PT99503B - Processo para a preparacao de novos derivados da n-benzoil-prolina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DA N-BENZOÍL-PROLINA E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS

QUE OS CONTÉM.

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da N-benzoí1-prolina.

São conhecidos numerosos derivados da N-bezoí1-prolina. Entre eles um grande número é descrito como simples intermediários de síntese de benzodiazepinas com actividade anti-inflamatória, analgésica, depressiva do sistema nervoso central, anti-cancerosa, anti-fago, anti-bacteriana: patentes de invenção norte-americanas 3,763,183; 3,524,849; 4,427,587. A patente de invenção norte-americana 4,912,231 descreve derivados da N-benzoí1-4-hidroxi-prolina como intermediário de síntese.

A patente de invenção norte-americana 4 123 544 descreve derivados da N-benzoi1-prolina que são igualmente derivados do ácido aceti1-sa1icί1ico e que por, esse motivo, são reivindicados pelas suas propriedades analgésicas.

A publicação J. Med. Chem. 1983, 26, 9, 1333-1338 descreve a 1 -(3,4-dicIoro-benzoí1)-4-hidroxi-trans-L-prolina e o seu derivado lactómico como intermediário de síntese de derivados anti-cancerosos.

A patente de invenção norte-americana 3 896 149 descreve derivados da N-benzoí1-prolina como antiulcerosos.

A requerente descobriu agora um processo para a preparação de novos derivados da N-benzoí1-prolina dotados de actividade antiamnésica muito patente.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral

V_ A (I) na qual

A representa um grupo CO, CH₂ ou CHOH, R_p R₂, R₃, R^ e R₅,iguais ou diferentes, representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de halogénio, cloro ou flúor ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, alquilo inferior amino, dialquilo inferior amino, fenilalquilo inferior, fenialqu-ilo, inferior oxi, alquiloinferior substituido por um ou vários átomos de halogéneo, ou (e) ainda dois grupos

-3adjacentes entre Rp Rg, Rg, R^ e Rg quer dizer R^ e Rg ou Rg e Rg ou Rg e R^ oui^eRgeonsiderados em conjunto formam uma ponte -O-CHg-O-, -O-CHg-CHg-O- ou -O-CH=CH-Oentendendo-se que:

. um dos símbolos R₁, Rg, Rg, R₄ e Rg não pode representar um grupo nitro senão quando simultaneamente dois grupos adjacentes entre Rp R_?, Rg, R^ e Rg formam uma ponte -O-CHg-O- ou -O-CHg-CHg-O- ou -O-CH=CH-O-, . Rp Rg, Rg, R^ e Rg não podem representar simultaneamente um átomo de hidrogénio.

. A apenas pode representar um grupo C=0 ou CH_? quando R^ e Rg ou Rg e Rg ou Rg e R^ ou R^ e Rg formam uma ponte -O-CHg-O- ou -O-CHg-CHg-O- ou -0-CH=CH-0- e na condição de que quando A representar um grupo CHg:

. R₁ não pode representar um grupo N02, quando Rg e Rg representarem, cada um, um átomo de hidrogénio, Rg forma com R^ um grupo -O-CHg-O- e Rg representa um grupo OCHg, . e simetricamente Rg não pode representar um grupo NOg quando R^ e represertarem, cada um, um átomo de hidrogénio, Rg forma com Rg um grupo -O-CHg-O- e Rg representa um grupo OCHg,

Rg representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior, amino ou um grupo de fórmula geral NRyRg ou-O-B-NRyR^, na qual δ representa um grupo alquilo inferior e R-, e R_o

iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou ciclo alquilo ou ciclolaquil-alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior, fenilo substituído ou fenilalquilo inferior substituído, ou R7 e Rg considerados em conjunto com átoto de azoto que os comporta formam um sistema heterocicli co mono-, ou bicíclico, comportando cada ciclo cinco ou seis vértices e integrando eventualmente no seu esqueleto um ou dois heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre e eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior ou fenilo ou fenilalquilo inferior, ou fenilalquilo inferior substituído ou fenilo substituido significando 0 termo substituído que afecta os termos fenilo e fenilalquilo inferior que 0 núcleo aromático destes grupos pode ser substituído por um ou vários grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, ou trifluorometilo, ou ou então ainda Rg forma com A um sistema lactómico, 0 que confere aos derivados de fórmula geral I a fórmula particular

R

R (I¹)

na qual Rp Rp, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes, nas condições de que:

. se Rg e A representam, cada um, um grupo hidroxi, ou considerados em conjunto formam um grupo lactómico interno (derivados de fórmula geral I¹) não se pode ter simultaneamente Rp R^ e Rg a representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e Rp e Rg representam, cada um, um átomo de cloro e simetricamente, Rg, R^ e R₂ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg e R^ representam, cada um, um átomo de cloro, . se Rg e A considerados em conjunto formam um grupo lactómico interno (derivados de fórmula geral I¹) pelo menos dois grupos entre Rp R₂, Rg, R^ e Rg não podem representar um átomo de hidrogénio, . R^ ou Rg não podem representar um grupo acetiloxi se simultaneamente R_?, Rg, Rp Rg e o outro grupo entre R^ e Rg representarem, cada um, um átomo de hidrogénio, . entendendo-se por grupo cicloalquilo grupos comportando 3 a 8 átomos de carbono e por grupos alquilo inferior grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, assim como eventuaimente dos seus isómeros, epimeros, diastereoisómeros e dos seus sais de adição com um ácido ou uma base

aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral

COX (Π) na qual R₁, Rg, Rg, R^ e dos antes e X representa

R₅ têm os significados definium átomo de halogéneo, que se faz reagir com um derivado de fórmula geral (III) na qual A e

Rg têm os significados definidos antes, derivado de fórmula geral para se obter um

na qual A, R₁, R_?, Rg, R₄, definidos antes,

Rg e Rg têm os significados que se separa, eventualmente, nos seus isómeros e que eventualmente se salifica com um ácido ou eventualmente com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I que quando o símbolo Rg representa um grupo OH se pode fazer reagir, eventualmente, após eventual activação de função ácido carboxi 1 ico,

- quer com uma amina de fórmula geral NRyRg quer com um derivado de fórmula geral X-B-NRyRg em que B, R_y e R_g têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogé

-8neo, quer com um álcool alifático inferior de fórmula geral Ρϊ'θΟΗ na qual R'g representa um grupo alquilo inferior para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa respectivamente um grupo NR₇R_g ou um grupo alquilo inferior,

- quer com o imidazol para se obter um derivado de fórmula geral 1¹ , derivado de fórmula geral I ou 1' que se purifica eventualmente e se separa, eventualmente, nos seus isómeros e se salifica, eventualmente, com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Um caso particular diz respeito aos derivados de acordo com a presente invenção que correspondem à fórmula geral I em que o símbolo A representa um grupo C=0. Tais derivados podem obter-se, com vantagem, mediante tratamento de um derivado de fór.mula geral

R

R

R

(I/B) caso particular dos derivados de fórmula geral I,

na qual Rp R^, Rg, Rp Rg e Rg têm os significados definidos antes e A representa um grupo CHOH, com um agente oxidante para se obter um derivado de fórmula geral

(I/C) na qual Rp Rp Rg, Rp Rg e Rg têm os significados definidos antes, que se purifica e, eventualmente, se salifica com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que se pode fazer reagir, quando o símbolo Rg representa um grupo hidroxi, em função do derivado de fórmula geral I que se pretenda obter, quer com uma amina de fórmula geral NR₇R_g ou com um derivado de fórmula geral X-B-NR_?R_g em que B, R_? e R_g

têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo ou um álcool alifático inferior R_g ¹ OH na qual R_g' representa um grupo alquilo inferior para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa respectivamente um grupo NR^Rg ou um grupo alquilo inferior, que, eventualmente, se purifica e de que, eventualmente, se separam os isómeros e, eventualmente, se salifica com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos que se pode utilizar para salificar os compostos de fórmula geral I pode-se citar a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfúrico, etanosulfórico, canfórico, cítrico, etc.

Entre as bases que se pode utilizar para salificar os compostos de fórmula geral I pode-se citar, a título não limitivo, os hidróxidos de sódio, potássio, cálcio, ou bases orgânicas como a dietilamina, a benzilamina, a deciclo-hexilamina, a arginina, ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos.

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas interessantes.

estudo farmacológico dos derivados preparados pelo pro \

-11cesso de acordo com a presente invenção demonstra que eles são pouco tóxicos e antagonizam muito fortemente a amnésia induzida pela escopolamina em doses muito fracas.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção encontram, por conseguinte, a sua aplicação no tratamento das doenças resultantes de distúrbios hipóxicos isquémicos e oxiprivos e são por conseguinte particularmente indicados para melhorar os sintomas do défice intelectual, a patologia do indivíduo idoso (doença de Alzheimer e distúrbios mnésicos em geral), os distúrbios da atenção, no tratamento dos enfartos cerebrais constituídos e nas vestingens de origem central.

Os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção cujas propriedades são manifestamente mais interessantes são os que correspondem à fórmula geral I em que o símbolo A representa um grupo CHOH.

A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas comportando como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

12Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que convém para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os papelinhos, as gélulas, os trociscos as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, os solutos injectáveis, etc.

A posologia varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a natureza e a severidade da afecção assim como da via de administração. Esta pode ser oral, nasal, rectal ou parenteral.

De uma maneira geral a posologia unitária está compreendida entre 0,1 e 500 mg e pode ser administrada 1 a 3 vezes por dia.

Os exemplos que se seguem ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.

Os espectros de ressonância magnética nuclear 1H foram realizados utilizando o TMS (tetrametilsilano) como referência interna. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (p.p.m.).

Os espectros de infravermelho foram efectuados sob a for-

ma de pastilha de brometo de potássio contendo cerca de 1% do composto a analisar.

