[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RO104952B1 - Preparation process for tylosine derivatives - Google Patents

Preparation process for tylosine derivatives Download PDF

Info

Publication number
RO104952B1
RO104952B1 RO133024A RO13302488A RO104952B1 RO 104952 B1 RO104952 B1 RO 104952B1 RO 133024 A RO133024 A RO 133024A RO 13302488 A RO13302488 A RO 13302488A RO 104952 B1 RO104952 B1 RO 104952B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
cho
micarosyl
hydrogen
zero
compound
Prior art date
Application number
RO133024A
Other languages
English (en)
Inventor
Narandja Amalija
Suskovic Bozidar
Djokic Slobodan
Lopotar Nevenka
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of RO104952B1 publication Critical patent/RO104952B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

cu formula generală I:
Invenția de față se referă la un procedeu de preparare a derivaților de tilosină
CH3 în care R este CHO sau CH2OH; R1 este H; R2 este OH, sau Rj + R2 este oxigen, R3 este o grupă micarosil sau un atom de 5 hidrogen.
Tilosină (Ila) este un antibiotic macrolidic cu 16 membri utilizat în practica veterinară. Aceasta este caracterizată prin două zaharide neutre, o zaharidă bazică IC și în partea agliconică a moleculei, prin o dublă legătură conjugată în poziția 10, 11, 12, 13 a carbonului, o aldehidă în poziția C-20 și o cetonă în poziția C-9. Este cunoscut că unii derivați ai tilosinei 1; au fost deja preparați și trebuie menționat pentru o mai bună înțelegere a prezentei invenții că se cunosc următorii dihidro și tetrahidro derivați ai tilosinei: 9-deoxo-9hidroxitilosina (II f) (Tetrahedron Leit. 2( 1977(12) 1045), 20-deoxo-20-hidroxi tilosina (II b) (tilosin D, relomicin) și 9,20dideoxo-9,20-dihidroxitilosina (J.Med. Chem. 15 1011 (1972)).
Se cunoaște că unii derivați ai tilosinei 25 au fost preparați prin hidroliza neutră (JAm.Chem.Soc. 97 4001)(1975) și prin hidroliza zaharurilor bazice (J.Am.Chem. Soc. 98 7874 (1976)). Este cunoscut, de asemenea, faptul că 10, 11, 12, 13-tretra- 3( hidro-derivații 19-deformil-4’-demicarosil tilosinei au fost obținuți prin hidrogenarea catalitică în prezența paladiului depus pe cărbune (brevet SUA nr.4345069) (1982) și 10, 11, 12, 13-tetra-hidro-5-0-micaminosiltilonolid-dietil acetatul în prezența negrului dc platină drept catalizator [EP Publication 070 170 Al (1982)]. Este cunoscut, de asemenea, că hidrogenările în seriile macrolidclor cu 16 membri menționate, cum sunt leucomicina A3 și derivații ei au dus la derivatul tetrahidro, în prezența PtO2 drept catalizator, prin reducerea dienei și nu a aldehidei (Chem.Pharm.Bull. 24 (8) 1749 (1976). în cazul calcomicinei, totuși, unde este prezentă o grupare cclonică la fel, s-a arătat, că PtO2 nu este totuși selectiv, având loc o reducere a dublei legături, grupării cctonice și epoxi, în timp ce în prezența paladiului depus pe cărbune sc hidrogenează dubla legătură și gruparea epoxi [J-MedChem. 15 (10) 1011 (1972)]. La fel de bine se cunoaște faptul că, catalizatorii preparați în mod special prin reacția clorurii de paladiu și borohidrurii de sodiu pot fi în câțiva compuși polifuncționali ncsaturați utilizați la hidrogenarea dublei legături în prezența carbonilului. \J.(Org. Chem.39 3050 (1974)].
Scopul invenției constă în realizarea unui compus cu activitate antimicrobiană mărită.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în asocierea optimă a materiilor prime.
