-un solvent neapos cum ar fi alcool (numai pentru alcoolați), de exemplu, ROH, sau eter cum ar fi tetrahidrofuranul.
Amestecul racemic obținut poate fi separat în enantiomeri puri. Acesta se poate face prin metode cunoscute, de exemplu, din racemicul sărurilor diasteroizomere cu ajutorul cromatografiei sau a cristalizării fracționate.
Pentru utilizare clinică, compusul, conform invenției, este introdus în recepturi farmaceutice pentru administrarea orală, rectală, parenteralâ sau alte moduri. Recepturile farmaceutice conțin compusul, conform invenției, în mod normal în combinație cu un agent de umplutură acceptabil farmaceutic. Materialul de umplutură poate fi în forma unui diluant solid, semi-solid, lichid sau sub formă de capsule. Aceste preparate farmaceutice sunt obiectul unei invenții ulteriorare. In mod curent cantitatea de compus activ este cuprinsă între 0,1 și
RO 110496 Bl
95% în greutate, între 02, și 20% în greutate în preparatele pentru utilizări parenterale și între 1 și 50% în greutate în preparatele pentru administrare orală.
In preparatele rețetelor farmaceutice care conțin compusul prezentei invenții, pentru administrarea orală compusul selectat poate fi amestecat cu un material de umplutură solid, sub formă de pulbere, cum ar fi: lactoza, zaharoza, sorbitol, manitol, amidon, emilopectina, derivați de celuloză, gelatina sau alte materiale de umplutură convenabile, substanțe care stabilizează cum ar fi: compuși alcalini, de exemplu, carbonați, hidroxizi sau oxizi de sodiu, potasiu, calciu, magneziu, stearat de calciu, stearilfumaratul de sodiu și ceruri polietilenglicolice. Amestecul este apoi prelucrat în granule sau presat în tablete. Granulele și tabletele pot fi acoperite cu un agent de acoperire enteric care protejează compusul activ de degradare catalitică de acid atâta timp cât acesta rămâne în stomac. Agentul de acoperire enteric este ales dintre materialele de acoperire eterice acceptabile farmaceutic, de exemplu, ceară de albine, șelac, sau polimeri anionici care formează film ca, de exemplu, ftalat de acetat de celuloză, ftalat de hidroxipropil-metil celuloză, polimeri de acid metacrilic parțial esterificați cu grupe metil, ș.a., eventual în combinație cu un plastifiant. Pot fi adăugați diferiți coloranți la agentul de acoperire în scopul diferențierii tabletelor sau granulelor cu compuși activi diferiți sau cu cantități diferite de compus activ prezent. Capsulele moi de gelatină pot fi preparate din amestecurile pentru capsule conținând compusul activ, conform invenției, în amestec cu ulei vegetal, grăsime sau alte asemenea materiale.
Și capsulele moi de gelatină pot fi acoperite cu un agent de acoperire enteric așa cum s-a descris mai sus. Capsulele tari de gelatină pot conține granule sau granule acoperite enteric de compus activ. Capsulele tari de gelatină pot conține compusul activ în combinație cu un material solid cum ar fi: lactoma, zaharoza, sorbitol, manitol, amidon de cartofi, ami8 lopectină, derivați de celuloză sau gelatină. Capsulele tari de gelatină pot fi acoperite enteric așa cum s-a descris mai sus.
Pentru administrarea rectală se prepară supozitoare care conțin substanța activă amestecată cu o grăsime neutră sau pot fi preparate capsule rectale de gelatină care conțin substanța activă în amestec cu un ulei vegetal, ulei de parafină sau alt mijloc adecvat scopului propus, sau pot fi preparate în forma unei micro-enema gata preparate, sau sub forma unei micro-enema uscate reconstituibilă într-un solvent adecvat înainte de administrare.
Preparatele lichide pentru administrarea orală pot fi preparate sub formă de siropuri sau suspensii, de exemplu, soluții sau suspensii conținând 0,220% în greutate de ingredient activ restul fiind zahăr sau alcooli din zahăr și un amestec de etanol, apă, glicerină, propilenglicol și/sau polietilenglicol. Aceste preparate pot conține, eventual și agenți de colorare, de aderare, zaharină și carboximetilceluloză sau alți agenți de îngroșare. Preparatele lichide pentru administrarea orală pot fi preparate și sub forma unei pulberi uscate care să fie amestecată cu un solvent adecvat înainte de utilizare.