Os exemplos grupo CHOH têm a seguintes em que o símbolo A seguinte fórmula geral representa um

Os átomos de carbono numerados' 2 e 4 são assimétricos e por conseguinte estes derivados existem sob a forma de dois pares de enantiómeros:

TRANS-(L)- ou 2S,4R TRANS-(D)- ou 2R, 4S CIS-(L)- ou 2S, 4S CIS-(D)- ou 2R, 4R

Os exemplos seguintes em que o símbolo A representa um grupo CHOH foram sintetizados a partir da Trans-4-hidroxi-L-prolina ou ácido [ (2S, 4R)-(-)-4-hidroxi-2-pirrolidina Jζ

-Η- ( ί

-carboxílico. No entanto os outros compostos preparados a partir:

- da Trans-4-Hidroxi-D-prolina ou ácido C (2R, 4S)-(+)-4-hidroxi-2-pirrolidina /-carboxílico,

- da Cis-4-hidroxi-D-prol ina ou ácido £ (2R, 4R)-(+)-4-hidroxi-2-pirrolidina /-carboxílico,

- da Cis-4-hidroxi-L-prolina ou ácido f(2S, 4S)-(-)-4-hidroxi-2-pirrolidina /-carboxílico, fazem igualmente parte da presente invenção.

Quando o símbolo A representa um grupo CHg ou um grupo CO, existem dois isómeros chamados L ou D (R ou S). Os exemplos a seguir são realizados a partir da (L) prolina ou dos seus derivados.

As duas séries de isómeros fazem todavia parte integrante da presente invenção.

As preparações não fazem parte da presente invenção não são úteis para realizar a síntese dos derivados de acordo com a presente invenção.

-15PREPARAÇAO 1:

CLORETO DE 4,5-METILEN0-DI0XI-2-NITR0-BENZ0IL0

ESTÁDIO A:

ACIDO 4,5-METILEN0-DI0XI-2-NITR0BENZ0lC0

Adiciona-se 3Og (0,18 mole) de ácido piperonilíco com precaução a 200 ml de ácido nítrico (d=1,42). Após uma primeira adição de 5g, inicia-se a reacção mediante aquecimento e agitação vigora da mistura reaccional a 50°C. A adição das 25g restantes realiza-se em pequenas fracções. Uma vez terminada a adição, deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante 2 horas.. Adiciona-se então 200 ml de água, isola-se o composto insolúvel, lava-se com 100 ml de água e dissolve-se depois em uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Elimina-se o composto insolúvel. Acidifica-se o filtrado a 0°C e isola-se o precipitado, lava-se com água e seca-se.

Rendimento: 67%

Ponto de fusão: 172⁰C

Caracteristicas espectrais:

9C0 1710 cm'¹ ^N0₂ 1515 e 1 335 cm¹ ESTÁDIO B:

CLORETO DE 4,5-METILEN0-DI0XI-2-NITR0-BEN2.3ÍL0

Suspende-se 5g (0,23 mole) de ãcido 4,5-(metileno-dioxi-2-nitro-benzóico em 50 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a

refluxo durante 2 horas. Concentra-se a solução obtida sob pressão reduzida. 0 óleo residual cristaliza a partir da adição de 50 ml de éter de petróleo. Isola-se os cristais e recristaliza-se em éter.

Rendimento: 90%

Ponto de fusão: 70⁰C

Características espectrais:

infravermelho:

Y>C = 0 : 1775 cm¹

Composição centesimal:

Calculada	: C 41,85	H 1,75	N 6,10	N 15,44
Encontrada	: C 41,78	H 1,67	N, 594	N 15,32
PREPARAÇAO CLORETO DE	2: 3,4-DIΜΕΤΟΧI-BENZOILO

Suspende-se 20g (0,1 mole) de ácido 3,4-dimetoxi-benzóico em 170 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Concentra-se a solução sob pressão reduzida. 0 óleo residual cristaliza a partir da adição de éter de petróleo. Isola-se e lava-se os cristais com éter de petróleo.

Ponto de fusão: 70°C

-17Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

V C=0 : 1760 cm¹

PREPARAÇAO 3

CLORETO DE 3,4-METILEN0-DI0XI-BENZ0IL0

Suspende-se 20g (0,12 mole) de ácido piperonilíco em 170 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Concentra-se a solução sob pressão reduzida. 0 óleo residual cristaliza mediante adição de éter de petróleo. Isola-se e lava-se os cristais com éter de petróleo.

Ponto de fusão: 80°C

Características espectrais:

Infravermelho C=0 : 1750 cm¹

PREPARAÇAO 4

CLORETO DE 3,4,5-TRIMETΟΧI-ΒENZ01L0

Suspende-se 10g (0,047 mole) de ácido 3,4,5-trimetoxibenzôieo em 120 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Concentra-se a solução sob pressão reduzida. 0 óleo residual cristaliza mediante adição de éter de petróleo. Isola-se e lava-se os cristais com éter de petróleo.

'V·.

-18Ponto de fusão: 80⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

>Jc = O : 1750 cm¹

PREPARAÇAO 5

CLORETO DE 4-HIDROXI-ΒΕΝΖΟΪLO

Adiciona-se 10g (0,072 mole) de ácido 4-hidroxi-benzóico em 100 ml de tolueno. Adiciona-se 20g de pentacloreto de fósforo em pequenas porções e agita-se sob ligeiro aquecimento durante 2 horas. Concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o resíduo em éter de petróleo. Isola-se . Seca-se. Lava-se com água. Seca-se.

Obtém-se deste modo o cloreto de 3,4-di-hidroxi-benzóílo a partir do ácido 4-di-hidroxi-benzóico.

PREPARAÇAO 6

CLORETO DE 3,4-ETILENO-DIΟΧI-BENZOIL0

ESTÁDIO A:

ACIDO 3,4-ETILEN0-DI0XI-BENZ0lC0

Aquece-se 10g (0,06 mole) de 1,4-benzodioxano-6-carboxaldeído em 250 ml de água, a 70-80o_r . .

³ C em banho maria. Nesta emulsão, adiciona-se, gota a gota, no decurso de 45 minutos, uma \

-19solução de 13,4g (0,084 mole) de permanganato de potássio em solução em 300 ml de água, depois desta adição mantém-se a agitação e o aquecimento durante uma hora.

Adiciona-se em seguida o hidroxido de potássio a 10% em quantidade suficiente para tornar a solução alcalina. Filtrase a mistura ainda quente, lava-se o bióxido de manganês que se forma 3 vezes com 50 ml de água. Reune-se o filtrado e as águas mães e acidifica-se depois com ácido clorídrico 12N. Isola-se o precipitado branco que se forma lava-se com água e seca-se.

Rendimento: 76%

Ponto de fusão: 142°C

Caracteristicas espectrais

n)C0 :1670 cm'¹

ESTÁDIO B:

CLORETO DE 3,4-ETILEN0DI0XI-BENZ0lL0

Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio B da preparação 1, mas substituindo o ácido piperonilico pelo ácido 3,4-etilenodioxi-benzóico formando no estádio anterior, obtém-se o composto pretendido.

Ponto de fusão: 103°C (

PREPARAÇAO 7

CLORETO DE 4-TRIFLU0R0METIL-BENZ0IL0

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 1, estádio B, mas substituindo o ácido 4,5-metilenodioxi2-benzóico pelo ácido 4-trifluoro-metil-benzóico, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇAO 8

CLORETO DE 4-CL0R0-BENZ01LO

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 1, estádio B, mas substituindo o ácido 4,5-metilenodioxi2-nitro-benzóico pelo ácido 4-cloro-benzoico, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇAO 9

CLORETO DE 2-ΒΕΝΖIL-ΒΕΝZ0íL0

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 1, estádio B, mas substituindo o ácido 4,5-metilenodioxi2-nitro-benzóico pelo ácido 2-benzi 1 -benzóico, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇAO 10

CLORETO DE 4-BENZILOXI-BENZOÍLO

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 1, estádio B, mas substituindo o ácido 4,5-metilenodioxi2-nitro-benzóico pelo ácido 4-benziloxi-benzóico, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇAO 11

CLORETO DE 3,5-DIBUTIL TERC-4-HIDR0XI-BENZ0IL0

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 5, mas substituindo o ácido 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzóico pelo ácido 3,5-dibutil terc-4-hidroxi-benzóico, obtêm-se o composto pretendido.

PREPARAÇAO 12

CLORETO DE 6-ΒΕΝΖθ£1,4J DIOXINA-CARBONILO

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 5, mas substituindo o ácido 4,5-metilenodioxi-2-nitro-benzóico pelo ácido 6-benzo £1,4^ dioxina-carbox *1 ico, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇAO 13

CLORETO DE 2,3-METILEN0DI0XI-BENZ0IL0

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 1-estãdio B, mas substituindo o ácido 4,5-metilenodioxi2-nitro-benzóico pelo ácido 2,3-metileno-dioxi-benzóico, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇAO 14

CLORETO DE 2,3-ETILEN0DI0XI-BENZ0IL0

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 2-estádio B, mas substituindo o ácido 4,5-metilenodioxi2-nitro-benzóico pelo ácido 2,3-etileno-dioxi-benzóico, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇAO 15

CLORETO DE 4-METOXI-BENZOILO

A 10g (0,06 mole) de ácido 4-metoxi-benzóico em suspensão em 60 ml de éter de petroleo adiciona-se 2 equivalentes de cloreto de tionilo e 0,1g de cloreto de alumínio. Aquece-se esta mistura reaccional a refluxo durante 5 horas. Concentrase a solução sob pressão reduzida. Cristaliza-se o óleo residual mediante adição de éter de petróleo a 0°C.