Procedeul, conform invenției, extinde gama derivaților de tilosină, prin aceea că un compus cu formula generală II:
(Π) în care fie R este CHO și R1, R2 este oxigen, R3 este o grupă micarosil; sau R este CH2OH, Rl, R2 este oxigen și R3 este micarosil; sau R este CHO, R(, R2 este zero, R3 este zero, R, este hidrogen; sau R este CHO, Rt este hidrogen, R2 este OH, R3 este micarosil; sau R este CH70H, Rb R2 este oxigen, R3 este hidrogen, se supune hidrogenării catalitice în prezența unui catalizator pe suport de metal nobil în alcool inferior, la temperatura camerei și la o presiune de hidrogen de 0,2 ... 0,6 MPa, iar 10, 11, 12, 13 -tetrahidrotilosina sau 4’-demicarosil-10, 11, 12, 13-tetrahidrotilosina obținute se supune reducerii selective la grupa aldehidă sau respectiv cctonică, în prezența unui complex dc hidrură metalică, la temperatura camerei într-un amestec de alcool și o soluție tampon de fosfat sau într-un alcool anhidru, grupa aldehidică fiind temporar protejată prin acetalizare cu alcool alifatic inferior, în prezența unei cantități catalitice dintr-un acid organic, urmată de hidroliza acetalică, în soluție apoasă și în prezența unei cantități catalitice de acid organic sau anorganic.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1. 10, 11, 12, 13-Tetrahidrotilosina. (Compusul II).
Metoda A. în 200 ml de etanol se dizolvă 10 g dc tilosină (I), după care se adaugă 0,25 g de paladiu pe cărbune (10%) și se hidrogenează, timp de 6 h, la temperatura ambiantă și la presiunea hidrogenului dc 0,2 MPa. Terminarea reacției se determină cromatografic (Silicagel F254; metilen clorură-metanol-hidroxid de amoniu ’90 : : 9 : 1,5) (Sistemul A). Catalizatorul se separă prin filtrare, etanolul se evaporă la presiunea redusă și produsul se usucă la masă constantă. Randamentul 9,4 g (93,5%). Produsul se purifică prin cromatografiere pe coloană și prezintă următoarele caracteristici: H-NMR (CDC13) δ ppm 9.96 (H,s,C-20), 3,61 (3H,s,3’”OCH3), 3,50 (3H,s,2’”OCH3), 2,49 (6H,s,N(CH3(2). 13C-NMR(CDC13) 0ppm 214.51(C-9), 202.77 (C-2 0), 171, 95(C-1), 103,58 (Cl’), 100,89(C-3”’), 95.98(C-1”) UV (EtOH) λ max, 203 mm, 10 g ε 3,39; IR(CHC13) 1725, 1710 cm’1. Spectrul de masă m/e 919' (M+)
Metoda B. în 200 ml de etanol se dizolvă 10 g de tilosină (I), după care se adaugă 0,50 g de paladiu pe cărbune (5%) și se hidrogenează la presiunea hidrogenului de 0,2 MPa, timp de 6 h, la temperatura ambiantă. Izolarea se efectuează conform descrierii din metoda A) sau prin evaporarea parțială a etanolului și apoi precipitarea cu amestec de eter sau n-hexan. Randamentul: 8,0 g (76,6%). Produsul obținut se identifică la fel ca produsul din exemplul
IA.
Exemplul 2. 10, 11, 12, 13 Tetrahidre relomicina (III)
Metoda A. în 180 ml de etanol se dizolvă 4 g de relomicina (Ia), după care se adaugă 0,8 g de paladiu pe cărbune (10%) și se hidrogenează timp de 3 h, la presiunea hidrogenului de 0,5 MPa, la temperatura ambiantă. Izolarea se efectuează conform descrierii din metoda IA.
Randamentul: 3,7 g (92%). După purificarea prin crematografia produsului prezintă următoarele caracteristici: 1HNMR (CDC13) δ ppm: 3,61(3H,s,3”’OCH3), 3.5 l(3H,s,2” OCH3), 2,49(6H,s,N(CH3)2). 13 C-NMR(CDC13) δ ppm 214.69(C.9), 171,72(C-1’), 103.58 (COI’), 100.88 (CI’”), 95-98 (C-l”).
UV(etanol) λ max 283, 10 g ε 1,99. IR(cloroform) 1725,1710 cm'1.' Spectrul de masă m/e 921 (m+)
Metoda B, 10, 11, 12, 13-Tetrahidrotilosin (II) (5 g; 5,4 -mmoli) se dizolvă în 75 ml de metanol, după care se adaugă 15 ml de 0,4 M tampon fosfat (pH-7,5) și 0,15 g (4,0 mmoli) dc borohidrură de sodiu. Amestecul de reacție se agită, timp de 2 h, la temperatura ambiantă, metanolul se evaporă la presiune redusă, apoi se adaugă 75 ml apă și se extrage cu cloroform (de trei ori cu câte 25 ml). Extractele combinate se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu și se usucă pe carbonat de potasiu.