Soluțiile pentru administrarea parenterală pot fi preparate cu soluții ale compusului, conform invenției, într-un solvent acceptabil farmaceutic, de preferință, într-o concentrație de la 0,1% la 10% în greutate. Aceste soluții pot conține și agenți de stabilizare și/sau substanțe tampon și pot fi obținute ca fiole de dozaje diferite. Soluțiile pentru administrare parenterală pot fi preparate și ca praf uscat care să fie amestecat cu un solvent adecvat cu foarte puțin timp înainte de utilizare.
Dozele zilnice tipice de substanță activă depind de diferiți factori cum ar fi, de exemplu, necesarul individual al fiecărui pacient, calea de administrare și afecțiunea respectivă. In general, dozele orale și parenterale vor fi în domeniul 5 până la 50D mg/zi substanță activă.
RO 110496 Bl
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui compus cu activitate terapeutică mărită, care se utilizează în prevenirea și tratamentul ulcerului peptic, având o biodisponibilitate înaltă precum 5 și o stabilitate chimică ridicată.
Se dau, în continuare, următoarele exemple de realizare, a invenției:
Exemplul 1. Prepararea 5-cloro2-(((3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil) sulfinil]- io 1 H-benzimidazolului
5-cloro-2-(((3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil)tio)-1 H-benzimidazolul (645 mg, 0,0019 mol) a fost dizolvat în 25 ml clorură de metilen și amestecat cu 15 NaHC03 (323 mg, 0,0038 mol) dizolvat în 10 ml apă. Amestecul agitat a fost răcit la 0°C și tratat cu acid m-clorperbezoic 84% (389 mg, 0,0019 mol) dizolvat în 6 ml clorură de metilen. După 20 un timp de reacție de 10 min, straturile au fost separate și cel apos extras cu 5 ml de clorură de metilen. Straturile organice au fost combinate și extrase cu 20 ml apă conținând NaOH (154 mg, 25 0,0038 mol). Ultimul strat apos a fost colectat (clorură de metilen reziduală îndepărtată prin distilare într-un retayaper) și tratat cu două porții de HC00CH3 (2 x Îl8pl, 0,0038 mol)’ 30
Solidul, astfel format, a fost adu nat, spălat cu un volum mic de apă răcită cu gheață obținându-se 253 mg (38%) produs pur, sub formă de pulbere albă.Lichidul mumă a fost extras rapid cu 2 x 10 ml CH2CI2. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgS04 și evaporate dând o spumă, care prin tratare cu CH3CN cristalizează spontan. Solidul a fost colectat, spălat cu un volum mic de CH3CN, răcit cu gheață, producând suplimentar 225 mg (34%) de compus pur conform titlului. Datele RMN sunt prezentate mai jos.
Exemplul 2. Prepararea sării de sodiu a 5-cloro-2-(((3,4-dimetoxi-2-piridinil]metil)sulfinil)-1 H-benzimidazolului
5. cloro-2-(((3,4-dimetoxi-2piridinil)metil)sulfinil)-1 H-benzimidazol (4,1 g, 1,65 mmol) dizolvat în diclormetan (100 ml) și hidroxidul de sodiu (0,46 g, 11,5 mmol) dizolvat în apă (100 ml), s-au transferat într-o pâlnie de separare. Amestecul s-a agitat până la echilibru, după care s-au separat fazele. Soluția apoasă a fost spălată cu diclormetan [2 x 25 ml) și apoi uscată prin înghețare. Reziduul a fost recristalizat din amestecul acetat de etil/dietil eter.
Randament: 3,7 g (86%) de compus din titlu. Datele RMN sunt prezentate mai jos:
Tabelul 1
Exemplul Solvent Date RMN δ ppm
1 CDCIg (500 mHz) 3,84(s, 3H); 3,88(s, 3H); 4,70(d, 1H); 4,84(d, 1H); 6,8O(d, 1H); 7,26(dd, 1H); 7,55(d, 1H); 7,58(d, 1H); 8,16(d, 1H).