Ponto de fusão: 24⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Banda C=0 a 1770 cm¹

23EXEMPLO 1

ACIDO 4-HIDROXI-1-(4,5-METILEN0-DI0XI-2-NITR0-BENZ0ÍL)-PIRR0LIDINA-2-CARB0XILIC0 (FORMA TRANS)

Em um balão de três tubuladoras de 2 litros equipado com 2 ampolas de bromo e com um termómetro, arrefece-se com um banho de gelo uma solução de 32g (0,22 mole) de trans 4-hidroxiprolina em 200 ml de água e agita-se vigorosamente. Por intermédio de uma ampola de bromo, adiciona-se gota a gota 22,8g (0,1 mole) de cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoílo obtido na preparação 1 em solução em 150 ml de acetona. Simultaneamente, adiciona-se igualmente gota a gota uma solução de hidróxido de sódio a 40% de modo que o pH da mistura reaccional se torne alcalino. Continua-se a agitação depois do fim da adição durante 20 minutos à temperatura ambiente. Eliminase a acetona sob vazio sem ultrapassar 40°C. Acidifica-se então a solução aquosa e deixa-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Isola-se os cristais formados, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se em isopropanol.

Rendimento: 75%

Ponto de fusão: 230⁰C

Características espectrais:

JCO : 1730 e 1620 cm’¹

-24Ressonância Magnética Nuclear H:

o-ch₂-o =CH-C=0 <£=6,25 ppm é=6,80 ppm

CH-CN0₂ <£=7,65 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C; 48,15 H: 3,73 N: 8,63

Encontrada: C: 47,91 H: 3,63 N: 8,53

EXEMPLO 2

4-HIDR0XI-1-(4,5-METILEN0-DI0XI-2-NITR0-BENZ0IL)-PIRR0LIDINA2-CARBOXAMIDA

Suspende-se 5g (0,015 mole) de ácido 4-hidroxi-1-(4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoil)-pirrolidina-2-carboxi1ico trans obtido no exemplo 1, em 130 ml de acetonitrilo à temperatura ambiente e adiciona-se depois 2,25 ml (0,015 mole) de trietilamina. Depois de 30 minutos de agitação a contar do fim da adição, adiciona-se 1,5 ml (0,015 mole) de cloroformato de etilo à suspensão previamente arrefecida a 5°C. Agita-se a mistura reaccional ainda durante 30 minutos. Nesta solução, cuja temperatura se mantém compreendida entre 0°C e 5°C faz-se borbulhar amoníaco. Aparece um precipitado. Isola-se, lava-se com éter e recristaliza-se em acetonitrilo.

Rendimento: 84%

Ponto de Fusão: 264°C

Características Espectrais:

ύ OH : 3440 cm^-1

\) NH₂: 3355, 3315 e 3290 cm'¹ *5) C = 0 : 1655 e 1615 cm“¹

Ressonância Magnética Nuclear H:

O-CHp-O S =6,25 ppm =CH-C=O =7,08 ppm

CH-CN0₂ =7,70 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 48,30 H: 4,05 N: 12,99

Encontrada : C: 48,38 H: 4,04 N: 13,11

EXEMPLO 3 *

ACIDO 4-0X0-1-(4,5-METILENODIΟΧ I-2-NITRO-BENZOIL)-PIRROLIDINA-2-CARB0XILICO.

A uma solução de 8g (0,025 mole), de ácido 4-hidroxi1 -(4,5-metileno-dioxi~2-nitro-benzoíl)-pirrolidina-2-carboxílico trans obtido no exemplo 1, em 500 ml de acetona adiciona-se, gota a gota, 15 ml do reagente de Jones (solução aquosa de ácido crómico e sulfúrico). Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas. Elimina-se a acetona sob vazio. Retoma-se o resíduo obtido com água. Isola-se o precipitado, seca-se recristaliza-se em uma mistura V/V de metanol e de éter de petróleo.

Rendimento: 90%

Ponto de fusão: 250°C

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

^C = 0 1760 e 1735 cm’¹

Ressonância Magnética Nuclear:

O-CH -0 <í=6,25 ppm

-CH-C=O <$ = 6,93 ppm

CH-CN0₂ £=7,70 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 48,46 H: 3,13 N: 8,69

Encontrada : C: 48,29 H: 3,35 N: 8,49

EXEMPLO 4

ACIDO 4-HIDROXI-1 -(3,4-DIMETOXI-BENZOIL)-ΡIRROLIDINA-2-CARBOXILICO (TRANS)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas utilizando o cloreto de ácido 3,4-dimetoxi-benzoílo obtido na preparação 2 em vez do cloreto de 4,5-metileno-dioxi2-nitro-benzoílo, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 60%

Ponto de fusão: 212⁰C

Caracteristicas espectrais:

C=0 à 1700 cm’¹

-27- i

Ressonância Magnética Nuclear:

OCHg á=3,80ppni

Composição centesimal:

Calculada : C: 56,95 H: 5,80 N: 4,74

Encontrada : C: 56,72 H: 5,89 N: 4,43

EXEMPLO 5

ACIDO 1 -(3,4-METILENO-DIΟΧ I-BENZ01L)-PIRROLIDINA-2-CARB0XILICO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas utilizando a prolina em vez da trans-4-hidroxi-prolina e o cloreto de 3,4-dimetoxi-benzoílo obtido na preparação 3 em vez do cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoílo, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 65%

Ponto de fusão: 164⁰C

Características espectrais:

ί) C=0 à 1730 e 1620 cm’¹ Rgsonância Magnética Nuclear:

ÇH-COOH <í=4,4 ppm

O-CHq-O <f=6,07 ppm aromáticos : compacto á 7 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 59,31 H: 4,97 N: 5,32

Encontrada : C: 59,31 H: 5,04 N: 5,19

-28EXEMPLO 6

ACIDO 4-HIDROXI-1 -(3,4-METILENO-DIΟΧΙ-ΒΕΝΖΟΪL)-PIRROLIDINA-2-CARBOXILICO (Forma Trans).

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1 e substituindo o cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoílo pelo cloreto de 3,4-meti1eno-dioxi-benzoí1 o obtido na preparação 3, obtêm-se o composto pretendido.

Recristalização: isopropanol

Rendimento: 70%

Ponto de fusão : 230⁰C

Caracteristicas espectrais:

Infravermelhos J C = 0 a 1740 e 1630 cm¹

Ressonância Magnética Nuclear:

O-CH^-O <£=6,09 ppm aromáticos: compacto a 7 ppm

EXEMPLO 7

4-HIDRÓXI-1 -(3,4-DIMETOXI-BENZOÍL)-PIRROLIDINA-2-CARB0XAMIDA

A 3g (0,01 mole) de ácido 4-hidroxi-1-(3,4-dimetoxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxí1ico trans obtido no exemplo 4 em suspensão em 200 ml de acetona a 0°C adiciona-se 1,1 equivalente de trietilamina. Agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos e

-29adiciona-se depois 1,1 equivalente de cloroformato de etilo mantendo-se a temperatura compreendida entre 0°C e 5°C.

Depois de 20 minutos de agitação, filtra-se e faz-se borbulhar amoníaco na solução. Isola-se o precipitado formado, elimina-se sob vazio e recristaliza-se o composto obtido em água.

Rendimento: 70%

Ponto de fusão : 240⁰C Características espectrais:

Infravermelho:

JC=0 : 1675 e 1615 cm^-1 Ressonância Magnética Nuclear:

O-CHg <£=3,8 ppm

EXEMPLO 8

ACIDO 4-HIDROXI-1 -(3,4_f5-TRIMETOXI-BENZOÍL)-PIRROLIDINA-2-CARB0XILICO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exmeplo 1, mas utilizando o cloreto de 3,4,5-trimetoxi-benzoílo obtido na preparação 4 em vez do cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoílo, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 50%

Ponto de fusão : 202⁰C Características espectrais

-30Infravermelho:

^0=0 : 1740 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear:

O-CHg <í=3,8 ppm aroma”ticos : <f = 6-8 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 55,38 H: 5,88 N: 4,30

Encontrada: C: 55,34 H: 5,74 N: 4,31

EXEMPLO 9

4-HIDR0XI-1-Z* 3,4-METILENO-DIOXI-BENZOIL 7-PIRR0LIDINA-2-CARB0XAMIDA

A uma susoensão de 4,5 g (0,016 mole) de ácido 4-hidroxi-1-Γ 3,4-metileno-dioxi-benzoí 1 J-pirrolidina-2-carboxí1ico obtido no exemplo 5 em 130 ml de acetonitrilo a 0°C, adiciona-se 1,1 equivalente de trietilamina. Agita-se a mistura reaceional durante 20 minutos e adiciona-se depois 1,1 equivalente de cloroformato de etilo mantendo-se sempre a temperatura compreendida entre 0 e 5°C.

Depois de 20 minutos de agitação faz-se borbulhar amoníaco na mistura reaceional. Isola-se o precipitado que se forma. Elimina-se o filtrado sob vazio e recristaliza-se o precipitado obtido em acetonitrilo.

-31Rendimento: 47%

Ponto de fusão: 176⁰C Características espectrais: Infravermelhos:

9C=O : 1670 e 1600 cm¹ Ressonância Magnética Nuclear: O-CI^-O <f=6,08 ppm aromáticos : 7,01 ppm

EXEMPLO 10

ACIDO 1-/* 3,4-ETILEN0DI0XI-BENZOI L 7 - 4 - ΗID R0 XI - ΡIR ROL IDIN A - 2 - C ARBOXILICO

Procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo 1, mas substituindo 0 cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoílo pelo cloreto de 3,4-etileno-dioxi-benzoílo obtido na preparação 6, obtém-se 0 composto pretendido.

Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 142⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

t)C=O : 1725 cm'¹

Ressonância Magnética Nuclear: (DMS0Dθ)

-32- < .¼

0-CH₂-CH₂-0 ((=4,25 ppm aromáticos: 6,95 ppm

EXEMPLO 11

4-HIDR0XI-1-/* 3,4-METILENO-DIOXI-BENZOIL J- ΡI RR 0 LID INA- 2-C A R BOXI LATO DE METILENO

Aquece-se a refluxo durante 7 horas, o ,06 mole de ácido

4-hidroxi-1-Z* 3,4-metilenodioxi-benzoíl /-pirrolidina-2-carboxilico obtido no exemplo 6 em uma mistura de 150 ml de metanol e 5 ml de ácido sulfúrico (d = 1,84). Elimina-se o metanol sob vazio. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois com água até se obter um pH neutro. Seca-se o acetato de etilo sobre sulfato de magnésio e elimana-se sob vazio. Recristaliza-se o derivado obtido em uma mistura de éter/acetona.

Rendimento: 72%

Ponto de fusão : 142⁰C

Caractferísticas espectrais:

Infravermelho:

^0H : 3430 cm¹ VC=0 : 1730 cm'¹

Ressonância Magnética Nuclear: (DMS0Dθ) £ = 3,65 ppm, CHg &= 6,09 ppm, O-CHq-O <( = 7,03 ppm, aromáticos « Λ

EXEMPLO 12

4-ΗΙDROXI-1-f 3,4-DIΜΕΤΟΧI-BENZOIL 7-ΡIRROLIDIΝA-2-CARBOXILATO DE METILO.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-/* 3,4-meti1eno-dioxi-benzoí ij*

-pirrolidina-2-carboxí1ico pelo ácido \-£ 3,4-dimetoxi-benzoíl}-pirrolidina-2-carboxí1ico (exemplo 4), obtém-se o composto pretendido. (Dissolvente de recristalização: isopropanol).

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 174⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

y)OH : 3340 cm¹ ^CO : 1750 cm¹

J CO : 1610 cm¹

Ressonância Magnética Nuclear: (D M S 0 D θ) é = 3,65 ppm, CH₃ (COOCHg)

6= 3,80 ppm, 2 OCHg £= 7,04 ppm, aromáticos

EXEMPLO 13

4-HIDROXI-1-C 4,5-METILEN0-DI0XI-2-NITR0-BENZ0lL 7-PIRROLIDINA2-CARB0XILAT0 DE METILO.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11,

-pirrol idina-2-carboxi 1 ico pelo ácido 4-hidroxi-N-Γ 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoí1 ?-pirrolidina-2-carboxi1ico, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: isopropanol

Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 166°C

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

OH : 3450 cm’¹

Qco : 1745 cm’¹ ^JCO : 1610 cm’¹

Resonância Magnética Nuclear: (D M S 0 D θ) <f = 3,68 ppm, CHO f> = 6,30 ppm, O-CHq-O <f=6,94 ppm, H6 (aromáticos) ^=7,75 ppm, H3 (aromáticos)

EXEMPLO 14

1-(3,4-ETILEN0-DI0XI-BENZ0lL-)-4-HIDR0XI-PIRR0LIDINA-2-CARB0XILICO DE METILO.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí 1)

-35-pirrolidina-2-carboxi1ico pelo ácido 1-(3,4-etileno-dioxi-benzoí1)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxi1ico, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: isopropanol

Rendimento: 60%

Ponto de fusão : 185⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

V OH :	3440	cm-1
VCO :	1750	cm~ 1
VCO :	1615	cm1

Resonância Magnética Nuclear: (D M S 0 D θ) $= 3,55 ppm, CHg = 4,27 ppm, O-CHgCHg-O í*= 6,97 ppm, aromáticos

EXEMPLO 15

1-(3,4-ETILENO-DI0X1-BENZ0lL)-4-HIDR0XI-PIRROLIDINA-2-CARB0XAMIDA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-meti leno-dioxi-benzoíl)-pirrolidina-2-carboxi1ico pelo ácido 1 -(3,4-etileno-dioxi-

-36-benzoí1)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxí1ico, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: agua

Rendimento: 60%

Ponto de fusão: 170⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

^)C0 : 1690 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear: (D M S 0 D θ)

4,27 ppm, 0-CH₂CH₂-0 %= 6,96 ppm, aromáticos

EXEMPLO 16

4-HIDROXI-1 -(3,4-METILENO-DIΟΧ I-BENZO1L)-ΡIRROLIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILO.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o metanol pelo etanol, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: isopropanol

Rendimento: 68%

Ponto de fusão: 98⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

³ θ'

Η : 3420 cm“¹ >)C0 : 1740, 1600 cm’¹

Ressonância Magnética Nuclear: (D M S 0 D θ)

J = 1,20 ppm, CHg $= 6,09 ppm, O-CHg-O ζ- 7,02 ppm, aromáticos

EXEMPLO 17

4-HIDROXI-1-(3,4-DIMETOXI-BENZOlL)-PIRROLIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxi1ico pelo ácido 4-hidroxi-1 -(3,4-dimetoxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxílico e o metanol pelo etanol, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: acetato de etilo

Rendimento : 60%

Ponto de fusão: 128⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

VOH :	3340	cm
\)C0 :	1740	cm
'Jco :	1610	cm

38-/\

Ressonância Magnética Nuclear: (D M S 0 D θ) /= 1,20 ppm,CH₃(C00CH₂CH₃) £= 3,80 ppm, 2 OCHg £= 7,07 ppm, aromáticos

EXEMPLO 18

ACIDO 4-HIDR0XI-1-(4-CL0R0-BENZ0IL)-PIRR0LIDINA-2-CARB0XlLIC0

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de (4,5-metileno-dioxi-2-nitro)-benzoílo pelo cloreto de 4-cloro-benzoílo obtido na preparação 8, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 19

ACIDO 4-HIDROXI-1-P.T0LU01L-ΡIRROLI DlNA-2-CARB0X1LICO

Procedendo de a.cordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de (4,5-metileno-dioxi-2-nitro)-benzoílo pelo cloreto de para-toluoílo, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 20

ACIDO 4-HIDROXI-1-(4-TRIFLUORO-METIL-BENZOlL)-PIRROLIDINA-2-CARB0X1LIC0.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, \

39mas substituindo o cloreto de (4,5-metileno-dioxi-2-nitro)-benzoílo-pelo cloreto de para-trif1uoro-meti1-benzoílo obtido na preparação 7, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 21

ACIDO 4-HIDROXI-1 -(O-BENZIL-BENZOIL)-PIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de (4,5-metileno-dioxi-2-nitro)-benzoílo pelo cloreto de 2-benzl1-benzoílo obtido na preparação 9, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 22

ACIDO 4-HIDROXI-1-(4-BENZIL0XI-BENZOÍL)-PIRR0LIDINA-2-CARB0XILIC0

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de (4,5-metileno-dioxi —-2-nitro)-benzoílo pelo cloreto de 4-benziloxi-benzoílo obtido na preparação 10, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 23

ACIDO 4-HIDROXI-1-(3,5-DIBUTIL.TERC.-4-HIDROXI-BENZOÍL)-PIRROLIDINA-2-CARB0XILIC0.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de (4,5-metileno-dioxi-2-nitro)-ben-

-40zoílo pelo cloreto de 3,5-dibutil terc.-4-hidroxi-benzoílo obtido na preparação 11, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 24

ACIDO 4-HIDR0XI-1- f6-(BENZ0 f 1,4 7DI0XINA)-CARB0NIL J-PIRROLIDINA-2-CARB0X1LIC0.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoílo pelo cloreto de 6-(benzo C M 7 -dioxina)-carboni lo obtido na preparação 12, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 25

ACIDO 4-ΗIDROXI-1 -(2,3-METILEN0-D10XI-BENZ01L)ΡIRROLIDIΝA-2-CARBOXILICO.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoilo pelo cloreto de 2,3-metileno-dioxi-benzoíIo obtido na preparação 13, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 25

ACIDO 4-ΗIDROXI-1 -(2,3-ET ILENO-DI ΟΧ I-ΒΕΝZ01L)-ΡIRROL IDIΝA-2-CARB0X1LIC0

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1,

-41- ' * mas substituindo o cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoílo pelo cloreto de 2,3-metileno-dioxi-benzoílo obtido na preparação

14, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 27

4-HIDR0XI-1-(3,4-METILEN0-DI0XI-BENZ0lL)-PIRR0LIDINA-2-N'-METILCARBOXAMIDA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo o amoníaco pela metilamina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 28 [ 4-HIDR0XI-1-(3,4-METILENO-DIOXI-BENZOÍL)-2-PIRROLIDINIL 7“M0R~ FOLINO-CETONA

Suspende-se 4,5 g (0,016 mole) de ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxí1ico obtido no exemplo 6, em 110 ml de acetonitrilo a 0°C. Adiciona-se 1,1 equivalente de trietilamina e agita-se o meio reaccional durante 30 minutos, adiciona-se em seguida 1,1 equivalente de cloroformato de etilo mantendo a temperatura compreendida entre 0 e 5°C. Após 30 minutos de agitação filtra-se e adiciona-se ao filtrado 1,1 equivalente de morfolina. Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas um equivalente. Separa-se o precipitado e evapora-se o filtrado sob vazio recristaliza-se o resíduo.

-42EXEMPLO 29

Ζ*4-HIDROXI-1 - (3,4-METILEN0-DIOXI-BENZOIL)-2-PIRROLIDINIL 7-C 4-(2,3,4-TRIMETOXI-BENZIL)- 1 - PIPERAZINIL 7-CETONA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo a morfolina pela 1-(2,3,4-trimetoxi-benzil)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 30

Z* 1-(3,4-METILEN0-DI0XI-BENZ0IL)-2-PIRR0LIDINIL 7~Z* 4-(2,3,4-TRIMETΟΧ I-ΒΕNΖIL)-1 -ΡIΡERAZINIL 7-CETONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 29, mas utilizando o áçido 1 -(3,4-metileno-dioxi-benzoi1)-pirrolidina-2-carboxí1ico obtido no exemplo 5 em vez do ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí1)-pirrolidina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 31

ESTER METILICO DO ACIDO 4-HIDROXI-1-(4-METILAMIN0-BENZ01L)-ΡIRROLIDINA-2-CARB0X1LIC0.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoílo pelo cloreto de 4-metilamino-benzoílo e a trans-4-hidroxi-prolina pelo éster metilico da trans-4-hidroxi-prolina, obtém-se o com-43posto pretendido.