Evaporarea solventului conduce la obținerea 4,1 g (82%) reziduu uscat; acest produs este identificat ca produsul obținut conform procesului din exemplul 2 A.
Exemplul 3. 10, 11, 12, 13-Tetrahidro tilosin dimetilacetatul (I c) se prepară astfeklO, 11, 12, 13-tetrahidro tilosin (I a) 5,4 moli) se dizolvă în 100 ml de metanol uscat și apoi se adaugă 1 ml de acid trifluoracetic. După ce se lasă să stea timp de două zile, la temperatura ambiantă, se adaugă soluția saturată de hidrocarbonaț de sodiu, în scopul de a ajusta pH-ul soluției la 8 ... 8,5, după care metanolul se evaporă, se adaugă apoi 30 ml de apă și se extrage cu cloroform (trei porțiuni de câte 10 ml). Extractele combinate se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu și se usucă pe carbonat de potasiu, după care se evaporă pentru a se obține un reziduu.
Randament: 4,75 g de produs brut. Prin purificare pe coloană ca silicagel (cloroform-metanol-hidroxid de amoniu 6:1: : 0,1 (sistem B) se obțin 2,85 g de 10, 11, 12, 13-tctrahidro tilosin dimetil acctal (IV). *R-NMR(CDCl3)o/ppm 3,61 (3H,s,3’”
OCH3), 3,49 (3N,a,2’”OCH3).
(3H,s,20-OCH3), 3,23 (3H,s,20-OCH3), 2,49(6H,s,N(CH3)2.
13C-NMR(CDC13)o ppm 214,51 (C-9), 171,95 (C-l), 103,58(C-l), 102,18 C-20), 100,89(C-l”’), 92,22(C-1”), 61,66(C3”’ OCH3) 59,59,61 (C-2”’COH3), 53,19 (C20OCH3), 49,75(C-20PCH3).
Exemplul 4. 9-Deoxo-9-hidroxi10,11,12,13-tetrahidro tilosin dimetil acetalul (Id)
10,11,12,13-Tetrahidro-tilosin dimetil acetatul (I c) (2 g 2,2 mmoli) se dizolvă în 40 ml de etanol uscat, apoi se adaugă 0,15 g (4 mmoli) de borohidrură de sodiu și se agită, timp de 10 h, la temperatura ambiantă. După evapoarea etanolului la o presiune redusă și adăugarea a 40 ml de apă se extrage cu cloroform. Extractele se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu și se usucă pe carbonat de potasiu pentru a se obține un reziduu uscat.
Randament: 1,6 g (79,8%) produs cu următoarele caracteristici: ANMR^DC^) o ppm 3,61 (3H,s,3’”OCH3), 3,51(3H, s,2’”OCH3),3,28 (3H,s,20-OCH3),3,23 (3H,s,20-OCH3), 2, 49 (6H,s,N(CH3)2).
13C-NMR(CDC13) o ppm 171,95(C-1). 103,58(C-l’, 102,18(020), 100,89 (Cl’”), 96,22(02”’0CH3), 61,66(03, 0CH3), 59,61(O20CH3) 53, 19(020 0CH3), 49 75(C-20OCH3)
Exemplul 5. 9-Deoxo-9-hidroxi-L0,l 1,12,13-tetrahidrotilosin (I e)
Metoda A. 9-Deoxo-9-hidroxi-10,ll,12, 13-tetrahidrotilosindimetil acetatul (I d) (2 g, 2 mmoli) se dizolvă în 50 ml de acetonitril după care se adaugă 50 ml de apă și 0,2 ml de acid trifluoracetic. După agitarea timp de două ore, la temperatura ambiantă, amestecului soluției de reacție i se adaugă un alcalinizat, pentru a aduce pH-ul soluției la valoarea 8 ... 8,5, prin adăugare de soluție saturată de carbonat de potasiu acid și se extrage cu cloroform.
