PT98807A - Processo para a preparacao de conjugados selectivos renais antagonistas de angiotensina ii contendo um residuo proveniente de um composto biefenilmetil-1h-substituido-1,2,4-triazole uteis para o tratamento da hipertensao - Google Patents

Description

Pedido de Patente Afim

Este pedido de patente é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos E.U.A. No. de Série 07/574 314 apresentado em 28 de Agosto de 1990.

Campo do Invento

Este invento situa-se no campo da terapêutica cardiovascular diz respeito a uma classe de compostos útil no controlo da hipertensão. De particular interesse é uma classe de pró--drogas antagonistas de angiotensina II as quais, quando selec-tivamente hidrolisadas no rim, proporcionam controlo da hipertensão .

Antecedentes do Invento O sistema renina-angiotensina é um dos mecanismos hormonais envolvidos na regulação da homeostase pressão/volume e na expressão da hipertensão. A activação da cascata renina-angiotensina começa com a secreção de renina a partir do aparelho justaglomerular do rim e culmina na formação de angotensina II, a espécie activa primária deste sistema. A angitensina II, é um potente agente vaso-constrictor e produz também outros efeitos fisiológicos tais como a promoção da secreção de aldosterona, a promoção da retenção de sódio e de fluídos, a inibição da secreção de renina, o aumento da actividade do sistema nervoso simpático, o aumento da secreção de vasopressina, o causar efeito inotrópico cardíaco positivo e a modulação de outros sistemas hormonais.

Estudos prévios mostraram que antagonizando a angio-tensina II nos seus receptores, é um método viável para inibir o sistema renina-angiotensina, dado o papel essencial desempenhado por este octapeptídeo, o qual provoca as acções do sistema renina-angiotensina através da interacção com vários receptores de tecido. Existem vários antagonistas conhecidos de angotensina II, a maior parte dos quais é de natureza peptídica. Tais compostos peptídicos são de utilização limitada devido à sua falta de biodisponibilidade oral ou à sua curta duração de acção. Para além disso, os antagonistas peptídicos de angiotensina II comercialmente disponíveis (por exemplo Saralasina) possuem uma actividade agonista residual significativa que limita também a sua aplicação terapêutica.

Os compostos não peptídicos com propriedades antagonistas de angiotensina II são conhecidos. Por exemplo, o sal de sódio do ácido n-butil-4-cloro-l-(2-clorobenzil)imidazole-5-acé-tico tem actividade antagonista competitiva especifica de angiotensina II com se mostra numa série de experiências de ligação, ensaios funcionais e testes in vivo [P. C. Wong et al, J. Phar-macol. Exp. Ther.. 247(1). 1-7 (1988)]. Também, o sal de sódio do ácido 2-butil-4-cloro-l-(2-nitrobenzil)imidazole-5-acético tem actividade antagonista competitiva específica de angiotensina II com se mostra numa série de experiências de ligação, ensaios funcionais e testes in vivo [A. T. Chiu et al, Eurooean J. Pharmacol.. 157, 3121 (1988)]. Uma família de derivados 1-ben-zimidazole-5-acetato mostrou ter propriedades antagonistas competitivas específicas de angiotensina II [A. T. Chiu et âi, J» Pharmacol. Exp. Ther.. 250(3), 867-874 (1989)]. A Patente dos E.U.A. No. 4 816 463 de Blankey et al, descreve uma família de derivados 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo(4,5-c)tetra-hidropiridi-na úteis como anti-hipertensivos, alguns dos quais são referidos como antagonizando a ligação de angiotensina II marcada à preparação de receptor adrenal de ratazana e, deste modo, provocam um decréscimo significativo na pressão sanguínea arterial média em ratazanas hipertensivas conscientes. A EP No. 253 310, publicada em 20 de Janeiro de 1988, descreve uma série de compostos aralquil-imidazole, incluindo em particular uma família de imidazoles substituídos com bifenilmetilo, como antagonistas relativamente ao receptor de angiotensina II. A EP No. 323 841 publicada em 12 de Julho de 1989 descreve quatro classes de antagonistas de angiotensina II, nomeadamente, bifenilmetilpirro-les, bifenilmetilpirazoles, bifenilmetil-1,2,3-triazoles e 4H-1,2,4-triazoles 4-substituídos com bifenilmetilo, incluindo o composto 3,5-dibutil-4-[(2'-carboxifenil-4-il)metil]-4H-l,2,4--triazole. A Patente dos E.U.A. No. 4 880 804 de Carini el al descreve uma família de compostos bifenilmetilbenzimidazole como bloqueadores de receptores de angiotensina II para utilização no tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva.

Uma desvantagem destes compostos antagonistas de angiotensina II é a do efeito da redução da hipertensão poder ser compensado pela estimulação compensatória induzida pela hipotensão do sistema renina-angiotensina ou pela estimulação do sistema nervoso simpático, podendo qualquer delas resultar na promoção da retenção de sódio e de água. Alguns antagonistas de angiotensina II podem ter, também, efeitos sistemicamente toxicológicos, o que impede a sua utilização em doses necessárias para serem eficazes na redução da pressão sanguínea.

Para evitar tais efeitos secundários sistémico, as drogas podem ser dirigidas para o rim através da criação de um composto conjugado que seja uma pró-droga específica renal contendo a droga modificada com uma porção veículo químici. A clivagem da droga retivamente à porção veículo por meio de enzimas predominantemente localizadas no rim liberta a droga no 6 rim. A gama-glutamil-transpeptidase e acilase são exemplos de tais enzimas de clivagem encontradas no rim, as quais podem ser utilizadas para clivar a droga dirigida a partir do veículo da sua pró-droga dentro do rim. -v Pró-drogas dirigidas para o rim são conhecidas para a administração de uma droga selectivamente ao rim. Por exemplo, o composto L-r-glutamil-amida de dopamina, quando administrado a cães, foi referido como gerando dopamina in vivo por meio de clivagem enzimática específica por Γ-glutamil-transpeptidase [J. J. Kyncl et a_l, Adv. Biosc. . 20, 369-380 (1979)]. Num outro estudo, os derivados Γ-glutamilo e N-acil-r-glutamilo do composto antibacteriano sulfametoxazole mostraram libertar concentrações relativamente altas de sulfametoxazole no rim, o que envolveu a clivagem enzimática da pró-droga pelas acilamino-ácido-desacilase e Γ-glutamil-transpeptidase [M. Orlowskki et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.. 212. 167-172 (1980)]. Os derivados Ν-Γ-glutamilo de 2-, 3-, ou 4-aminofenol e de p-fluoro-L-fenilalanina mostraram ser facilmente solvolisados in vitro pela Γ-glutamil-transpeptidase [S. D. J. Magnan et al, J. Med. Chem.. 25, 1018-1021 (1982)]. 0 vasodilatador do tipo hidralazina, a 2-hidrazino-5-n--butilpiridina (que estimula a actividade da guanilato-ciclase), quando substituído com o resíduo N-acetil-r-glutamilo, resultou numa pró-droga que proporcionou vasodilatação selectiva renal [K. G. Hofbauer et a_l, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 212. 838-844 (1985)]. A pró-droga de dopamina, a Γ-L-glutamil-L-dopa ("glu-dopa") mostrou ser relativamente específica realtivamente ao rim e aumentar o fluxo sanguíneo renal, a filtração glomerular e v.J . ... aexcreção urinária de sódio em indivíduos normais [D. P. Worth e£ al, Clin. Sei.. 69. 207-214 (1985)]. Em outro estudo, a gludopa foi referida como sendo uma pró-droga de dopamina renal eficaz, cuja actividade pode ser bloqueada pelo carbidopa inibidor da dopa-descarboxilase [R. F. Jeffrey et al, Br. J. Clin. Pharmac.. 7

25, 195-201 (1988)]. Uma classe de derivados 4-ureido de isoqui-nolin-3-ol foi investigada quanto aos efeitos renais específicos, tais como o aumento na vasodilatação renal e no fluxo sanguíneo renal [R. M. Kanojia et a_l, J. Med. Chem. . 32. 990-997 (1989)].

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS DOS DESENHOS A Fig. 1 representa um gráfico que mostra a redução da pressão arterial média através da administração intravenosa de um conjugado do invento a ratazanas durante um período de quatro dias. A Fig. 2 representa um gráfico que mostra a resposta pressora à angiotensina II por meio de administração de um conjugado do invento a ratazanas durante um período de quatro dias. A Fig. 3 representa um gráfico que mostra a variação no ritmo cardíaco depois da administração intravenosa de um conjugado do invento a ratazanas durante um período de quatro dias.

Descrição do Invento O tratamento das perturbações circulatórias, as quais incluem perturbações cardiovasculares, tais como hipertensão crónica, perturbações relacionadas com a retenção de sódio tais como a insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e nefrose, pode ser realizado por meio de administração, a um indivíduo susceptí-vel ou que sofra das referidas perturbações, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma pró-droga selectiva renal capaz de causar efeitos redutores da pressão sanguínea por meio de acção 8 selectiva no rim. Uma vantagem desta terapia com pró-droga selectiva renal reside no facto de reduzir ou evitar efeitos secundários adversos associados com drogas que actuam sistemica-mente.

As vantagens de um composto anti-hipertensivo selectivo renal são várias. Em primeiro lugar, o composto selectivo renal é dirigido aos mecanismos patofisiológicos que ocorrem principalmente no rim. Em segudo lugar, a regulação de outros sistemas de órgãos não é afectada; deste modo, é mantida a regulação fisiológica normal de outros órgãos. Em terceiro lugar, podem ser previstos menos efeitos secundários, visto o composto permanecer inactivo até ser clivado nos rins. De modo semelhante, podem ser previstas menos interacções negativas droga-droga. Finalmente, visto que pode ocorrer aculação selectiva renal do composto activo, que não é dependente dos níveis do composto progenitor no plasma, podem ser utilizadas doses mais baixas do composto selectivo renal comparadas com as do composto activo progenitor.

Uma pró-droga selectiva renal é proporcionada por um conjugado que compreende um resíduo de um composto antagonista de angiotensina II, conjugado esse que é selectivo renal. O termo "selectivo renal", tal como utilizado para caracterizar um conjugado do invento, abrange qualquer um dos acos farmacológicos seguintes: (1) o é selectivamente absorvido pelo rim e é selectivamente clivado no rim; (2) o conjugado não é absorvido selectivamente pelo rim, mas é selectivamente clivado no rim; (3) o conjugado é selectivamente absorvido pelo rim e, em seguida, clivado no rim; ou (4) quando o próprio conjugado é activo como antagonista de angiotensina II, o conjugado é selectivamente absorvido pelo rim, sem clivagem da ligação hidrolisável. 0 primeiro componente de um conjugado do invento é um resíduo derivado de um composto antagonista capaz de inibir os receptores de angiotensina II (AII), especialmente aqueles receptores de AII localizados no rim. O segundo resíduo é capaz de ser clivado, preferencialmente, a partir do primeiro resíduo. A clivagem dos primeiro e segundo resíduos pode ser realizada por meio de uma variedade de mecanismos. Por exemplo, a ligação pode ser clivada por meio de uma enzima no rim. O resíduo que proporciona o primeiro componente pode ser caracterizado como o resíduo "activo antagonista de AII”. Este resíduo "activo" pode ser proporcionado por meio de um composto tendo uma actividade antagonista de AII ou por meio de um metabolito de tal composto tendo actividade antagonista de AII. 0 resíduo que proporciona o segundo componente pode ser caracterizado como sendo capaz de formar uma ligação clivável ligando o primeiro resíduo "activo" e o segundo resíduo. Tal ligação é clivável por meio de uma enzima localizada no rim. Num modelo de realização preferido, esta ligação clivável é tipicamente uma ligação amida hidrolisável, isto é, uma ligação entre uma porção terminada em carbonilo e a porção reactiva terminada em azoto, tal como uma porção terminada em amino, a qual pode ser clivada por meio de uma enzima encontrada no rim, mas que não é substancialmente clivada por meio de enzimas localizadas noutros órgãos ou tecidos do organismo. As enzimas para a clivagem da ligação podem ser encontradas predominantemente no rim. O conjugado contendo o resíduo de um composto antagonista de AII e contendo o fragmento ou resíduo clivável podem possuir actividade antagonista de AII comparável a, ou maior do que, ou menor do que, o composto antagonista de AII que forma o conjugado. Num modelo de realização do invento, o conjugado terá actividade bloqueadora dos receptores de AII comparável à do 10 componente antagonista de AII que forma o conjugado. Num outro modelo de realização do invento, o conjugado terá actividade bloqueadora dos receptores de AII menor do que a do componente antagonista de AII que forma o conjugado. Uma vantagem desta actividade diferencial entre o conjugado e o componente antagonista de AII é a de que certos efeitos secundários associados com o bloqueamento sistémico, não renal, dos receptores de AII, pode ser evitado ou reduzido. Por exemplo, pelo menos um conjugado do invento mostrou ter um diferencial muito grande em actividades de bloqueamento dos receptores de AII entre o conjugado e o componente antagonista de AII que forma o conjugado. Tal actividade diferencial é vantajosa por permitir que doses anti-hipertensivas terapeuticamente eficazes do conjugado possam ser administradas de modo a originar acção de bloqueamento selectiva renal dos receptores de AII, resultante da hidrólise por enzima específica do rim ou metabolismo do conjugado, de modo a libertar o bloquea-dor dos receptores de AII activo, dentro do rim. Na medida em que este conjugado selectivo renal tem actividade bloqueadora dos receptores de AII relativamente baixa, comparada com a do composto antagonista dos receptores de AII que forma o conjugado, este conjugado terá menos efeitos secundários adversos associados com uma interacção sistémica não desejada com receptores de AII não renais tais como os encontrados no leito vascular.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO O primeiro resíduo do conjugado pode ser seleccionado a partir de qualquer classe de compostos, ou de seus metabolitos, tendo actividade antagonista de angiotensina II. Um exemplo de uma de tais classes compostos antagonistas de angiotensina II é proporcionada por uma classe de compostos bifenilalquil-lH-subs-tituído-l,2,4-triazole definidos pela Fórmula I: 11

em que m representa um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusive; 1 11 em que cada um de entre R ate R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aral-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotio-carboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarbo-niltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquil-tiotiocarbonilo, aralquiltiotiocarboniltio, mercapto, alquilsul-finilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-hete-roalquilalquilo, e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-hetero, 12 têm um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: R12 X R14 X / N XR13 / " / R15 l( —fCH NC-R16 2 n , R18 X R19 X R21 R23 X -*ch2+t; 1 M N - C / - N , XR20 " / -fCH.-)- OCN e 2 n R22 1 " —N - COR24 2 n em que X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 2 4 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; e em que cada um de entre R e R tomados conjuntamente, R"1 e R1 tomados conjuntamente, R16 e R^ tomados conjuntamente, R^9 e R29 tomados • 21 2 2 conjuntamente e R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo *.0 o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais hete- roátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser 12

saturado ou parcialmente insaturado; em que cada um de entre R 13 . 14 15 19

e R tomados conjuntamente, R e R tomados conjuntamente, R 13 20 2122 e R tomados conjuntamente e R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula:

-Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive, e em que A representa um grupo acídico seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 1 24 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocar-bonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, 14 \

aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amino ou amido da fórmula: X H .2 6

-N .27 X «· -NC-R J.29 28 ^ em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um át^mo de enxofre; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28 e R^ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, 30 cicloalquilalquilo, aralquilo, anlo, DR e

R 31 /

-N 32 \

R em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre e R30 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é inde pendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbo-xilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsul-fonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e 32 R é também independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: 15 R33 X R35 X / " / II N / -CN e -NC-R Nr34 > R38 em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada um de entre R33, R34, R35, R36, R37 e R38 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloal-quilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre 2627 2829 R^ e R^ tomados conjuntamente e cada um de entre R^ e R^ tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido, em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser saturado ou 2 6 27

parcialmente insaturado; em que cada um de entre R e R 31 3 2 tomados conjuntamente e cada um de entre R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R1 até R24, Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os conjugados deste invento são terapeuticamente eficazes no tratamento de perturbações cardiovasculares por acção directa , ou por fornecerem componentes cliváveis seleccionados a partir de compostos de Fórmula I, como antagonistas relativaroente ao, ou bloqueadores do, receptor de angiotensina II (AII). Deste modo, os conjugados de Fórmula I podem ser terapeuticamente eficazes no tratamento das perturbações cardiovasculares ou podem ser precursores relativamente a, ou pró-drogas de, medicamentos terapeuticamente eficazes.

Os compostos preferidos de Fórmula I, a partir dos quais um componente clivável pode ser seleccionado, são todos caracterizados por possuírem um substituinte, diferente de hidrogénio, em cada uma ou das posições quatro e cinco do anel imidazole. Tais substituintes são seleccionados a partir dos 12 grupos R e R anteriormente referidos. Também especialmente 1 2 úteis são os compostos tendo um dos substituintes R e R seleccionados a partir de grupos alquilcarbonilo, monoalcoxialquilo, dialcoxialquilo e difluoroalquilo. Quando o substituinte selec-. 1 2 cionado para R e R é difluoroalquilo, então e particularmente útil que ambos os átomos de fluoro do grupo difluoroalquilo vão substituir o átomo de carbono do grupo difluoroalquilo ligado às 12. posições R ou R do anel tnazole. Tal grupo difluoro alquilo pode ser caracterizado como um "grupo difluoroalquilo difluoro--substituído no carbono alfa", ou como um "grupo alquilo alfa,al- fa-difluoro-substituído". Quando o substituinte seleccionado para 12 . . R ou R é monoalcoxialquilo ou dialcoxialquilo, então é particu- larmente útil relativamente ao grupo alcoxi único ou aos dois grupos alcoxi, respectivamente, irem substituir o átomo de carbono do substituinte seleccionado, o qual está ligado às 12 posições R ou R do anel tnazole. Tais grupos alcoxialquilo podem ser caracterizados como "grupos alcoxialquilo monoalcoxi-ou dialcoxi-substituidos no carbono alfa", respectivamente, ou "grupos alquilo alfa-monoalcoxi-substituídos ou alfa,alfa-dial- coxi-substituídos", respectivamente. Quando o substituinte seleccionado é alcoxicarbonilo, então é particularmente útil relativamente ao grupo carbonilo estar ligado nas posições R1 ou 2 R do anel tnazole. Tal grupo alquilcarbonilo pode ser caracte- rizado como "um grupo alquilo alfa-oxo-substituído" e pode ser exemplificado pelos substituintes 1-oxoetilo, 1-oxopropilo e 1-oxobutilo. Quando compostos de Fórmula I contêm qualquer destes 1 2 grupos R ou R substituídos no carbono alfa, particularmente úteis, anteriormente mencionados, na posição três ou cinco do anel triazole, é preferido que tal grupo particularmente útil esteja ligado à posição três, isto é, como um substituinte R1. A frase "grupo acídico seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico", tal como utilizada para definir a porção -Y A, tem por objectivo emglobar grupos ^ 3 11 químicos que, quando ligados a qualquer das posições R a R da Fórmula I, conferem carácter acídico ao composto de Fórmula I. "Carácter acídico" significa capacidade dadora de protões, isto é, a capacidade do composto de Fórmula I em ser um dador de protões na presença de uma substância receptora de protões tal como água. Tipicamente, o grupo acídico deve ser seleccionado de modo a ter capacidade dadora de protões de tal modo que o composto produto de Fórmula I tenha um pKa numa gama de cerca de um a cerca de doze. Mais tipicamente, o composto de Fórmula I deve ter um pKa numa gama de cerca de dois a cerca de sete. Um exemplo de um grupo acídico contendo pelo menos um átomo de hidrogénio acídico é o grupo carboxilo (-COOH). Quando n é zero e A é -COOH, na porção -Y A, tal grupo carboxilo deve ser ligado directamente 3 11 a uma das posições R até R . O composto de Fórmula I pode ter 3 11 uma porção -Y A ligada a uma das posições R a R , ou pode ter uma série de tais porções -Y A ligadas a mais do que uma das 3 11 posições R a R ate um máximo de nove de tais porções -Y^A.

Existem muitos exemplos de grupos acídicos diferentes do grupo carboxilo, que podem ser seleccionados de modo a conterem pelo menos um átomo de hidrogénio acídico. Estes outros grupos acídicos podem ser colectivamente referidos como "bioisósteros de ácido carboxílico" ou referidos como "bioisósteros acídicos". Exemplo específicos destes bioisósteros acídicos são mais adiante descritos nesta Memória Descritiva. Deve-se esperar que compostos 5 de Fórmula I tendo a porção -YnA ligada a uma das posições R , R6, R8 e R9 tenham propriedades preferidas, embora a ligação em 5 9 R ou R deva ser a mais preferida. e

Uma classe de compostos preferida dentro da sub-classe definida pela Fórmula I, consiste naqueles compostos em que m representa um; em que cada um de entre R1 até R11 é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbo-nilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxi-carboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltio-carbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarbonil-tio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboni-loxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiotiocarbonilo, aralquil-tiotiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfoni-lo, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-hete-roalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo 19

ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula:

R12 X R14 X / " / M -*CH2^ N V3 f -*CH2^ CN. V5 -ÍCHk- NC-R 2 n | i17 R18 X R19 X R21 R23 X 1 / " / 1 " N - C - N , V° -fCH -h- OCN e 2 n R22 -fCH2+^ N - COR em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; em que cada um de entre R até é independentemente seleccio nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula:

-YnA 20 20 Λ

.26

X II -C-R 25

-N em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; e em que A representa um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccio-nados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e em que o referido grupo acídico é seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 124 e em que qualquer dos grupos R ate R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalqui-lo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmula:

X

II 28

e -NC-R .27 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28 e 29 R e seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ♦ 3 0 cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, e DR e

31 21 -N

R / \ R32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre, e R39 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é também independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: .33

-N

X " / -CN .35

X II 37 e -NC-R .34 .36 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um ^ átomo de enxofre; 3 3 3 8 em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-.-?) quilo, alcoxialquilo, haloalquilsulf inilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 , R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou 22 secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos mais preferida dentro da sub-classe definida pela Fórmula I, consiste naqueles compostos em que m representa um; em que cada um de entre R1 até R11 é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialqui-lo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxi-lo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxi-carboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroal-quilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilal-quilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel selec-cionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: .12 —fCH4— N 2 n .