EXEMPLO 32

ACIDO 4-HIDROXI-1-(4-DIMETILAMINO-BENZOIL)-ΡIRROLIDIN4-2-CARB0XILICO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de 4,5-metileno-díoxi-2-nitro-benzoílo pelo cloreto de 4-dimetilamina-benzoílo, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 33

4-HIDROXI - 1 -(3,4-METILENO-DIΟΧ I-BENZOIL)-ΡIRROLIDINA-2-N¹-CICLO-HEXIL-CARBOXAMIDA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo a morfolina pela ciclo-hexilamina, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização em acetato de etilo

Rendimento: 55%

Ponto de fusão: 172⁰C

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

Bandas OH e NH a 3280 cm^-1

Bandas C = 0 a 1660 e 1635 cm

-44-]

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ)

OH <£= 4,95 ppm

NH £= 7,70 ppm

Composição centesimal:

.Calculada : C: 63,31 H: 6,71 N: 7,77

Encontrada : C: 63,34 H: 6,85 N: 7,60

EXEMPLO 34

4-HlDROXI-1 -(3,4-METILENODIΟΧ I-BENZOÍL)-ΡIRROLI DINA-2-N¹-FENILCARBOXAMIDA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo a morfolina pela anilina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 35

4-HIDR0XI-1-(3,4-METILEN0DI0XI-BENZ0IL)-PIRR0LIDINA-2-N'-BENZIL-CARBOXAMIDA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo a morfolina pela benzilamina obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 36

4-HIDR0XI-1-(3,4-METILEN0-DI0XI-BENZ0IL)-PIRR0LIDINA2-N'-(3,4,5-TRIMETOXI-FENIL)-CARBOXAMIDA

-45Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo a morfolina pela 3,4,5-trimetoxi-ani1ina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 37

4-HIDR0XI-1-(3,4~DIMET0XI-BENZ0IL)-PIRR0LIDINA-2-N'-CICL0-HEXIL-CARBOXAMIDA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoíl)-pirrolidina-2-carboxílico pelo ácido 4-hidroxi-1-(3,4-dimetoxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxiIico obtido no exemplo 4 e a morfolina pela ciclo-hexilamina, obtém-se o composto pretendido. Recristalização em uma mistura de acetato de etilo e isopropanol.

Rendimento : 55%

Ponto de fusão: 208⁰C

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

Banda OH a 3430 cm~^

Banda NH a 3340 cm^-1

Bandas CO a 1660 e 1610 cm~^

Ressonância Magnética Nuclear ¹H (D M S 0 D θ)

OCHg 3, 80 ppm

0H 5,00 ppm

NH íf= 7,45 ppm

Composição centésimal:

Calculada

Encontrada

C: 63,81

C: 63,47

H: 7,49 N: 7,44 H: 7,56 N: 7,42

EXEMPLO 38

4-HIDR0XI-1-(3,4-DIMET0XI-BENZ0IL)-PIRR0LIDINA-2-N'-CICLO-OCTIL-CARBOXAMIDA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 37, mas substituindo a ciclo-hexilamina pela ciclo-octilamina, obtém-se o composto pretendido.

Reeristalização : acetato de etilo

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 178⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Banda OH a 3440 cm^-1

Banda NH á 3340 cm^-1

Bandas CO a 1650 e 1610 cm^-1 • Ί

Ressonância Magnética Nuclear H (DMS0Dθ):

CHg (ciclooctil) <í= 1,5 ppm OCHg £ = 3,8 ppm £ = 4,95 ppm <f= 7,80 ppm

OH

X

-ΜComposição centésimal:

Calculada : C: 63,32 H: 7,97 N: 6,92

Encontrada : C: 63,74 H: 7,60 N: 6,63

EXEMPLO 39

4-HIDROXI-1 -(3,4-DIMET0XI-BENZ01L)-PIRROLIDINA-2-N^{* 1}-CICLO-PROPIL-CARBOXAMIDA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 37, mas substituindo a ciclo-hexilamina pela ciclopropilamina, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: acetato de etilo

Rendimento:4 2 %

Ponto de fusão: 208⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Banda OH â 3440 cm^-1

Banda NH a 3340 cm^-1

Bandas CO a 1650 e 1610 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear H (DMS0Dθ):

CH (ciclopropi 1) <f= 2,60 ppm

0CH₃ <£ = 3,8 ppm

0H $ = 4,95 ppm

NH 8,00 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 61,06 H: 6,63 N: 8,37

Encontrada : C: 60,67 H: 6,59 N: 8,06

EXEMPLO 40

4-Hl DROXI- 1 - (3,4-METILENO-DIΟΧ I-BENZOIL)-ΡIRROLIDINA-2-N¹-CICLO-OCTIL-CARBOXAMIDA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo a morfolin.a pela ciclo-octi lamina, obtém-se o composto pretendido.

Recrista1i zação: acetato de etilo

Rendimento: 50%

Ponto de fusão : 18 8⁰ C

Características espectrais:

Infravermelho:

Bandas OH e NH a 3290 cm^-1

Bandas CO a 1670 e 1630 cm¹

Ressonância Magnética Nuclear H (DMS0Dθ)

OH 4,95 ppm

NH &= 7,75 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 64,93 H: 7,26 N: 7,21

Encontrada : C: 64,40 H: 7,39 N: 7,19

EXEMPLO 41

4-HIDROXI-1-(3,4-METILENO-DI0X1-BENZOIL)-PIRROLIDINA-2-N¹-CICLOPROPIL-CARBOXAMIDA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo a morfolina pela ciclopropilamina, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização : acetato de etilo

Rendimento: 52%

Ponto de fusão: 180⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Bandas OH a 3330 cm^-1

Bandas NH a 3280 cm^-1

Bandas CO a 1680 cm^-1

Rsssonância Magnética Nuclear H (DMS0D_g)

CH (ciclopropi1) S- 2,60 ppm

OH í= 5,00 ppm

NH £= 8,00 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 60,37 H: 5,69 N: 8,80

Encontrada : C: 59,97 H: 5,84 N: 8,48

EXEMPLO 42

4-ΗIDROXI- 1 -(3 ₅4-METILΕN0-D10XI-ΒΕΝZ0TL)-ΡIRR0LIDINA-2-N'-CΙΟ L 0 - H EX IL - M ET IL - C A RB 0X AM ID A.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 28, mas substituindo a morfolina pela ciclo-hexilmetilamina , obtémse o composto pretendido.

-50,*

Recristalização: acetato de etilo

Rendimento: 46%

Ponto de fusão: 178⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Bandas OH e NH a 3290 cm^-1

Bandas CO á 1670 e 1650 cm~¹ ι

Ressonância Magnética Nuclear H (DMS0Dθ) CH₂ (NHCH^ ciclohexilo) 2,90 ppm 0H 4,95 ppm

NH 7,85 ppm

Composição centesimal:

Calculada :	C:	64,15	H:	6,99	N:
Encontrada :	C:	64,39	H:	6,97	N:

EXEMPLO 43

4-HIDROXI-1-(3,4-DIMET0XI-BENZ0IL)-PIRROLIDINA-2-N¹-(CICLO-HEXIL-METIL)-CARBOXAMIDA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 37, mas substituindo a ciclo-hexilamina pela ciclo-hexilmeti1amina, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 45%

Ponto de fusão: 158⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Banda OH e NH a 3290 cm1	1H (DMSODg)
Banda CO a Ressonância	1660 cm1 Magnética Nuclear
ch2 (nh-ch2	ciclohexilo) <í=	2,90 ppm
och3		<f= 3,8 ppm
OH		£* = 4,95 ppm
NH		£ = 7,85 ppm
Composição	centesimal:
Calculada	: C: 64,59	H: 7,74 N:	7,17
Encontrada	: C: 64,15	H: 7,69 N:	6,98

EXEMPLO 44

4-HIDR0XI-1-(3,4,5-TRIMET0XI-BENZ0lL)-PIRR0LIDINA-2-N'-(CICLO-HEXIL-METIL)-CARBOXAMIDA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 42, mas substituindo o ácTdo '4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoíl )-pirrolidina-2-carboxí1ico pelo ácido 4-hidroxi1 -(3,4,5-trimetoxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxílico descrito no exemplo 8, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: acetato de etilo

Rendimento: 77%

Ponto de fusão: 152⁰C

Caracteristicas espectrais:

-52Infravermelho:

Bandas OH a 3300 cm”

Bandas C=0 a 1665 e 1630 cm^-1 ί

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ):

CHp (NHCH₂ ciclohexilo) och₃

OH

NH

Composição centesimal: Calculada : C: 62,83

Encontrada : C: 63,21 = 2,90 ppm = 3,80 ppm

4,95 ppm ζ= 7,90 ppm

H: 7,67 N: 6,66

H: 7,79 N: 6,42

EXEMPLO 45

4-HIDROXI-1 -(3,4-METILENO-DI0X1-BENZ01L)-2-PIRROLIDINA-/* CARBOXILATO DE 3-(di-N¹,N'-DIMETIL-AMINO)-PROPIL ^-(OXALATO)

Em dois pequenos fornos de 125 ml contendo cada um 30 ml de

1-propanol adiciona-se 1 equivalente (0,007 mole) de sódio. Depois de uma hora de agitação adiciona-se a um deles 2g (0,007 mole) de ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoíl)-pirrolidina-2-carboxí1ico (exemplo 6) e ao outro 1 equivalente de N-(3-cloropropil)-N,N-dimeti1-amina (cloridrato).