Extractele combinate, sc spală cu o soluție saturată de clorură de sodiu și se usucă pe carbonat de potasiu. Produsul brut (1,5 g) se purifică pe coloană de silicagel. Randament: 1,1 g (57,9%) produs cu următoarele caracteristici: ‘H-NMRțCDCl-,) o ppm 9,67 (H, s, C-20) 3,61 (3H, s 3 ,0CH3), 3,51 (3H, s 2 OCH3), 2OCH3), 2,49 (6H, s,N, (CH,),)). 13C NMR (CDC13) oppm 202,73 (C-20), 171,95 (C-l), 103,58 (C-Γ), 100,89 (Cl”), 96,22(C-1”)
Metoda B In 50 ml de etanol se dizolvă 1 g de 9 deoxi-hidroxitilosin (II e), după care se adaugă 0,35 g de paladiu pe cărbune (10%) și se hidrogenează pentru un timp de 3 h, la temperatura ambiantă și presiunea de hidrogen de 0,5 MPa. Izolarea se efectuează conform descrierii din cadrul exemplului IA, obținându-se 0,8 g (89,6%) de produs hidrogenat cu caracteristicile egale cu cele ale produsului obținut conform metodei 5A.
Exemplul 6. 4’-DemicarosillO,ll, 12, 13-tetrahidrotilosin (IJ) în 50 ml de etanol se dizolvă 1 g de 4’-demicarosil tilosin (II c) și se hidrogenează conform descrierii din cadrul exem plului 4. Izolarea se efectuează conform descrierii din cadrul exemplului IA, obținându-se 0,91 g de produs.
l3C-NMR(CDC13) o ppm 214,51 (C-9), 2 2,77 (C-20), 171,95 (C-l), 103,57 (C-l’), 100,89 (C-l,).
Ή-NMR (CDC13) o ppm 3,61 (3H,s,3’ 0CH3), 3,51 (3H,s,2’OCH3), 2,49 (6H,s,N (CH,),).
Exemplul 7. 4’-Demicarosil-10,ll,12, 13 tetrahidro relotnicină (I q).
Metoda A. în 50 ml de etanol se dizolvă 1,0 g de 4’-demicarosil relomicină, apoi se adaugă 0,3 g de paladiu pe cărbune (10%) și se hidrogenează, timp de două ore, la temperatura ambiantă și presiunea de hidrogen de 0,5 MPa. Izolarea se face conform descrierii din cadrul exemplului IA, obținându-se 0,9 g de produs.
rH-NMR(CDCl3) o ppm 3,61(3H,s,3 ’OCH,), 3,51 (3H,s,2 ’OCH,), 2,49 (6H,s,n(CH3),).
13C-NMR(CDC13) o ppm 214,70 (C-9), 171,72 (C-l),103,58 (C-l’),100, 89(C-1 ’).
Metoda B. 4’-DemicarosiI -10,11,12,13tetrahidro tilosin (I 1) (5 g, 6,4 mmoli) sc dizolvă în 70 ml metanol, după care se adaugă 14 ml de tampon 0,4 M fosfat (pH = 7,5) și 0,24 g (6,4 mmoli) de borohidrură de sodiu. Amestecul de reacție se agită, timp de 2 h, la temperatura ambiantă, metanolul se evaporă la presiune redusă; apoi, se adaugă 75 ml apă și se extrage cu cloroform (trei porțiuni de câte 25 ml). Extractele combinate se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu și se usucă pe carbonat de sodiu. Evaporarea solventului duce la obținerea unui rezidiu uscat, 4,2g (84,5%) produs, identic cu produsul obținut în exemplul din metoda 7A.
Exemplul 8. 4’-Demicarosil-9-deoxo-9hidroxi-10,ll,12,13-tetrahidro tilosin (I j)
4’-Demicarosil-10,ll,12,13-tetrahidro tilosina (I f) (2,3 g 3,0 mmoli) se dizolvă în ml metanol anhidru; apoi, se adaugă
3,07 ml acid trifluoracetic. După două zile sc izolează 4’-demicarosil-L0,11,12,13-tetrahidro tilosin dimetil acctatul (I h), conform descrierii din cadrul exemplului 3. Produsul brut (2 g, 2,43 mmoli) se dizolvă în 30 ml etanol uscat. La soluție se adaugă, apoi, 0,14 g (3,7 mmoli) de borohidrură de sodiu și se agită, timp de 6 h, la temperatura ambiantă. Etanolul se evaporă la presiune redusă, după care se adaugă 30 ml apă și se extrage cu cloroform. Extractele combinate se usucă și se evaporă pentru a obține un reziduu uscat, 1,8 g de 4’-demicarosil-9-deoxo-9-hidroxi-10,11,12,13-tetrahidro tilosin acetal (I i), ce este supus hidrolizei, conform descrierii din cadrul exemplului 5A.