—fCH 2rn .13 X R14 " / CNV5 X II —fCH,*- NC-R 2 n | il7 16 23

R18 X

-tCH2*õ N - C R/ N /\ 19

—fCH 2 'n 20 X R " / OCN\ 21

R23 X —fCH-*— N - COR 2 Π 24 22 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 2 4 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de:

w w • 1 II P-WH, -P-NH e t -P-WH o —eí R41 1 42 WR w W • 1 II C-WH, -S-WH, -S-WH, M w

H I 39 -OH/ -SH, -NR , em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um • 4 3 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 39 40 41 42 43 entre R , R , R , R e R e mdependentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e 39 40 41 42 aralquilo; em que cada um de entre R , R , R e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: R44 /

4 4 4 5 em que cada um de entre R e R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser 44 45 saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em 40 41 que cada um de entre R e R pode ser também mdependentemente seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, aralquiltio e aralcoxi; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; 25 em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de R até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- 3 11 tes seleccionadas a partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; 12 4 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, difluo-roalquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmula: .26

X II -C-R

X

II 25

-N 28

e -NC-R .27 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um 25 26 27 28 átomo de enxofre; em que cada um de entre R , R , R , R e 29 R e seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, . 3 0 cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo e DR e

R 31 /

-N 32 \

R em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre, em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 2 4 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos ainda mais preferida dentro da sub-classe definida pela Fórmula I, consiste naqueles compostos 1 2 em que m representa um; em que cada um de entre R e R ê índe-pendentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aral-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, aral-quiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroal-quilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilal-quilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel selec-cionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a. partir de radicais amino e amido da fórmula: .12

—fCH 2' n .13 X R14 M / CNV» x II —fCHf- NC-R 2 n | *17 16

R18 X N ~ c R/ N ,\ 19

—fCH 2n 20 X R " / OCN\ 21 22

2 3 R X 24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 2 4 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 11 em que cada um de entre R até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloal-quinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio, merca-pto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aral-quilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de porções acídicas da fórmula:

'YnA em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxilico e de bioisósteros de ácido carboxilico seleccionados a partir de:

W II -C-WH, -S-WH, w W II II S-WH e -P-WH II i « W WR

H -OH, -SH, -NR3 9, em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 4 3 atomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 39 42 43 , entre R , R e R é independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aralquilo; em que cada um de entre R39 e R42 pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula:

44 45 em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo . 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser . 44 45 saturado ou parcialmente msaturado; em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel 30 heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a . 3 11 . partir de R até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições 3 11 adjacentes seleccionadas a partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídi-cos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente selec-cionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; a e em que cada um de entre R até R , Y e A, podem ser substituídos, independentemente, em.qualquer posição substituível com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trifluorometilo, difluoroal-quilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloal-quilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 . R ate R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos altamente preferida dentro da sub-classe definida pela Fórmula I, consiste naqueles compostos 1 2 ciano, em que m representa um; em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbo-niloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ftalimido, ftalimi-doalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo--heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula:

R 12

X .14

/ —fCH N 2 η χ R 13

" / -+CH2^ CN X II —fCH2^ NC-R16 .15

R 17

R18 X R/ N ,\ 19

—fCH 2' n

X R " / OCN 21

23 R X

—fCH2^ N - COR 24 20 .22 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 24 em que cada um de entre R ate R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; 3 11 em que cada um de entre R até R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, 32 halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, mercapto e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser uma porção acídica também independentemente seleccionada a partir de porções acídi-cas da fórmula: *\ -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até dois, inclusive; e em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de:

W II -C-WH, -S-WH, w w H II S-WH e -P-WH 11 I 1 42 W WR

H I 39 -OH, -SH, -NR , ^ em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 4 3 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 39 42 43 entre R , R e R é independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal-quilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo; em que cada um de entre R^ e R4^ pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: 33

R44 /

44 45 em que cada um de entre R e R é mdependentemente seleccio-nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de 3 11 . . R ate R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- 3 11 tes seleccionadas a partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo da prção bifenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo e aralquilo; e em que cada um de entre R1 até R1^", Y e A pode ser substituído, independentemente, em qualquer posição substituível, com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trifluorometilo, difluoroal-quilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloal-quilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi; 34 cora a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 2 4 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos ainda mais altamente preferida dentro da Fórmula I, consiste naqueles compostos em que m repre- 1 2 senta um; em que cada um de entre R e R e mdependentemente seleccionado a partir de alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo,. fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiloxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxi-carbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, mercaptoalquilo, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboni-loxialquilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, tetrazole, tetrazoleal-quilo, alquiltio, cicloalquiltio, e radicais amino e amido da fórmula: m

R12 X R14 X / " / H -401½ N V3 / —fCH CN \ R15 NC-R 2 n , R18 X R19 X R21 R23 X 1 · / " / 1 " -+CH2*5 N - C - N , XR20 -fCH,-)- OCN e \ R22 “fCH2>n N " C0R em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; 35 em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 24 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; 3 11 em que cada um de entre R até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio e mercapto; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser uma porção acídica também independentemente seleccionada a partir de porções ací-dicas consistindo em C02H, C02CH3, SH, CH2SH, C2H4SH, P03H2, NHS02CF3, NHS02C6F5, S03H, CONHNH2, C0NHNHS02CF3, CONHOCH3, CONHOC2H5, CONHCF3, OH, CH2OH, C2H4OH, 0P03H2, 0S03H, 36 Λ

seleccionado a partir de H, Cl, CN, N02, CF3, C2F5, C3F?, CHF2, CH2F, C02CH3, C02C2H5, S02CH3, SO CF3 e S02C6F5; em que Z é seleccionado a partir de 0, S, NR4 e CH2; em que R49 é seleccionado a partir de hidrogénio, CH3 e CH2CgH5; e em que a referida porção acidica pode ser um grupo acidico heterocíclico ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a 3 11 partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado que inclui um dos aneis fenilo da porção bifenilo de Fõrmula .-,4 37 37

I, sendo o referido sistema de anel condensado com bifenilo seleccionado a partir de

e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R até R contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos de particular interesse dentro da sub-classe definida pela Fórmula I, consiste naqueles compos-tos em que m representa um; em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, CH2OH, CH2OCOCH3, ch2och(ch3)2, I, CHO, CH2C1,

Cl,

N-N

—CHa—C N N

CH2C02H, CH(CH3)C0 2H, N02, Cl, I CH2OCOCH2CH2

-CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -CH2-NHCO2C2H5, -CH2NHC02 -CH2NHCO2CH3, -CH2NHCO2C3H7, -CH2NHC02CH2(CH3) , -CH2NHC02C4Hg, -CH2NHCC>2-adamantil, -CH2NHC02-(l-naftÍl), -CH2NHCONHCH3, -CH2NHCONHC2H5, -CH2NHCONHC3H7, -CH2NHCONHC4Hg, -CH2NHCONHCH(CH3)2, -CH2NHCONH(l-naftil), -CH2NHCONH(1-adamantil), C02H, -CH2CH2-CO—_Of -CH2CH2CO-r0, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH2OCONHCH 3, -CH2OCSNHCH3, -CH2NHCSOC 3H7, -CH2CH2CH2F, -ch2ono2/

-ch2o -<2> t H, Cl, N02, CF3, CH2OH, Br, F, I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo--hexilo, ciclo-hexilmetilo, 1-oxoetilo, l-oxopropilo, l-oxobu-tilo, 1-oxopentilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dimetoxibutilo, I, 1-dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e 39

• 3 11 1,1-difluoropentilo; e em que cada um de entre R até R é hidrogénio, coma a condição de que pelo menos um de entre R5, r6, 8 9 R e R representa um grupo acídico seleccionado a partir de C02H, SH, P03H2, S03H, CONHNH2, C0NHNHS02CF3, OH, H I N—N '/ ' Λ. N‘

H I N — N N

r46

H

seleccionado a partir de Cl, CN, NO 47 R e mdependentementemente 2, CF3, C02CH3 e S02CF3; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R1 até R11 contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos de mais particular interesse dentro da sub-classe definida pela Fórmula I, consiste naqueles compostos em que m representa um; em que R1 é seleccionado a partir de amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 1-oxoetilo, l-oxopro- pilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dime- toxibutilo, 1,l-dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluoro- metilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, l,1-difluorobu- 2 - tilo e 1,1-difluoropentilo; em que R e seleccionado a partir etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 4-metilbutilo, terc-butilo, n-pentilo e neopentilo; em que cada um de entre R3, R4, R6, R^, R^, R^, e R11 é hidrogénio; em um de 59 . 5 9

entre R e R representa hidrogénio e o outro de entre R e R representa um grupo acídico seleccionado a partir de C02H, SH, po3h2, so3h, CONHNH2, CONHNHS02CF3, OH, H I H I H I N—N 1 N—N e N oC n^r47 em que cada 46 47 um de entre R e R e independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N02, CF3, C02CH3 e S02CF3; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R1 até R11 contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O segundo componente de um conjugado do invento é proporcionado por um resíduo que forma uma ligação amida clivável por enzima no rim com o resíduo do primeiro componente composto antagonista de AII. Este resíduo é de preferência seleccionado a partir de uma classe de compostos de Fórmula II; 41

Ο

II

Ο C-G " / (II) GCCH CH_CH R50 Γ 2β 2α\ / Ν \ R51 em que cada um de entre R^° e R51 pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilcarbonilo, alcoxicar- bonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo e haloalquilo; e em que G é • · 52 53

seleccionado a partir de hidroxilo, halo, mercapto, -0R , -SR e / 52 53 54 em que cada um de entre R , R e R é mdependentemente , 54 seleccionado a partir de alquilo; e em que R pode ser adicionalmente seleccionado a partir de hidrogénio; com a condição da referida ligação clivável se situar dentro de um grupo amida formado entre o primeiro e o segundo resíduos, em que o referido primeiro resíduo tem uma porção amino primário ou secundário terminal proporcionada por um dos referidos substituintes R até R11 do referido composto de Fórmula I ou proporcionada por um grupo ligador ligado a um dos referidos substituintes R^ -R^ da Fórmula I, e em que o referido segundo resíduo tem uma porção carbonilo ligada ao carbono da posição gama do referido composto de Fórmula II, em que referida ligação amida é formada a partir da porção amina do referido primeiro resíduo e da porção carbonilo do referido segundo resíduo. São compostos de Fórmula II mais preferidos, aqueles em que cada G é hidroxi. 42

Uma classe de compostos raais altamente preferidas dentro da Fórmula II, consiste naqueles compostos em que cada G é hidroxi; em que R5 é hidrogénio; e em que R51 é seleccionado a partir de

O

II ««55

-CR 55 . em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen- tilo, neopentilo, n-hexilo e clorometilo.

Um composto mais 'altamente preferido de Fórmula II é o ácido N-acetil-r-glutâmico, o qual fornece um resíduo para o segundo componente de um conjugado do invento como mostrado a seguir:

0 COOH

" I

-CCH CH CHNHCCH Γ Ζβ α " Ο A frase "porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário" caracteriza uma exigência estrutural relativamente à selecção de um composto antagonista de angiotensina II adequado como primeiro resíduo "activo" de um conjugado do invento. Tal porção amino terminal deve estar disponível para reagir com uma porção carboxílica terminal do segundo resíduo clivável de modo a formar uma ligação sepecífica hidrolisável por enzima no rim.

Num modelo de realização do invento, o primeiro componente utilizado para formar um conjugado do invento proporciona 43

um primeiro resíduo derivado de um composto antagonista de angiotensina II contendo uma porção terminal amino primário ou secundário. Exemplos de tal porção terminal amino são porções amino e aminoalquilo linear ou ramificado contendo grupos alquilo linear ou ramificado seleccionadas a partir de aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, amino-isopropilo, aminobutilo, amino--sec-butilo, amino-isobutilo, amino-terc-butilo, aminopentilo, amino-isopentilo e amíno-neopentilo.

Noutro modelo de realização do invento, o primeiro componente utilizado para formar um conjugado do invento proporciona um primeiro resíduo derivado de um composto antagonista de AII contendo uma porção .convertível numa porção terminal amino primário ou secundário. Um exemplo de uma porção que se pode converter numa porção terminal amino é um grupo ácido carboxílico que foi feito reagir com hidrazina de modo a converter a porção ácido em hidrazida de ácido carboxílico. A porção hidrazida contem, deste modo, a porção terminal amino a qual pode em seguida ser feita ainda reagir com o resíduo de segundo componente que contem ácido carboxílico de modo a formar uma ligação amida hidrolisável. Tal porção hidrazida constitui, deste modo, um grupo "ligador" entre os primeiro e segundo componentes de um conjugado do invento.

Grupos ligadores adequados podem ser proporcionados por uma classe de grupos ligadores terminados em diamino baseados em hidrazina como definidos pela Fórmula III: R200 R201

I N— (III) -Ν-^0Η2^ 44 em que cada um de entre R200 e R201 pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que n é zero ou um número seleccionado a partir de três até sete, inclusive. Na Tabela I é apresentada uma classe de exemplos específicos de grupos ligado-res terminados em diamino dentro do âmbito da Fórmula III, identificados como Ligador Nos. 1-73. Estes grupos ligadores podem ser adequados para formar um conjugado entre a porção carbonilo de um antagonista de AII (designado como "I") e uma porção carbonilo de um segundo resíduo terminado em carbonilo tal como a porção carbonilo do carbono gama de um resíduo glutamilo (designado como "T").

TABELA I

I — N N T I 2 n | R200 R201 I = inibidor T = acetil-r-glutamilo

LIGADOR NO. n r20° R201 1 0 H H 2 0 CH3 H 3 0 C2H5 H 4 0 C3H7 H 5 0 CH(CH3)2 H 6 0 C4H9 H 7 0 CH(CH3)CH2CH3 H 8 0 c(ch3)3 H 9 0 C5H9 H 10 0 C6H11 (cicl°) H 11 0 C6H5 H 12 0 CH2C6H5 H 46 LIGADOR NO. n r200 R201 13 0 H CH3 14 0 H C2H5 15 0 H C3H7 16 0 H CH(CH3)2 17 0 H C4H9 18 0 H CH(CH3)CH2CH3 19 0 H c(ch3)3 20 0 H C5H9 21 0 H C6H13 22 0 H C6H5 23 0 H CH2C6H5 24 0 H C6H11 (cicl°) 25 0 C6H13 H 26 0 CH3 CH3 27 0 C2H5 C2H5 28 0 C3H7 C3H7 47 1 LIGADOR 1 NO. 1 n r200 R201 | 1 1 29 0 CH(CH3)2 CH(CH3)2 30 0 C4H9 C4H9 31 0 CH(CH3)CH2CH3 CH(CH3)CH2CH3 32 0 C(CH3)3 C(CH3)3 33 0 . C5H9 C5H9 34 0 C6H13 C6H13 35 0 C6H11 (cicl°) C6H11 (cicl°) 36 0 C6H5 C6H5 37 0 CH2C6H5 CH2C6H5 38 3 H H 39 3 CH3 H 40 3 H CH3 41 3 C6H5 H 42 3 H C6H5 43 3 ch3 C6H5 48

1 1 LIGADOR 1 NO. 1 n R200 i 1 1 44 3 C6H5 CH3 45 3 CH2C6H5 H 46 3 H CH2C6H5 47 4 H H 48 4 . CH3 H 49 4 H CH3 50 4 C6H5 H 51 4 H C6H5 52 4 CH3 C6H5 53 4 C6H5 CH3 54 4 CH2C6H5 H 55 4 H CH2C6H5 56 5 H H 57 5 ch3 H 58 5 H CH3 59 5 C6H5 H

LIGADOR NO. n r20° R201 60 5 H C6H5 61 5 CH3 C6H5 62 5 C6H5 CH3 63 5 CH2C6H5 H 64 5 H CH2C6H5 65 6 H H 66 6 CH3 H 67 6 H CH3 68 6 C6H5 H 69 6 H C6H5 70 6 CH3 C6H5 71 6 C6H5 CH3 72 6 CH2C6H5 H 73 6 H CH2C6H5 50

Outra classe de grupos ligadores terminados em diamino adequados é definida pela Fórmula IV:

(IV) em que cada um de entre Q e T representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de

R 202 C- r2 °3 e r204 R205 c---c 202 205 em que cada um de entre R até R pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo, alquenilo, cicloalquenilo e alquinilo.

Uma classe de grupos ligadores preferida dentro da Fórmula IV é definida pela Fórmula V: .•v,! 51

202 203 em que cada um de entre R e R é independentemente selec- cionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, benziloxi, fenoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, halo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxial- quilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de um até seis, 202 inclusive; com a condição de que quando cada um de entre R e 203 R é seleccionado a partir de halo, hidroxi, amino, monoal- • · 202 203

quilamino e dialquilamino, então o carbono ao qual R ou R está ligado na Fórmula V não é adjacente a um átomo de azoto da Fórmula V.

Uma classe de grupos ligadores preferida de Fórmula V 2 02 consiste em radicais divalentes em que cada um de entre R e 203 . ... R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de dois até quatro, inclusive, inda mais preferidos são os grupos 202 203 ligadores em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, amino, monoalquilamino e carboxilo; e em que cada um de entre p e q representa um número mdependentemente seleccionado a partir dos números dois e três. 202 0 mais preferido é um grupo ligador em que cada um de entre R 203 e R representa hidrogénio; e em que cada um de entre p e q representa dois; este grupo ligador mais preferido é derivado de um grupo piperazinilo e tem a estrutura -N N- · \_t

Na Tabela II é apresentada uma classe de exemplos específicos de grupos ligadores terminados em diamino, cicliza-dos, dentro do âmbito da Fórmula V. Estes grupos ligadores, identificados como Ligador Nos. 74-95 podem ser adequados para formar um conjugado entre a porção carbonilo de um antagonista de AII (designado como "I") e uma porção carbonilo de um segundo resíduo terminado em carbonilo tal como a porção carbonilo do carbono gama de um resíduo glutamilo (designado como "T").

TABELA II R209 r212

I = inibidor T = acetil-r-glutamilo LIGADOR R206 NO. r207 R2 08 R209 R210 R211 R212 R213 74 H H H H H H H H 75 CH3 H H H H H H H 76 H H H H CH3 H H H 77 CH3 H H H CH3 H H H 78 CH3 H CH3 H H H H H 79 CH3 H H H H H CH3 H 80 ch3 CH3 H H H H H H 81 H H H H CH3 CH3 H H 82 CH3 O rc U) H H CH3 CH3 H H 83 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H 84 CH3 CH3 H H H H CH3 CH3 54 ι

LIGADOR NO. r2°6 R207 R2 08 r209 R210 R211 R212 R213 85 H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 86 C6H5 H H H H H H H 87 H H H H C6H5 H H H 88 C6H5 H H H C6H5 H H H 89 C6H5 H H . H H H C6H5 H 90 C6H5 H C6H5 H H H H H 91 CH2C6H5 H H H H H H H 92 H H H H CH2C6H5 H H H 93 CH2C6H5 H H H CH2C6H5 H H H 94 CH2C6H5 H H H H H CH2C6H5 H 95 CH2C6H5 H CH-C H-2 6b H H H H H 55

Outra classe de grupos ligadores de terminal diamino é definido pela Fórmula VI:

55 R I —N 214 216 215 (VI) .217 214 217 em que cada um de entre R até R é independentemente selec-cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que p representa um número seleccionado a partir de um até seis, inclusive.

Uma classe preferida de grupos ligadores dentro da Fórmula VI consiste em radicais divalentes em que cada um de 214 215 entre R e R representa hidrogénio; em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo e carboxialquilo; e em que p representa dois ou três. Uma classe mais preferida de grupos ligadores dentro da Fórmula VI consiste em radicais divalentes em que cada um de 214 215 entre R e R representa hidrogénio; em que cada um de entre R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; e em que p representa dois. Um exemplo específico de um ligador mais preferido dentro da Fórmula VI é o radical divalente etilenodiamino. Na Tabela III é apresentada uma classe de exemplos específicos de grupos ligadores terminados em diamino dentro do âmbito da Fórmula VI. Estes grupos ligadores, identificados como Ligador Nos. 96-134 podem ser adequados para 56 formar um conjugado entre a porção carbonilo de um antagonista de AII (designado como "I") e uma porção carbonilo de um segundo resíduo terminado em carbonilo tal como a porção carbonilo do carbono gama de um resíduo glutamilo (designado como "T").

TABELA II

«220 «222 R I R I N — 1 c — I 1 c - 1 N R218 R221 R223 1 R I = inibidor τ = acetil-r-glutamilo

LIGADOR NO. R218 R219 R220 R221 R222 R223 96 H H H H H H 97 H H H H H CH3 98 H H H CH3 H H 99 H H H CH3 H CH3 100 CH3 H H H H H 101 H CH3 H H H H 102 H H H H CH3 CH3 103 H H ch3 O X ω H H 57

LIGADOR NO. R218 R219 R220 R221 R222 R223 104 CH3 CH3 H H H H 105 H H H H H C6H5 106 H H H C6H5 H H 107 H H H C6H5 H C6H5 108 C6H5 H H H H H 109 H C6H5 H H H H 110 H H H H C6H5 C6H5 111 H H C6H5 C6H5 H H 112 C6H5 C6H5 H H H H 113 H H H H H C2H5 114 H H H C2H5 H H 115 H H H C2H5 H C2H5 116 C2H5 H H H H H 117 H C2H5 H H H H 118 H H H H C2H5 C2H5 119 H H C2H5 C2H5 H H 58

LIGADOR NO. R218 R219 r22° R221 r222 R223 120 C2H5 C2H5 H H H H 121 CH3 H C6H5 H H H 122 CH3 H H H C6H5 H 123 H CH3 C6H5 H H H 124 H CH3 H H C6H5 H 125 CH3 ch3 H C6H5 H H 126 CH3 CH3 H H H C6H5 127 H H H H H CH2C6H5 128 H H H CH2C6H5 H H 129 CH2C6H5 H H H H H 130 H CH2C6H5 H H H H 131 CH3 H CH2C6H5 H H H 132 CH3 H H H 2 6 5 H 133 H CH3 CH2C6H5 H H H 134 H CH3 H H CH2C6H5 H 59

0 termo "hidrogénio" significa um átomo de hidrogénio único (H). Este átomo pode ser ligado, por exemplo, a um átomo de carbono de modo a formar um grupo /

CH \ ou ligado a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo; ou como outro exemplo, dois grupos hidrogénio podem ser ligados a um átomo de carbono de modo a formar um grupo -CH2~. Quando o termo "alquilo" for utilizado, quer isoladamente quer dentro de outros termos, tais como "haloalquilo" e "hidroxialquilo", o termo "alquilo" compreende radicais lineares e ramificados tendo de um até cerca de vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, de um até cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquilo mais preferidos são os radicais "alquilo inferior" tendo de um até cerca de dez átomos de carbono ou, preferivelmente, de um a cerca de doze átomos de carbono. Mais preferidos são os radicais "alquilo inferior" tendo de um até cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferidos são os radicais alquilo inferior tendo de um até cerca de cinco átomos de carbono. O termo "cicloalquilo” compreende radicais cíclicos tendo de três a cerca de dez átomos de carbono, tais como ciclopropilo e ciclobutilo. 0 termo "halo-•4^ alquilo" compreende radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono está substituído com um ou mais grupos halo, de preferência seleccionados a partir de bromo, cloro e fluoro. Especificamente abrangidos pelo termo "haloalquilo" são os grupos mono-haloalquilo, di-haloalquilo e poli-haloalquilo. Um grupo ^ mono-haloalquilo, por exemplo, pode ter um átomo quer de bromo, quer de cloro, quer de fluoro dentro do grupo. Os grupos di-haloalquilo e poli-haloalquilo podem estar substituídos com dois ou mais dos mesmos grupos halo, ou pode ter uma combinação de diferentes grupos halo. Um grupo di-haloalquilo, por exemplo, 60

pode ter dois átomos de fluoro, tal como grupos difluorometilo e difluorobutilo, ou dois átomos de cloro, tal como um grupo diclorometilo, ou um átomo de fluoro e um átomo de cloro, tal como um grupo fluoro-clorometilo. Exemplos de um poli-haloalquilo são grupos trifluorometilo, 1,l-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, perfluoroetilo e 2,2,3,3-tetrafluoropropilo. O termo "difluoroalquilo" compreende grupos alquilo tendo dois átomos de fluoro a substituir qualquer(quaisquer) um ou dois dos átomos de carbono do grupo alquilo. De preferência, quando o grupo difluo-roalquilo está ligado nas posições R e R do anel tnazole da Fórmula I, os dois átomos fluoro vão substituir o átomo de carbono que está ligado directamente ao anel triazole. Este grupo difluoroalquilo preferido pode ser caracterizado como um ""grupo difluoroalquilo substituído por difluoro no carbono alfa". Os termos "alquilol" e "hidroxialquilo" compreendem grupos alquilo lineares ou ramificados tendo de um até cerca de dez átomos de carbono, qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos hidroxilo. O termo "alquenilo" compreende radicais lineares ou ramificados tendo de dois até cerca de vinte átomos de carbono, preferivelmente de três até cerca dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, a qual dupla ligação carbono-carbono pode ter a geometria quer cis quer trans dentro da porção alquenilo. O termo "alquinilo" compreende radicais lineares ou ramificados tendo de dois até cerca de vinte átomos de carbono, preferivelmente de dois até cerca dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. O termo "cicloalquenilo" compreende radicais cíclicos tendo de três até cerca de dez átomos de carbono de anel incluindo uma ou mais duplas ligações envolvendo átomos de carbono de anel adjacentes. Os termos "alcoxi" e "alcoxialquilo" compreendem radicais contendo oxi lineares ou ramificados tendo cada porções alquilo de um até dez átomos de carbono, tal como o grupo metoxi. O termo "alcoxialquilo" 61

compreende também radicais tendo dois ou mais grupos alcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, de modo a formar grupos monoalcoxialquilo ou dialcoxialquilo. Os radicais "alcoxi" ou "alcoxialquilo" podem ser adicionalmente substituídos com um ou mais átomos de halo, tais como fluoro, cloro ou bromo, de modo a fornecerem grupos haloalcoxi ou haloalcoxialquilo. O termo "alquiltio" compreende radicais contendo um grupo alquilo linear ou ramificado, de um até cerca de dez átomos de carbono ligado a um átomo de enxofre divalente, tal como um grupo metiltio. O termo "arilo" compreende radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo e bifenilo. 0 termo "aralquilo" compreende radicais alquilo substituído com arilo tais como benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, fenilbutilo e difeniletilo. Os termos "benzilo" e "fenilmetilo" são permutáveis. Os termos "ariloxi" e "ariltio" significam, respectivamente, grupos arilo tendo um átomo de oxigénio ou de enxofre através dos quais o radical está ligado a um núcleo, exemplos dos quais são fenoxi e feniltio. Os termos "sulfinilo" e "sulfonilo", quer utilizados isoladamente quer ligados a outros termos, representam, respectivamente, radicais divalentes SO e S02. O termo "aralcoxi", isoladamente ou dentro de outro termo, compreende um radical arilo ligado a um grupo alcoxi de modo a formar, por exemplo, benziloxi. 0 termo "acilo" quando utilizado isoladamente, ou dentro de um termo tal como aciloxi, significa um radical fornecido pelo resíduo depois de remoção de hidroxi a partir de um ácido orgânico, sendo exemplos de tal radical acetilo e benzoilo. 0 termo "heteroarilo" compreende sistemas de aneis aromáticos contendo um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel tendo cinco ou seis membros de anel, exemplos dos quais são tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, pirimi-dilo e isoxazolilo. Tal heteroarilo pode ser ligado, como subs-tituinte, através de um átomo de carbono do sistema de anel heterocíclico, ou pode ser ligado através de um átomo de carbono de uma porção que substitui um átomo de carbono membro do anel heteroarilo, por exemplo, através do substituinte metileno da porção imidazolilmetilo. De igual modo, este heteroarilo pode ser ligado através de um átomo de azoto de anel desde que a aromati-cidade da porção heteroarilo seja conservada depois da ligação. O termo "amido" representa um radical que consiste num átomo de azoto ligado a um grupo carbonilo, radical esse que pode adicionalmente estar substituído do modo descrito nesta Memória Descritiva. 0 radical amido pode ser ligado ao núcleo de um composto do invento através da porção carbonilo ou do átomo de azoto do radical amido. 0 termo "alquenilalquilo" representa um radical tendo um local de insaturação de dupla ligação entre dois carbonos, e em que o radical pode consistir em apenas dois carbonos ou pode adicionalmente ser substituído com grupos alquilo os quais podem adicionalmente conter insaturação adicional de dupla ligação. Relativamente a qualquer dos radicais anteriormente definidos, os radicais preferidos são aqueles que contêm entre um e cerca de dez átomos de carbono.

Exemplos específicos de grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, metilbutilo, dimetilbutilo e neopentilo. Grupos alquenilo e alquinilo típicos podem possuir uma ligação insaturada, tal como um grupo alilo, ou podem ter uma série de ligações insaturadas, sendo tal série de ligações quer adjacentes, tal como estruturas do tipo aleno, quer em conjunção, quer separadas por vários carbonos saturados.

Os conjugados deste invento formados a partir de compostos de Fórmula I mostraram inibir a acção da angiotensina II em mamíferos. Deste modo, os compostos de Fórmula I são terapeuticamente úteis em métodos para o tratamento da hipertensão por meio da administração a um paciente hipertenso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um conjugado contendo um composto de Fórmula I, de tal modo que o conjugado seja hidroli-sado por uma enzima encontrada predominantemente no rim a fim de libertar uma espécie antagonista activa de angiotensina II. A frase "paciente hipertenso" significa, neste contexto, um sujeito mamífero que sofre dos efeitos de hipertensão ou é susceptível a uma situação hipertensa se não for tratado de modo a prevenir ou controlar tal hipertensão.