Mantém-se a agitação durante 1 hora. Despeja-se a mistura reaccional contendo o derivado aminopropilo gota a gota, sobre a primeira mistura obtida. Aquece-se, em seguida, esta mistura reaccional a refluxo durante 4 horas. Elimina-se, em seguida, o

1-propanol sob pressão reduzida. Retoma-se o óleo residual com 50 ml de água e extrai-se depois esta fase aquosa 3 vezes com 50 ml de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e eliminam-se sob vazio.

Obtém-se deste modo um óleo ao qual se adiciona 5 ml de propanol; à solução assim obtida, adiciona-se um equivalente de ácido oxálico. Aquece-se a mistura reaecional a refluxo durante 30 minutos e depois, após arrefecimento, despeja-se em 200 ml de éter etílico; após agitação filtra-se o oxalato.

Recristalização: acetonitrilo

Rendimento : 61 %

Ponto de fusão: 120⁰C

Características espectrais;

Infravermelho:

Banda 0H a 3360 cm^-1

Bandas C=0 a 1730 e 1630 cm¹

Ressonância Magnética Nuclear	’h (DMSODg):
2CHg ζ- 2,70 ppm
3CHg propi lo <£ = 1,95 ;	3,00	e 4,15 ppm
Composição centesimal:
Calculada : C: 52,86	H:	5,76 N:	6,16
Encontrada : C: 53,08	H;	5,81 N:	5,84

544-HIDROXI-(3,4-METILENO-DIΟΧI-BENZOIL)-2-PIRRODILINA-f CARBOXILATO DE 2-(N¹,N¹-DIMETIL-AMINO)-ETILO 7-OXALATO.

EXEMPLO 46

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 45, mas substituindo a N-(3-cloropropi1)-N,N-dimetilamina (eloridrato) pela N-(2-cloro-eti1)-N,N-dimeti1amina (eloridrato), obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: acetonitrilo/ éter etílico Rendimento: 40%

Ponto de fusão: 128⁰C Características espectrais:

Infravermelho:

Bandas OH : 3400 cm^-1

Bandas C=0 : 1750, 1720 e 1630 cm^-1

Ressonânc i a	Magnética	Nuclear	Ή	(DMSODg):
2CH3	<f= 2,80	ppm
2CH2 etilo	<f= 3,30	e 4,40	ppm
OH	Ò = 5,05 ppm
Composição	centesimal
Calculada	: C:	51,81	H:	5,49
Encontrada	: C:	51,47	H:	5,36

-55EXEMPLO 47

4-HIDROXI-1 -(3,4-METILENO-DIOXI-BENZOIL)-2-PIRROLIDINA-(CARBOXILATO DE MORFOLINO-ETILO) (OXALATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 45, mas substituindo a N-(3-cIoropropi1)-N,N-dimetilamina (cloridrato) pela N-(2-c1oroeti1)-morfolina (cloridrato), obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: acetonitrilo

Rendimento : 86%

Ponto de fusão: 128⁰C

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

Bandas OH a 3370 cm^-1

Bandas CO a 1745 e 1630 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ):

4CH₂ (morfolino) <$= 2,8 e 3,6 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 52,88 H: 5,43 N: 5,80

Encontrada : C: 52,42 H: 5,44 N: 6,25

56EXEMPLO 48

4-HIDROXI-1-(3,4-DIMETOXI-BENZOIL)-2-PIRR0LIDINA-(CARBOXILATO DE

2-M0RF0LINO-ETILO)-OXALATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 47, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1 -(3,4-metileno-dioxi-benzoí 1)-pirrolidina-2-carboxí1ico pelo ácido 4-hidroxi-1 -(3,4-dimetoxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxí1ico obtido no exemplo 4, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: acetonitrilo

Rendimento: 40°/

Ponto de fusão: 150⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Banda OH a 3460 cm^-1 _Λ 1

Regonancia Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ):

4CH₂ (morfolino) /$*= 2,7 e 3,6 ppm 0CH₃ £= 3,80 ppm

EXEMPLO 49

4-HIDROXI-1-(3,4-METILENO-DIOXI-BENZOIL)-2-PIRROLIDINA-(CARBOXILATO DE 2-PIPERADINO-ETILO)-(OXALATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 45, mas substituindo a N-(3-cloropropi1)-N,N-dimeti1amina (cloridra-

-57to) pela N-(2-cloroeti1)-piperadina (cloridrato), obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: acetonitrilo

Rendimento: 80%

Ponto de fusão: 128⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Bandas OH a 3460 cm^-1

Bandas CO a 1745 e 1630 cm^-1 ί

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ):

4CH₂ (piperadina) $= 2,00 e 3,05 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 54,99 H: 5,87 N: 5,83

Encontrada : C: 54,91 H: 5,90 N: 6,24

EXEMPLO 50

4-HIDROXI-1 -(3,4-METILENO-DIΟΧΙ-ΒΕΝΖ0ΪL)-2-PIRROLIDINA- /CARBOXILATO DE 3-(Ν,N-DIETILAMINO)-PROPIL0 / (OXALATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 45, mas substituindo a N-(3-cloropropi1)-N,N-dietilamina (cloridrato) pela N-(3-cloropropi1)-N,N-dieti1amina (cloridrato), obtém-se o composto pretendido.

-58Recristalização: éter etílico

Rendimento: 64%

Ponto de fusão: 130⁰C

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

Bandas CO a 1740 e 1625 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear H (DMS0Dg):

2CHg (etilo) £= 0,9 ppm

2CH2 (etilo) <T= 2,40 ppm

OH <£=5,10 ppm

EXEMPLO 51

4-HIDROXI-1-(3,4-DIMETOXI-BENZOIL)-PIRROLIDINA-2-N¹,N'-DIETILCARBOXAMIDA

Suspende-se 4 g (0,013 mole) de ácido 4-hidroxi-1-(3,4-dimetoxi-benzoíl)-pirrolidina-2-carboxílico (obtido no exemplo 4) em 100 ml de acetonitrilo a 0°C. Adiciona-se 1,1 equivalente de trietilamina. Decorridos 20 minutos sob agitação adiciona-se 1,1 equivalente de cloroformato de etilo mantendo-se sempre a temperatura compreendida entre 0 e 5°C.

Agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos e adiciona-se depois 1,1 equivalente de dietilamina. Agita-se em seguida esta mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Evapora-se 0 acetonitrilo sob vazio, retoma-se 0 óleo residual com 100 ml de água e extrai-se depois a fase aquosa 3 vezes com 100

-59ml de acetato de etilo. Reunem-se estas fases orgânicas, secam-se e eliminam-se sob vazio. 0 óleo obtido cristaliza após adição de éter etílico.

Recristalização em acetato de etilo.

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 152⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Banda OH a 3440 cm^-*'

Banda CO 1645 e 1610 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ):

2(NCH₂CH₃) : 1,00 e 1,25 ppm

OCHg <£= 3,80 ppm

2(N-CH₂CH₃) : 3,18 e 3,50 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 61,59 H: 7,47 N: 7,99

Encontrada : C: 61,74 H: 7,36 N: 7,83

EXEMPLO 52

-(3,4-DIMETOXI-BENZOIL)-2,4-PIRR0LIDINA-CARBOLACTONA

C

II

-60- / \ { \

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo anterior mas substituindo a dietilamina pelo imidazol, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 32%

Ponto de fusão: 132⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Bandas CO a 1800 1630 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ):

OCHg £=3,80 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 60,64 H: 5,45 N: 5,05

Encontrada : C: 60,46 H: 5,48 N: 4,92

EXEMPLO 53

4-HIDROXI-1-(3,4-METILENO-DIΟΧ I-BENZOÍL)-PIRROLIDINA-2-N^{* 1},Ν'-DIMETI L-CARBOX AMI DA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 51, mas substituindo o ácido 4-h idroxi -1-(3,4-dimetoxi-benzoí 1)-pirrolidina-2-carboxí1ico pelo ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxíIico (obtido no exemplo 6) e a N,N-dieti1amina pela N,N-dimeti1amina, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 170⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Banda OH a 3450 cm^-1

Banda CO a 1640 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ):

2CH₃ : 3,10 e 2,83 ppm

O-CHg-O 6,08 ppm

EXEMPLO 54

4-HIDROXI-1-(3,4,5-TRIMETΟΧ I-BENZ01L)-PIRROL IDINA-2-CARΒ0XAM IDA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 9, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxí1ico pelo ácido 4-hidroxi1-(3,4,5-trimetoxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxí1ico obtido no exemplo 8, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 60%

Ponto de fusão : 172⁰C

Características espectrais:

Infravermelho

Banda C0 a 1665 e 1620 cm

Ressonânci a	1 Magnética Nuclear H	(DMSODg):
30CHg 3,	8 ppm
OH	4,96 ppm
Composição	centesimal:
Calculada	: C: 55,54 H:	6,21 N:	8,63
Encontrada	: C: 55,28 H:	5,99 N:	8,03
EXEMPLO 55

4-HlDROXI- 1 - (3,4-ETILENO-DIΟΧI-BENZOÍL)-ΡIRROLIDINA-2-CARB0XILATO DE ETILO.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo:

- o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxí1ico pelo ácido

4-hidroxi-1-(3,4-etileno-dioxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxi1ico obtido no exemplo 10,

- o metanol pelo etanol,

Obtem-se o composto pretendido.