Randament: 1,5 g (79,4%) produs din titlu cu următoarele caracteristici:
{H-NMR (CDC13 o ppm 9,67 (H, s, C-20),
3,60 (3 H, s, 3 ”’OCH3), 3,50 (3 H, s, 2”’
OCH3), 2,49 6 H, s, N(CH3)2).
13C+NHR (CDC13) o ppm 202,73 (C-20), 171,99 (C-l), 103,56 (C-Γ), 100,87 (Cl’”).
Obiectivul prezentei invenții reprezintă 10 metodele de preparare a compușilor corespunzători formulei generale menționate. Compușii dc pornire, intermediarii și produșii prezentelor metode ale invenției sunt cuprinși în formula generală de mai sus și 15 sunt caracterizați de următoarele:
- compus Ila R = CHO R|, R2 — 0, R3 = micarosil dublă legătură
- compus Ilb R = CH2OH Rl, R2 = θ’ R3 = micarosil dublă legătură
- compus IIc R = CHO, Rb R2 = 0, Rj = H; dublă legătură
- compus Ila R = CH(OCH3)2, Rb R2 = 0, R3 = micarosil; dublă legătură
- compus IIc R = CH(CCH2)2, Rb R2 = 0 R3 = H dublă legătură;
- compus Ilf R = CHO R^HR^OH R3 = micarosil, dublă legătură;
- compus Ia R = CHO, Rb R2 = 0 R3 = micarosil, simplă legătură;
- compus lb R = CH2OH, Rb R2 = 0, R3 = micarosil, simplă legătură;
- compus Ic R = CH(OCH3)2 Rb R2 = 0 R3 = micarosil, simplă legătura;
- compus Id R = CH(OCH3)2 R^HR-OH, R3 = micarosil, simplă legătură
- compus Ie R = CHO, R^KR^OH R3 = micarosil, simplă legătură;
- compus lf R = CHO Rb R2 = 0 R3 = H simplă legătură;
- compus Ig . R = CH2OH Rl> R2 = θ R3 = H simplă legătură;
- IX R Ih R = CH(OCH3)2, Rb R2 = θ R3 = H simplă legătură;
- compus X Ii R = CH(OCH3)2, R1=H,R2=OH r3 = h, simplă legătură;
- compus XI Ij R = CHO R1=H,R2=OH R3 = H simplă legă-
tură.
10, 11, 12, 13-tctrahidrotilosină (compusul Ia) se obține în concordanță cu prezenta invenție, prin hidrogenarea catalitică selectivă a compusului diemic (II) în pozițiile C-10, 11, 12, 13 în prezența grupărilor aldehidice și cetonice. Hidrogenarea este preferabil efectuată în prezența etanolului în care este prezent paladiul depus pe cărbune (5 ... 10% greutate) la o presiune a hidrogenului de 0,2 la 0,5 MPa, la temperatura ambiantă, pe parcursul a 2 la 6 h. In aceeași manieră hidrogenarea catalitică a derivaților tilosinei, cum ar fi relomicina (compusul IIc) și 4’-demicarosil cât și compușii acestora, duc la obținerea 10, 11, 12, 13-tctrahidrorelomicinci (compusul Ib), 9-deoxo-9hidroxi 10, 11, 12, 13 tetrahidrotalosinci (compusul If) și produșii lor 4’-dcmicarosil (compușii Ig, Ij).
Derivații hexahidro (compușii Ib și Ic) se pot obține, de asemenea, prin reducerea selectivă a grupării aldehidice respectiv cetonice, depinzând dc condițiile de reducere, cu borohidrură dc sodiu, pornind de la 10, 11, 12, 13-tctrahidrotilosină (compusul Ha) sau 4’-demicarosiltilosină (IIc), Efectuarea reacției în amestec de metanol și soluție tampon de fosfați cu pH=7,5 duce la reducerea grupării aldehidice în poziția C-20, în timp cc gruparea cetonică de la C-9 rămâne
A nealterată. In mediu de alcool anhidru are Ioc simultan reducerea grupării cetonice cu cea aldehidică. Pentru a inhiba reducerea aldehidei, se protejează gruparea aldehidică cu acetalizare 10, 11, 12, 13tetrahidrotilosinei (compusul Ha). Acetatul obținut (compusul Ic) face posibilă reducerea numai a grupării cetonice; în consecință, obținerea 9-deoxo-9-hidroxi-10,
11, 12, 13 tetrahidrotilosinei dimetil acetatul (compusul Id): prin hidroliza acetatului se obține 9-deoxo-9-hidroxi-10, 11, 12, 13tetrahidrotilosina (compusul Ie).