2 D20 0(D20 4,82) (300 MHz) 3,69(s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,64(d, 1H); 4,80(d, 1H); 7,04(d, 1H); 7,20(m, 1H); 7,60(d, 1H); 7,67(d, 1H); 8,11(d, 1H).
Prepararea intermediarilor sintetici 4 o Exemplul I 1. Prepararea 3,4. dimetoxi-2-corometilpiridinei
3,4 dimetoxi-2-hidroximetilpiridina (0,34 g, 0,002 mol) s-a dizolvat în
CH2CI2 (8 ml). S-a adăugat sub agitare, 45 la temperatura camerei S0CI2 (0,27 g,
0,00227 mol) în CH2Cla (2 ml). După 10 min, amestecul a fost neutralizat cu
NaHC03 (5 ml). Fazele au fost separate. Faza CH2CI2 s-a apălat cu o soluție de NaCI, s-a uscat pe Na2S04 și s-a evaporat dând produsul dorit (0,61 g, 88%).
Exemplul I 2. Prepararea 5-cloro-2-(((3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]tio]1 H-benzimidazolului
Clorhidratul de 2-clorometil-3,4dimetoxipiridină (896 mg; 0,004 mol)
RO 110496 Bl s-a dizolvat în 25 ml MeOH și s-a tratat cu NaOH (390 mg; 0,008 mol) dizolvat în 1,5 ml H20. Apoi s-a adăugat 5-cloro2-mercapto-1H-benzimidazol (812 mg; 0,0044 mol) și amestecul obținut s-a 5 supus reacției timp de 2 h la temperatura camerei. Solventul a fost evaporat și reziduul împărțit între 50 ml NaOH 2,5% și 75 ml CH2CI2. Straturile organice au fost combinate și spălate cu 25 io ml apă, uscate pe MgS04 și solventul evaporat.
Produsul brut a fost măcinat fin cu aproximativ 5 ml acetat de etil saturat cu NH3. Solidul a fost selectat și lichidul mumă reprelucrat a furnizat 650 mg (48%) de compus din titlu, ca o pulbere albă.
Datele de identificare pentru compusul inițial, conform exemplului, sunt date în tabelul 2.
Tabelul 2
Exemplul Solvent Date RMN δ ppm (500 MHz)
I-2 CD2CI 3,96(s, 3H); 3,99(s, 3H); 4,46(s, 2H): 6,96(d, 1H); 7,18(dd, 1H); 7,84(d, 1H); 7,56(d, 1H); 8,31(d, 1H).
Modul cel mai bun de a realiza inveția este de a folosi sarea de sodiu a compusului de formula I, adică compusul descris în exemplul 2.
Preparatele farmaceutice conținând compusul conform invenției drept ingredient activ sunt ilustrate în următoarele exemple de preparare.
Exemplul II 1. Sirop
Siropul conținând 1% (grame per volum) substanță activă s-a preparat din următoarele ingrediente:
Compus conform exemplului 1 . 1,0g
Zahăr, pudră ............30,0g
Zaharină................0,6g
Glicerină ................5,0g
Agent de aromatizare . . 0,05 g
Etanol 96% 5,0g
Apă distilată q.s. până în volum final de ....... 100,0ml.
Zahărul și zaharina s-au dizolvat în 60 g apă caldă. După răcire compusul activ s-a adăugat la soluția de zahăr. S-a adăugat apoi glicerina și soluția de aromatizatîn etanol. Amestecul s-a diluat cu apă la un volum final de 100 ml.
Exemplul II 2. Tablete acoperite enteric
Tabletele acoperite enteric conținând 50 mg de compus activ au fost preparate din următoarele ingrediente:
A.Compus conform exemplului1, sub formă de sare de magneziu 500 g Lacotză................ 700g
Metil celuloză.............. 6g
Polivinilpirolidonă reticulată .... 50 g 2 0 Stearat de magneziu........ 15g
Carbonat de sodiu 6 g
Apă distilatăq.s.
B.Ftalat de acetat de celuloză .200 g
Alcool cetilic 15g
Izopropanol ............ 2000g
Clorură de metilen ....... 2000g.