Dentro do âmbito do invento estão os conjugados de compostos de Fórmula I que são formas tautoméricas dos compostos descritos, formas isoméricas, incluindo diastereómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceutica-mente aceitáveis" compreende os sais normalmente utilizados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é fundamental, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são os ácidos clorídrico, bromídrico, iodí-drico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir das classes alifáticas, ciloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocí-clicas, carboxílicas e sulfónicas de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são os ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, p-hidroxibenzoico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metano-sulfónico, etano-sulfónico, 2-hidroxietano-sulfónico, pantoténico, benzeno--sulfónico, tolueno-sulfónico, sulfanílico, mesílico, ciclo-he-xilamino-sulfónico, esteárico, algénico, β-hidroxibutírico, 64

malónico, galactárico e galacturónico. Sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I incluem sais metálicos obtidos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos obtidos a partir de N,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto de Fórmula I correspondente através de reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriados com o composto de Fórmula I. Também, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados ou com um composto de Fórmula I que está contido no conjugado, ou tais sais podem ser formados com o próprio conjugado.

Conjugados do invento podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos e são, por conseguinte, capazes de existir na forma de isõmeros ópticos, bem como na forma de suas misturas racémicas e não racémicas. Os isómeros ópticos podem ser obtidos por meio de resolução das misturas racémicas de acordo com processos convencionais, por exemplo por meio da formação de sais diastereoméricos por tratamento um ácido ou base opticamente activo. Exemplos de ácidos apropriados são o ácido tartárico, diacetitartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico e canfo-ro-sulfónico, seguindo-se a separação da mistura de diastereóme-ros por cristalização seguida por libertação das bases opticamente activas a partir de tais sais. Um processo diferente para a separação de isómeros ópticos envolve a utilização de um acoluna de cromatografia quiral optimamente escolhida de modo a maximizar a separação dos enantiómeros. Ainda outro método disponível envolve a síntese de moléculas diastereoméricas covalentes por meio de reacção de conjugados com um ácido opticamente puro numa forma activada ou com um isocianato opticamente puro. Os diaste-reómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais, tais como cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação, e em seguida hidrolisados de modo a libertarem o composto enantiomericamente puro. Os conjugados opticamente activos podem, de igual modo, ser obtidos por meio da utilização de materiais de partida opticamente activos. Estes isómeros podem estar na forma de um ácido livre, de uma base livre, de um éster ou de um sal. O primeiro e o segundo resíduos são proporcionados pelos compostos precursores tendo porções químicas adequadas as quais reagem umas com as outras de modo a formar uma ligação clivável entre os primeiro e segundo resíduos. Por exemplo, o composto precursor de um dos resíduos deverá ter uma porção amino que pode reagir ou uma porção convertível numa porção amino que pode reagir, de modo a que uma ligação amida clivável possa ser formada entre a porção ácido carboxílico e a porção amino.

Os conjugados do invento podem ser preparados utilizando precursores de antagonistas de angiotensina II altamente activos de Fórmula I. Exemplos de precursores menos activos adequados são o cloreto de ácido, ésteres e amidas de antagonistas de angiotensina II de Fórmula I. Por exemplo, os precursores ésteres de antagonistas de angiotensina II podem ser feitos reagir com hidrazina de modo a proporcionar uma porção com terminal amino a qual pode ser feita reagir com um derivado de ácido glutâmico de modo a formar um conjugado do invento. Estes precursores ou intermediários podem eles próprios ser antagonistas de AII relativamente fortes, relativamente fracos ou inacti-vos. Também, os conjugados do invento podem ser preparados utilizando antagonistas de angiotensina II aos quais falta uma porção com terminal amino reactiva. Tais antagonistas de angiotensina II podem ser modificados de modo a conterem uma porção com terminal ácido, a qual pode ser ligada a um resíduo glutamilo 66 através de um grupo ligador terminado em diamino, tal como mostrado nas Tabelas I-III.

Uma família de compostos de Fórmula I antagonistas de angiotensina II específicos, a partir dos quais um primeiro componente adequado do conjugado pode ser seleccionado, consiste em compostos bifenilmetil-lH-substituído-1,2,4-triazole a seguir apresentados tendo uma porção com terminal ácido carboxílico ou uma porção ácido carboxílico modificada de modo a ser uma porção com terminal hidrazida. Todos estes compostos são caracterizados 5 9 por terem tal ácido carboxílico numa das posições R ate R da Fórmula I. Esses compostos tendo uma porção carboxílica terminal podem ser feitos reagir com um dos grupos ligadores anteriormente mencionados, tais como ura ligador hidrazina ou piperazina, de modo a fornecer uma porção com terminal amino a qual pode em seguida ser feita reagir com a porção ácido carboxílico de um segundo componente do conjugado, tal como um resíduo de ácido glutâmico, de modo a formar uma ligação clivável por enzima. Exemplos específicos destes compostos são a seguir apresentados: ácido 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bifenil]--2-carboxílico, hidrazida; ácido 4'-[(5-butil-3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1, l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(3-butil-5-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-etil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bife-nil]-2-carboxílico; 67

ácido 4'-[(5-butil-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-butil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxí1ico; 4'-[(3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2--carboxilato de metilo; ácido 4'-[(3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-sec-buti1-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-isobutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-mercapto-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-tiometil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico;

ácido 4'-[(5-butil-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-tiopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-hidroxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-metoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][l,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-etoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[(5-buti1-3-propoxi-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-butoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][l,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 69 69

ácido 4' - [(5-butil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-~l~il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-fenil-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bife-nil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-fenilmetil-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,i'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-butil-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-car-boxílico; ácido 4 ' - [ (3-butil-1,2,4-triazol-l-il)meti 1][1,1'-bifenil]-2-car-boxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-(2-feniletil)-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' —[(5-butil-3-benzoil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-dimetoxipropi1)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; 70 ácido 4' - [ [5-buti1-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1, 1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3 -(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3 -(1-oxopentil)-1H-1,2,4~triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[3-butil-5-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-propil-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-dipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife nil ] -2-carboxílico ; ácido 4'-[(3,5-di-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico ; ácido 4' - [(5-propil-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,i'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-propil-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-isobuti1-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[ (5-propil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-mercapto-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-tiometil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-hidroxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-propil-3-metoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-propil-3-etoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,i'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propi1-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,l,-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propi1-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propi1-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--1-il)metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propi1-3-fenil-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-fenilmetil-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; 73

ácido 4' - [(5-propil-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [ (5-propi1-3-benzoil-lH-1, 2, 4-triazol-l-il)metil] [1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-propil-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-propi1-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-propi1-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][Ι,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-propi1-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,i'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-propi1-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazo1-1-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-propil-3-(l-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-propi1-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-propi1-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-propi1-3-(1,l-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l- -il]metil][Ι,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-propil-3-(1,l-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-propil-3-(1,l-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-l- -il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-dietil-lH-l,2,4-triazol)-l-il]metil][1,1'-bife nil] -2-carboxílico; ácido 4' - [ (5-eti1-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4' — [(5-etil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; 4 '-[(5-eti1-3-butil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2--carboxilato de metilo; ácido 4'-[(5-etil-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-etil-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-eti1-3-terc-butil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-etil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][i,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-etil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; 75

ácido 4'-[ (S-etil-S-mercapto-lH-l^^-triazol-l-ilJmetil] [1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-etil-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-etil-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-etil-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-etil-3-hidroxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-etil-3-metoxi-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-etil-3-etoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-etil-3-propoxi-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[(5-etil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-etil-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-etil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; * 76

ácido 4'-[(5-etil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-eti1-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--l-il)roetil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [(5-etil-3-fenil-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nil]-2-carboxilico; ácido 4' - [(5-eti1-3-fenilmetil-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-eti1-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(5-eti1-3-benzoil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,17-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-etil-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-eti1-3-(1,1-dimetoxipròpil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-eti1-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazo1-1-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-eti1-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2~carboxílico; ácido 4'-[[5-etil-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 77 ácido 47 - [[5-eti1-3-(l-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l,-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[[5-eti1-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[[5-etil-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[[5-eti1-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l7-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[[5-eti1-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[[5-eti1-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l7-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[(5-sec-butil-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l7--bifenil]-2-carboxílico; ácido 47 -[(5-sec-butil-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)môtil]- [1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[(5-sec-butil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxílico; 4 7-[(5-sec-butil-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,17-bifenil]-2-carboxilato de metilo; ácido 4 7-[(3,5-di-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,17-bifenil ] -2-carboxílico; 78 ácido 4'-[(5-sec-butil-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[(5-sec-butil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-mercapto-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] 1-1 t—* ** 1 -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'· -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [i,i'- -bifenil]-2-carboxílico; ·*} ácido 4'—[(5-sec-butil-3-hidroxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-metoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] <ύ t1'1'· -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-etoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxIlico; 79 ácido 4'-[(5-sec-butil-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-sec-butil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4’-[(5-sec-butil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-fenil-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil ]-2-carboxílico; ácido 4/-[ (5-sec-butil-3-fenilmetil-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-(2-feniletil) -1H-1,2,4-triazol-l-il)me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-sec-butil-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) metil ] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 80

ácido 4'-[[5-sec-butil-3-(l,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-sec-butil-3-(l,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-sec-butil-3-(l,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-sec-butil-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-sec-butil-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me- til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-sec-butil-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-sec-butil-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l- -il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ; ácido 4'-[[5-sec-butil-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-sec-butil-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-sec-buti1-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-1--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; 81

ácido 4'-[(5-isobutil-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][l,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; 4'-[(5-isobutil-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bife-nil]-2-carboxilato de metilo; ácido 4' - [(5-isobutil-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l/-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[Ι,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-mercapto-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-isobutil-3-tiopropil-lH-l,2 ,4-triazol-l-il)metil]-[ 1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-hidroxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] - [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobuti1-3-metoxi-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,i'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-etoxi-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[( 5-isobutil-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] - [1,l,-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobutil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) metil ] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isobuti1-3-fenil-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; 83 83

ácido 4'-[(5-isobutil-3-fenilmetil-l, 2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-isobutil-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)me ti 1 ] [l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-isobutil-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-isobutil-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) metil] [Ι,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isobutil-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2^carboxílico; ácido 4'-[[5-isobutil-3-(l,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l- -il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isobutil-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isobutil-3-(l-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][Ι,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isobutil-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [Ι,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isobutil-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isobutil-3-(l,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; 84

ácido 47 -[[5-isobutil-3-(l, 1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l7-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47-[[5-isobutil-3-(l,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l- -il]metil][1,17-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-([5-isobutil-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l,-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47-[(5-terc-butil-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l7--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[(5-terc-butil-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[(5-terc-butil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxílico; 4 7 -[(5-terc-butil-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo; ácido 47-[(5-terc-butil-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l7-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47 -[(3,5-di-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 47 -[(5-terc-butil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxílico; 85

ácido 4'-[(5-terc-butil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1, 1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-mercapto-lH-i,2,4-triazol-l-il)metil ΙΕ 1,1'-bifenil] -2-carboxí lico; ácido 4' - [(5-terc-butil-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 '-[(5-terc-butil-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

-‘í*V ácido 4'-[(5-terc-butil-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [(5-terc-butil-3-hidroxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [(5-terc-butil-3-metoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-etoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me-^ til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l- -il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 86

ácido 4'-[(5-terc-butil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-1--il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-terc-butil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) metil ] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-fenil-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-fenilmetil-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil ] [1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-benzoil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-terc-butil-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-terc-butil-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-terc-butil-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-terc-butil-3-(l,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 87

ácido 4'-[[5-terc-butil-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-terc-butil-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-terc-butil-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-terc-butil-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifeni1]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-terc-butil-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-terc-butil-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4·-[[5-terc-butil-3-(1,l-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4' - [(5-pentil-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(5-pentil-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,i'--bifenil]-2-carboxilico; ácido 4 ' - [(5-pentil-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(3,5-di-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxí lico; ácido 4' - [(5-pentil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [l,l,-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-penti1-3-mercapto-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(5-pentil-3-tioetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-hidroxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-penti1-3-metoxi-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxilico; 89

ácido 4'-[(5-pentil-3-etoxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-propoxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-ciclo-hexilmetil-IH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1, 1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) -metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-feni1-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxí lico; ácido 4'-[(5-pentil-3-fenilmetil-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-(2-feniletil) -1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-pentil-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; 90

ácido 4'-[(5-pentil-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-(l-oxobutil)-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l- -il]metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-pentil-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]- metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico;

^ J ácido 4'-[[5-pentil-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-l- -il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; 91

ácido 4'-[(5-isopentil-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; 4'-[(5-isopentil-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nil]-2-carboxilato de metilo; ácido 4'—[(5-isopentil-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-terc-butil-lH-l,2, 4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-mercapto-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-hidroxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-metoxi-iH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-etoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[(5-isopentil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me- til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; 93

ácido 4'-[(5-isopentil-3-fenil-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxí lico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-fenilmetil-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,17-bifeni1]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)me-til] [i, i'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-isopentil-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-isopentil-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isopentil-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2, 4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isopentil-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [ [5-isopentil-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isopentil-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isopentil-3-(l-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

ácido 4'-[[5-isopentil-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isopentil-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isopentil-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil](l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-isopentil-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]- [l,l/-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-propil-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil]- [l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4·-[5-(1-butenil)-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 4'~[[5-(l-butenil)-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,l'-bife-nil]-2-carboxilato de metilo; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-terc-butil-lH-1,2,4-triazol-l-il]me til] [Ι,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; 95

ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifeni1]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-(1-butenil)-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-i-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[]5-(1-butenil)-3-mercapto-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-tioeti1-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [ [ 5 - (1-butenil) -3-tiopropil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)xne- til][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-hidroxi-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-metoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4/-[[5-(1-butenil)-3-etoxi-lH-1,2, 4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il])me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 96

ácido 4'-[[(5-(i-butenil)-3-ciclo-hexilmetil-iH-l,2,4-triazol-l--il])metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [ [(5-(1-butenil)-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-- -iljmetil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [[5-(l-butenil)-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4--triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-fenil-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-fenilmetil-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-([5-(l-butenil)-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol--1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-(1,1-dimetoxipropil)-lH-l,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 97

ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-(1-butenil)-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butenil)-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-(l-butenil)-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il] metil ] [1, l'-bifenil] -2-rcarboxí lico; ácido 4‘-[[5-(1-butenil)-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-(l-butenil)-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butenil)-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-etil-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]- [1,l/-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-((5-(2-butenil)-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[5-(2-butenil)-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

4[5-(2-butenil)-3-butil-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,l'-bife-nil]-2-carboxilato de metilo; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]me til] [1,1'-bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-pentil-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4 ' - [(5-(2-butenil)-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[]5-(2-butenil)-3-mercapto-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l/-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(5-(2-butenil)-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me til] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-hidroxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 99

ácido 4' - [[5-(2-butenil)-3-metoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-(2-butenil)-3-etoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-(2-butenil)-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il])me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[(5-(2-butenil)-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l--il])metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[(5-(2-butenil)-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-- -il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4’-[[5-(2-butenil)-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l,-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4--triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-fenil-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'--bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-fenilmetil-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,i'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-(2-butenil)-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-(2-butenil)—3 —(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][ 1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' -[[5-(2-butenil)-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][ΐ,ΐ'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,ΐ'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil)[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butenil)-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-(2-butenil)-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metilj- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[5-(3-butenil)-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-i-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 4'-[[5-(3-butenil)-3-butil-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,l'-bife-nil]-2-carboxilato de metilo; ácido 4' - [[5-(3-butenil)-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]me-til][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-i-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-terc-butil-lH-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico ; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-(3-butenil)-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il]me-til][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[]5-(3-butenil)-3-mercapto-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 102

ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me-til][Ι,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[ [5-(3-butenil) -3-hidroxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[ 1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-metoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-(3-butenil)-3-etoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il])me-til][Ι,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[(5-(3-butenil)-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l--il])metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[(5-(3-butenil)-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--il]metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-([5-(3-butenil)-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

ácido 4'—[[5-(3-butenil)-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4--triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-(3-butenil)-3-fenil-l,2,4-triazol-l-il]metil](1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-fenilmetil-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [ [ 5 - (3-butenil) -3-benzoil-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol--1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-(3-butenil)-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil] [1,1' -bifenil]-^2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-(l,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-(3-butenil)-3-(l-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butenil)-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,i'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47 - ([5-(3-butenil)-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47 -([5-(3-butenil)-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47-[[5-(3-butenil)-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,l7-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4 7 — [[5-(1-butinil)-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]- (1,l7-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47-[[5-(i-butinil)-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[5-(l-butinil)-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,17 -bifenil ] - 2- carboxilico,* 4 7-[[5-(l-butinil)-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,17-bifenil]-2-carboxilato de metilo; ácido 47 -[[5-(l-butinil)-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)per* til][1,l7-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[[5-(l-butinil)-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-(1,17-bifenil]-2-carboxilico; ácido 47 — [[5-(l-butinil)-3-terc-butil-iH-l,2,4-triazol-l-il)me- til][1,17-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4 7-[[5-(l-butinil)-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4' - [ (5-( 1-butinil) -3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il]me- til][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-(]5-(1-butinil)-3-mercapto-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxllico; ácido 4'—[[5—(1-butinil)-3-tiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butinil)-3-tioetil-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(1-butinil)-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me-til][1,Ι'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' — [[5—(1-butinil)-3-hidroxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butinil)-3-metoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]- (1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butinil)-3-etoxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil)-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il])ie-til][1,l'-bifenil)-2-carboxílico; ácido 4'-[[(5-(1-butinil)-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l--il])metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[(5-(l-butinil)-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4- -triazol-l-il)metil](1,l'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-fenil-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-fenilmeti1-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-(2-feniletil)-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][Ι,ΐ'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-([5-(l-butinil)-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol--l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-(1,l-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-(l-butinil)-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butinil)-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l, 1' -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(l-butinil)-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butinil)-3-(1,l-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-(1-butinil)-3-(1,l-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(1-butinil)-3-(1,l-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 41-[[5-(1-butinil)-3-(l,l-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-etil-lH-l# 2,4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 4'-[(5-(2-butinil)-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,l#-bife-nil]-2-carboxilato de metilo; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-isobutil-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]me-til][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [(5-(2-butinil)-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[]5-(2-butinil)-3-mercapto-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-tiometil-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-tioetil-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-tiopropil-lH-l# 2,4-triazol-l-il)me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-hidroxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-metoxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-etoxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 109

ácido 4' - [[5-(2-butinil)-3-propoxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-ciclo-hexil-iH-l,2,4-triazol-l-il])me-til] [1, 1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4' - [ [(5-(2-butinil)-3-ciclo-hexilmetil-iH-l,2,4-triazol-l--il])metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[(5-(2-butinil)-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4,-[[5-(2-butinil)-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4--triazol-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' — [(5-(2-butinil)-3-fenil-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,1/--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-(2-butinil)-3-fenilmetil-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-([5-(2-butinil)-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l,-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4' - [[5-(2-butinil)-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifeni1]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-(2-butinil)-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-([5-(2-butinil)-3-(1,l-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-(l,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(2-butinil)-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 111

ácido 4 7 - [[5-(3-butinil)-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,17-bifenil] -2-carboxílico; ácido 47-[5-(3-butinil)-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 4'-[[5-(3-butinil)-3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil ]-2-carboxilato de metilo; ácido 47 -[[5-(3-butinil)-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butini1)-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]me-til][1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[(5-(3-butinil)-3-isopentil —1H-1,2,4-triazol —1 —il]me-til][1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47 -[(5-(3-butinil)-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[]5-(3-butinil)-3-mercapto-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47-[[5-(3-butini1)-3-tiometil-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47 -[[5-(3-butinil)-3-tioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,17-bifenil]-2-carboxílico; 112

ácido 47-[[5-(3-butinil)-3-tiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me-til] [l,l7-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 - [[5-(3-butinil)-3-hidroxi-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47-[[5-(3-butinil)-3-metoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 47-[[5-(3-butinil)-3-etoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 - [[5-(3-butinil)-3-propoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-ciclo-hexi1-1H-1,2,4-triazol-l-il])me-til] [l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[(5-(3-butinil)-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l--il])metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[(5-(3-butinil)-3-(2-ciclo-hexiletil)-lH-l,2f4-triazol--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 — [[5-(3-butinil)-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-lH-1,2,4- -triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 7 -[[5-(3-butinil)-3-fenil-l,2,4-triazol-l-il]metil](1,l7--bifenil]-2-carboxílico; 113

ácido 4[5-(3-butinil)-3-fenilmetil-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-(3-butinil)-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2, 4-triazol--1-il)metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-(3-butinil)-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-(1,1-dimetoxipentil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-(3-butinil)-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-(3-butinil)-3-(1,l-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][i,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-(1,l-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-~l~il]metil][1,l'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[5-(3-butinil)-3-(1,l-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][i,l'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(3' 5-dietoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifβ- ηϋ] -2-carboxí lico; ácido 4'-((3,5-dipropoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife- nil]-2-carboxílico; ácido 4'-[ (3(5-d i-isopropoxi-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][Ι,Ι7- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' -[(3 f5-dibutoxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bifβ- ηϋ] -2-carboxí lico; ácido 4'-[(3,5-ditiometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bife- nil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3 f5-ditioetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife- nil]-2-carboxí lico; ácido 4'-[(3,5-ditiopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(3 > 5-ditioisopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; 115

ácido 4'-[[3,5-di(1-butenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,l'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[3,5-di(2-butenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][l,l'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[3,5-di(3-butenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,l'~ -bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[[3,5-di(l-butinil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'— -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[3,5-di(2-butinil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[3,5-di(3-butinil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico;

Outra família de compostos de Fórmula I antagonistas de angiotensina II específicos, a partir dos quais um primeiro componente adequado do conjugado pode ser seleccionado, consiste em compostos bifenilmetil-lH-substituído-1,2,4-triazole a seguir apresentados tendo uma porção com terminal amino às posições R1 2 ou R da Fórmula I. Tal porção com terminal amino pode ser feita reagir com a porção ácido carboxílico de um segundo componente do conjugado, tal como um resíduo de ácido glutâmico, de modo a formar uma ligação clivável por enzima. Exemplos específicos destes compostos são a seguir apresentados: 5-[4'-[(5-etil-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil ]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'(5-etil-3-aminometil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-etil-3-aminoetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,i'-bi fenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-etil-3-aminopropil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[(5-eti1-3-aminobutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-etil-5-(4-aminofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-etil-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-eti1-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-etil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-eti1-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]meti l][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-eti1-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-iH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-etil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][1,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 117

5-[4'-[[(3-eti1-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil] [1,1'-bifenil]-2-il] -ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-etil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5-[4/-[[(3-etil-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il ] metil ] [1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5“[4'-[[(3-etil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 — 14' — C[(3-etil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il ] met il ] [1, ΐ'-bifenil] -2-il ] -l*H-tetrazole; 5— C 4' — [(5-propil-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife nil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-propi1-3-aminometil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-propil-3-aminoetil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5-[4'-[(5-propi1-3-aminopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1 -bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-propil-3-aminobutil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-propil-5-(4-aminofenil) -1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propil-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; [4'-[[(3-propi1-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]—2 — i1]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-propi1-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-propi1-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-propi1-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propi1-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propi1-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l -il]metil][l,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propi1-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4·-[[(3-propi1-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria zol-1-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-propi1-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l -il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propi1-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~C4'~[(5-isopropil-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi fenil]-2-il]-ÍH-tetrazole; 5“C4'~[(5-isopropil-3-aminometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l/l/~bifenil]-2-il]-ÍH-tetrazole; 5 —[4' — [(5-isopropil-3-aminoetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l/1,-bifenil]-2-il]-ÍH-tetrazole; 5”[4'~[(5-isopropil-3-aminopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l,-bifenil]-2-il]-ÍH-tetrazole; 5-[4'-[(5-isopropil-3-aminobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-isopropil-5-(4-aminofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropil-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,i'-bifenil]-2-il]-ÍH-tetrazole; 5_[4'~[[(3-isopropil-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2, 4-triazol -1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ÍH-tetrazole; 5 —[4' — ([(3-isopropil-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][Ι,Ι'-bifenil]-2-il]-ÍH-tetrazole; 5-[4'-[((3-isopropil-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil](1,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 120

5“[4'-[[(3-isopropil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2, 4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4·-[[(3-isopropil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-isopropil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol -1-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropil-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-i-iljmetil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5_ [ 4 / _ [ [ (3 -isopropi 1-5- (4-arainomet ilciclo-hexi 1) -1H-1,2,4-trÍa-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole ; 5-[4'-[[(3-isopropil-5-(4-aminoetilciclo-hexi1)-1H-1,2,4-triazol -l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-amino-lH-l,2,4-triazol-1-il)metil][1,1'-bifenil ]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-aminometil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-aminoetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi fenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~C4/-[(5-butil-3-aminopropil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole ; 5-[4'-[(5-buti1-3-aminobutil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5— [ 4 ' — [ [ (3-but il-5- (4-aminof enil) -1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-i1]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-i1]meti 1] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-i1]meti 1][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 — [4' — [[(3-butil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-butil-5-(4-aminoetilfenil)-lH-l,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l- -il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il ]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][i,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 122

5~[4'-[[(3-butil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5~ [ 4 ' - [ (5-sec-buti1-3-amino-lH-1,2,4-triazol-l-il) metil] [1,1' -bi-fenil]-2~ii]-lH-tetrazole; 5~[4'-f(5-sec-buti1-3-aminometil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5”[4'-[(5-sec-buti1 — 3-aminoetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l/-bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5~[4'-[(5-sec-buti1-3-aminopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; [4'-[(5-sec-buti1-3-aminobutil-lH-1,2, 4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5“[4'-[[(3-sec-buti1-5-(4-aminofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l/-bifenil]-2-il]-1K-tetrazole; 5-[4'-[[(3-sec-butil-5-(4-aminofenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-l--il]metil][i/l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4/-[[(3-sec-buti1-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-sec-buti1-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil](1,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-sec-buti1-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 123 5-[4'-[[(3-sec-buti1-5—(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-sec-buti1-5-(4-aminociclo-hexi1)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-sec-buti1-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il ]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-sec-butil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--1-i1]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-sec-buti1-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-l-i1]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5_[4/_[[(3-sec-butil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-sec-butil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5_[4/_[(5-iSObutil-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,Ι'-bi-fenil]-2-il]-iH-tetrazole; 5"[4'-[(5-isobutil-3-aminometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-isobutil-3-aminoetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-isobutil-3-aminopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; i 124 5-[4' - [(5-isobutil-3-aminobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]meti 1 ] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-isobutÍl-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,i,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,ΐ'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l- -il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-isobutil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il ]metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-l-il]metil](1,l7-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 125

5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol -l-il]Tnetil ] [1, l'-bifenil]-2-il] -lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-terc-butil-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-terc-butil-3-aminometil-lH-1, 2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-terc-butil-3-aminoetil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-terc-butil-3-aminopropil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[(5-terc-buti1-3-aminobutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-butil-5-(4-aminofenil) -1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-butil-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-buti1-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5_[4'-[[(3-terc-buti1-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 126 5-[4'-[[(3-terc-butil-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-butil-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-butil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-terc-butil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] me til] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-butil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 — [4' — [[(3-terc-butil-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-butil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-butil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-pentil-3-amino-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-pentil-3-aminometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-penti1-3-aminoetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-pentil-3-aminopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-pentil-3-aminobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-pentil-5-(4-aminofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5~[4'-[[(3-penti1-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][l,l/-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-penti1-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[((3-pentil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-penti1-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][l,l'-bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5-[4'-[[(3-penti1-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-pentil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-penti1-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l -il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-penti1-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 128 5~[4'-[[(3-pentil-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole/ 5-[4'“[[(3-pentil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5~[4'-[[(3-pentil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5“[4'-[(5-isopentil-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil](1,1'-bi-fenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5~[4'-[(5-isopentil-3-aminometil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-isopenti1-3-aminoetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l,-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-isopenti1-3-aminopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l;l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-isopenti1-3-aminobuti1-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]- [l,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-([(3-isopentil-5-(4-aminofenil) -1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [Ι,Ι'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5—[4'—[[(3-isopentil-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 129

5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol -1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4 ' - [ [(3-isopentil-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il] metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-isopentil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][l/l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol -1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-isopentil-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-l-il]metil][l,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-([(3-isopentil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol -1-il]metil][i,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-hexil-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4[(5-hexil-3-aminometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“ [4 ' -[ (5-hexil-3-aminoet il-lH-1,2,4-triazol-l-il) metil ] [ 1,1' -bi fenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-hexil-3-aminopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]—2-i1]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-hexil-3-aminobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-aminofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-hexil-5-(4-aminofenilmeti1)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5_[4'~[[(3-hexil-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole ; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [l,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-hexil-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]meti 1][i,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-hexi1-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole.