Acetalizarea poate fi efectuată prin condiții anhidre în metanol sau etanol în prezența unei cantități catalitice de acid organic, cum ar fi acidul trifluoracetic, iar hidroliza acetatului poate fi efectuată în acetonitril (50%) în prezența cantității catalitice de acid organic sau anorganic, cum ar fi acidul trifluoracetic sau acidul clorhidric. Reducerea se efectuează la temperatura ambiantă cu borohidrură de sodiu (0,7 ... 2,0 moli) timp de 2 la 10 h.
Derivații 10, 11, 12, 13-tetrahidre sunt identificați prin dispariția schimbărilor semnificative dicnicc în caracteristicile spectrului; dispariția caracteristicilor de semnal în domeniul 134-148 ppm, în spectrul 13C-NMR și 5.5-7,3 ppm, în spectrul HNMR, Ub spectrul IR dispariția dienonei induce deplasarea benzii carbonilului către lungimi de undă mai scurte.
Activitatea antimicrobiană a unor compuși conform prezentei invenții a fost testată pe tulpini, în laborator de Sarcina Iuțea și pe 50 tulpini diferite izolate de la pacienți proaspeți. Concentrația minimă înhibitorie (MIC) a fost determinată prin diluție pe agar, așa cum se descrie în metoda prezentată de M.D. Finegold și J.W.Martin, Diagnostic Microbiology, Mosby Comp., St. Louis, 1982, p.536-640. Unele din rezultatele testelor sunt prezentate în tabelul care urmează. Deci, produșii prezentei invenții sunt utilizați în compozițiile farmaceutice cuprinzând cantitatea eficientă de compuși noi, preparați confrom prezentei invenții, o metodă de tratare umană și animal în caz de infecții.
<υ 1—< 0,5 8,0-32,0 2,0-8,0 4,0 2,0-4,0 0,5
-O o Pi Oi Pi fn Qi M
Λ h-4 0,5 4,0-8,0 1,0-2,0 2,0-4,0 1,0-2,0 0,5
£ 0,5-1,0 64,0 16,0 4,0-16,0 1,0-16,0 1,0
Test nr. de tulpini ΓΛ M rf r-4 h-4
Tulpina Streptom. pneumonie Strep. faecalis Strep. agalact. Strept. aureus Staph. saproph Sarcina Iuțea
α o
Ξ o
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu activitate antibacteriană mărită.

Claims (1)

  1. Revendicare
    Procedeu pentru prepararea unor derivați de tilosină cu formula generală I:
    în care R este CHO sau CH2OH; R1 este H, R2 este OH, sau R1 + R2 este zero, R'1 este o grupă micarosil sau un atom de hidrogen, caracterizat prin aceea că un
    5 compus cu formula generală II:
    în care fie R este CHO §i R1, R2 este zero, R3 este o grupă micarosil; sau R este CH2OH, R1, R2 este zero și R3 este micarosil; sau R este CHO, Rl, R2 este 10 zero, R3 este hidrogen; sau R este CHO, R1 este hidrogen, R2 este OH, R3 este micarosil; sau R este CH2OH, R1, R2 este zero, R3 este hidrogen, se supune hidrogenării catalitice în prezența unui catalizator 15 pe suport de metal nobil și alcool inferior, la temperatura camerei și la o presiune de hidrogen de 0,2 ... 0,6 MPa, iar 10, 11, 12, 13-tetrahidrotilosina sau 4-demicarosil-10, 11, 12, 13-tetrahidrotilosina obținute se supune reducerii selective la grupa aldehidă sau respectiv cetonică, în prezența unui complex de hidrură metalică, la temperatura camerei, într-un amestec de alcool și o soluție tampon de fosfat sau într-un alcool anhidru, grupa aldehidică fiind temporar protejată prin acetalizare cu alcool alifatic inferior, în prezența unei cantități catalitice unei cantități catalitice de acid organic sau anorganic.