A. Compusul conform exemplului 30 1, pulbere, s-a amestecat cu lactoză și granule cu o soluție apoasă de metil celuloză și carbonat de sodiu. Masa umedă a fost trecută forțat printr-o sită și granulele uscate într-o etuvă. După 35 uscare, granulele au fost amestecate cu polivinilpirolidină și stearat de magneziu. Amestecul a fost tabletat (10000 tablete), fiecare tabletă conținând 50 mg substanță activă. Tabletarea s-a realizat 4θ într-o mașină de tabletat utilizând perforatoare de 7 mm diametru.
B. O soluție de ftalat de acetat de celuloză și alcool cetilic în izopropa- 45 nol/clorură de metilen a fost dispersată pe tabletele A într-un echipament destiRO 110496 Bl nat acoperirii tip Accela Ceta, Manestry. In final se obțin tablete cântărind 110 mg.
Exemplul II 3. Soluții pentru administrare intravenoasă rețetă pentru administrare parenterală intravenoasă, conținând 4 mg compus activ per ml, a fost preparată din următoarele ingrediente:
Compus, conform exemplului 2, . 4 g;
Apă sterilizată până la un volum final de........ 1000 ml.
Compusul activ s-a dizolvat în apă până la un volum final de 1000 ml. Soluția a fost filtrată printr-un filtru de 0,22 pm și imediat distribuită în ampule sterile de 10 ml. Ampulele au fost apoi sigilate.
Exemplul II 4. Capsule
Capsule conținând 30 mg compus activ s-au preparat din următoarele ingrediente:
Compus conform exemplului 1 300g
Lactoză................ 700g
Celuloză microcristalină...... 40g
Hidroxipropil celuloză cu grad de substituție redus ........ 62g
Fosfat disodic.............. 2g
Apă purificatăq.s.
Compusul activ a fost amestecat cu ingrediente uscate și granulat cu o soluție de Na2HPO4. Masa umedă a fost trecută forțat printr-un extruder și uscată într-un uscător cu pat fluidizat.
500 g de pastile obținute mai sus au fost inițial acoperite cu un strat obținut dintr-o soluție de hidroxipropil metilceluloză 30 g în 750 g apă, utilizând un dispozitiv de acoperire în pat fluidizat. După uscare, pastilele au fost acoperite cu un al doilea strat obținut din:
Soluție de acoperire: Ftalat de hidroxipropil-metilce14
Exemplul 115. Supozitoare
Supozitoarele au fost preparate din următoarele ingrediente utilizând un procedeu de sudură. Fiecare supozitor conține 40 mg de compus activ.
Compus, conform exemplului 1, . 4 g
Witepsol H-15 ...........180g.
Compusul activ a fost amestecat omogen cu Witepsol H-15, la temperatura de 41 °C. Cu masa topită au fost umplute complet volumele în ambalajele de supozitoare prefabricate, la o greutate netă de 1,84 g. După răcire ambalajele au fost sigilate la cald. Fiecare supozitor conține 40 mg de compus activ.
Efecte biologice Biodisponibilitate
Alegerea speciilor pentru testare.
Rezultatele testelor făcute pe două specii de animale, șobolani și câini, au variat în ceea ce privește biodisponibilitatea pentru același compus. Considerăm că șobolanul este specia cea mai relevantă pentru testul de biodisponibilitate. Aceasta se bazează pe convingerea că metabolismul ficatului are impactul predominant asupra biodisponibilității, iar metabolismul ficatului omului pentru acest tip de compus este similar cu cel al șobolanului mascul (mai mult decât cel al șobolanului femelă și al câinelui). Mai mult, rezultatele testului de biodisponibilitate în șobolanul mascul dau o “împrăștiere” mai mare comparativ cu cele obținute pentru câine, astfel că testele pe șobolanul mascul vor furniza date mai elocvente referitoare la biodisponibilitatea diferiților compuși. Cu alte cuvinte testul de biodisponibilitate efectuat pe șobolanul mascul dă o estimare mai bună a diferențelor relative, pentru om, între diferiții compuși testați, comparate cu cele obținute pe câini.