Outra família de compostos de Fórmula I antagonistas de angiotensina II específicos, a partir dos quais um primeiro componente adequado do conjugado pode ser seleccionado, consiste em compostos bifenilmetil-lH-substituído-1,2,4-triazole a seguir apresentados tendo uma porção com terminal ácido carboxílico • 1 2 ligada numa das posições R ou R da Fórmula I. Esses compostos tendo uma porção carboxílica terminal podem ser feitos reagir com um dos grupos ligadores anteriormente mencionados, tais como um ligador hidrazina ou piperazina, de modo a fornecer uma porção com terminal amino a qual pode em seguida ser feita reagir com a porção ácido carboxílico de um segundo componente do conjugado, tal como um resíduo de ácido glutâmico, de modo a formar uma ligação clivável por enzima. Exemplos específicos destes compostos são a seguir apresentados: 5-[4'-[(5-etil-3-carboxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil ] -2-il ] -lH-tetrazole; 5-[ 4' - [(5-etil-3-carboximetil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 132 5~[4'-((5-etil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-etil-3-carboxipropil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[(5-eti1-3-carboxibutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-etil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-=\ [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-etil-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-etil-5-(4-carboxifeniletil)-lH-1,2,4-triazol-l-il]metil] [l,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-eti1-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-1--il]metil][i,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4[(3-eti1-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-eti1-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-eti1-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-^ metil] [1,1'-bifenil ]-2-il ]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-etil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-etil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][i,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'- [[(3-eti1-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria zol-1-il]metil][1,1'-bifenil]—2 — i1]-lH-tetrazole; 5-[4/-[[(3-etil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l -il]metil][1,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-etil-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][i,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-propil-3-carboxi-lH-l, 2, 4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-propil-3-carboximetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5~[4'~t(5-propil-3-carboxietil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5"t4/~[(S-propil-S-carboxipropil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4’-[(5-propil-3-carboxibutil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-propil-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][1,1'-bifeni1]— 2 — i1]-lH-tetrazole; 134

5-[4'-[[(3-propil-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2, 4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-propil-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-propil-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-propil-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propil-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol -l-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propil-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-l-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5"[4'-[[(3-propil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol -1-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-propi1-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [(5-isopropil-3-carboxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[(5-isopropil-3-carboximetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5“[4'-[(5-isopropil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [l,l,-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'—[(5-isopropi1-3-carboxipropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5“[4'-[(5-isopropil-3-carboxibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5~[4'-[[(3-isopropil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][l,l,-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5~[4'-[[(3-isopropil-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropi1-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazol-1--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropi1-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il ] metil ] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropi1-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropi1-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropil-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l -il]metil](1,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 136 5-[4'-[[(3-isopropil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il] metil][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5_[4/_[t(3-isopropil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5- [ 4 ' -[[(3-isopropi1-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-l-i1]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopropil-5-(4-carboxietilciclo-hexi1)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-carboxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[(5-buti1-3-carboximetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxietil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxipropil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxibutil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4/-[[(3-butil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 137

5“[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,i'-bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5”[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [l,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1, 2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil](1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-(4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4/-[[(3-butil-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil] [ 1, l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 138

5~[4'-[(5-sec-buti1-3-carboxi-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-sec-buti1-3-carboximetil-iH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-C1i1,_bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'—[(5-sec-butil-3-carboxietil-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5~[4'-[(5-sec-butil-3-carboxipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5_[4/_[(5-sec-butil-3-carboxibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,1'-bifeni1]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-sec-buti1-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-sec-buti1-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-sec-buti1-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][i,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-sec-buti1-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] me til] [1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; [4'-[[(3-sec-buti1-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5— C 4' — [[(3-sec-buti1-5-(4-carboxietilfenil)-lH-l,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 139

5-[4'-[[(3-sec-butil-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l -iljmetil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-sec-butil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria zol-l-il]metil][1,1' -bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-sec-butil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-sec-butil-5-(4-carboxiraetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4 -triazol-i-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-sec-butil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria zol-1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4·-[[(3-sec-butil-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]Tnetil] [ 1, l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-{(5-isobutil-3-carboxi-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-isobuti1-3-carboximetil-iH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-isobutil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-(4'-[(5-isobutil-3-carboxipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-isobutil-3-carboxibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 140 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil](1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobuti1-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobuti1-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobuti1-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobuti1-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5_[4'~[C(3-isobutil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-isobuti1-5-(4-carboximetileiclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isobutil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[ [ (3-isobutil-5-(4-carboxietilciclo-hexil) -1Η-1,2,4-triazol-l-il] metil ] [1,1'-bifenil]-2-i1]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-terc-butil-3-carboxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-terc-butil-3-carboximetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-terc-butil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-terc-butil-3-carboxipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-terc-buti1-3-carboxibutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-buti1-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-buti1-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l -il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-buti1-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5"[4'-[[(3-terc-buti1-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-tria zol-1-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4[(3-terc-buti1-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l -il]metil](1,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 142 5-[4[(3-terc-butil-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-terc-buti1-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-butil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tri-azol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-terc-buti1-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il ]uietil ] [1,1'-bifenil]-2-il] -lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-terc-butil-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H--1,2,4-triazol-l-il]metil][1,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-buti1-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-terc-buti1-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-pentil-3-carboxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil](1,l'-bi- fenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-pentil-3-carboximetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)meti1]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-pentil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil)-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-pentil-3-carboxipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 143 5 —[4' — [(5-pentil-3-carboxibutil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4/-[[(3-pentil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-pentil-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5-[4'-[[(3-pentil-5-(4-carboxifeniletil)-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4 ' -[ [ (3-pentil-5- (4-carboximetilfenilmetil) -1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[ (3-pentil-5-(4-carboximetilfeni1)-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-pentil-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5"[4/-[[(3-pentil-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1, 2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-pentil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-pentil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-pentil-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 144 5"[4/-[[(3-pentil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'—[[(3-pentil-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-isopentil-3-carboxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4/_[(5-isopentil-3-carboximetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[(5-isopentil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il] -ΙΗ-tetrazole ; 5_[4^_[(5-isopenti1-3-carboxipropi1-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-isopenti1-3-carboxibuti1-1H-1, 2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[ 4 ' - [[(3-isopentil-5-(4-carboximetilfenilmetil)-lH-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 145 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5"[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][l,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4--triazol-l-i1]metil][1, l'-bifenil]-2-il]-IH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopentil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-isopenti1-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]meti1][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[(5-hexil-3-carboxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bife-nil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-hexil-3-carboximetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4 7-[(5-hexil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; l i 146 5~[4'-[(5-hexil-3-carboxipropil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-hexil-3-carboxibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4' — [[(3-hexil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5“[4'-[[(3-hexi1-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-hexil-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexi1-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexi1-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexi1-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5~[4'-[[(3-hexi1-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexi1-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; i 147

5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tri-azol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-hexil-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole.

Outra família de compostos antagonistas de angiotensina II específicos do mais alto interesse dentro do âmbito da Fórmula I, a partir dos quais um primeiro componente adequado do conjugado pode ser seleccionado, consiste em compostos bifenilmetil-lH--substituído-1,2,4-triazole terminados em amino a seguir apresentados. Tais compostos são adequados para formar um conjugado com porção ácido carboxílico de um segundo componente do conjugado, tal como um resíduo de ácido glutâmico, de modo a formar uma ligação amida clivável por enzima, por meio de reacção directa ou por meio de reacção através de um ligador contendo diamino do tipo anteriormente mencionado. Estes compostos antagonistas de angiotensina II de Fórmula I do mais alto interesse são a seguir apresentados: 4'-[3,5-dibutil-iH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-car-boxilato de metilo; ácido 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]--2-carboxí1ico; ácido 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]--2-carboxílico, hidrazida;

ácido 4'-[(5-butil-3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3-butil-5-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(5-butil-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-butil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-sec-butil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-isobutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'~[(5-buti1-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 149 ácido 4'-[(5-butil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-butil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--1-il)metil][1,1'-bifenil·]-2-carboxilico; ácido 4'-[(5-butil-3-feni1-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife- \ nil] -2-carboxí lico; ácido 4'-[(5-buti1-3-fenilmeti1-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'- -bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3 -(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifeni1]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ψ ácido 4'-[[5-buti1-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-V metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1-oxopropil)-1H-1, 2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 150 ácido 4 ' - [ [ 5-butil-3- (1-oxobutil) -lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico ; ácido 4'—[[5-butil-3-(1-oxopentil)-1H-1,2, 4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(l,1-difluoroetil)-1H-1,2, 4-triazol-l-il]me-til][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[3-butil-5-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] -metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-difluoropenti1)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [ (3,5-dipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [l,l'-bife-nil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil] -2-carboxílico; ácido 4' - [(3,5-di-sec-butil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4' - [(3,5-di-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil ] -2-carboxílico; 151

ácido 4'-[(3,5-di-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-carboxilico; ácido 4 ' -[(3,5-di-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife nil]“2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-isopentil-lH-l,2, 4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi fenil]-2-carboxílico; 5~[4'-[(5-buti1-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-aminometil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-ii]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-aminoetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi fenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5-[4'-[(5-butí1-3-aminopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [(5-buti1-3-aminobutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-aminofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5_[4/_[[(3-buti1-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 152

5-[ 4 ' - [ [(3-butil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil] [l,l'-bifenil]-2-il] -lH-tetrazole; 5—[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2, 4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4,-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilciclo-hexilmeti1)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4' - [ [(3-butil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][i,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-il]-1H-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboximetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 153

5-[4'-[(5-butil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 — i 4' — [[(3-butil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'“[[(3-buti1-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,i/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4 ' - [ [ (3-buti1-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4' - [ [(3-buti1-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,i/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,l/-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2, 4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tri-azol-l-il]metil][1,i'-bifenil]-2-i1]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; e 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxietilciclo-hexi1)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-IH-tetrazole.

Procedimentos Gerais Sintéticos

Os conjugados do invento são sintetizados por meio de reacção entre precursores dos primeiros e segundo resíduos. Um de tais precursores tem de conter uma porção ácido reactiva, e o outro precursor tem de conter uma porção amino reactiva, de modo a ser formado um conjugado tendo uma ligação clivável. Qualquer dos precursores dos primeiro e segundo resíduos pode conter tais porções ácido ou amino reactivas. De preferência, os precursores do primeiro resíduo são antagonistas de angiotensina II e conterão uma porção amino reactiva ou uma porção convertível numa porção amino reactiva. Os compostos inibidores aos quais falta uma porção amino reactiva podem ser quimicamente modificados para proporcionarem tal porção amino reactiva. A modificação química destes compostos inibidores aos quais falta um grupo amino reactivo pode ser realizada por meio de reacção de um grupo ácido ou éster num composto antagonista de AII com um composto amino tendo pelo menos uma porção amino reactiva e outro heteroátomo reactivo seleccionado a partir de O, S e N. Um composto amino adequado poderá ser um composto diamino tal como hidrazina ou ureia. A hidrazina, por exemplo, pode ser feita reagir com uma porção ácido ou éster carboxílico de um composto antagonista de AII de modo a formar um derivado hidrazida de tal composto antagonista de AII. O composto antagonista de angiotensina II ácido 4'--[(3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico pode ser utilizado como composto modelo para ilustrar a modificação química de um composto contendo ácido carboxílico para se tornar num precursor contendo amino reactivo para a síntese de um conjugado do invento. Nos Procedimentos Gerais Sintéticos gerais que se seguem, são descritos, em primeiro lugar, nos Esquema I-VI, métodos para a obtenção de antagonistas 156 de angiotensina II adequados de Fórmula I para serem selecciona-dos como primeiro componente do conjugado. Em seguida, nos Esquemas VII-XII, são descritos os métodos gerais para a obtenção de um conjugado por meio de reacção de um primeiro componente antagonista de AII de Fórmula I com um segundo componente clivá-vel representado pelo ácido N-acetil-r-glutâmico.

Os conjugados do invento pode ser preparado utilizando precursores de antagonistas de angiotensina II altamente activos de Fórmula I. Exemplos de precursores adequados, menos activos, são o cloreto de ácido, ésteres e amidas de antagonistas de angiotensina II de Fórmula I. Por exemplo, os precursores éster de antagonistas mais activos de angiotensina II, tais como antagonistas de AII do tipo éster dos EXemplos Nos. 1, 34, 35, 67 e 68, bem como antagonistas de AII contendo porções de terminal ácido carboxílico, dos Exemplos Nos. 2, 6, 8, 13-20, 36, 52, 63, 64, 71-72 e 75-78, podem ser feitos reagir de modo a fornecer um intermediário que tem uma porção de terminal amino a qual pode ser feita reagir com derivado de ácido glutâmico de modo a formar um conjugado do invento. Tais precursores ou intermediários, em si mesmo, podem ser antagonistas de AII relativamente fortes, relativamente fracos, ou inactivos. Também, os conjugados do invento podem ser preparados utilizando antagonistas de angiotensina II a que falta uma porção amino ou acídica terminal reacti-va. A tais antagonistas de angiotensina II, como mostrado nos Exemplo Nos. 3, 5, 7, 9-16, 21-33, 37-40, 42-51, 53-62, 65, 69-70, 73 e 74, falta uma porção de terminal amino. Estes antagonistas de AII podem ser modificados de modo a conterem uma porção de terminal amino a qual pode em seguida ser ligada a um resíduo glutamilo através de um grupo ligador terminado em diamino, tal como mostrado nas Tabelas I-III. i 157

ESQUEMA I R’-cn 5 1 0 R*-c-or 6 1 c2h3oh, hci f nh2ci R1-c-oc2h5

ΝΗ3>-15·

6a

N-H

1 R - H, CH3, ou C2H5 159

ESQUEMA III

8, (R5=co2ch3) 9 (CH3)3SnN3

8, [R5= CN4C(C6H5)3] 10

0 Esquema Sintético III mostra a preparação do precur- 5 sor do agente de alquilação 8 em que R é igual a CN.C(C H ) a partir do éster de meti lo correspondente 8 (R =CC>2CH3) . No passo 1, o éster de metilo é convertido no ácido correspondente 5 (R =C02H) ppor meio da acção do hidróxido de sódio/ácido clorídrico. No passo 2, o ácido é convertido no cloreto de ácido 5 correspondente (R =COCl) por meio da acção do cloreto de oxalilo. No passo 3, o cloreto de ácido é convertido na amida primária 5 correspondente (R =CONH2) por meio da acção do amoníaco. No passo 4, a amida é convertida no nitrilo correspondente 9 por meio da acção do cloreto de tionilo ao refluxo. 0 nitrilo 9 é feito reagir com azeto de trimetilestanho em tolueno ao refluxo de modo a obter-se o tetrazole protegido com trimetilestanho correspondente 1Ç); a desprotecção com ácido acético/água e a reprotecção com cloreto de trifenilmetilo/trietilamina dá origem ao N-tritil- -tetrazole 8 (R5=CN.C(C,HK) _) . — ' 4 6 5 3

W 161

ESQUEMA IV

162 O Esquema Sintético IV mostra a reacção de acoplamento do 1H-1,2,3-triazole 1 com o reagente de alquilação apropriado 7. No primeiro passo, 1 é tratado com uma base, tal como hidreto de sódio, de modo a gerar o anião correspondente JL1. 0 anião 11 é feito reagir com o agente de alquilação 1_ de modo a obter-se uma mistura de regioisómeros 12a e 12b. A mistura de isómeros pode ser convertida em misturas dos correspondentes ácidos 13a e 13b ou tetrazoles 14a ou 14b por meio de tratamento com o reagente apropriado. Ou, os isómeros 12a e 12b podem ser separados por meio de métodos cromatográficos, e cada isómero pode ser feito reagir com o reagente apropriado de modo a fornecer o produto final substituído com ácido ou com tetrazole.

esquema V λ

163

Ν-Η π,|οο2Η5 2 'f

13a ou14a 16 164 O Esquema Sintético V mostra a síntese regiosselectiva do isóraero 13a ou 14a a partir do Esquema IV. No primeiro passo da reacção, um agente de alquilação é feito reagir com uma hidrazida apropriada 3. de modo a fornecer a hidrazida substituída 15. Um imidato 2 é feito reagir com a hidrazida .15 de modo a fornecer o intermediário 16., o qual cicliza depois de aquecimento de modo a fornecer o composto produto correspondente 13a ou 14a.

ESQUEMA VI

N-H r1-c-o-c2h5 + 2 NH2NH2 R^C-N-NHaH 17 R2C(OC2H5)319 ch2

Δ

13b ou 14b 18 165 0 Esquema Sintético VI mostra a síntese regiosselectiva do isómero 13b ou 14b a partir do Esquema IV. No primeiro passo da reacção, um imidato 2 é feito reagir com hidrazina de modo a dar origem à imidazona 17. Este intermediário é feito reagir com o agente de alquilação 1_ de modo a dar origem ao intermediário 18, o qual é em seguida ciclizado na presença de aquecimento e de um ortoéster apropriado 19 de modo a produzir o composto produto correspondente 13b ou 14b.

166 ESQUEMA VII

O Ç02C(CH3)3 1. o-Éc-ch2ch2-ch]2 N-H I c=o C(CH3)3 21

2. TF A

167 O Esquema Sintético VII mostra a preparação dos antagonistas de angiotensina II selectivos renais por meio de acoplamento do ácido Γ-glutâmico com um antagonista de angiotensina II; 5 a porção ácido R do bifenilo do antagonista de AII é acoplada à porção Γ-ácido do ácido glutâmico através de um ligador hidrazi-na. No passo 1, o éster de metilo do antagonista de AII 12b é convertido na hidrazida 2.0 por meio da acção da hidrazina. No passo 2, a hidrazida .20 é feita reagir primeiramente com o anidrido simétrico do ácido Γ-glutâmico protegido 21 e feita reagir subsequentemente com ácido trifluoroacético (TFA) de modo a obter-se o material acoplado desprotegido 22_. No passo 3, o grupo amino livre de 22. é acetilado com anidrido acético na presença de base de modo a obterem-se os antagonistas de angiotensina II selectivos renais 9a.

168 ESQUEMA VIII Ο οII II (CH3)3C-0-C-N-(CH2)n-C—OHH 6

O o 1. DCC || II 1 NH2NH2" {CH3)3Í>0-C-N-(CH2,n-C-N. H 3 NH,

H 2 ,Δ

O

1. NaH 2. 7_ 3. Cromatografia R2

O (cH2)n-N-C-0-C(CH3)3 1

H m,

24 169 169 12b os quais podem passo 4, o isómero a obter-se o ácido 0 Esquema Sintético VIII mostra a preparação de antagonistas de angiotensina II 24. os quais têm uma porção amino incorporada em R1. No passo 1, o amino-ácido protegido 6. é feito reagir, em primeiro lugar, com diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) e subsequentemente feito reagir com hidrazina de modo a obter-se a hidrazida 2· No passo 2, a hidrazida 2 é feita reagir com o iminoéster 2 e subsequentemente ciclizada até se obter o 1H--1,2,4-triazole 1 correspondente. No passo 3, o anião de 1 é feito reagir com o agente de alquilação apropriado 1_ de modo a obter-se uma mistura de regioisómeros 12a e ser separados por meio de cromatografia. No desejado 12b é desprotegido com TFA de modo livre 24. antagonista de AII.

170 ESQUEMA IX

OR

H-C-(CH2)n-C-OR I OR 6 NH2NH2

OR O„ 1 II H-ÇHCH^-C-N-NHj OR 3 h 2.Δ R2 0 1! N .(CH.VC-H .N " N 1. NaH CH, _ .2. 7 N OR I .(CH2)n-C-H OR 1 3. Cromacografia 4. H30+

«ΝΗ4ΟΑς, NaBH3CN 1. km„o4 2. SOCl2,CH3OH O II ^_s (CH2)n’C‘0*CH3 ρΖ-'Λ )n R N 1 ch2 ch2 :-K? cy* KJ 26 ^25 R = CH3> C2H3 171

O Esquema Sintético IX mostra a preparação de antagonistas de angiotensina II 25 e 26 os quais têm uma porção carbo-metoxi e uma porção amino, respectivamente, incorporadas em R1. No passo 1, o éster de alquilo do dialquilacetal 6 é feito reagir com hidrazina de modo a obter-se a hidrazida 3,- No passo 2, a hidrazida 2 é feita reagir com o iminoéster 2 e subsequentemente ciclizada até se obter ο 1H-1,2,4-triazole 1 correspondente. No passo 3, o anião de 1 é feito reagir com o agente de alquilação apropriado l_ de modo a obter-se uma mistura de regioisómeros os quais podem ser separados por meio de cromatografia antes da geração do aldeído livre 12b com ácido aquoso. No passo 4, o aldeído 12b é oxidado até ao ácido correspondente com KMnO^ e subsequentemente convertido no éster de metilo 25 por meio de SOCl^/CH^OH a -10° ou reduzido até ao análogo aminometilo correspondente 26 (homólogo de 24.) por meio de NH4OAc/NaBH3CN. 172

ESQUEMA X /°?"T nh2nh2 -(CH2)n6a o

ÇH2-(CH2)n-C-N-NH OH _ H 2 2 .Δ

1. KMn04 2. SOCl2, CH3OH OII (CH2)n-C-OCH3

I

W 173 0 Esquema Sintético X mostra uma preparação alternativa de antagonistas de angiotensina II 25 os quais têm uma porção carbometoxi incorporada em R1. No passo 1, a lactona 6 é feita reagir com hidrazina de modo a obter-se a hidrazida 3. No passo 2, a hidrazida 3. é feita reagir com o iminoéster 2 e subsequente-mente ciclizada até se obter ο 1H-1,2,4-triazole 1 correspondente. No passo 3, o anião de jL é feito reagir com o agente de alquilação apropriado 7 de modo a obter-se uma mistura de regio-isómeros os quais podem ser separados por meio de cromatografia de mod a obter-se 12b. No passo 4, o álcool primário 12b é oxidado até ao ácido correspondente com KMn04 e subsequentemente convertido no éster de metilo 2_5 por meio de SOC^/CH^OH a -10°. 173 4Mfc\

174 ESQUEMA XI

(CH2)n-NH2 21

OII C02C(CH3)3

(CH2)n-N-C-CH2-CH2-CH

N JL .N

H N-H I ç=o OC(CH3)3 24

oII co2h

.. ^ (CH2)n-N-C-CH2-CH2-CH,N_5 I I H N-H I

AC2O base

TFA

O C02HII I (CH2)n-N-C-CH2-CH2-ÇH

“4-J

c=o ch3 #Λη·Η

I ?

H NH2

29 28 175

0 Esquema Sintético XI mostra a preparação dos antagonistas de angiotensina II selectivos renais por meio de acoplamento de antagonistas de angiotensina II 24. contendo amino com ácido Γ-glutâmico. No passo 1, o antagonista de AII é feito reagir com o anidrido simétrico do ácido Γ-glutâmico protegido 21 de modo a obter-se 2J7. No passo 2, o material protegido 2_7 é feito reagir TFA de modo a obter-se o material acoplado desprotegido 28.. No passo 3, o composto com amino livre 28. é acetilado com anidrido acético na presença de base de modo a obterem-se os antagonistas de angiotensina II selectivos renais 29.