Recristalização: acetato de etilo Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 108°C Características espectrais:

Infravermelho:

Bandas OH: 3420 cm

Bandas CO : 1740, 1610 cm j

Ressonância Magnética Nuclear H (DMS0D_g:

C00CH₂CH₃ : 1,19 ppm

0CH₂CH₂0 : 4,28 ppm

CQOCHgCHg : 4,13 ppm

OH : 5,12 ppm

Composião centesimal:

Calculada : C: 59,80 H: 5,95 N: 4,35

Encontrada : C: 59,81 H: 5,80 N: 4,31

EXEMPLO 56

4-HIDROXI-1-(3,4,5-TRIMET0XI-BENZ0IL)-PIRR0LIDINA-2-CARB0XILAT0 DE METILO.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxí1ico pelo ácido 4-hidroxi1-(3,4,5-trimetoxi-benzoíl)-pirrolidina-2-carboxílico obtido no exempo 8, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: acetato de etilo

Rendimento: 40%

Ponto de fusão: 126⁰C

Características espectrais:

-64*5

Infravermelho:

Banda OH : 3485 cm^-1

Banda CO : 1730 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S O D θ):

COOCHg ; 3,66 ppm

3OCHg : 3,80 ppm

OH :5,10 ppm

Composição centeslmal:

Calculada : C: 56,63 H: 6,23 N: 4,12

Encontrada : C: 55,08 H: 6,24 N: 3,95

EXEMPLO 57

ACIDO 4-HIDR0XI-1-(4-MET0XI-BENZ0lL)-PIRR0LIDINA-2-CARB0XILIC0.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o cloreto de 4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoílo pelo cloreto de 4-metoxi-benzoílo obtido na preparação 15, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 192⁰C Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

Banda OH: 3500, 2940 cm“¹ Banda C0: 1740 cm“^

Λ κ

-I

Ressonância Magnética Nuclear Η (D Μ S 0 D θ):

och3	: 3,80	ppm
CHOH	: 5,03	ppm
COOH	: 12,71	ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 58,86 H: 5,69 N: 5,28

Encontrada : C: 58,80 H: 5,69 N: 5,24

EXEMPLO 58

4-HIDROXI-1 -(4-METOXI-BENZOÍL)-PIRROLIDINA-2-CARB0XI LATO DE METILO.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí1)-pirroIidina-2-carboxí1ico pelo ácido 4-hidroxi-1 -(4-metoxi-benzoíl)-pirrolidina-2-carboxílico obtido no exemplo 57, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: éter eti1ico

Rendimento; 40%

Ponto de fusão: 92⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Banda OH ; 3480 cm^-^

Banda CO : 1740, 1605 cm

-66Resonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ)

COOCH^ : 3,65 ppm

OH : 5,11 ppm

Compàsição centesimal·:

Calculada : C: 60,20 H: 6,13 N: 5,01

Encontrada : C: 60,10 H: 5,98 N: 4,96

EXEMPLO 59

4-HlDROXI-1-(3,4,5-TRIMETOXI-BENZOIL)-ΡIRROLIDINA-2-CARB0XILATO DE ETILO.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo- 56, mas substituindo o metanol pelo etanol, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: éter etílico

Rendimento: 70%

Ponto de fusão: 78°C

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

Bandas OH : 3480 cm’^{* 1}

Bandas CO : 1720 cm’¹

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ):

C00CH₂CH₃ : 1,19 ppm

COOCHp - CH₃ : 4,11 ppm

OH : 5,11 ppm

EXEMPLO 60

4-HIDROXI-1-(4-MET0XI-BENZ0lL)-PIRR0LIDINA-2-CARB0XILATO DE ETILO

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 58, mas substituindo o metanol pelo etanol, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização: éter etilico / éter de petróleo

Rendimento: 50%

Ponto de fusão: 64⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

_ 1

Bandas OH : 3360 c.nr

Bandas CO : 1745, 1610 cm^-1

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ)

C00CH₂ÇH₃ : 1,19 ppm

OCH₃ : 3,80 ppm

C00CjH₂CH₃ : 4,11 ppm

0H :5,11 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 61,42 H: 6,42 N: 4,77

Encontrada : C: 61,08 H: 6,35 N: 4,76

EXEMPLO 61

-(4,5-METILENO-DI0XI-2-NITR0-BENZ0IL)-PIRR0LIDINA-2-CARB0XILAT0

DE ETILO.

-68%

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxi1ico pelo ácido

-(4,5-metileno-dioxi-2-nitro-benzoíI)-pi rrolidina-2-carboxilico e o metanol pelo etanol, obtém-se o composto pretendido.

Recristalização : éter etílico

Rendimento: 85%

Ponto de fusão : 94⁰C

Características espectrais:

Infravermelho:

Bandas CO 1740 e 1630 cm^

Bandas N0₉ . _n „ -1 : 1515 e 1330 cm ι

Ressonância Magnética Nuclear H (D M S 0 D θ):

C00CH₂CH₃ : 1,22 ppm

C00ÇH₂CH₃ : 4,14 ppm

CH : 4,42 ppm

O-CH₂O : 6,30 ppm

Composição centesimal:

Calculada : C: 53,57 H: 4,79 N: 8,32

Encontrada : C: 53,74 H: 4,70 N: 8,45

EXEMPLO 62

C 4-HIDROXI-1 -(3,4-DIMET0XI-BENZ0IL)-2-PIRROLIDINA 77 4-(2,3,4-TRIMETOXI-BENZOIL-1-ΡIPERAZINIL 7-CETONA

-69Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 29, mas substituindo o ácido 4-hidroxi-1-(3,4-metileno-dioxi-benzoí 1)-pirrolidina-2-carboxí1ico pelo ácido 4-hidroxi-1-(3,4-dimetoxi-benzoí1)-pirrolidina-2-carboxí1ico, obtém-se o composto pretendido.

ESTUDO FARMACOLOGICO DOS COMPOSTOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO.

EXEMPLO 63

ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA

A toxicidade aguda foi determinada depois da administração intraperitoneal dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção a grupos de murganhos machos com cerca de 25 g. Os animais são observados com intervalos regulares durante as primeiras horas a seguir à administração e depois diariamente na semana a seguir à administração.

Os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são pouco tóxicos visto que nenhum deles tem uma DLg_Q (dose letal 50, que provoca o falecimento de metade dos animais tratados) inferior a 500 mg.Kg¹.

-70EXEMPLO 64

AMNÉSIA INDUZIDA PELA ESCOPOLAMINA _ -t

A escopolamina ( 1 mg.Kg. , intraperitoneal) é injectada 30 minutos e os compostos a ensaiar 60 minutos antes do inicio do teste de exaltação.

A aparelhagem utilizada compreende dois comportamentos: um iluminado e o outro às escuras e possui um pavimento electrifiçado .

murganho é introduzido no compartimento iluminado, quando entra no comportimento às escuras, recebe uma pequena descarga eléctrica.

Após um treino anterior de 24 horas, o ensaio consiste em se determinar o tempo de latência entre duas entradas no compartimento às escuras. Em relação a um animal não tratado, a escopola-1 mina diminui este tempo em uma dose de 0,03 mg.KG .

Os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção antagonizam a amnésia induzida pela escopolamina aumentando este prazo em cerca de 75%.

-71EXEMPLO 65

COMPOSIÇAO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDO

Comprimidos doseados com 10 mg de trans (L)-1-(3,4-dimetoxibenzoíl)-4-hidroxi-pirrolidina-2-N^lN'-dietil-carboxamida.

Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos

Trans(L)-1-(3,4-dimetoxi-benzoί1)-4-hidroxi-pirrolidina2-N* Ν’-dieti1-carboxamida -------------------------------------10 g

Amido de trigo------- 10 g

Amido de milho -----------------------------------10 g

Lactose -------------------------------------------60 g

Estearato de Magnésio ---------------------------- 2 g

Sílica -----------------------------------------— 1 g

Hidroxi-propi1-celulose ---------------------------2 g

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   Ró c = o (I) na qual

   A representa um grupo CO, CHg ou CHOH, R^, Rg, Rg, R₄ e R₅, iguais ou diferentes, representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, de cloro ou de flúor ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, alquil(inferior) -amino, dialquil(inferior)-amino, fenilalquilo inferior, fenilalquil(inferior)-oxi, alquilo in ferior substituído por um ou vários átomos de halo géneo, ou (e) ainda dois grupos adjacentes entre ^R1' ^R2' ^R3’ ^R4 ^{e R}5 g^uer dizer R_b e R₂, ou R₂ e Rg ou Rg e R^ ou R^ e Rg considerados em conjunto for mam uma ponte -O-CHg-O-, -O-CHg-CHg-O-, ou -O-CH=CH-O- entendendo-se que:

   . um. dos símbolos R^, Rg, Rg, R₄ e Rg não pode representar um grupo nitro senão quando simultaneamente dois grupos adjacentes entre R^, Rg, Rg, R₄ e Rg formam uma ponte -O-CHg-O-, ou -o-ch₂-ch₂-o- ou -O-CH=CH-O.-7 ’ ^Rl' ^R2' ^R3' ^R4 ^{e R}5 ^η^⁰ P°dem representar simul taneamente um- átomo de hidrogénio;

   A apenas pode representar um grupo C=0 ou CH₂ quando R^ e R₂ ou R₂ e Rg ou Rg e R₄ ou R₄ e Rg formam conjuntamente uma ponte -O-CH₂-O- ou -O-CHg-CHg-O- ou -O-CH=CH-O- e com a condição de gue quando A representa um grupo CH₂:

   . R^ não pode representar um grupo N0₂ guando Rg e R₂ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, Rg forma.com R^ um grupo -0-CHg-O-, e Rg representa um grupo OCHg; e simetricamente Rg não pode representar um grupo N0₂ quando R^ e R^ representam, ca da um, um átomo de hidrogénio, R₂ forma com Rg um grupo -O-CH₂-O- e Rg representa um grupo OCHg;

   Rg representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi inferior, um grupo amino ou um grupo de fórmula geral NR^Rg ou -O-B-NR^Rg na qual B representa um grupo alquilo inferior e Ry e Rg iguais ou diferen tes representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou cicloalquilo ou cicloalquilalquilo inferior, fenilo, fenilalguilo inferior, fenilo substituído ou.fenilalquilo inferior substituído, ou R? e Rg considerados em conjun to com o· ãtomo de azoto que os comporta um sistema heterocíclico mono-, ou bicíclico, comportando cada ciclo cinco a seis vértices e integrando even4 >r tualmente no seu esqueleto um a dois heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre e even tualmente substituído por um grupo alquilo inferior ou fenilo ou fenilalquilo inferior, ou fenilalquilo inferior substituído ou fenilo substituído, significando o termo substituído que afecta os termos fenilo e fenilalquilo inferior que o nu cleo aromático destes grupos pode ser substituído por um ou vários grupos alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo ou então ainda R_r forma com A um sistema lactónico o que confere aos derivados de fórmula geral I a fórmula particular (!’)