Evaluarea biodisponibilității
Biodisponibilitatea se evaluează prin calcularea coeficientului între aria de sub curba de concentrație a plasmei (AUC) după administrarea intraduodenală (id) și administrarea intravenoasă (iv) pentru șobolani și câini. S-au utilizat doze
Pastilele acoperite de 2 ori au fost introduse în capsule.
luloză .................. 70 g
Alcool cetilic............... 4 g
Acetonă ............... 200 g
Etanol................. 600 g.
RO 110496 Bl mici, relevante terapeutic. Această metodă este considerată din punctul de vedere științific corectă pentru evaluarea biodisponibilității (vezi M. Rowland și T.N.Teze, Clinical Pharmacekinetics, Ed. A 2-a Lea & Febiger, London, 1989, p.42). Datele obținute pe șobolani și câini sunt prezentate în tabelul 3.
Modelul cernerii grosiere
Deoarece modelul biodisponibilității descris mai sus este laborios cerând un număr mare de analize de plasmă, sa folosit modelul cernerii grosiere bazat pe potențele relative de a inhiba secreția acidă (vezi A.Geth, Medical Pharmacology, Ed. A 7-a, C.V. Mesby Company, Saint Louis 1974, p. 19). Astfel s-a calculat raportul (denumit “Biodisponibilitate” în tabelul 3) între EDS0 la administrarea intravenoasă și ED50 la administrarea intraduodenală. Datele sunt prezentate tot în tabelul 3.
Potența
Potența de inhibare a secreției acide s-a măsurat pe șobolani masculi și pe câini, atât intravenos, cât și intraduodenal. In ceea ce privește aprecierea potenței compusului respectiv la om, aceasta este apreciată a se plasa între valorile determinate pentru șobolani masculi și cele măsurate pentru câini. Datele privind potența pentru cele două specii de animale sunt prezentate în tabelul 3.
Teste biologice
Inhibarea secreției acidului gastric în șobolani masculi conștienți.
S-au folosit șobolani masculi din rasa Spraque - Dawley. Șobolanii masculi au fost echipați cu fisule canulate în stomac și în partea de sus a duodenului, pentru colectarea secreției gastrice și administrarea substanțelor ce urmează a fi testate. S-a lăsat o perioadă de 24 zile de revenire după operație, înainte de a se începe testarea.
înainte de a se începe testele de secreție, animalele nu au mai primit hrană 20 h, ci numai apă. Stomacul s-a spălat repetat prin intermediul canulei gastrice și s-au introdus 6 ml Glucoză Ringer s.c. Secreția acidă a fost stimu16 lată cu o infuzie, timp de 3,5 h (1,2 ml/h s.c.) de pentagastrin și carbochol (20 și respectiv 110 mmol/kg h), timp în care secrețiile gastrice au fost colectate în fracțiuni de câte 30 min. Substanțele testate au fost administrate iv sau id la 90 min după începerea stimulării, într-un volum de 1 ml/kg. Probele de suc gastric au fost titrate la pH = 7,0 cu NaOH 0,1 mol/l și cantitatea de acid s-a calculat ca produsul dintre volumul cu care s-a titrat și concentrație. Calculele s-au făcut pentru valori medii rezultate de la 4 - 5 șobolani. Valorile acidului în timpul perioadelor după administrarea substanței de testat, s-au exprimat ca valori fracționate, deoarece s-a considerat valoarea acidului eliminat în perioade de timp de 30 min înainte de administrare ca având valoarea 1,0. Inhibiția procentuală s-a calculat din valorile fracționate obținute pentru compusul testat și ale purtătorului. Valorile ED50 s-au obținut din interpolarea grafică a curbei log. doză - răspuns, sau s-au estimat din experiențele efectuate cu o singură doză, presupunând o pantă similară pentru toate curbele doză - răspuns. O estimare a biodisponibilității s-a obținut din valorile secreției gastrice din a doua oră după administrarea medicamentului/purtătorului.