176 ESQUEMA XII

ο

Ο

1. 21 2. TFA

CO,H I -CH I nh2 177 0 Esquema Sintético XII mostra a preparação dos antagonistas de angiotensina II selectivos renais por meio de acoplamento do ácido r-glutâmico com um antagonista de angiotensina II; 5 a porção acido R do triazole do antagonista de AII é acoplada à porção Γ-ácido do ácido glutâmico através de um ligador hidrazi-na. No passo 1, o éster de metilo do antagonista de AII 2J5 é convertido na hidrazida 3.0 por meio da acção da hidrazina. No passo 2, a hidrazida 20, é feita reagir primeiramente com o anidrido simétrico do ácido Γ-glutâmico protegido 21 e feita reagir subsequentemente com TFA de modo a obter-se o material acoplado desprotegido 3JL. No passo 3, o grupo amino livre de 31 é acetilado com anidrido acético na presença de base de modo a obterem-se os antagonista .de angiotensina II selectivos renais 32.

Os Exemplos que se seguem 1-78 são descrições pormenorizadas dos métodos de preparação de compostos específicos antagonistas de angiotensina II, no âmbito da Fórmula I. Estas preparações pormenorizadas caem dentro do âmbito de, e servem para exemplificar, os Procedimentos Gerais Sintéticos anterior-mente descritos, os quais constituem parte do invento. Estes Exemplos #l-#78, bem como os métodos descritos nos outros exemplos de preparação que se seguem, são apresentados para fins unicamente ilustrativos e não têm como finalidade restringir o âmbito do invento. Todas as partes são em peso e as temperaturas são expresses em graus centígrados, a menos que de outro modo indicado. 178

Exemplo l

4'-Γ(3.5-dibuti1-1H-1.2.4-triazol-l-i1)meti11Γ1.1/-bifenill-2--carboxilato de metilo

Passo 1: Preparação de 4-bromometil-2'-metoxicarbonilbifenilo

Uma amostra de 47,46 g (210 mmol) de 2-(p-tolil)ben-zoato de metilo (Chemo Dynamics Inc.) foi dissolvida em 3 1 de tetracloreto de carbono e tratada com 37,33 g (209 mmol) de N-bromo-succinimida (NBS) e 1,17 g (7,13 mmol) de azobis-isobu-tironitrilo (AIBN) ao refluxo sob azoto durante 24 horas. A mistura reaccional foi novamente tratada com 1,0 g (6,1 mmol) de AIBN e agitada ao refluxo durante um período de tempo adicional de 24 horas. A reacção foi filtrada e o solvente removido in vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A), utilizando acetato de etilo/hexano (5:95) como eluente forneceu 50,0 g (78%) de um sólido incolor: 179

p.f. 48-51°C; RMN (CDC13) δ 3,64 (s, 3H) , 4,54 (s, 2H) , 7,23-7,63 (m, 7H) , 7,81-7,89 (m, 1H). A RMN indicou que este material era somente 91% puro; ele continha 9% do composto dibromo correspondente (S 6,70); contudo, não foram feitas tentativas adicionais para purificação e esta mistura foi utilizada em todas as reacções de alquilação subsequentes.

Passo 2: Preparação de 3,5-dibutil-lH-l.2,4-triazole

Uma solução de 64,5 g de (0,50 mol) de iminovalerato de etilo [P. Reynaud e R. C. Moreau, Buli. Soc. Chim. Frange, 2997 (1964)] em 100 ml de metanol foi adicionada lentamente a 58,0 g (0,50 mol) de hidrazida de ácido valérico (Lencaster Synthesis) em 400 ml de metanol a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Depois da adiçõa ficar completa, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e em seguida agitou-se ao refluxo durante 2 dias. O solvente foi removido in vacuo: a purificação por meio de cromatografia sobre gel de silica (Waters Prep-500A), utilizando acetato de etilo/hexano (80:20) como eluente deu origem a 78,9 g (93%) de um sólido incolor: p.f. 50,5-51,5°C; RMN (CDC13) δ 0,88 (t, J = 7Hz, 6H) , 1,28-1,33 (m, 4H) , 1,63-1,77 (m, 4H), 2,72 (t, J = 7Hz, 4H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 183 (12%), 182 (100), 181 (3), 180 ^ (6), 152 (8), 139 (4); EMAR: Calculado para M+H: 182,1657.

Encontrado: 182,1661. 180

Passo 3: Preparação de 4'-Γ(3.5-dibuti1-1H-1,2,4-triazol-l-il1-metillf1,l-bifenill-2-carboxilato de metilo

Sob uma atmosfera estática de azoto, 2,01 g (11,0 mmol) de 3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazole foram adicionados em pequenas porções a 12 mmol de hidreto de sódio em 50 ml de dimetilfor-mamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião foi arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 3,37 g (11,0 mmol) de 4-bromometil-2'-metoxicarbonil-bifenilo em 20 ml de DMF seca. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou--se de um dia para o outro. Foi adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF foi removida ir\ vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgSC>4) . A cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A), utilizando acetato de etilo a 40%/hexano deu origem a 2,0 g (41%) do composto sob a forma de um óleo. RMN (CDC13) <S 0,90 (t, J = 7HZ, 3H) , 0,94 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,28-1,47 (m, 4H), 1,62-1,80 (m, 4H), 2,63-2,75 (m, 4H), 3,63 (S, 3H) , 5,27 (s, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H) , 7,25-7,35 (m, 3H), 7,37--7,44 (m, 1H) , 7,48-7,55 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H) . 181

Exemplo 2

Ácido 4 ' - r (3 , 5-di.butil-lH-l . 2.4-triazol-l-il·^ metill f 1, Ι'-bife-nin-2-carboxílico

Uma amostra de 2,0 g (4,9 mmol) do composto produto éster de metilo do Exemplo 1 foi dissolvida em 80 ml de etanol e tratada com 80 ml de NaOH a 10% à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 etanol foi removido in vacuo e a fase aquosa foi acidificada até pH 1 com ácido clorídrico, o que causou a precipitação do produto; a fitração e secagem in vacuo deu origem a 1,65 g (86%) de composto incolor: p.f. 134-135°C; RMN (DMSO-dg) S 0,85 (t, J = 7Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7Hz, 3H), 1,23-1,39 (m, 4H), 1,53-1,68 (m, 4H), 2,59 (t, J = 7Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,70--7,75 (m, 1H).

Exemplo 3

5-14'-(í 3 .5-dibutil-lH-l.2.4-triazol-l-illmeti 11Γ1.1'-bifenill-2-— i11-lH-tetrazole

Passo 1: Preparação de N-Trifenilmetil-5-Γ2-Γ4'-bromometilbifen--2-il1 tetra20le

Uma amostra de 542,5 g (2,4 mmol) de 2-(p-tolil)ben-zoato de metilo (Chemo Dynamics Inc.) foi dissolvida em 5,5 1 de etanol e tratada com 3 1 (7,5 mol) de hidróxido de sódio 2,5 N. A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e tratada com uma quantidade adicional de 480 ml (6,0 mol) de hidróxido de sódio; a agitação continuou durante um período de tempo adicional de 24 horas e o etanol foi removido .in vacuo. A solução restante foi arrefecida em gelo e acidficada até pH 1 com ácido clorídrico, o que causou a precipitação do produto; a filtração e secagem in vacuo deu origem a 510 g (100%) de ácido 2-(p-tolil)benzoico bruto: 183 p.f. 145,0-147, 5°C; RMN (CDC13) 5 2,40 (s, 3H) , 7,17-7,28 (m, 4H) , 7,35-7,45 (m, 2H) , 7,51-7,59 (m, 1H), 7,90-7,97 (m, 1H). O ácido bruto foi suspenso em 1 1 de tolueno e tratado lentamente com 400 g (3,15 mol) de cloreto de oxalilo sob azoto. A reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 4,5 h e concentrada iri vacuo de modo a remover o excesso de cloreto oxalilo. O resíduo foi redissolvido em 2 1 de tolueno e tratado com 92,8 g (5,46 mmol) de amoníaco anidro. A reacção foi filtrada e o filtrado concentrado in vacuo, produzindo 424 g (84%) de 2-(p-tolil)benzamida: p.f. 128-130°C; RMN (CDC13) 5 2,40 (s, 3H) , 5,28 (sl, 1H) , 5,77 (sl, 1H) , 7,21- -7,53 (m, 7H), 7,76-7,83 (m, 1H). A amida bruta foi foi tratada com 1420 ml (19,5 mol) de cloreto de tionilo ao refluxo durante 3,5 h. A reacção foi filtrada e o cloreto de tionilo removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 800 ml de tolueno e reconcentrado in vacuo. Após repousar de um dia para o outro, o resíduo cristalizou. Os cristais foram recolhidos e lavados com hexano de modo a originarem 296 g (64%) de 2-(p-toli1)benzonitrilo: p.f. 50,5-52,0°C; RMN (CDC13) <S 2,42 (s, 3H) , 7,22-7,34 (m, 2H) , 7,37-7,52 (m, 3H) , 7,58-7,66 (m, 1H) , 7,72-7,78 (m, 1H) . rJZj

Uma amostra de 286 g (1,48 mol) do nitrilo bruto foi dissolvida em 1630 ml de tolueno e tratada com 377 g (1,8 mol) de azeto de trimetilestanho ao refluxo durante 24 h. A reacção foi 184

arrefecida; a filtração deu origem a 600 g de N-trimetilestanil--5-[2-(4,-bifen-2-il]tetrazole: p.f. 271-272 °C (dec.) ; RMN (DMSO-d,) δ 0,36 (tl, J = 34Hz, 9H), 2,24 (s, 3H), 6,89-7,06

O (m, 4H), 7,35-7,55 (m, 4H). 0 N-trimetiestanil-tetrazole bruto foi suspenso em 4270 ml de tolueno e 287 ml de tetra-hidrofurano anidro (THF) e tratado com 63,4 ml (1,73 mol) de cloreto de hidrogénio anidro à temperatura ambiente sob azoto com agitação. A reacção foi deixada a repousar de um dia para o outro e filtrada; a recris-talização a partir de tolueno deu origem a 217 g (62%) de 5-[2--(4'-metilbifen-2-il)]tetrazole sob a forma de um sólido: p.f. 149-152°C; RMN (DMSO-d-) 5 2,28 (s, 3H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, Ό 2H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,62-7,72 (m, 2H).

Uma amostra de 200 g (0,85 mol) do tetrazole foi suspensa em 3,3 1 de diclorometano e tratada com 262 g (0,91 mmol) de cloreto de trifenilmetilo e 141 ml (1,0 mol) de trietilamina anidra. A reacção foi agitada ao refluxo durante 3 h sob azoto, lavada com água, seca (MgSC>4), e concentrada in vacuo. A recristalização deu origem a 338 g (83%) de N-trifenilmetil-5--[2(4'-metilbifen-2-il)]tetrazole sob a forma de um sólido incolor: p.f. 170-173°C; RMN (CDC13) 5 2,27 (s, 3H) , 6,86-6,96 (m, 8H) , 6,98-7,04 (m, 2H) , 7,09-7,52 (m, 12H), 7,86-7,94 (m, 1H). 185

0 N-trifenilmetil-tetrazole foi dissolvida em 4260 ml de tetracloreto de carbono e tratado com 126,4 g (0,71 mol) de N-bromo-succinimida (NBS) e 11,9 g (49 mmol) de peróxido de benzoilo ao refluxo durante 3,5 h. A reacção foi filtrada e o solvente removido in vacuo. A recristalização a partir de tolueno deu origem a 277 g (59%) de N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometil-bifen-2-il)tetrazole sob a forma de um sólido incolor: p.f. 140-142°C; RMN (CDC13) 5 4,39 (s, 2H), 6,85-6,95 (m, 7H), 7,06-7,15 (m, 4H), 7,22-7,43 (m, 9H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,94-8,01 (m, 1H). A RMN indicou que este material era somente 85% puro; ele continha 7% do composto dibromo correspondente (5 6,50); contudo, não foram feitas tentativas adicionais para purificação e esta mistura foi utilizada em todas as reacções de alquilação subsequentes.

Passo 2: Preparação de 5-butil-3-terc-butoxicarbonilaminometil--lH-1.2.4-triazole

Sob azoto, uma solução de 5,0 g (15,6 mmol) de hidrazi- na anidra em 100 ml de metanol é arrefecida até 0°C e tratada com ^ uma solução de 25,0 g (13,2 mmol) de éster de metilo de N-BOC- -glicina (Chemical Dynamics Corporation) em 50 ml de metanol. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiemte e agitada de um dia para o outro. A concentração iri vacuo dã origem ã hidra-zida bruta, a qual é purificada ou por meio de recristalização ou por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A). Uma amostra de 18,9 g (100 mmol) da hidrazida é dissolvida em 100 ml de metanol e é tratada com 12,9 g (100 mmol) de iminova- lerato de etilo sob azoto. A reacção é agitada ao refluxo de um dia para o outro e concentrada in vacuo. A purificação por meio 186

de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) dá origem ao 5-butil-3-terc-butoxicarbonilaminometil-lH-l,2,4-tria-zole.

Passo 3: Preparação de 5-Γ 4'-f(3-aminometil-5-butil-lH-l.2.4- -triazol-1-iH meti 11 Γ1.1'-bifenil1-2-ill-1H-tetrazole

Sob uma atmosfera estática de azoto, 3,81 g (15,0 mmol) de 3-butil-5-terc-butoxicarbonilamino-lH-l,2,4-triazole são adicionados lentamente a 15 mmol de hidreto de sódio em 50 ml de dimetilformamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião é arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 8,45 g (15,0 mmol) de N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometilbifen-2-il) ]-tetrazole em 20 ml de DMF seca. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. É adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF é removida in vacuo. 0 resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgS04). A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica dá origem ao isómero desejado o qual é dissolvido em 100 ml de TFA e é armazenado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção é arrefecida até 0°C, são adicionados ^ 100 ml de água, e é deixada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente é removido in vacuo e o resíduo é dissolvido em acetonitrilo/água. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000), proporciona o 5-[ 4 ' - [ ( 3-aminometil-5-butil-líi-l, 2,4-tr iazol-l-il) me- til][l,1'-bifenil]-2-il]-íy-tetrazole puro, sob a forma de sal TFA.

X 187

Exemplo 4

Ácido 4'-f(3,5-d ibut il-lH-1.2.4-triazol-l-imetil1Γ1.l'-bife-nill-2-carboxí1ico, hidrazida

Uma amostra de 7,10 g (17,5 mmol) do composto produto éster de meti lo do Exemplo 1 foi dissolvida em 150 ml de etanol e tratada com 22 ml (22,2 g, 695 mmol) de hidrazina anidra sob uma atmosfera estática de azoto. A reacção foi agitada ao refluxo durante 2 dias e concentrada .in vacuo de modo a originar 7,03 g (99%) de composto, o qual era um vidro incolor: RMN (CDC13) 5 0,88 (t, J = 7Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7Hz, 3H), 1,28-1,47 (m, 4H), 1,62-1,78 (m, 4H), 2,62-2,73 (m, 4H), 3,5-4,1 (sl, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 7,13-7,63 (m, 8H) .

Exemplo 5

5-Γ 4'-Γr 3-(3-aminopropil)-5-butil-lH-l.2.4-triazol-l-ilImetil1--ri.l'-bifeniH-2-in -lH-tetrazole

Passo 1; Preparação de 5-butil-3-f3-terc-butoxicarbonilaminopro-PÍD-1H-1.2.4-triazole

Sob azoto, 60,0 g (0,30 mol) de ácido N-BOC-r-aminobu-tlrico (BACHEM) são dissolvidos 1200 ml de cloreto de metileno e tratados com uma solução de 30,5 g (0,15 mol) de diciclo-hexil-carbodi-imida (DCC). A reacção é deixada em agitação durante 2 horas e filtrada sob azoto. A solução de anidrido é em seguida adicionada a uma solução de 1,58 g (98,5 mmol) de hidrazina anidra em 100 ml de cloreto de metileno a 0°C. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiemte e agitada de um dia para o outro. A concentração iri vacuo dá origem à hidrazida bruta, a qual é purificada ou por meio de recristalização ou por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A). Uma amostra de 21,7 g (100 mmol) da hidrazida é dissolvida em 100 ml de metanol e é tratada com 12,9 g (100 mmol) de iminovalerato de 189 etilo sob azoto. A reacção é agitada ao refluxo de um dia para o outro e concentrada _in vacuo. A purificação por meio de cromato-grafia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) dá origem ao 5-buti1-3 -(terc-butoxicarbonilaminopropil)-1H-1,2,4-triazole.

Passo 2: Preparação de 5-Γ4'-ΓΓ3-f3-aminopropill-5-butil-lH--1,2,4-tr iazol-l-i 11 meti 11 Γ1. l-bifenin-2-ill -1H-tetra zole

Sob uma atmosfera estática de azoto, 14,4 g (46,0 mmol) de 3-(3-N-BOC-aminopropi1)-5-buti1-1H-1,2,4-triazole são adicionados em pequenas porções a 50 mmol de hidreto de sódio em 250 ml de dimetilformamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião é arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 25,5 g (46,0 mmol) de N-trifenilmeti1-5-[2-(4'-bromometilbifen-2-il)]te-trazole em 100 ml de DMF seca. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. É adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF é removida _in vacuo; o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgS04). A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica dá origem ao isómero desejado o qual é dissolvido em 200 ml de TFA e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção é arrefecida até 0°C, são adicionados 100 ml de água, e é deixada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido in vacuo e o resíduo é dissolvido em acetonitrilo/água. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000), proporciona o 5-[4'-[(3-aminometil-5-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me-til][1,l-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole puro, sob a forma de sal TFA.

Exemplo 6

N

C02H

Cl Ácido 4'-f(5-butí1-3-cloro-1H-1,2,4-triazol-l-il)metillΓ1.1'-bi-fenill-2-carboxílico

Passo 1: Preparação de 3-butil-5-cloro-lH-l.2.4-triazole

Uma amostra de 10,0 g (80 mmol) de 3-butil-lH-l,2,4--triazole [H. Paul, G. Hilgetag, e G. Jahnchen, Chem. Ber.. 101. 2033 (1968)] foi dissolvida em 320 ml de água contendo 7,0 g (177 mmol) de hidróxido de sódio. Com agitação, a solução foi arrefecida até 0°C e foi introduzido cloro durante 3 h. A reacção foi purgada com azoto de um dia para o outro e a solução foi extraída com clorofórmio. Os extractos foram combinados, secos (MgS04), e concentrados in vacuo de modo a obterem-se 16,8 g de um óleo incolor o qual foi colocado em 200 ml de água e tratado duas vezes com 8,0 g (80 mmol) de matabissulfito de sódio. 0 pH do meio reaccional foi ajustado até 6 com carbonato de sódio 1M antes da extracção com clorofórmio; os extractos foram secos (MgS04) e concentrados in vacuo de modo a obterem-se 14,9 g de produto bruto. A purificação por meio de cromatografia sobre gel 191 191

de sílica (Waters Prep-500A) utilizando clorofórmio/metanol (95:5) deu origem a 9,53 g (75%) de um sólido incolor: p.f. 104-105°C; RMN (CDC13) <5 0,94 (t, J = 7Hz, 3H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,68-1,83 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7Hz, 2H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 162 (28), 160 (100), 158 (10), 130 (5) , 126 (10) , 117 (5) ; EMAR: Calculado para M+H: 160,0642.

Encontrado: 160,0651.

Passo 2: Preparação de ácido 4'-Γ(5-butil-3-cloro-lH-1.2.4-tri-azol-l-il)metil1 ΓΙ.Ι'-bifenill -2-carboxí1ico

Sob uma atmosfera estática de azoto, 5,0 g (31,3 mmol) de 5-butil-3-cloro-lH-l,2,4-triazole foram adicionados em pequenas porções a 32 mmol de hidreto de sódio em 50 ml de dimetil-formamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião foi arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 9,55 g (31,3 mmol) de 4-bromometil-2'-metoxicarbonil-bifenilo em 20 ml de DMF seca. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou--se de um dia para o outro. Foi adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF foi removida iri vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgS04), de modo a obterem-se 12,2 g de material bruto, o qual era um óleo dourado transparente. Uma amostra de 4,81 g deste material foi dissolvida em 250 ml de metanol e tratada com 250 ml de NaOH ã temperatura ambiente durante 2 dias. Uma porção da mistura de ácidos isómeros foi separada por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000), utilizando acetonitrilo isocrático a 45%/água 192 (0,05% TFA). O isómero de movimento mais rápido (250 mg) identificado como sendo o isómero 3-cloro: 192 foi RMN (DMSO-dg) <S 0,86 (t, J= 7Hz, 3H) , 1,23-1,36 2H) , 1,54-1,65 (m, J = 7Hz, 1H), 2 00 o (t, J = 7Hz, 2H) , 7,23-7,58 (m, 7H) , 7,72-7,77 (m, 1H) . (m, J = 2H), 5,40 7Hz,(s,

Exemplo 7

5' - Γ 4 ' - Γ(5-buti1-3-carboximetil-lH-l. 2.4-triazo1-1-i1)metil1 -ri.l'-bifenin-2-iL1 -lH-tetrazole

Passo 1: Preparação de 5-butil-3-(2,2-dietoxieti1)-1H-1.2.4-tri-azole

Sob azoto, uma solução de 38,4 g (1,2 mol) de hidrazina anidra em 500 ml de metanol é arrefecida até 0°C e tratada com uma solução de 190,0 g (1,0 mmol) de 3,3-dietoxipropionato de etilo (Aldrich) em 50 ml de metanol. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro ao refluxo. A concentração irt vacuo dá origem à hidrazida bruta, a qual é purificada ou por meio de recristalização ou por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) . Uma amostra de 17,6 g (100 mmol) da hidrazida é dissolvida em 100 ml de metanol e é tratada com 12,9 g (100 mmol) de iminovalerato de etilo sob azoto. A reacção é agitada ao refluxo de um dia para o outro e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) dá origem ao 5-butil-3-(2,2-dietoxietil)-1H-1,2,4-triazole.

Passo 2: Preparação de 5-r4'-ΓΓ3-aminometil-5-butil-lH-l.2.4- -triazol-l-iH metil1r1.l-bifenill-2-ill-lH-tetrazole

Sob uma atmosfera estática de azoto, 11,1 g (46,0 mmol) de 5-butil-3-(2,2-dietoxietil)-1H-1,2,4-triazole são adicionados em pequenas porções a 50 mmol de hidreto de sódio em 250 ml de dimetilformamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião é arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 25,5 g (9,2 mmol) de N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometilbifen-2-il)]te-trazole em 100 ml de DMF seca. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. É adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF é removida iri vacuo; o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgS04). A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica dá origem ao isómero desejado o qual é tratado com HC1 3N/metanol (1:1) ao refluxo durante 4 horas. O metanol. O solvente é removido in vacuo e o pH é ajustado para 9 com NaOH. A solução é extraída duas vezes com acetato de etilo para remover o trifenilmetanol. O pH é reajustado para 3 com HC1 6N e a solução é extraída 3 vezes com água, e seca (MgSO^). A concentração in vacuo dá origem ao 5-[4'-[(5-butil-3-formalmetil-lH-l,2,4-tria-zol-l-il)metil](1,1-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole. Uma amostra de 4,01 g (10,0 mmol) do aldeído livre é dissolvida em 500 ml de acetona/água (1:1) e é tratada com 1,65 g (10,4 mmol) de KMn04 sólido durante 6 horas à temperatura ambiente. A reacção é deixada em agitação de um dia para o outro e o KMnO^ em excesso é destruído por meio da adição de 100 ml de metanol. A reacção é filtrada e a acetona é removida in vacuo; o pH é ajustado para 3 195

com HC1 6N e o produto é extraído com acetato de etilo. Os extractos são combinados, lavados com água, e secos (MgSO^). A concentração i_n vacuo dá origem ao produto bruto o qual foi dissolvido em acetonitrilo/água; A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000), proporciona o 5-[4'-[(5-butil-3-carboximetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1-bifenil]-2-il]-iH-tetrazole puro. ;'jd 196

Exemplo 8

Ácido 4'-Γ(3-butil-5-cloro-lH-l.2,4-triazol-l-il)metillΓ1,l'-bi-fenill-2-carboxllico O isómero de movimento mais lento (120 mg) isolado no Exemplo 6 foi identificado como sendo o isómero 5-cloro: RMN (DMSO-dg) δ 0,88 (t, J= 7Hz, 3H), 1,25-1,35 (ra, J= 7Hz, 2H), 1,56-1,67 (m, J = 7Hz, 2H) , 2,49 (t, J = 7Hz, 2H) , 5,37 (s, 2H) , 7,23-7,58 (m, 7H) , 7,72-7,77 (m, 1H) .

Exemplo 9

5-Γ 4'-ΓΓ 5-butil-3-(2-carboxietil)-1H-1.2,4-triazoI-l-iH metil 1 -fl,l/-bifenil1-2-in-lH-tetrazoIe

Passo 1: Preparação de 5-butil-3-(3-hidroxipropil)-1H-1,2.4-tri-azole

Sob azoto, uma solução de 38,4 g (1,2 mol) de hidrazina anidra em 500 ml de metanol é arrefecida até 0°C e tratada com uma solução de 86,0 g (1,0 mmol) de Γ-butirolactona (Aldrich) em 100 ml de metanol. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiemte e agitada de um dia para o outro ao refluxo. A concentração ijn vacuo dá origem à hidrazida bruta, a qual é purificada ou por meio de recristalização ou por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A). Uma amostra de 11,8 g (100 mmol) da hidrazida é dissolvida em 100 ml de metanol e é tratada com 12,9 g (100 mmol) de iminovalerato de etilo sob azoto. A reacção é agitada ao refluxo de um dia para o outro e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia 198

sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) dã origem ao 5-butil-3--(3-hidroxipropil)-1H-1,2,4-triazole.