    dintr-un acid organic, urmată de hidroliză acetalică, în soluție apoasă și în prezența
RO133024A 1987-04-14 1988-04-12 Preparation process for tylosine derivatives RO104952B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU674/87A YU45033B (en) 1987-04-14 1987-04-14 Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO104952B1 true RO104952B1 (en) 1995-01-23

Family

ID=25550944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO148895A RO113349B1 (ro) 1987-04-14 1988-04-12 Procedeu de preparare a unor derivati de tilozina
RO133024A RO104952B1 (en) 1987-04-14 1988-04-12 Preparation process for tylosine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO148895A RO113349B1 (ro) 1987-04-14 1988-04-12 Procedeu de preparare a unor derivati de tilozina

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5023240A (ro)
EP (1) EP0287082B1 (ro)
JP (1) JPS63313797A (ro)
CN (1) CN1022569C (ro)
AT (1) ATE103289T1 (ro)
BG (1) BG49826A3 (ro)
CA (1) CA1325424C (ro)
CZ (2) CZ283995B6 (ro)
DD (1) DD272304A5 (ro)
DE (1) DE3888563T2 (ro)
ES (1) ES2053605T3 (ro)
HU (2) HU201089B (ro)
PL (1) PL155812B1 (ro)
RO (2) RO113349B1 (ro)
SI (1) SI8710674B (ro)
SK (1) SK278558B6 (ro)
SU (2) SU1708158A3 (ro)
YU (1) YU45033B (ro)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638458A1 (fr) * 1988-10-27 1990-05-04 Adir Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
YU149889A (en) * 1989-07-26 1991-02-28 Pliva Zagreb Process for preparing biologically active derivatives of tylozine
US5140014A (en) * 1989-11-13 1992-08-18 Abbott Laboratories Rosaramicin derivatives and method of treating bacterial infections
JPH04164093A (ja) * 1990-10-25 1992-06-09 Mercian Corp 新タイロシン誘導体
YU236390A (sh) * 1990-12-14 1993-05-28 Pliva Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina i postupak za njihovo dobijanje
HRP960509A2 (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel polyhydro tylosin derivatives and a process for the preparation thereof
CZ211798A3 (cs) * 1997-07-16 1999-02-17 Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby
HRP980496B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof
HRP990129B1 (en) * 1999-05-03 2003-10-31 Pliva D D New compounds of 3-deoxy-desmycosin class and process for the preparation thereof
HRP990192A2 (en) * 1999-06-11 2001-04-30 Pliva D D 4'-DEMICAROZYL-8a-AZA-8a-HOMOTHILOSINE DERIVATIVES
US7247617B2 (en) 2004-07-13 2007-07-24 Kosan Biosciences Incorporated Sixteen-member macrolide antiinfective agents
KR101538599B1 (ko) 2006-07-28 2015-07-21 인터벳 인터내셔널 비.브이. 마크롤라이드 합성 방법
CN117510561B (zh) * 2023-11-30 2024-04-02 中国农业科学院饲料研究所 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910892A (en) * 1971-03-23 1975-10-07 Hoffmann La Roche Benzodioxane derivatives
CH630391A5 (en) * 1975-02-28 1982-06-15 Scherico Ltd Process for preparing derivatives of rosaramicin
US4205163A (en) * 1977-11-08 1980-05-27 Sanraku-Ocean Co., Ltd. Tylosin derivatives
DE2826760A1 (de) * 1978-06-19 1980-01-03 Hoechst Ag Derivate des 1,2,4-triazols
NL8004922A (nl) * 1979-09-19 1981-03-23 Toyo Jozo Kk Deformyltylosinederivaten.