Biodisponibilitatea În șobolani masculi
S-au folosit șobolani adulți din rasa Sprague-Dawley. Cu o zi înainte de experiment, toți șobolanii au fost pregătiți prin canularea arterei carotide stângi, sub anestezie. Șobolanii folosiți pentru experimentele intravenoase au fost canulați în vena jugulară (V. Popovic și P. Popovic, J.AppI.Physiol., 1960; 15,727728). Șobolanii folosiți pentru experimentele intraduodenale s-au canulat în partea superioară a duodenului. Canulele sau exteriorizat în partea superioară la ceafă. Șobolanii au fost ținuți individual după intervenție și nu au fost hrăniți, ci li s-a dat numai apă înainte de efectuarea testului. Aceeași doză (4 μ mol/kg] a fost dată iv și id sub forma unui bol
RO 110496 Bl timp de 1 min (2 ml/kg).
Probele de sânge (0,1 - 0,4g) au fost luate repetat din artera carotidă la diferite intervale până la 4 h după administrarea dozei. Probele s-au congelat cât mai repede până la efectuarea analizei.
Aria de sub curba de concentrație a sângelui funcție de timp AUC, s-a determinat prin regula trapezoidală lineară și s-a expolat la infinit prin împărțirea ultimei valori de concentrație a sângelui la constanta vitezei de eliminare în faza finală. Biodisponibilitatea sistemică (F%) după administrarea intraduodenală s-a calculat astfel:
F(%]=AUEfl.1OO
AUCiv
Inhibarea secreției acidului gastric și biodisponibilitatea în câini conștienți.
S-au folosit câini rasa Harrier, de ambele sexe. Câinii au fost echipați cu fisule duodenale pentru administrarea compușilor testați sau a purtătorilor și cu o fisulă ventriculară pentru colectarea secreției gastrice.
înaintea începerii testelor de secreție, animalele nu au primit hrană 18 h, ci numai apă. Secreția gastrică a fost stimulată prin infuzarea de diclorhidrat de histamină (12 ml/h] la o doză care produce 80% din valoarea maximă a secreției și sucul gastric s-a colectat în fracțiuni consecutive, fiecare a 30 min. Substanțele de testat sau purtătorul, sau administrat iv sau id, la o oră după începerea infuziei cu histamină, într-un volum de 0,5 ml/kg corp. Aciditatea probelor de suc gastric s-a determinat prin tratare la pH = 7,6 și s-au calculat valorile acidului. Acestea s-au exprimat ca răspunsuri fracționale stabilind valoarea acidului înainte de administrare, egală cu 1,0. Inhibiția procentuală s-a calculat din răspunsurile fracționate obținute pentru compusul testat și pentru purtător. Valorile ED50 s-au obținut prin interpolare grafică a curbei log dozărăspuns sau s-a estimat din experimentul efectuat pe o singură doză făcând presupunerea că este aceeași pantă a curbei doză-răspuns pentru toți compușii. Rezultatele prezentate sunt obținute pe valorile acidului la 2 h, după administrarea dozei.
Probele de sânge, pentru analiza concentrației compusului testat în plasmă, s-au luat la intervale diferite până la 3 h după administrare. Plasma s-a separat și congelat în 30 min după colectare. AUC (aria de sub curba concentrație plasmă-timp] s-a extrapolat la timp infinit, prin regula trapezoidală lineară. Biodisponibilitatea sistemică (F%) după administrare id s-a calculat ca 100 X (AUGjd/ AUGJ.
Stabilitate chimică
Stabilitatea chimică a diferiților compuși, conform invenției, a fost urmărită cinetic, la concentrații scăzute, la 37°C în soluții tampon apoase la diferite valori de pH = 7. Rezultatele din tabelul 3, prezintă timpul de înjumătățire (t1/2) la pH = 7, adică timpul după care jumătate din cantitatea inițială de compus rămâne neschimbată.
Rezultatele testelor biologice și de stabilitate
In tabelul 3 este prezentat un sumar al datelor obținute pentru compusul, conform invenției, cât și a unuia înrudit chimic și prezentat la stadiul tehnicii, denumit Ref în tabelul 3 și anume 5fluoro-2-(((3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil)-1 H-benzimidazol descris în EP 208452. După cum se poate vedea în tabel compusul, conform invenției, are o biodisponibilitate înaltă (F = 97% în șobolani], potență ridicată (ED50 iv = 1,3 pmol/kg, ED50 id = 2,6 pmol/kg la șobolani) și o stabilitate chimică ridicată (t1/2 = 30 h). Biodisponibilitatea compusului, conform invenției, are o valoare cu mult mai mare comparativ cu cea a compusului Ref. (97% față de 47%) deși compusul Ref. Are o potență și o stabilitate mai mare. (ED50iv = 0,85 pmol/kg; ED50id = 1,75 pmol/kg și t1/2 = 58 h pentru compusul Ref.).