Passo 2: Preparação de 5-Γ4'-ΓΓ5-buti1-3-(2-carboxietiU-1H- -1.2.4-triazol-l-il)meti 11Γ1.1-bifenill-2-il1-lH-tetrazole

Sob uma atmosfera estática de azoto, 8,4 g (46 mmol) de 5-butil-3-(3-hidroxipropil)-1H-1,2,4-triazole são adicionados em pequenas porções a 50 mmol de hidreto de sódio em 250 ml de dimetilformamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião é arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 25,5 g (9,2 mmol) de N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometilbifen-2-il)]te-trazole (proveniente do Passo 1 do Exemplo3) em 100 ml de DMF seca. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. É adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF é removida iri vacuo; o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgS04). A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica dá origem ao isómero desejado o qual é tratado com HCl 3N/metanol (1:1) ao refluxo durante 4 horas. O metanol. 0 solvente é removido in vacuo e o PH é ajustado para 9 com NaOH. A solução é extraída duas vezes com acetato de etilo para remover o trifenilmetanol. 0 pH é reajustado para 3 com HCl 6N e a solução é extraída 3 vezes com acetato de etilo; os extractos são combinados, lavados com água, e secos (MgSO^). A concentração in vacuo dá origem aos isómeros 5-[4'--[(5-butil-3-(3-hidroxipropil)- e 5-[4(3-butil-5-(3-hidroxipropil) -1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,l-bifenil]-2-il]-lH-tetra-zole. Uma amostra de 4,17 g (10,0 mmol) da mistura isomérica de álcoois é dissolvida era 500 ml de acetona/água (1:1) e é tratada com 3,30 g (20,8 mmol) de KMnO^ sólido durante 6 horas à temperatura ambiente. A reacção é deixada em agitação de um dia para o 199

outro e o KMn04 em excesso é destruído por meio da adição de 100 ml de metanol. A reacção é filtrada e a acetona é removida in vacuo; o pH é ajustado para 3 com HCl 6N e o produto é extraído com acetato de etilo. Os extractos são combinados, lavados com água, e secos (MgS04). A concentração in vacuo dá origem à mistura isomérica de ácidos; a purificação por meio de cromato-grafia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000), proporciona o 5-[4'~[C 5-butil-3-(2-carboxietil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metilJ-[1,1-bifenil]-2-il]-ΐΗ-tetrazole puro. ··**!

Exemplo 10

Ácido 5-Γ 4'-Γf5-butil-3-fl.1-difluorobutill-1H-1.2.4-triazol-l--i11 meti 11ΓΙ.ΐ'-bifenill-2-carboxilico

Passo 1: Preparação de 3-butil-5-f1.1-difluorobutill-1H-1.2.4--triazole

Sob azoto, uma solução agitada de 56,9 g (0,65 mol) de N-terc-butil-N-metilamina (Fluka) e 66,1 g (0,65 mol) de trietil-amina em l 1 de cloreto de metileno foi arrefecida até 0°C e tratada com anidrido difluoroacético puro [E. Sawicki, J. Oro. Chem.. 21, 376 (1956)] num ritmo tal que mantenha a temperatura da reacção abaixo de 10°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitar de um dia para o outro. Todos os produtos voláteis foram removidos in vacuo (temperatura do banho < 35°C) e o resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno; a solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca (MgSC>4) , e concentrada de modo a obterem-se 94 g (89%) de um 201

líquido amarelo. A destilação sob vácuo deu origem a 86 g (81%) de N-terc-butil-N-metildifluoroacetamida incolor: p.e. 87-88°C (22 mm);

1H RMN (CDC13) 5 1,37 (s, 9H), 2,39 (t, J = 3Hz, 3H), 5,97 (t, J = 57Hz, 1H); 19F RMN (CDC13) δ -122,20 (d, J = 57Hz, 2F).

Uma amostra de 17,0 g (103 mmol) da amida foi dissolvida em 50 ml de THF seco e adicionada lentamente a uma solução de 145 mmol de di-isopropilameto de litio (LDA) em 450 ml de THF seco a -7 8 0C. A reacção foi deixada a agitar durante lha -78°C antes da adição de 17 ml (175 mmol) de 1-iodopropano por meio de uma seringa. A agitação a -78°C continuou durante lhe, em seguida, a reacção foi deixada aquecer até ã temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionado metanol (10 ml) e a reacção foi concentrada in vácuo; o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com ácido clorídrico IN, seco (MgSC>4) e reconcentrado de modo a obterem-se 17,6 g (83%) de produto bruto. A purificação por meio de destilação sob vácuo deu origem a 13,3 g (62%) de N-terc-butil-N-metil-2,2-difluoro-vale-ramida: p.e. 125—130°C (84 mm); -i H RMN (CDC13) 5 0,94 (t, J = 7Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,40-1,52 (m, 2H) , 1,95-2,15 (m, 2H) ; 19F RMN (CDC13) δ -100,29 (t, J = 20HZ, 2F) . A difluorovaleramida foi dissolvida em 30 ml de ácido trifluoroacético (TFA) e agitada ao refluxo de um dia para o outro sob azoto. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno; a solução foi lavada com água 202 202

seca (MgSC>4) e concentrada de modo a obterem-se 9,7 g (100%) de N-meti1-2,2-difluorovaieramida bruta: XH RMN (CDC13) δ 0,92 (t, J = 7Hz, 3H), 1,36-1,51 (m, 2H), 1,90-2,11 (m, 2H), 2,84 (d, J = 6Hz , 3H), 6,60-6,85 (sl, 1H); 19F RMN (CDC1 ) δ -106,98 (t, J = 19Hz, 2F) . A N-meti1-amida bruta foi dissolvida em 40 ml de ácido clorídrico 6N e agitada ao refluxo durante 24 h. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com cloreto de metiuleno; os extractos foram combinados, secos (MgS04), e concentrados de modo a obterem-se 8,0 g (56%) de ácido 2,2-di-fluorovalérico bruto: 1H RMN (CDC13) δ 1,00 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,46-1,63 (m, 2H) , 1,97-2,17 (m, 2H); 19F RMN (CDC1 ) 5 -107,16 (t, J = 18Hz, 2F) .

Uma amostra de 4,83 g (35 mmol) de ácido bruto foi dissolvida em 25 ml (35,2 g, 174 mmol) de cloreto de ftaloilo num balão equipado com um condensador de refluxo e agitado sob azoto num banho de óleo a 110°C durante 6 h. O condensador foi substituído com uma cabeça de destilação e foram recolhidos 3,22 g (60%) de cloreto de 2,2-difluorovalerilo: p. e. 9 6 ° C; 1H RMN (CDC13) δ 1,03 (t, J = 7Hz, 3H), 1,48-1,65 (m, 2H), 2,03-2,23 (m, 2H); 19F RMN (CDC13) δ -102,41 (t, J = 18Hz, 2F). 0 cloreto de 2,2-difluorovalerilo (20,6 mmol) foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno e foi adicionado, gota a gota, a uma solução de 135 g (42 mmol) de hidrazina anidra em 203

20 ml de cloreto de metileno a 0°C. Depois da adição ficar completa, a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, lavada com água, seca (MgSO^), e concentrada de modo a obterem-se3,12 g (91%) de hidrazida do ácido 2,2-difluorovalé-rico: RMN (CDC13) 6 0,96 (t, J = 7Hz, 3H), 1,40-1,56 (m, 2H), 1,96-2,17 (m, 2H), 3,93 (sl, 2H), 7,67 (sl, 1H).

Uma amostra de 2,84 g (18,7 mmol) da hidrazida bruta foi dissolvida em 50 ml de metanol e tratada com 2,41 g (18,7 mmol) de iminovalerato de etilo. Sob azoto, esta reacção foi agitada ao refluxo durante 3 dias e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) utilizando acetato de etilo/hexano (60:40) deu origem a 3,0 g (74%) de 3-butil-5-(1,1-difluoro)butil-lH-1,24-triazole sob a forma de um sólido incolor: p.f. 9 2 - 9 3 ° C; 1H RMN (CDC1 ) 5 0,97 (t, J = Hz, 3H) , 0,92 (t, J = 7Hz, 3H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,47-1,62 (m, 2H) , 1,66-1,81 (m, 2H) , 2,18- -2,38 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7HZ, 2H)? 19F RMN (CDC13) S -97,27 (t, J = 18HZ, 2F) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 218 (100), 198 (8), 188 (5), 178 (8), 170 (5); EMAR: Calculado para M+H: 218,1469.

Encontrado: 218,1461.

- V 204

Passo 2: Preparação do ácido 5-f4·-ΓΓ5-butil-3-(l.l-difluorobu-til)-1H-1,2,4-triazol-l-illmeti 11[1,1'-bifenil1-2-carboxilico

Sob uma atmosfera estática de azoto, 2,0 g (9,2 mmol) de 3-butil-5-(1,1-difluoro)butil-lH-1,2,4-triazole foram adicionados em pequenas porções a 10 mmol de hidreto de sódio em 50 ml de dimetilformamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião foi arrefecida até -10°c (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 3,0 g (9,2 mmol) de 4-bromometil-2'-metoxicarbonilbifenilo (proveniente do Passo 1 do Exemplo 1) em 20 ml de DMF seca. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Foi adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio · que não tenha reagido e a DMF foi removida in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgS04). A cromatografia sobre gel de sílica separa os dois isómeros; o isõmero mais abundante é dissolvido em 80 ml de etanol e é tratado com 80 ml de NaOH a 10% à temperatura ambiente durante 3 dias. O etanol é removido in vacuo e a fase aquosa é acidificada até pH 1 com ácido clorídrico, o que provoca a precipitação do produto; a filtração e secagem iri vacuo dá origem ao ácido 4'-[(5-butil-3-(l,l-difluoro-butil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico.

Exemplo 11

Ácido 4·-Γ Γ3-butil-5-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il) -metillΓ1.1'-bi feni11-2-carboxílico O isómero menos abundante isolado no Exemplo 10 é dissolvido em 40 ml de etanol e é tratado com 40 ml de NaOH a 10% à temperatura ambiente durante 3 dias. O etanol é removido in vacuo e a fase aquosa é acidificada até pH 1 com ácido clorídrico, o que provoca a precipitação do produto; a filtração e secagem in vacuo dá origem ao ácido 4'-[[3-butil-5-(l,l-difluoro-butil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico.

Exemplo 12

5-Γ 4'-Γn-aminometil-5-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il^metillíl.l·'--bifenin-2-ill -ΙΗ-tetrazole

Passo 1: Preparação de 5-propil-3-terc-butoxicarbonilaminometil--1H-1.2.4-triazole

Sob azoto, uma solução de 18,9 (100 mmol) de hidrazida da N-BOC-glicina (proveniente do Passo 2 do Exemplo 3) em 100 ml de metanol é tratada com 11,5 g (100 mol) de iminobutirato de etilo. (P. Reynaud e R. C. Moreau, Buli. Soc. Chim. France. 2997 (1964)]. A reacção é agitada ao refluxo de um dia para o outro e concentrada iri vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) deu origem ao 5-propil-3--terc-butoxicarbonilaminometil-lH-l,2,4-triazole. 207 207

Passo 2: Preparação do ácido 5— Γ4' — Γ(3-aminometil-5-propil)-1H--1,2,4-triazol-l-il)metil)Γ1,1'-bifenil1-lH-tetrazole

Sob uma atmosfera estática de azoto, 3,81 g (15,0 mmol) de 3-propil-5-terc-butoxicarbonilaminometil-lH-l,2,4-triazole são adicionados a 15 mmol de hidreto de sódio em 50 ml de dimetilfor-mamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião foi arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 8,45 g (15 mmol) de N-trifenilmetil-5-(2-(4'-bromometilbifen-2-il)]tetrazole em 20 ml de DMF seca. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Foi adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF foi removida _in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgS04) . A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica dá origem ao isómero desejado o qual é dissolvido em 100 ml de TFA e agitado ã temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção é arrefecida até 0°C, são adicionados 50 ml de água, e é deixada em agitação ã temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido in vacuo e o resíduo é dissolvido em acetoni-trilo/água. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000), proporciona o 5-[4'-[(3-amino-metil-5-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]--ΙΗ-tetrazole puro, sob a forma de sal TFA. •y

Exemplo 13

5-Γ 4/-Γ(3-aminometil-5-pentil-lH-l,2.4-triazol-l-il)meti 11Γ1.1'--bifenin-2-ill -lH-tetrazole

Passo 1: Preparação de 5-pentil-3-terc-butoxicarbonilaminometil--1H-1.2.4-triazole

Sob azoto, uma solução de 18,9 (100 mmol) de hidrazida da N-BOC-glicina (proveniente do Passo 2 do Exemplo 3) em 100 ml de metanol é tratada com 14,3 g (100 mol) de iminocaproato de etilo. [P. Reynaud e R. C. Moreau, Buli. Soc. Chim. France. 2997 (1964)]. A reacção é agitada ao refluxo de um dia para o outro e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) deu origem ao 5-pentil-3--terc-butoxicarbonilaminometil-lH-1,2,4-triazole 209 209

Passo 2: Preparação do ácido 5-Γ4'-Γ(3-aminometil-5-pentil)-1H--1.2.4-triazol-l-il)metil1f1,1'-bifenill-lH-tetrazole

Sob uma atmosfera estática de azoto, 4,02 g (15,0 mmol) de 3-penti1-5-terc-butoxicarbonilaminometil-lH-l,2,4-triazole são adicionados a 15 mmol de hidreto de sódio em 50 ml de dimetilfor-mamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião foi arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 8,45 g (15 mmol) de N-trifenilmetil-5-[2-(4,-bromometilbifen-2-il)Jtetrazole em 20 ml de DMF seca. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Foi adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF foi removida in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgS04). A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica dá origem ao isómero desejado o qual é dissolvido em 100 ml de TFA e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção é arrefecida até 0°C, são adicionados 50 ml de água, e é deixada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente é removido i_n vacuo e o resíduo é dissolvido em acetoni-trilo/água. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000), proporciona o 5-[4/-[(3-amino-metil-5-pentil-lK-l,2,4-triazol-l-il)metil][l,l'-bifenil]-2-il]--ΙΗ-tetrazole puro, sob a forma de sal TFA. \j

Exemplo 14

Ácido 5-Γ4'-f C5-butil-3-propil-lH-l.24-triazol-l-il)metil1ΐ1.1'--bifenil1-2-carboxilico

Passo 1: Preparação de 5-butil-3-propil~lH-l,2,4-triazole

Uma amostra de 3,95 g (38,7 mmol) de hidrazida de ácido butírico (do passo 1 do Exemplo 12) foi dissolvida em 30 ml de metanol e -ratada com 5,0 g (38,8 mmol) de iminovalerato de etilo sob azoto, A reacção foi agitada ao refluxo durante 3 dias e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) utilizando acetato de etilo/hexano (80:20) deu origem a 5,51 g (85%) de 5-butil-3-pro-pil-lH-l,2,4-triazole sob a forma de um sólido incolor: p.f. 48,5-50,0°C; RMN (CDC13) δ 0,92 (t, J = 7Hz, 3H) , 0,97 (t, J = 7HZ, 3H) , 1,31-1,46 (m, 2H), 1,66-1,84 (m, 4H), 2,72 (t, J=7HZ, 2H), 2,75 (t, J = 7Hz, 2H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 168 (100), 166 (4), 152 (3), 138 (3), 125 (3); EMAR: Calculado para M+H: 168,1501.

Encontrado: 168,1534. 211 211

Passo 2; Preparacao do ácido 4 '-Γ(5-butil-3-propil-lH-l.2.4-tria-zol-l-il)metillfl.l'-bifenill-2-ill-lH-tetrazole

Sob uma atmosfera estática de azoto, 2,0 g (12 mmol) de 5-butil-3-propil-lH-l,2,4-triazole sólido são adicionados em pequenas porções a 12 mmol de hidreto de sódio em 50 ml de dimetilformamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião é arrefecida até —10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 3,8 g (12 mmol) de 4-bromometil-2'-metoxicarbonilbifenilo (proveniente do Passo 1 do Exemplo 1) em 20 ml de DMF seca. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Foi adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF foi removida in vacuo♦ 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgSO^). A cromatografia sobre gel de sílica produz uma mistura dos dois isómeros a qual é dissolvida em 80 ml de etanol e é tratada com 80 ml de NaOH a 10% à temperatura ambiente durante 3 dias. O etanol é removido in vacuo e a fase aquosa é acidificada até pH 1 com ácido clorídrico, o que provoca a precipitação da mistura dos isómeros produto. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) dá origem ao isómero 5-butil-3-propilo.

V

Exemplo 15

Ácido 4'-Γ(3-buti1-5-propil-lH-l,2,4-triazol-l-i1)meti11ΓΙ.Ι'-bi-fenin-2-carboxílico O outro isómero do Exemplo 14 é isolado de uma maneira idêntica e fornece o isómero 3-butil-5-propilo.

Exemplo 16

Ácido 4'-Γ C3-buti1-5-isopenti1-lH-l.2,4-triazol-l-il)metil1Γ1.1' --bifenin-2-carboxílico

Passo 1: Preparação de 3-butil-5-isopentil-lH-l,2,4-triazole

Sob azoto, uma solução de 53,8 g (11,8 mol) de hidra-zina anidra em 300 ml de metanol foi arrefecida até 0°C e tratada com 186 g (1,4 mol) de 4-metilvalerato de metilo. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitar de um dia para o outro antes da agitação ao refluxo durante 4 h. A reacção foi concentrada in vacuo dando origem a 166 g (93%) de hidrazida de ácido 4-metilvalérico sob a forma de um sólido incolor: 49-51°C; RMN (CDC13) S 0,89 (d, J = 7Hz, 6H) , 1,48-1,64 (m, 3H), 2,15 (t, J = 7Hz, 2H), 3,91 (sl, 2H), 6,94 (sl, 1H).

Uma amostra de 7,86 g (60 mmol) da hidrazida foi dissolvida em 50 ml de metanol e tratada com 7,8 g (60 mmol) de 214

iminovalerato de etilo sob azoto. A reacção foi agitada ao refluxo de um dia para o outro e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) utilizando acetato de etilo/hexano (40:60) deu origem a 9,6 g (82%) de 3-butil-5-isopentil-lH-l,2,4-triazole sob a forma de um sólido incolor, o qual funde próximo da temperatura ambiente: RMN (CDC13) 6 0,81-0,90 (m, 9H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,47-1,74 (m, 5H), 2,70 (t, J = 7HZ, 4H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 196 (100); EMAR: Calculado para M+H: 196,1814.

Encontrado: 196,1832.

Passo 2: Preparação do ácido 4'-Γí3-butil-5-isopentil-lH-l.2.4--triazol-l-il)meti 11f1,1'-bifenill-2-carboxílico

Sob uma atmosfera estática de azoto, 2,0 g (10,3 mmol) de 3-butil-5-isopentil-lH-l,2,4-triazole foram adicionados em pequenas porções a 11 mmol de hidreto de sódio em 50 ml de dime-tilformamida (DMF); a agitação continuou até ter cessado a libertação de hidrogénio. A solução do anião foi arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada com uma solução de 3,27 g (10,2 mmol) de 4-bromometil-2'-metoxicarbonilbifenilo (proveniente do Passo 1 do Exemplo 1) em 20 ml de DMF seca. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Foi adicionado metanol (10 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF foi removida in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgSC>4) . O material bruto é dissolvido em 80 ml de etanol e é tratado com 80 ml de NaOH a 10% à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 etanol é removido in vacuo e a fase aquosa é acidificada até pH l com ácido clorídrico, o que provoca a precipitação da mistura dos isómeros produto. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) dá origem ao isómero 3-butil-5-isopentilo. 216 216

Exemplo 17

Ácido 4'-r( 5-butil-3-isopentil-lH-l.2,4-triazol-l-il)meti11Γ1,!'--bifenill-2-carboxílico 0 outro isómero do Exemplo 16 é isolado de uma maneira idêntica e fornece o isómero 5-butil-3-isopentilo. .> 4 217 217

Exemplo 18

Ácido 4'-Γ(5-buti1-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil1Γ1.1'-bifenil1-2-carboxílico

Seguindo o Procedimento Geral A, 5,0 g (39,9 mmol) de 5-butil-lH-l,2,4-triazole foram acoplados com 12,2 g (39,9 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 1 de modo a obterem-se 3,1 g (22%) do isómero de movimento mais rápido: RMN (CDC13) δ 0,90 (t, J = 8Hz, 3H), 1,29-1,45 (m, 2H), 1,63-1,76 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 3H), 7,40 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,85 (s, 1H); e 3,7 g (26%) de um isómero de movimento mais lento: 218 218

RMN (CDC13) í 0,92 (t, J= 8Hz, 3H), 1,31-1,46 (m, 2H) , 1,66-1,79 (m, 2H) , 2,73 (t, J = 8HZ, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 5,28 (s, 2H), 7,21-7,34 (τη, 5H) , 7,39 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H) , 7,50 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,83 (dd, J = S e 2Hz, 1H), 7,94 (s, 1H). O isómero de movimento mais rápido foi hidrolisado de modo a obterem-se 2,72 g (92%) de ácido 4'-(5-butil-lH-i,2,4--triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico sob a forma de um sólido incolor: RMN (DMSO -d6> δ 0,8 5 (t , 2 = 8Hz, 3H), 1, 23-1, , 38 (m, 2H) ,52- -i, 65 (m, 2H) , 2,76 (t, J = 7HZ, 2H), 5,41 (s, 2H) , 7, 16- -7,24 (m, 2H) , 7,27 -7,37 (m, 3H) , 7, 44 (dt, J = 8 e 2Hz , 1H) , 7, 56 (dt, J = 8 e 2Hz , 1H) , 7,72 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,86 (s, 1H) • EM (BAR) m/e ( intensidade rei) 336 (100), 307 (7) , 289 1 (7) , 224 (8) , 211 (100) , 193 (9) • 219

Exemplo 19

Ácido 4'-Γ (3-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metin Γ1.1'-bifenil -carboxilico O isómero de movimento mais lento do Exemplo 18 hidrolisado de modo a obterem-se 2,3 g (67%) de ácido 4'-[3 til-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1, 1'-bifenil]-2-carboxilico a forma de um sólido incolor: RMN (DMSO-dg) S 0,87 (t, J = 8Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 2H), 1 -1,67 (m, 2H), 2,58 (t, J - 8Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,23-7,38 5H) , 7,44 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H) , 7,56 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H) , (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 8,51 (s, 1H). EM (BAR) m/e (intensidade rei) 336 (85), 211 (100), 165 (24), (52) . -2- foi bu- sob 54- (m, ,72 126 • ϊ

Exemplo 20

Ácido 4'-Γ(3,5-di-oerfluoropropil-1H-1.2.4-triazol-l-i1)meti11 -ΓΙ.Ι'-bifenin-2-carboxílico

Seguindo o Procedimento Geral A, 11,0 g (27,2 mmol) de 3,5-bis(pérfluoropropil)-1H-1,2,4-triazole foram acoplados com 8,30 g (27,2 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 1 de modo a obterem-se 8,7 g (51%) de um óleo incolor: RMN (CDC13) S 3,62 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,25-7,37 (m, 5H), 7,44 (dt, J 8 e 2Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H).

Uma amostra de 8,5 g (13,5 mmol) deste material foi hidrolisada de modo a obterem-se 6,91 g (81%) de ácido 4'-[(3,5--bis(l,l,2,2,3,3,3-heptafluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico sob a forma dum sólido incolor: RMN (CDC13) <S 5,62 (s, 2H) , 7,27-7,37 (m, 5H) , 7,44 (dt, J - 8 e 2Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8 e 2ΗΖ, 1H). EM (TSP) M+NH4 (intensidade rei) 633 (100), 211 (12); EMAR: Calculado para M+Li: 622,0788.

Encontrado: 622,0759.

Exemplo 21

5-Γ4'-Γί3-fenil-5-buti1-1Η-1,2,4-triazol-l-il)metil1Γ í1,1'-bife-nil)-2-in-ΙΗ-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 2,0 g (9,9 rainol) de 5-butil-3-fenil-lH-l,2,4-triazole foram acoplados com 5,5 g (9,9 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3 de modo a obterem-se 5,2 g (77%) de um isómero de movimento mais rápido: RMN (CDC1 ) 5 0,90 (t, J = 8Hz), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 2H) , 2,67 (t, J = 8Hz, 2H) , 5,24 (s, 2H) , 6,88-7,01 (m, 8H) , 7,08-7,53 (m, 17H), 7,95 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8 e 2Hz, 2H); e 420 mg (6,3%) de um isómero de movimento mais lento: 222

RMN (CDC13) 5 0,96 (t, J = 8Hz , 3H) , 1,38-1,52 (m, 2H) , 1,75-1,89 (m, 2H), 2,84 (t, J = 8Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,88-6,97 (m, 8H), 7,13 (d, J = 8HZ, 2H), 7,17-7,54 (m, 15H), 7,57 (d, J = 8Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H).

Uma amostra de 4,8 g (7,1 mmol) do isómero de movimento mais rápido foi desprotegida de modo a obterem-se 1,64 g (53%) de 5-[4'-[(3-feni1-5-buti1-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][l,l'-bife-nil]-2-i1]-lH-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: 1,24 -i, 39 (m, 2H) , 1,55- -1,69 2H) , 7, 04 (à, J = 8ΗΖ, 2H) , 4H) , 7, 47 -7,60 1 (m, 2H) , 7,87 8 e 2Hz, 1H) ; 192 100) , 393 (8) , 207 (60) /

Exemplo 22

5-Γ4'-Γ(3-butil-5-fenil-lH-l.2.4-triazol-l-il^ meti 11Γ(1.Ι'-bife-nil)-2-il1-ΙΗ-tetrazole 0 isómero de movimento mais lento do Exemplo 21 foi desprotegido de modo a obterem-se 251 mg (60%) de 5-(4'-[(3-bu-til-5-fenil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]--ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: p.f. 205°C (dec); RMN (CDC13) 5 0,88 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,23-1,38 (m, 2H) , 1,55-1,68 (m, 2H), 2,52 (t, J = 8Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8Hz, 2H), 7,31-7,61 (m, 8H), 7,90 (dd, J = 8 e 2ΗΖ, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 436 (100), 393 (9), 374 (7), 277 (7), 247 (15), 207 (45); EMAR: Calculado para M+H: 436,2249.