   R2 ^r3 I

   R4 y r₅ (

   na qual

   R^, Rg, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes;

   com as condições de que:

   se R_r e A representam, cada um, um grupo hidro o — xi, ou considerados em conjunto formam um grupo lactõnico interno (derivados de fórmula geral I') não se pode ter simultaneamente R^, R₄ e Rg a representarem, cada um, simultaneamente, um átomo de hidrogénio e Rg e Rg representam, cada um, um átomo de cloro, e simetricamente,

   Rg, R-j. e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg e R^ representam, cada um, um átomo de cloro;

   se Rg e A considerados em conjunto formam um grupo lactõnico interno (derivados de fórmula geral I’) pelo menos dois grupos entre R^, Rg, Rg, R^ e Rg não podem representar um átomo de hidrogénio;

   R_L ou Rg não podem representar um grupo acetiloxi se simultaneamente Rg, Rg, R^, Rg e o outro grupo entre e Rg representarem, cada um, um átomo de hidrogénio; entendendo-se por grupo cicloalquilo grupos comportando 3 a 8 átomos de carbono e por o grupo alquilo inferior entende-se grupos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6

   - átomos de carbono;

   assim como eventualmente dos seus isõmeros, epímeros, diastereoisõ meros e dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceita vel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um derivado de fórmula geral (II) (II) na qual

   R-p R₂, r , R^ e R^ têm os significados definidos antes; e

   X representa um átomo de halogêneo; que se faz reagir com um derivado de fórmula geral (III)

   COR6

   HN na qual

   Rg tem os significados definidos antes;

   (III) para se obter um derivado de fórmula geral (I) ua qual

   A, R^, R₂, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes;

   que, eventualmente, se separa nos seus isómeros e se salifica, eventualmente, com um ácido ou, eventualmente, com uma base acei tável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I que, quando o símbolo Rg representa um grupo hidroxi, se pode tratar, eventualmente, após eventual activação da função- ãc.ido carboxílico,

   - quer 'com uma amina de fórmula geral NR^Rg ou um deri vado de fórmula geral X-B-NR^Rg em que X representa um ãtomo de halogéneo e B, R^ e Rg têm os significados definidos antes, ou com um ãlcool alifático inferior, R^JgOH, na qual R'_g representa um grupo alquilo inferior para se obter um composto de -fórmula geral 1 na qual o símbolo Rg representa respectivamente um grupo de fórmula geral NR^Rg ou um grupo alquilo inferior, *

   - quer com. o imidazol para se obter o derivado de fórmula geral I', derivado de fórmula geral I ou 1' que, eventualmente, se purifi ca, que, eventualmente, se separa nos seus isómeros e que, even tualmente, se salifxca com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2,- Processo de acordo com. a reivindicação 1, para a preparação de derivados de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um grupo C=0, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de fórmula geral (I/B) (I/B) caso particular dos derivados de fórmula geral I na qual

   R^, R₂, R^, R^, Rg e R^ têm os significados definidos antes; e

   A representa um grupo CHOH, com um agente oxidante para se obter um derivado de fórmula ge- ral (i/c) na qual

   R^, r₂ , Rg, R^, Rg e Rg têm. os significados definidos antes., que se purifica e se salifica, eventualmente, com um-ácido ou uma base aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico, e que se pode fazer reagir, quando o símbolo Rg representa um grupo hidroxi, em função do derivado de -fórmula geral L que se pretende obter, quer com uma amina de -fórmula geral NR^Rg ou com um derivado de fórmula geral X-B-NR^Rg na qual B, R? e Rg têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogêneo ou com um-álcool alifático inferior, de fórmula geral R’gOH, na qual R’g representa um grupo alquilo inferior, para se obter um composto de -fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa respectivamente um grupo de fórmula geral NR^Rg ou um grupo alquilo inferior, que, eventualmente, se purifica e de que, eventualmente, se sepa ram os isómeros e, eventualmente, se salifica com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3. 3. - Proces'so de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um. grupo CHOH, dos seus isómeros trans (L) ou (2S,4R), trans (-D) ou (2R,4S) , cis-(L) ou (2S,4S) ou cis D-(2R,4R) assim como, eventualmente, dos seus sais de adição com um ácido ou . uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub st it urdo s <
4. 4. -· Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um grupo CHOH tendo a configuração TRANS-(L) ou (2S,4R) e, eventualmente, dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos R₂, R^ e R₄, Iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alcoxi Inferior ou um átomo de hidrogénio ou um grupo hi11 droxi, enquanto e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus isémeros assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
6. 6, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior ou amino ou Ν,Ν-dialquil (inferior) -amino ou 4- (2,3,4-trimetoxi-benzíl) -1-pi perazinilo, dos seus isómeros assim como, eventuaimente, dos seus saís de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem, compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7, - Processo de acordo co“a reivindicação 1, para a preparação da Trans (L) 1-(3,4-dímetoxí-benz.oíl)-4-hídroxí-2-pirrolídina-N' ,Ν’-dietíl-carboxamida, do-ácido carboxilico cor respondente, dos seus isómeros Trans (D), cis(L), cís(D) assim como dos seus saís de adição com uma base aceitável sob o ponto de_vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8, - Processo de acordo com. a reivindicação 1, para a preparação do-ácido Trans(L) 1-(3,4 ,5-trimetoxi-benzoíl)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, dos seus isómeros Trans(D), cis(L), cis (D), assim, como dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, oaracterizado pelo facto de se utilizarem. compostos iniciais correspondentemente substituidos.
9. 9. - Processo de acordo com. a reivindicação 1, para a preparação da Trans-(L) l-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4-hidroxi-2-plrrolidina-N'-(cíclo-hexil-metil) -carboxamida, dos seus isómeros Trans (D), cis(L), cis (D) , caracterízado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10. - Processo de acordo coma reivindicação 1, para a preparação da, Trans (L) l-'(3,4-dimetoxi-benzoil)-4-hidroxí-2-pirrolidina-N’-cíclopropil-carboxamida, dos seus isómeros

    Trans (D), cís(L), cis (D), caracterízado pelo facto de se utiliza rem. compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da Trans(L) 1-(3,4-metileno-dioxí-benzoíl)-4-hidroxí—2-pírrolidina-N' - (cíclo-hexil-metil) -carboxamida, dos seus isómeros· Trans (D) , cis (L) , cis (D), caracterízado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    ζ ¢,
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a .preparação do Trans(L) 1-(3,4-metileno-dioxi-benzoll)-4-hidroxi-2-pirrolidina-carboxilato de 3- (N' ,N '-dimetil-amino)-propilo, dos seus isómeros Trans D, cis(L), cis (D),.assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farma cêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo coma reivindicação 1, para a preparação do Trans-(L) 1-(3,4-metileno-dioxi.-benzoíl)-4-hidroxi-2-pirrolidina-carboxilato de 2-morfolino-etilo, dos seus isómeros Trans (D) ,. cis(L), - cis (D),.assim, como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente. substituídos.
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do Trans(L) 1- (3,4-d£metoxi-benzoíl) -4-hidroxi-2-pirrolidina-carboxilato de 2-morfolino-etilo, dos seus isómeros Trans(D), cis(L) , cis(D), assim como dos seus sais de adição com um-ãeido aceitável sob o ponto de..vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spo ndentemente sub st itu ído s.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da Trans(L) [4-hidroxi-l-(3,4-metileno-dioxi-benzoíl)-2-pirrolidinilJ- [4-(2,3,4-trimetoxi-benzil)-1-piperazinil]-cetona, dos seus isómeros Trans(D), cis(L), cis(D), assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da Trans (L)-[4-hidroxi-l-(3,4-dimetoxi-benzoíl)-2-pirrolidinil]-[4-(2,3,4-trimetoxi-benzil)-1-piperazinil]-cetona, dos seus isómeros Trans (D), cis(L), cis (D) , assim como dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente, substituídos.
17. 17. - Processo de acordo coma reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo alcoxi inferior, assim, como dos seus isómeros, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da Trans(L) l-(3,4,5-trimetoxi-benzoíl)-4-hidroxi-2-pírrolIdIna-N’-cIclo-hexll-m.etIl-carboxamIda_/ dos seus Isómeros

    Trans(D), cis{L), cis{D), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da Trans(L) 1-(3,4-dimetoxi-benzoíl)-4-hidroxi-2N’-pir rolidina-ciclooctil-carboxamida, dos seus isómeros Trans(D), cis(L), c£s(D), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon.dentemen.te substituídos.
20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da Trans (L) l-(3,4-dimetoxi-benzoíl)-4-hidroxi-2-pirrolidina-carboxamida, dos seus isómeros Trans (D), cis(L), cis{D), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
21. 21. - Processo de acordo com. a reivindicação 1, para a a preparação da Trans (L) 1-(3,4,5-trimetoxi-benzoíl)-4-hidroxi-2-p£rrolidina-carboxilato de etilo, dos seus isómeros Trans(D), cis(L), cis(D), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. 22. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de pelo menos um composto de fórmula geral I, quando pre parado pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 21, como ingrediente activo, com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo as composições obtidas utilizáveis no tratamento das doenças resultantes de distúrbios hipõxicos, isquêmicos ou oxiprivos, os síndromas ou défice intelectual, a patologia do sujeito idoso, os distúrbios da atenção, os enfartes cerebrais constituídos e as vertigens de origem central.

    O Aflente Gtictal da Propriedade I narina,