RO 110496 Bl
Date referitoare la testul biologic și la stabilitate.
Tabel 3
Compus testat exemplul nr. Inhibarea secreției acide “Biodisponibilitate măsurată prin modelul cernerii grosiere “Biodisponibilitate” măsurată cu metoda AUC (F%) Stabilitate chimică la pH = 7
Câine ED50 | iumol/ka) ED Cale de ac iv id șobolan .so (pmol/kq) ministrare iv id Câine șobolan timp de înjumătătire (t 1/2)
1 1.752’ 1,2 1,3 2,6 50 n.t. 97 30
Ref. n.t 1,11 0,85 1,75 49 n.t. 47 58
n.t. = netestat: 1) Câinele 1 1,0 gmol/kg nu dă nici un efect; 2) numai un câine
Câinele 2 2,0 pmol/kg dă 70% inhibare; Valoarea E05O a fost estimată de la un câine.

Claims (11)

  1. Revendicări
    1. Compus de benzimidazol activ terapeutic, caracterizat prin aceea că este 5-clor-2-(((3,4-dimetoxi-2-piridinil) metiljsulfinil)-1 H-benzimidazol și are formula structurală I:
    precum și sărurile sale acceptabile farmaceutic și enatiomerii săi optici.
  2. 2. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este sarea de sodiu a compusului cu formula structurală I.
  3. 3. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este sarea de magneziu a compusului cu formula I.
  4. 4. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1 -95% în greutate compus activ, compus cu formula I, asociat cu ingrediente de umplutură.
  5. 5. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, se utilizează în terapeutică.
  6. 6. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, se utilizează pentru inhibarea secreției acidului gastric la mamifere inclusiv la om.
  7. 7. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, se utilizează în tratamentul afecțiunilor inflamatorii gastrointestinale la mamifere, inclusiv la om.
  8. 8. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se utilizează la prepararea medicamentelor pentru inhibarea secreției acidului gastric la mamifere, inclusiv la om.
  9. 9. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, se utilizează la prepararea medicamentelor pentru tratarea afecțiunilor inflamatorii gastrointestinale la mamifere, inclusiv la om.
  10. 10. Procedeu pentru prepararea compusului cu formula I, caracterizat prin aceea că, se supune reacției de oxidare compusul 5-clor-2-(((3,4-dimetoxi2-piridinil)metil)tio-1 H-benzimidazol, iar
    RO 110496 Bl compusul obținut eventual se transformă într-o sare sau într-un izomer optic activ.
  11. 11. Compus intermediar, carac- terizat prin aceea că, este 5-clor-2(((3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio)-1 Hben.