Encontrado: 436,2201. 224

Exemplo 23

5 — Γ 4' — ΓΓ 3-butil-5-fdimetoximetil)-1H-1,2,4-triazol-l-inmetil1 -Γ(1.l'-bifenil)-2-ill-lH-tetrazole , Seguindo o Procedimento Geral A, 2,0 g (10 mmol) de 5-butil-3-(dimetoximetil)-1H-1,2,4-triazole foram acoplados com 5,6 g (10 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3 de modo a obterem-se 1,65 g (24%) de um isómero de movimento mais rápido: RMN (CDC13) δ 0,92 (t, J = 8Hz, 3H), 1,31-1,45 (m, 2H), 1,66-1,78 ^ (m, 2H), 2,69 (t, J = 8Hz, 2H), 3,33 (s, 6H), 5,30 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,90-6,96 (m, 5H), 7,02-7,12 (m, 4H), 7,21-7,38 (m, 11H), 7,41-7,52 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 1H) ; e 3,65 g (54,0%) de um isómero de movimento mais lento: RMN (CDC13) δ 0,85 (t, J = 8Hz, 3H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,57-1,70 (m, 2H), 2,59 (t, J = 8Hz, 2H), 3,45 (S, 6H), 5,20 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,89-6,97 (m, 5H), 7,08-7,19 (m, 4H), 7,21-7,37 (m, 11H), 7,41-7,52 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 1H). • v 225

0 isómero de movimento mais rápido foi desprotegido de modo a obterem-se 737 mg (70%) de 5-[4'-[(3-butil-5-(dimetoxime-til)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazo-le sob a forma de um sólido incolor: p.f. 152,5-153,5°C; 2H), 1,53-1,65 (s, 2H), 5,40 1H), 7,51-7,65 370 (11), 342 (70) ; RMN (CDC13) 5 0,87 (t, J = 8Hz, 3H), 1,20-1,30 (m, (m, 2H) , 2,46 (t, J = 8HZ, 2H) , 3,30 (s, 6H) , 5,37 (s, 1H), 7,05-8,05 (m, 4H), 7,45 (dd, J = 8 e 2Hz, (m, 2H), 8,02 (d, J = 8Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 434 (65), 402 (40), (46), 249 (35), 235 (18), 207 (100), 192 (89), l68 EMAR: Calculado para M+H: 434,2304.

Encontrado: 434,2332.

Exemplo 24

5-Γ 4'-Γ(5-buti1-3-dimetoximetil-lH-l,2,4-triazol-l-il·)metil]-Γ1.1'-bifenil-2-iI1-lH-tetrazole

Uma amostra de 3,65 g (5,4 mmol) do isómero de movimento mais lento do Exemplo 23 foi desprotegida de modo a obterem-se 108 mg de 5-[4'-[[5-butil-3-(dimetoximetil)-1H-1,2,4-tri-azol-l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole incolor depois de liofilização: RMN (cdci3) <S 0,86 (t, J = 8Hz , 3H) , 1,24 -1,39 (m, 2H), 1,56- -1,70 (m, 2H), 2, 66 (t, J = 8Hz , 2H) , 3,30 (s, 6H), 5,23 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 7, 02 (d, J = 8Hz , 2H) , 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8 e 2Hz , 1H), 7 ,51 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8 e 2Hz, , 1H), 7 ,89 (dd, J = 8 e 2Hz , - 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 434 (10), 402 (40), 249 (100), 207 (36), 192 (54), 168 (12). EMAR: Calculado para M+H: 434,2304.

Encontrado: 434,2271. 227

Exemplo 25

5,- Γ-4 ' ~ Γ (3-butil-5-feniletil-lH-l. 2.4-triazol-l-il)metill Γ1. l/-bi-fenil-2-in-iH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 2,3 g (10 mmol) de 3-butil-5-fenetil-lH-l,2,4-triazole foram acoplados com 6,6 g (10 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do

Exemplo 3 de modo a obterem-se 2,67 g (38%) de um isómero de movimento mais rápido: RMN (CDC13) δ 0,97 (t, J = 8Hz, 3H), 1,36-1,50 (m, 2H) , 1,71-1,84 (m, 2H), 2,73 (t, J = 8Hz, 2H), 2,78-2,88 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,80-6,95 (m, 9H), 7,02-7,11 (m, 5H), 7,16- -7,36 (m, 11H), 7,41-7,52 (m, 2H), 7,91-7,97 (m, 1H); e 2,94 g (42%) de um isómero de movimento mais lento: RMN (CDC13) δ 0,88 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,23-1,38 (m, 2H) , 1,57-1,70 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8Hz, 2H), 2,97-3,13 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8Hz, 2H), 6,89-6,96 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8HZ, 2H), 7,14-7,39 (m, 15H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,93 (dd, £ = 8 e 2Hz, 1H). 0 isómero de movimento mais rápido modo a obterem-se 1,6 g (88%) de 5-[4'-[(3 -1,2,4-triazol-l-il)metil][l,l'-bifenil]-2-il forma de um sólido incolor: RMN (CDC13) 5 0,86 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,17-1,3 (m, 2H) , 2,42 (t, J = 8Hz, 2H) , 2,76 (t, J = = 8Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8Hz, 2H), 7,17-7,32 (m, 3H) 2Hz, 1H) , 7,51-7,65 (m, 2H) , 7,96 (dd, J = 8 EM (BAR) m/e (intensidade rei) 464 (37), 230 (17) . EMAR: Calculado para M+H: 464,2563.

Encontrado: 464,2532. foi desprotegido de -butil-5-fenetil-lH-]-ΙΗ-tetrazole sob a 1 (m, 2H), 1,48-1,51 8Hz, 2H), 2,92 (t, J 2H), 6,92-7,00 (m, , 7,42(dd, J = 8 e e 2Hz, 1H); (25), 207 (100), 178

Exemplo 26

5-r 4'-r(5-buti1-3-feniletil-lH-1,2,4-triazol-l-il)meti ΠΓ1.1'-bi-fenil-2-ill-lH-tetrazole O isómero de movimento mais lento do Exemplo 25 foi desprotegido de modo a obterem-se 1,5 g (77%) de 5-[4'-[[5-butil--3-(2-feniletil)-1H-1, 2,4-triazol-l-il]meti1][1,1'-bifenil]-2--il]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: p.f. 156,0-157,2°C; RMN (CDC13) δ 0,84 (t, J = 8Hz, 3H), 1,19-1,34 (m, 2H), 1,47-1,61 (m, 2H), 2,52 (t, J = 8Hz, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H) , 5,15 (s, 2H) , 6,88 (d, J= 8Hz, 2H) , 7,05-7,11 (m, 4H) , 7,12-7,28 (m, 5H), 7,41 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 464 (83), 230 (22), 207 (92); EMAR: Calculado para M+H: 464,2563.

Encontrado: 464,2560. 230

Exemplo 27

5-buti1-1-Γ2'-(lH-tetrazol-l-il) ΓΙ.Ι'-bifenill-4-ilmetil1-1H--1.2,4-triazole-3-metanainina

Uma amostra de 1,5 g (3,5 mmol) do composto diacetal do Exemplo 24 foi dissolvida em 40 ml de etanol e 40 ml de HCl 3N. A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida ao refluxo durante 50 min, sendo o decurso da reacção seguido por meio de HPLC analítica de fase reversa. 0 solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com solução saturada de bicarbonato de sódio até a camada aquosa ficar básica. A camada aquosa foi acidificada e extraída com uma mistura de acetato de etilo/clo-reto de meti leno. A camada orgânica foi seca (MgS04) e removida in vacuo produzindo 0,96 g de um aldeído bruto: RMN (CDC1 ) 5 0,66 (t, J = 8Hz, 3H), 1,06-1,20 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 2H), 2,53 (t, J = 8HZ, 2H), 5,17 (S, 2H), 6,80-6,95 (m, 4H), 7,17-7,38 (m, 3H), 7,42-7,48 (m, 1H), 9,70 (s, 1H). 231

Sob uma atmosfera estática de de azoto, 0,91 g (2,3 mmol) deste material foi dissolvido em 10 ml de metanol e foram adicionados 1,77 g (23 mmol) de acetato de amónio, seguido por 0,10 g (1,61 mmol) de cianoborato de sáodio. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 3 dias, a HPLC analítica de fase reversa indicou que a reacção estava completa. A purificação foi levada a cabo por meio de cromatografia de fase reversa (Walters Delta Prep 3000) utilizando acetonitrilo a 25/água (0,05% de TFA). 0 solvente proveniente das fracções puras foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em metanol e HCl 3N. Depois de agitação durante 30 min, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi liofilizado a partir de acetonitrilo/água fornecendo 100 mg (10%) de 5-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'--bifenil]-4-ilmetil]1H-1,2,4-triazole-3-metanamina, sob a forma do sal hidrocloreto incolor: RMN (DMS0-dc) <5 0,85 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,22-1,38 (m, 2H) , 1,51-

O -1,64 (m, 2H), 2,77 (t, J= 8Hz, 2H), 4,00-4,09 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,01-7,25 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,48-7,73 (m, 3H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 398 (100), 207 (65), 192 (17); EMAR: Calculado para M+H: 389,2202.

Encontrado: 389,2170. -4

Exemplo 28

5-f 4'-Γ(3-buti i-5-octil-lH-1,2.4-triazol-l-il)metillΓ1.1'-bifeni-Π-2-ίΠ -lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 2,0 g (8,4 mmol) de 3-butil-5-octil-lH-l,2,4-triazole foram acoplados com 5,5 g (8,4 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep 500-A) utilizando acetato de etilo a 25%/hexano produziu 4,5 g (75,4%) de uma mistura de dois isómeros a qual foi dissolvida em 40 ml de água a 10%/ácido acético e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo. A purificação de uma amostra da mistura de produtos isoméricos por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep--3000) utilizando acetonitrilo a 45%/água (0,05% de TFA) durante 30 minutos, seguido por acetonitrilo a 50%/água (0,05% de TFA) forneceu dois isómeros. 0 composto isómero de movimento mais rápido foi dissolvido em base diluída, a água foi acidificada (pH 4-5) com HCl IN, e o produto extraído com acetato de etilo. O acetato de etilo foi seco (MgS04) e removido in vacuo produzindo 233

um sólido o qual foi recristalizado a partir de acetonitrilo de modo a obterem-se 92 mg de 5-(4'-[(3-butil-5-octil-lH-l,2,4-trÍa-zol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: p.f. 136,5-138,0°C; RMN (CDC13) s 0,8 2 (t, J = 8Hz , 3H) , 0,86 (t, J = 8Hz , 3H) , 1,11 -1,33 (m, 12H) , 1, 40-1, , 60 (m, 4H) , 2,27 (t, J = 8Hz , 2H) , 2,44 (t, J = 8Hz , 2H) , 5, 16 (s , 2H) , 6, 87 (d, J = 8HZ , 2H) , 7,07 (d, . J = 8Hz, 2H) , 7,44 (dd, J = 8 e 2Hz , 1H) , 7,50 '-7, 66 (m, 2H) , 7,90 (dd, J = 8 e 2Hz , 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 472 (5), 207 (7); EMAR: Calculado para M+H: 472,3189.

Encontrado: 472,3180.

Exemplo 29

5-Γ 4'-Γí 5-buti1-3-octi1-1H-1,2.4-triazol-l-il)metil1 r1.1'-bife-nill-2-ill-lH-tetrazole O isómero de movimento mais lento do Exemplo 28 foi isolado de uma maneira idêntica e o produto foi liofilizado a partir de acetonitrilo/água de modo a obterem-se 53 mg de 5-[4'--[(5-buti1-3-octil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifeni-1]-2-il]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC1 ) δ 0,83 (t, J = 8Hz, 3H), 0,86 (t, J = 8Hz, 3H), 1,12-1,37 (m, 12H), 1,46-1,63 (m, 4H), 2,35 (t, J = 8Hz, 2H), 2,51 (t, J = SHz, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8Hz, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,51-7,66 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 472 (6), 207 (8); EMAR: Calculado para M+H: 472,3189.

Encontrado: 472,3230.

Exemplo 30

1-Γ r5-butil-l-í2'-(lH-tetrazol-5-il) [1.1'-bifenil1-4-ilmetil]--1H-1,2.4-triazol-3-il1 meti11-1-butanona

Sob uma atmosfera estática de azoto, 30,0 g (150 mmol) de 5-buti1-3-dimetoxi-lH-l,2,4-triazole (do Passo 1 do Exemplo 23) foram adicionados em pequenas porções a 165 mmol de hidreto de sódio em 300 ml de THF anidro; a agitação continuou durante 1 h. A solução do anião foi arrefecida até -10°C (gelo/metanol) e tratada, gota a gota, com Sem-Cl. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água, seco (MgS04), e o solvente foi novamente removido in vacuo. A cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 20%/hexano seguido por acetato de etilo forneceu 13,6 g do isómero de movimento mais rápido sob a forma de um óleo: RMN (CDC13) 5 -0,07 (s, 9H), 0,82-0,92 (m, 5H), 1,26-1,40 (m, 2H), 1,62-1,74 (m, 2H), 2,67 (t, J= 8Hz, 2H), 3,38 (s, 6H), 3,53-3,62 (τη, 2H) , 5,47 (s, 2H) , 5,55 (s, 1H) .

Sob uma atmosfera estática de azoto, 12,6 g (38,2 mmol) do isómero triazole protegido com Sem de movimento mais rápido anteriormente referido foram dissolvidos em 630 ml de THF anidro, arrefecidos até -78°C, e foram adicionados, gota a gota, 45,8 mmol de sec-butil-litio. A solução foi agitada durante 1 h e, em seguida, o anião foi temperado com 4,5 ml (45,8 mmol) de iodeto de n-propilo. A solução foi agitada a -78°C durante 5 h e, em seguida, deixada aquecer até ã temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água, seco (MgS04) e o solvente removido proporcionando 12,4 g de 5-butil-3-(l,1--dimetoxibutano)-1H-1,2,4-triazole protegido com Sem bruto: RMN (CDC13) δ -0,04 (S, 9H), 0,75-0,93 (m, 8H), 0,98-1,11 (m, 2H) , 1,25-1,41 (m, 2H) , 1,62-1,74 (m, 2H) , 1,99-2,08 (m, 2H), 2,68 (t, J = 8Hz, 2H), 3,20 (s, 6H), 3,62 (t, J = 8Hz, 2H), 5,56 (s, 2H).

Uma amostra de 1,0 g (2,7 mmol) do composto dimetoxibu-tilo bruto foi dissolvido em 5 ml de etanol e 5 ml de HC1 3M e agitada ao refluxo durante 2,5 h. 0 solvente foi removido in vacuo proporcionando 560 mg do sal de HCl bruto de 5-butil-3-(l--butanona)-1H-1,2,4-triazole: RMN (DMSO-d-) S 0,83-0,94 (m, 6H), 1,21-1,36 (m, 2H), 1,55-1,75

O (m, 4H), 2,83 (t, J = 8Hz, 2H), 2,97 (t, £ = 8Hz, 2H). O sal de HCl bruto do triazole foi dissolvido em 20 ml

O de metanol recente, foram adicionados crivos moleculares de 3A, e a mistura foi agitada ao refluxo sob azoto de um dia para o outro. A solução foi filtrada através de celite e o solvente foi removido in vacuo 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. 0 solvente foi seco (MgSC>4) e removido in vacuo fornecendo 390 mg de 5-bu-til-3-(l,l-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazole: RMN (CDC13) 5 0,90 (t, J = 8Hz, 3H), 0,99 (t, J = 8Hz, 3H), 1,29-1,46 (m, 2H), 1,66-1,84 (m, 4H), 2,80 (t, J = 8Hz, 2H), 3,06 (t, J = 8Hz, 2H), 3,18 (s, 6H).

Sob uma atmosfera estática de azoto, 380 mg (1,6 mmol) deste material em 5 ml de dimetilformamida (DMF) foram adicionados a 1,9 mmol de hidreto de sódio em 5 ml de DMF; a agitação continuou durante 1 h. A solução do anião foi arrefecida até 0°C e foram adicionados 890 mg (1,6 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3 sob a forma de um sólido. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou--se de um dia para o outro. Foi adicionado metanol (1 ml) para destruir qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido e a DMF foi removida ijn vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e seco (MgS04). O solvente foi removido in vacuo proporcionando 1,2 g de material bruto o qual foi dissolvido em 10 ml de etanol e 10 ml de HCl 3N e agitado ao refluxo durante 2 h. O solvente foi removido in vacuo. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) utilizando acetonitrilo isocrático a 37%/água (0,05% de TFA) durante 40 minutos, seguido por acetonitrilo a 50%/água (0,05% de TFA) forneceu o sal de TFA. O sal foi dissolvido em água básica (pH 9-10), a água foi acidificada até pH 4 com HCl 3N, e o produto foi extraído com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi seco (MgSC>4) e removido in vacuo produzindo um sólido o qual foi recristalizado a partir de acetonitrilo 238

proporcionando 146 mg (21%) de i-[ [5-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5--il)[1,l'-bifenil]-4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]metil]-1-bu-tanona: p.f. 150,5-152,5°C; RMN (CDC13) δ 0,85 (t, J = 8Hz, 3H), 0,96 (t, J = 8HZ, 3H), 1,23-1,39 (m, 2H) , 1,54-1,77 (m, 4H) , 2,67 (t, J = 8Hz, 2H) , 2,97 \U |C| (t, J = 8Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8Hz, 2H), 7,10 (d, = 8Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8Hz, 1H) , 7,43-7,62 (m, 2H) , 7,86 (d, = 8Hz, 1H)/ EM (BAR) m/e (intensidade rei) 430 (6), 207 (12); EMAR: Calculado para M+H: 430,2355.

Encontrado: 430,2404. v

Exemplo 31

N-γΓ5-butil-i-r2'-(lH-tetrazol-5-i1) r1,1'-bifenill-4-ilmetill--1H-1,2.4.-triazol-3-in meti 11 acetamida

Uma amostra de 92,9 mg (0,22 mmol) de hidrocloreto de 5~[4'-[(5-butil-3-metilamina-lh-l,2,4-triazol-l-il)-(1,1'-bife-nil)-2-il]-lH-tetrazole do Exemplo 27 foi dissolvida em 5 ml de água e o pH foi ajustado até 9 com carbonato de potássio 1M (K2CO3). A solução foi arrefecida até 0°C e foram adicionados 0,22 ml de I^CO^ 1M, seguido por 0,22 ml de anidrido acético. Foi adicionada uma quantidade suplementar de K2CC>3, conforme necessário, para manter o pH de 9. Com intervalos de 30 minutos, esta adição foi repetida até a cromatografia analítica de fase reversa mostrar que todo o material de partida tinha sido consumido. 0 pH foi ajustado até três com HCl IN e extraiu-se com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi removido in vacuo e o produto foi liofilizado a partir de acetonitrilo/água proporcionando 36 mg 240

Ν-[[5-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)(l,l'-bifenil]-4-ilmetil]-lH--1,2,4-triazol-3-il]metil]acetamida sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC13) 5 0,80 (t, J = 8Hz , 3H) co cH -1,37 (m, 2H) , 1,47-1,64 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,63 (t, J = 8Hz, 2H) , 4,22 (d, J = 8Hz, 2H) , 5,18 (s, 2H) , 6,95 (d, J = 8Hz , 2H) , 7,04 -7,21 (m, 2H) , 7,44 (d, J = 8Hz, 1H) , 7,50-7,66 (m, 2H) , 7,90 (dd, J = 8e 2Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 431 (42) , 207 ( 100) ; EMAR: Calculado para M+H: 431,2308.

Encontrado: 431,2271.

Exemplo 32

5-Γ4'-Γ(5-buti1-3-meti1-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil1r 1.1'-bifeni-11-2-il1-lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 700 mg (5,0 mmol) de 5-butil-3-metil-lH-l,2,4-triazole foram acoplados com 2,8 g (5,0 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo/tolueno (35:65) produziu 2,75 g (90%) de uma mistura de dois isómeros a qual foi dissolvida em 30 ml de água a 10%/ácido acético e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em base diluída, lavado com tolueno, acidificado até pH 4 com HC1 IN e o produto extraído com acetato de etilo. A purificação da mistura de produtos isoméricos por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) utilizando acetonitrilo isocrático/água (23:77) (0,05% de TFA) forneceu dois isómeros. O composto isómero de movimento mais rápido foi dissolvido em base diluída, acidificado até pH 3-4 e extraído com acetato de etilo. 0 solvente foi seco removido in vacuo; a recristalização a partir de acetonitrilo deu origem a 199 mg (12%) de 5-[ til-lH-1, 2,4-triazol-l-il) metil ] [l,l'-bifenil]-sob a forma de um sólido incolor: p.f. 170,0-170,5°C; RMN (CDC13) 5 0,79 (t, J = 8Hz, 3H), 1,18-1,32 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,49 (t, J = 8Hz, 2H), 5 (d, J = 8Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8Hz, 2H), 7,44 1H), 7,51-7,65 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8 e 2Hz, EM (BAR) m/e (intensidade rei) 374 (100), 235 140 (29) ; EMAR: Calculado para M+H: 374,2093.

Encontrado: 374,2062. 4'"C(5-butil-3-me-2~^-l ] -lH-tetrazole 2H), 1,44-1,56 '15 (s, 2H), 6,87 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) ; (13), 207 (100),

Exemplo 33

5-r 4'-fÍ3-butil-5-meti1-lH-l.2.4-triazol-l-il)metil1Γ1.1'-bife-nill-2-.i 1 1-lH-tetrazole 0 isómero de movimento mais lento do Exemplo 32 foi dissolvido em base diluída, acidificado até pH 3-4 e extraído com acetato de etilo. o solvente foi removido in vacuo e o produto liofilizado a partir de acetonitrilo/água, o que deu origem a 536 mg (33%) de 5-[4'-[(3-butil-5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC13) <5 0,32 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,21-1,35 (m, 2H) , 1,53-1,66 (m, 2H), 2,35 (S, 3H), 2,56 (t, J = 8Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,47-7,63 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 374 (65), 331 (12), 235 (13), 207 (100), 192 (38), 140 (56); EMAR: Calculado para M+H: 374,2093.

Encontrado: 374,2071. ·*

Exemplo 34

f 3-butil-fl-2/-(lH-tetra2ol-5-il) Γ1.1'-bifenill-4-ilmetill-1H--1,2,4-triazo1-5-i11metilcarbamato de 1.1-dimetiletilo

Seguindo o Procedimento Geral A, 6,0 g (25 mmol) de [(5-butil-lH-l,2,4-triazol-3-il) metil]carbamato foram acoplados com 16,4 g (25 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep 500A) utilizando acetato de etilo/hexano (2:3) deu origem 4,29 g (24%) de um isómero de movimento mais rápido: RMN (CDCl 3> ^ 0,94 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,33- 1,46 (m, 2H) , 1,43 (S, 9H) , 1, 66 -1,78 (m, 2H) , 2 ,69 (t, , J = 8Hz, 2H) , 4,26 (d, J = 8Hz, 2H) , 5, 24 (s, 2H) , 6,87 -6 ,93 (τη, , 7H) , 7,01 (d, J = 8Hz, 2H), 7,11 (d, J = ‘ 8Hz, 2H), 7,21- 7, 28 (m, 5H) , 7,30- 7,37 (m, 4H) , 7,42- -7,52 (m, 2H) / 7,94 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) ; e 9 ,74 g (54%) de um isómero de movimento mais lento: RMN (CDC13) δ 0,87 (t, J = 8Hz, 3H), 1,24-1,36 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,57-1,69 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8Hz, 2H), 4,38 (d, J = 8H2, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8Hz, 8H), 7,11 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,21-7,28 (m, 6H) , 7,30-7,37 (m, 4H) , 7,42-7,52 (m, 2H) , 7,91--7,96 (m, 1H). O isómero de movimento mais rápido foi dissolvido em 30 ml de água/ácido acético (1:4) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo: o resíduo foi dissolvido em base diluída e lavado com tolueno. A camada aquosa foi acidificada até pH 3-4 e extraída com acetato de etilo. A recristalização a partir de acetonitrilo deu origem a 2,53 g (83%) de [3-butil-[l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]--4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazol-5-il]metilcarbamato de 1,1-dimetil- et i lo sob a forma de um sólido inco lor: p.f . 144-147 °C; RMN (CDC13) 5 0,88 (t, J = 8Hz, 3H) / 1,22 -i, 45 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H) , 1,54-1, 66 (m, 2H) , 2,56 (t , J = 8HZ, 2H), 4,05 (d, J = 8Hz, 2H) , 5,38 (s , 2H) , 5,50 (S, 1H) / 7, 06 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,45 (dd, J = 8 e 2Hz , 1H) , 7, 50-7,63 (m, 2H) , 7,99 (d, J = 8Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 495 (12) , 395 (38) , 367 (15) , 207 (100), 178 (42); EMAR: Calculado para M+Li: 495,2808.

Encontrado: 495,2771.

Exemplo 35

Γ 5-butil- r 1- r 2 ' - (lH-tetrazol-S-iU Γ1. l/-bifenil1-4-ilir>etin-lH·--1.2.4-triazol-3-illmetilcarbamato de 1,l-dimetiletilo 0 isómero de movimento mais lento do Exemplo 34 foi dissolvido em 70 ml de água/ácido acético (1:4) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido _in vácuo; o resíduo foi dissolvido em base diluída e lavado com tolueno. A camada aquosa foi acidificada até pH 3-4 com HC1 e extraída com acetato de etilo. O acetato de etilo foi seco (MgS04) e removido in vacuo. A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 5,0 g (76%) de [5-butil-[l-[2/--(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazol-3--il]metilcarbamato de 1,l-dimetiletilo sob a forma de um sólido incolor: 247

RMN (CDC1 ) <S 0,77 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,16 -1,30 (m, 2H), 1,40 (S, 9H), 1,42-1,56 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8Hz , 2H), 4,12 (d, J = 8Hz, 2H) , 5,19 (s, 2H) , 5,59 (s, 1H), 6, 94 (d, J = 8Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8 e 2Hz , 1H) , 7,50-7,63 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 495 (29) , 367 (38), 338 (21), 207 (100) , 178 (48) ; EMAR: Calculado para M+Li: 495,2808.