US4357325A (en) * 1981-04-20 1982-11-02 Eli Lilly And Company Methods of controlling Pasteurella infections
AU551142B2 (en) * 1981-07-09 1986-04-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Tylosin derivatives
PT76448B (en) * 1982-04-05 1986-03-20 Merck Sharp & Dohme Process for preparing stabilization of unstable drugs or food supplements containing antibiotics mainly ephrotomycin
US4443436A (en) * 1982-09-13 1984-04-17 Eli Lilly And Company C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin
GB8405087D0 (en) * 1984-02-27 1984-04-04 Omura S Antibiotic
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
JPS61191692A (ja) * 1985-02-20 1986-08-26 Toyo Jozo Co Ltd Ｃ−１９−修飾デホルミルデスマイコシン誘導体
JPS62221695A (ja) * 1986-03-24 1987-09-29 Microbial Chem Res Found タイロシンオキシム誘導体およびその製造法
OA08732A (fr) * 1987-05-06 1989-03-31 Adir Nouveaux dérivés macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH02221695A (ja) * 1989-02-22 1990-09-04 Hitachi Ltd ロータリ圧縮機
JP3141148B2 (ja) * 1995-08-08 2001-03-05 大鵬薬品工業株式会社 縮合インダン誘導体及びその塩

Also Published As

Publication number Publication date
EP0287082A2 (en) 1988-10-19
SI8710674A (en) 1996-08-31
SI8710674B (sl) 1998-06-30
JPS63313797A (ja) 1988-12-21
CZ285278B6 (cs) 1999-06-16
DD272304A5 (de) 1989-10-04
HU201089B (en) 1990-09-28
SK253488A3 (en) 1997-09-10
CZ283995B6 (cs) 1998-07-15
CN1022569C (zh) 1993-10-27
CA1325424C (en) 1993-12-21
BG49826A3 (en) 1992-02-14
CN88102128A (zh) 1988-12-21
EP0287082B1 (en) 1994-03-23
SU1708158A3 (ru) 1992-01-23
PL271797A1 (en) 1989-01-23
EP0287082A3 (en) 1990-04-18
SU1731063A3 (ru) 1992-04-30
DE3888563T2 (de) 1994-09-29
PL155812B1 (en) 1992-01-31
ATE103289T1 (de) 1994-04-15
YU67487A (en) 1988-12-31
SK278558B6 (en) 1997-09-10
CZ253488A3 (cs) 1998-06-17
US5023240A (en) 1991-06-11
YU45033B (en) 1991-06-30
ES2053605T3 (es) 1994-08-01
HU211975A9 (en) 1996-01-29
RO113349B1 (ro) 1998-06-30
HUT46924A (en) 1988-12-28
DE3888563D1 (de) 1994-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4474768A (en) N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
RO104952B1 (en) Preparation process for tylosine derivatives
US4526889A (en) Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
FUJITA et al. Terpenoids. XX. The structure and absolute configuration of lasiokaurin and lasiodonin, new diterpenoids from Isodon lasiocarpus (Hayata) kudo
Seshadri et al. Chemical components of the roots of selinum vaginatum—1: Coumarins of the petroleum ether extract
Müller et al. Semisynthetic bicyclomycin derivatives: preparation and antibacterial evaluation
Herz et al. Constituents of Gaillardia species—II: Structures of pulchellin B and pulchellin C
US4997931A (en) Epipodophyllotoxin glycosides
Ceccherelli et al. Biogenetic-type transformation of 3-keto-4, 5-epoxy-eudesmanes: synthesis of cyperanes, eremophilanes and spirovetivanes
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
Murai et al. 8-Epi-iridodial glucoside from Boschniakia rossica
EP0985679B1 (en) New hydroxy derivatives of tylosin and process for their preparation
Sakurai et al. Chemical studies on the mistletoe. V. The structure of taxillusin, a new flavonoid glycoside isolated from Taxillus kaempferi.
Yadava et al. A new flavone glycoside: 5, 7, 3′, 4′-tetrahydroxy-3-methoxy flavone-7-O-β-d-galactopyranosyl-(1→ 4)-O-β-d-glucopyranoside from the stem of Acacia catechu willd
US5922684A (en) Polyhydro derivatives of tylosine and process for their preparation
Narasimhachari et al. Chemistry of Dermostatin
RO115526B1 (ro) Derivati de 12, 13-epoxi-tilozina si procedeu de obtinere a acestora
Naranda et al. New Dihydro and Tetrahydro Derivatives of Desmycosin III. The Opening of Oxirane Ring of 12, 13-Epoxydesmycosin
CA1202619A (en) Intermediates for the preparation of n-methyl 11-aza- 10-deoxo-10-dihydroerythromycin a
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
Boluda et al. Semisynthesis of justicidone and a 1, 2-quinone lignan. Cytotoxic activity of some natural and synthetic lignans
RO111684B1 (ro) Derivati de 10,11,12,13-tetrahidrodesmicosina si procedeu pentru prepararea acestora
EA004059B1 (ru) Производные 3-деоксидесмикозина