RO147868A 1988-12-22 1989-12-20 Compus de benzimidazol activ terapeutic, procedeu de preparare, compus intermediar pentru acesta si compozitie farmaceutica ce contine compusul de benzimidazol RO110496B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE19888804628A SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 New compounds
PCT/SE1989/000741 WO1990006926A1 (en) 1988-12-22 1989-12-20 Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO110496B1 true RO110496B1 (ro) 1996-01-30

Family

ID=20374309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO147868A RO110496B1 (ro) 1988-12-22 1989-12-20 Compus de benzimidazol activ terapeutic, procedeu de preparare, compus intermediar pentru acesta si compozitie farmaceutica ce contine compusul de benzimidazol

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5019584A (ro)
EP (1) EP0451188B1 (ro)
JP (1) JP2793907B2 (ro)
CN (1) CN1028232C (ro)
AT (1) ATE110379T1 (ro)
AU (1) AU636866B2 (ro)
CA (1) CA2005987C (ro)
DD (1) DD296077A5 (ro)
DE (1) DE68917738T2 (ro)
DK (1) DK170801B1 (ro)
FI (1) FI913036A0 (ro)
GR (1) GR1000318B (ro)
HU (1) HUT57203A (ro)
IE (1) IE64850B1 (ro)
IL (1) IL92797A (ro)
LT (1) LT3981B (ro)
LV (1) LV10268B (ro)
NO (1) NO178338C (ro)
PH (1) PH27257A (ro)
PT (1) PT92647B (ro)
RO (1) RO110496B1 (ro)
RU (1) RU2070199C1 (ro)
SE (1) SE8804628D0 (ro)
WO (1) WO1990006926A1 (ro)
YU (1) YU242589A (ro)
ZA (1) ZA899796B (ro)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3049367B2 (ja) * 1990-06-20 2000-06-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジアルコキシ−ピリジニル−ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
US6016044A (en) * 1995-09-11 2000-01-18 Alaris Medical Systems, Inc. Open-loop step motor control system
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
AU2003224781A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms of rabeprazole sodium
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AU2004257864A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US20050037070A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-17 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulatins useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE418966B (sv) 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (ro) 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4331671A (en) * 1981-01-09 1982-05-25 Sterling Drug Inc. 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use
HU195220B (en) 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150979A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
SE8500996D0 (sv) * 1985-03-01 1985-03-01 Haessle Ab Method of treatment
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
GB8610607D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Smith Kline French Lab Chemical compounds
FR2593178B1 (fr) * 1986-01-20 1988-04-29 Esteve Labor Dr Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments.
HU886738D0 (en) * 1987-10-30 1990-02-28 Haessle Ab Process for the preparation of pharmaceutical compositions against osteoporosis containing 2-pyridinyl-methyl-(sulfinyl or thio)-benzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
DE68917738T2 (de) 1994-12-22
CA2005987A1 (en) 1990-06-22
FI913036A0 (fi) 1991-06-20
DE68917738D1 (de) 1994-09-29
DK122391A (da) 1991-06-24
IE64850B1 (en) 1995-09-06
PT92647A (pt) 1990-06-29
NO178338B (no) 1995-11-27
HUT57203A (en) 1991-11-28
HU901085D0 (en) 1991-09-30
LT3981B (en) 1996-06-25
NO912416D0 (no) 1991-06-20
CN1043714A (zh) 1990-07-11
LV10268B (en) 1995-02-20
DD296077A5 (de) 1991-11-21
JP2793907B2 (ja) 1998-09-03
IL92797A (en) 1994-12-29
NO178338C (no) 1996-03-06
IL92797A0 (en) 1990-09-17
IE894049L (en) 1990-06-22
EP0451188A1 (en) 1991-10-16
PH27257A (en) 1993-05-04
AU636866B2 (en) 1993-05-13
RU2070199C1 (ru) 1996-12-10
JPH04502462A (ja) 1992-05-07
NO912416L (no) 1991-07-31
DK170801B1 (da) 1996-01-22
GR890100834A (en) 1991-03-15
EP0451188B1 (en) 1994-08-24
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22
LTIP1722A (en) 1995-07-25
PT92647B (pt) 1995-09-12
GR1000318B (el) 1992-06-25
CN1028232C (zh) 1995-04-19
YU242589A (en) 1991-04-30
DK122391D0 (da) 1991-06-21
US5019584A (en) 1991-05-28
CA2005987C (en) 1999-04-13
WO1990006926A1 (en) 1990-06-28
ATE110379T1 (de) 1994-09-15
ZA899796B (en) 1990-08-29
AU4817690A (en) 1990-07-10
LV10268A (lv) 1994-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5039808A (en) Therapeutically active cyclopropyl substituted compound
US4965269A (en) Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
RO110496B1 (ro) Compus de benzimidazol activ terapeutic, procedeu de preparare, compus intermediar pentru acesta si compozitie farmaceutica ce contine compusul de benzimidazol
RO110497B1 (ro) Derivati dialcoxipiridinil benzimidazol, procedeu pentru prepararea lor si intermediari pentru realizarea procedeului
US5025024A (en) Therapeutically active fluoro-substituted compound
PT96256A (pt) Processo para a preparacao de novos benzimidazois fluoro-substituidos e de composicooes farmaceuticas que os contem