Encontrado: 495,2800. '<4

Exemplo 36

3-butil-l-r2'-flH-tetrazol-5-iUΓ1.1·-bifenill-4-ilmetin-1H--1,2.4-triazole-5-metanamina

Sob azoto, 219 mg (0,45 mmol) de [3-butil-[1-(2'-(1H--tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazol-5-il]-metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo do Exemplo 34 foram suspensos em 10 ml de HC1 4N em dioxano. Depois de 30 minutos, foram adicionados 10 ml de cloreto de metileno. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido in vacuo. A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 201 mg (100%) de 3-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazole sob a forma de um sal hidrocloreto incolor: RMN (CDC13) S 0,82 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,21-1,35 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 2H), 2,72 (t, J = 8Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 389 (55), 207 (100), 192 (39), 178 (26) ; EMAR: Calculado para M+H: 389,2202.

Encontrado: 389,2170. ·*

Exemplo 37

5- Γ 4 ' — Γ f 3-buti 1-í>- (2.2-dietoxietí l) -1H-1.2,4-triazol-l-illmetill-n. i'-bifenin-2-in-lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 4,7 g (19,5 mmol) de 5-butil-3-(2,2-dietoxietil)-1H-1,2,4-triazole foram acoplados com 19,5 g (25 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep 500A) utilizando acetato de etilo/hexano (2:3) deu origem 5,98 g (43% ) de um isómero de mov imento mais rápido: RMN (CDCl3) 5 0,94 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,13 (t, J = 8Hz, 6H), 1,33 -1,48 (m , 2H) , 1,67 -1/ 79 (m, 2H) , 2,70 (t, J = 8Hz, 2H) , 2,94 (d, J = 8Hz, 2H) , 3 ,39- 3,5 1 (m, 2H) , 3 ,63-3,75 (m, 2H) , 4,81 (t, J = 7Hz, 1H) , 5,22 (s, 2H) , 6,87 -6,98 (m, 8H), 7,09 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,21-7, 29 (m, 6H) , 7 ,30-7, 37 (m , 4H), 7,41- 7,52 (m, 2H) , 7,91-7,96 (m, 1H); e 6,3 g (45%) de um isómero de movimento mais lento: RMN (CDC13) δ 0,88 (t, J = 8Hz, 3H), 1,15 (t, J = 1,24-1,37 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8Hz, (d, J = 7Hz, 2H), 3,46-3,60 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 2H), J = 7Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,87-6,95 (m, 8H), 7,10 (d, 2H) , 7,21-7,29 (m, 6H) , 7,31-7,37 (m, 4H) , 7,42-7,53 7Hz 2H) , 5,05 J = (m, 6H) , 3,06 (t, 8Hz, 2H) , 7,90-7,96 (m, 1H). O isómero de movimento mais rápido foi dissolvido em 50 ml de água/ácido acético (4:1) e agitado à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 solvente foi removido in vacuo: o resíduo foi dissolvido em base diluída e lavado com tolueno. A camada aquosa foi arrefecida até 0°C, acidificada até pH 4-5 e extraída com acetato de etilo. A liofilização a partir de aceto-nitrilo/água deu origem a 3,8 g (93%) de 5-[4'-[[3-butil-5-(2,2--dietoxietil)-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]--ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC13) δ 0,80 (t, J = 8Hz, 3H), 1,10 (t, J = 8Hz, 6H), 1,10-1,24 (m, 2H), 1,37-1,49 (m, 2H), 2,31 (t, J = 8Hz, 2H), 2,66 (d, J = 7Hz, 2H), 3,34-3,47 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 2H), 4,75 (t, J = 7Hz, 1H), 5,28 (S, 2H), 6,88 (d, J = 8Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 476 (20), 430 (28), 356 (13), 235 (15), 207 (100), 192 (67); EMAR: Calculado para M+H: 476,2773.

Encontrado: 476,2723. 251

Exemplo 38

5- r 4 ' - r r 5-but i l-3 — ( 2 , 2-dietoxietil) -IH-1.2,4-triazol-l-il lmetil·)-f 1,1' -bi.f enil 1 - 2-ill -lH-tetrazole 6,2 g (8,6 mmol) do isómero de movimento mais rápido do Exemplo 37 foram dissolvidos em 50 ml de água/ácido acético (4:1) e agitados à temperatura ambiente durante 3 dias. o solvente foi removido in vacuo; o resíduo foi dissolvido em base diluida e lavado com tolueno. A camada aquosa foi arrefecida até 0°C, acidificada até pH 4-5 e extraída com acetato de etilo. A liofi-lização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 3,7 g (92%) de 5-[4'-[[5-buti1-3-(2,2-dietoxietil) -líi-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: Ύ 252 RMN (CDC13) 6 0,85 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,09 (t, J = 8Hz, 1,24-1,38 (τη, 2H) , 1,51-1,63 (m, 2H) , 2,55 (t, J = 8Hz, 2H) , (d, J = 7Hz, 2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,54-3,66 (m, 2H), 4,87 J = 7Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8Hz, 2H), 7,12 (d, 8HZ, 2H) , 7,42 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) , 7,50-7,65 (m, 2H) , (dd, J = 8 e 2Hz, 1H)/ EM (BAR) m/e (intensidade rei) 476 (3), 430 (28), 235 (10), (100), 192 (61); EMAR: Calculado para M+H: 476,2773.

Encontrado: 476,2760. 6H) , 2,75 (t, J = 7,97 207

Exemplo 39

5-Γ4'-f(5-butil-3-etil-lH-l.2,4-triazol-l-illmeti 11f1,1'-bife-nill-2-in-lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 770 mg (5 mmol) de 5-butil-3-etil-lH-1,2,4-triazole foram acoplados com 2,8 g (5,0 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) utilizando acetato de etilo/hexano (2:3) deu origem a 2,24 g (72%) de uma mistura de dois isómeros a qual foi dissolvida em 30 ml de ácido acético/água (9:1) e agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. 0 solvente foi removido .in vacuo. o resíduo foi dissolvido em base diluída e lavado com tolueno. A camada aquosa foi acidificada até pH 4 e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram combinados, secos (MgS04) e concentrados in vacuo. A purificação de uma amostra de 600 mg da mistura de produtos isoméricos por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) utilizando acetonitrilo isocrático/água (25:75) (0,05% de TFA) forneceu dois isómeros. O composto isómero de movimento mais rápido foi dissolvido em base diluída, acidificado, extraído com acetato de etilo, seco (MgS04) e o acetato de etilo removido in vacuo. A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 209 mg de 5-[4'-[(5-butil-3-etil--1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC1 3^ 5 0,88 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,33-1,40 (m, 2H) , 1,38 (t, J = 8Hz , 3H) , 1,58 -1,70 (m , 2H) , 2, 67-2,85 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 7,10 (s, 4 H) , 7,41 (dd, J = 8 e 2Hz , 1H), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,86 (dd , J = 8 e 2Hz , 1H) ; EM (BAR) m/e (inte nsidade rei) 388 (58), 207 (100), 192 (35) ; EMAR: Calculado para M+H: 388,2249.

Encontrado: 388,2218, m

Exemplo 40

5-Γ 4'-Γf3-butil-5-etil-lH-l.2.4-triazol-l-il)metil1Γ1.Ι'-bife-nill-2-ill-lH-tetrazole O isómero de movimento mais lento do Exemplo 39 foi dissolvido em base diluída, acidificado até pH 3-4, extraído com acetato de etilo, seco (MgSC>4) , e o acetato de etilo foi removido in vacuo. A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 536 mg de 5-[4'-[(3-butil-5-etil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC13) δ 0,87 (t, J = 8Hz, 3H), 1,16 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,21-1,35 (m, 2H), 1,52-1,65 (m, 2H), 2,50 (t, J= 8Hz, 2H), 2,67 (q, J = 8Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 388 (35), 207 (100), 192 (47); EMAR: Calculado para M+H: 388,2249.

Encontrado: 388,2222.

Exemplo 41

N2-acetil-N-Γr5-butil-l-rr2'-(lH-tetrazol-5-il)Γ1,1'-bifenill-4--illmetill-1H-1.2.4-triazol-3-i 11 meti 11-L-crlutamina , éster de 1.1-dimetiletilo

Sob azoto, 30 ml de TFA foram adicionados, gota a gota, a uma solução de 4,9 g (10 mmol) de (5-butil-[1-[2'-(lH-tetrazol--5-il)[1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]metilcarba-mato de 1,1-dimetiletilo do Exemplo 35 em 30 ml de cloreto de metilenoa -10°C (metanol/gelo). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. O solvente foi removido in vacuo dando origem ao sal de TFA da amina livre. 0 sal de TFA foi dissolvido em 35 ml de DMF anidra juntamente com 8,7 ml (50 ml) de di-isopropil-etil-amina anidra e tratado com 20 mmol do anidrido simétrico do éster de t-butilo do ácido N-Boc-r-glutâmico em 55 ml de DMF anidra. A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A DMF foi removida in vacuo; o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com K2CC>3 1M frio e água. O acetato de etilo foi seco 257

(MgS04) e o solvente removido in vacuo. Sob azoto, foram adicionados, gota a gota, 30 ml de TFA a uma solução deste material em 30 ml de cloreto de metileno a -10°C (metanol/gelo). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de de um dia para o outro. O solvente foi removido in vacuo dando origem ao sal de TFA da amina livre. 0 sal de TFA foi dissolvido em 35 ml de água e arrefecido até 0°C. O pH foi ajustado até nove com K2C03 1M. A solução foi arrefecida até 0°C, foram adicionados 0,94 ml (10 mmol) de anidrido acético, seguido por 5 ml de K2C03 1M, e o pH foi ajustado até 9 com K2C03 adicional. Com intervalos de 30 minutos, esta adição foi repetida até terem sido feitas 5 adições. O pH foi ajustado até 4 com HC1 6N e a solução foi extraída com acetato de etilo. O acetato de etilo foi seco (MgSC>4) e removido ijn vacuo. A purificação por meio de cromato-grafia sobre gel de sílica (Waters Prep 500A) utilizando isopro-panol/ácido acético/clorofórmio (20:5:75) seguido por liofiliza-ção a partir acetonitrilo/água deu origem a 2,5 g (41%) de N2-acetil-N-[(5-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4--il]metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]metil]-L-glutamina, éster de 1,1-dimetiletilo, sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC13) δ 0,89 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,27-1,41 (m, 2H) , 1,52-1,71 (m, 2H) , 1,56 (s, 9H) , 2,00 (s, 3H) , 2,05-2,29 (m, 2H) , 2,31-2,55 (m, 2H), 2,73 (t, J = 8Hz, 2H), 4,48-4,58 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8Hz, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 616 (20), 263 (23), 235 (26), 207 (100) ; EMAR: Calculado para M+H: 616,3360.

Encontrado: 616,3353.

Exemplo 42

5- Γ 4 ' - Γ Γ 3-bu ti l-5- (2-ciclo-hexiletil) -IH-1.2,4-triazol-l-il Itne-till n.l/-bifenin-2-il1 -lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 1,2 g (5 mmol) de 5-butil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazole foram acoplados com 5 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep 500A) utilizando acetato de etilo/hexano (1:3) deu origem a 3,6 g (100%) de uma mistura de dois isômeros a qual foi dissolvida em 50 ml de ácido acético/água (9:1) e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em base diluída e lavado com acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada até pH 4 e extraída com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi removido in vacuo. A purificação de uma pequena amostra da mistura de produtos isomé-ricos por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) utilizando acetonitrilo isocrático/água (41:59) (0,05% de TFA) forneceu dois isômeros. 0 isómero de movimento mais rápido foi dissolvido em base diluída, acidificado até pH 3-4, extraído com acetato de etilo, seco (MgSC>4) removido in vacuo. A liofilização a partir deu origem a 58 mg de 5-[4'-[[3-butil-5-(2 -1,2,4-triazol-l-i1]metil][l,l'-bifenil]-2-i forma de um sólido incolor: RMN (CDC1 ) d 0,78-0,95 (m, 5H), 1,07-1,40 ( 9H), 2,66 (t, J = 8Hz, 2H), 2,78 (t, J = 8Hz 7,10 (q, J = 8Hz, 4H), 7,41 (dd, J = 8 e 2Hz 2H), 7,89 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 470 (45), 236 (33) ; EMAR: Calculado para M+H: 470,3032. e o acetato de etilo de acetonitrilo/água -ciclo-hexiletil)-1H-1]-IH-tetrazole sob a m, 6H), 1,48-1,74 (m, , 2H), 5,24 (s, 2H), , 1H), 7,48-7,63 (m, (35), 207 (100), 192

Exemplo 43

5-Γ4'-ΓΓ 5-butil-3-(2-ciclo-hexileti1)-1H-1,2,4-triazol-l-illme-tillΓΙ,Ι'-bifenill-2-i11-lH-tetrazole 0 isómero de movimento mais lento do Exemplo 42 foi dissolvido em base diluída, acidificado até pH 3-4, extraído com acetato de etilo, seco (MgS04), e o acetato de etilo foi removido An vacuo. A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 29 mg de 5-[4'-[[5-butil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC13) δ 0,95-1,00 (m, 5H), 1,10-1,43 (m, 6H), 1,59-1,77 (m, 9H), 2,83 (t, J = 8Hz, 2H), 2,92 (t, J = 8Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,10-7,18 (m, 4H), 7,40 (dd, J= 8 e 2Hz, 1H), 7,47-7,61 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 470 (35), 236 (33), 207 (100), 192 (33) ; EMAR: Calculado para M+H: 470,3032.

Encontrado: 470,2994. 261

Exemplo 4 4

5-Γ 4'-ΓC5-butil-3-(feniImeti1)-1H-1,2,4-triazol-l-illmeti11-ri,l/-bifenil1-2-ill-lH-tetrazole

Sob azoto, 0,74 g (2,2 mmol) de hidrazida do ácido N2-(4-[(2-cianofenil)fenil]metil]fenil-acético foram dissolvidos em 5 ml de etanol absoluto e tratados com o,20g (2,2 mmol) de iminovalerato de etilo. A reacção foi agitada ao refluxo durante 3 dias. O solvente foi removido in vácuo, foram adicionados 5 ml de xileno e a reacção foi agitada ao refluxo sob azoto durante um período de tempo adicional de 3 dias. O solvente foi removido in vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Chromatatron, placa de 4 mm) utilizando um gradiente por passos de acetato de etilo/clorofórmio deu origem a 410 g (31%) de 5-[4'-[[5-butil-3-(fenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-il]nitrilo: RMN (CDC13) S 0,88 (t, J = 8Hz, 3H), 1,27-1,41 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 2H) , 2,67 (t, J = 8Hz, 2H), 4,06 (s, 2H) , 5,30 (s, 2H), 7,14-7,37 (m, SH) , 7,39-7,50 (m, 3H) , 7,53 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H).

Sob azoto, foram adicionados 230 mg (1/13 mmol) de azeto de trimetil-estanho a uma soluição do nitrilo em 5 ml de xileno. A reacção foi agitada ao refluxo durante 3 dias. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em 10 ml de ácido acético/água (9:1) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em base diluída e lavado com acetato de etilo. A cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) utilizando acetonitrilo/água (35-45:65-55) deu origem ao sal de TFA. O sal foi dissolvido em base diluída, acidificado até pH 3-4, extraído com acetato de etilo, seco (MgSO^) e o acetato de etilo removido in vacuo. A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 182 mg (45%) de 5-[4'-[[5-butil-3-(fenilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il ] met i 1 ] [ 1, 1'-bif eni'1 ]-2-il ]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC1 ) 6 0,84 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,22-1,36 (m, 2H) , 1,51-1,64 (m, 2H), 2,59 (t, J = 8HZ, 2H) , 3,85 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8Hz, 2H), 7,17-7,28 (m, 5H), 7,43 (dd , J = 8 e 2Hz, 1H), 7 ,51-7 ,65 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8 e 2Hz , ih) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 450 (56), 207 (100), 192 (30), 178 (22); EMAR: Calculado para M+H: 450,2406.

Encontrado: 450,2434.

Exemplo 45

5-butil-l-Γ 2'-(lH-tetrazol-5-il) Γ1.1'-bifenill-4-ilmetill-1H--1.2.4-triazole-3-propanol

Seguindo o Procedimento Geral A, 920 mg (5,0 mmol) de 5-butil-lH-l,2,4-triazole-3-propanol foram acoplados com 5,0 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A cromatografia sobre gel de silica (Waters Prep 500A) utilizando isopropanol/clorofõrmio (5:95) deu origem a uma mistura de dois isõmeros puros a qual foi dissolvida em 40 ml de ácido acéti-co/água (9:1) e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 solvente foi removido in vacuo. A purificação de uma parte aliquota por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) utilizando acetonitrilo/água (26:74) (0,05% de TFA) forneceu dois isõmeros. A liofilização do isómero de movimento mais rápido a partir de acetonitrilo/água deu origem a 124 mg de 5-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)(1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H--1,2,4-triazole-3-propanol sob a forma de um sal de TFA incolor: RMN (CDC13) <S 0,71 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,10-1,24 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) , 1,70-1,81 (m, 2H) , 2,49 (t, J = 8Hz, 2H) , 2,60 (t, 8HZ, 2H) , 3,46 (t, J = 6Hz, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 6,92 (q, J = 4H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,40 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,52 (dd 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) to/e (intensidade rei) 418 (100), 207 (48), 184 (10) EMAR: Calculado para M+H: 418,2355.

Encontrado: 418,2370. 1,54 J = 8Hz, J =

Exemplo 46

3-butil-l-r2'-('lH-tetrazol-5-il) Γ1.Ι'-bifenin-1-ilmetill-1H--1,2,4-triazole-5-propanol A liofilização do isómero de movimento mais lento do Exemplo 45 deu origem a 114 mg de 3-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5--il)[1,1'-bifeni1]-4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazole-5-propanol sob a forma de um sal de TFA incolor: RMN (CDC13) 5 0,75 (t, J = 8Hz, 3H), 1,13-1,27 (m, 2H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 2H), 2,52 (t, J = 8Hz, 2H), 2,66 (t, J = 8Hz, 2H), 3,39 (t, J = 6Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,94 (s, 4H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,40 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 418 (100), 207 (30); EMAR: Calculado para M+H: 418,2355.

Encontrado: 418,2344.

Exemplo 47

5 — r 4'-Γr 5-butil-3-(difluorometil)-1H-1.2.4-triazol-l-illmetill-íl.l' -b.jf eni 11-2-ill -lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 470 mg (2,7 mmol) de 5-butil-3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazole foram acoplados com 2,7 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep 3000) utilizando acetonitrilo/água (36:64) (0,05% de TFA) deu origem a dois isómeros. O isómero de movimento mais rápido foi dissolvido em base diluída, acidificado até pH 3-4, extraído com acetato de etilo, seco (MgSC>4) e o acetato de etilo foi removido in vacuo. A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 471 mg de 5-[4,-[(5-butil-3--(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil](1,1'-bifenil]-2--il]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC1 ) 5 (m, 2H), 2,72 1H), 7,12 (d, 8 e 2Hz, 1H), EM (BAR) m/e 192 (57) ; 0,83 (t, J = 8HZ, 3H), 1,28-1,43 (t, J = 8HZ, 2H), 5,32 (s, 2H), J = 8Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8Hz, 7,51-7,65 (m, 2H), 8,00 (dd, J= (intensidade rei) 410 (45), 235 EMAR: Calculado para M+H: 410,1905.

Encontrado: 410,1903. (m, 2H), 1,60-1,73 6,61 (t, J = 54Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); (55), 207 (100),

Exemplo 48

5-Γ4'-ΓΓ 3-butil-5-fdifluorometil)-1H-1.2.4-trjazol-l-illmetin-ΓΙ.Ι'-bifenin - 2-il 1 - lH-tetrazole O isómero de movimento mais lento do Exemplo 47 foi dissolvido em base diluída, acidificado, extraído com acetato de etilo, seco (MgSC>4) e o acetato de etilo foi removido in vacuo. A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 104 mg (6%) de 5-[4' -[ ( 3-butil-5- (dif luorometil) -lij-l, 2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC13) 5 0,91 (t, J = 8Hz, 3H), 1,25-1,41 (m, 2H), 1,60-1,73 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,81 (t, J = 52Hz,

1H), 7,20 (d, J = 8Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8HZ, 2H), 7,43 (dd, J 8 e 2Hz, 1H), 7,52-7,65 (m, 2H), 8,10 (dd, 1 = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 410 (87), 235 (100), 207 (83); EMAR: Calculado para M+H: 410,1905.

Encontrado: 410,1903.

Exemplo 49 Ο

6-tauti1-1-r2/-(lH-tetrazol-5-il)Γ11/-bifenil1-4-ilmetil1-1H--1,2.4-tria2ole-3-carboxaldeldo

Uma amostra de 92 mg de 5-[4'-([5-butil-3-(dimetoxime-til)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazo-le do Exemplo 47 foi dissolvida em 20 ml de etanol e 2 ml de HCl 3N. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O solvente foi removido in vacuo. A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 74 mg (81%) de 5-butil-i-[2'--(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazole-3-carboxaldeído sob a forma de um sal hidrocloretro incolor: RMN (CDC13) δ 0,89 (t, J = 8Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H) , 2,78 (t, J = 8Hz, 2H) , 5,38 (S, 2H) , 7,17 (q, J = 8Hz, 4H), 7,40 (d, J = 8Hz, 1H), 7,50-7,64 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 388 (36), 235 (42), 207 (100), 192 (50) ; EMAR: Calculado para M+Li: 395,2046.

Encontrado: 395,2049.

Exemplo 50

5-Γ4 ' -f f5-butil-3-(fenilacetil)-1H-1.2.4-triazol-l-il1 meti11-ri.l;-bifenin-2-in -lH-tetrazole

Sob azoto, foram adicionados, gota a gota, 7,3 mmol de sec-butil-lítio a 2,0 g (86,1 mmol) do 5-butil-3-(dimetoximetil)--lfí-1,2,4-triazole protegido com Sem, do Exemplo 30, em 100 ml de THF anidra a -78°C. A reacção foi agitada durante 1 h e, em seguida, temperada com 0,87 ml (7,3 mmol) de brometo de benzilo. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. O THF foi removido in vácuo; o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água e seco (MgSO^). O cloreto de metileno foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de metanol e 10 ml de HC1 3M e agitadoao refluxo durante 2,5 h. Os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e seco (MgS04). A cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep 500A) utilizando acetato de etilo/hexano (35:65) deu origem a 460 mg (31%) de 5-butil-3-(fenilacetil)-1H-1,2,4-triazole: RMN (CDC13) δ 0,92 (t, J = 8Hz, 3H), 1,31-1,55 (m, 2H), 1,70-1,83 (m, 2H) , 2,38 (t, J = 8Hz, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 7,21-7,38 (m, 5H) .

Seguindo o Procedimento Geral A, 440 mg (1,8 mraol) deste material foi feito reagir com 1,8 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo l do Exemplo 3. o produto bruto foi dissolvido em 10 ml de ácido acético/água (9:1) e agitado à temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi removido in vacuo. o resíduo dissolvido em base diluída e lavado com tolueno. A água foi acidificada e extraiu-se com acetato de etilo. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep 3000) utilizando acetonitrilo/água (45:55) deu origem 50 mg de (5%) de 5-[4'-[[5-butil-3-(fenilacetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sal de TFA incolor: RMN (DMSO-dg) 6 0,86 (t, J = 8Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 2H), 1,52- -1,65 (m, 2H), 2,80 (t, J = 8Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8Hz, 2H), 7,23-7,35 (m, 5H), 7,52-7,63 (m, 2H), 7,65-7,74 (m, 2H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 478 (100), 244 (8), 235 (8), 207 (34), 192 (12); EMAR: Calculado para M+H: 478,2355.

Encontrado: 478,2414.

Exemplo 51

5-Γ4/-Γ Γ 5-buti 1-3-(1,1-difluoro-2-feniletill -1H-1.2.4-triazol-l--i 11 meti 1.1 Γ1,1' -bifenill -1-ill -lH-tetrazole

Sob azoto, 8,5 g (48 mmol) de 5-butil-3-(difluorome-til)-1H-1,2,4-triazole do Exemplo 47 foram adicionados em porções a 53 mmol de hidreto de sódio em 85 ml THF anidro; a agitação continuou durante 1 h. A solução do anião foi arrefecida até 0eC e tratada, gota a gota, com 8,9 ml (50 mmol) de Sem-Cl. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. 0 THF foi removido in vacuo. o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com 'água, e seco (MgS04). A purificaçãopor meio de cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo/hexano (1:9) deu origem a 4,9 g (34%) do triazole protegido com Sem, sob a forma de um óleo: 273

RMN (CDC13) 5 -0,04 (s, 9H), 0,86-0,95 (m, 5H), 1,39-1,43 (m, 2H) , 1,65-1,76 (m, 2H) , 2,71 (t, J = 8H2, 2H) , 3,62 (t, J = 8Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,82 (t, J = 52Hz, 1H).

Sob azoto, foram adicionados, gota a gota, 14,2 nunol de sec-butil-lítio a 3,6 g (11,8 mmol) do triazole protegido com Sem em 200 ml de THF anidro a -78°C. A reacção foi deixada a agitar durante 1 h antes da adição de 1,7 ml (14,2 mmol) de brometo de benzilo. Depois de agitação a -78°C durante 2 h, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. O solvente foi removido in vacuo; o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água e seco (MgSC>4) . A cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep 500A) utilizando acetato de etilo/hexano (5:95) deu origem a 600 mg (10%) de 5-buti1-3-(1,l-difluoro-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazole: RMN (CDC1 ) í -0,04 (s, 9H), 0,85 (t, J = 8Hz, 2H), 0,94 (t, J = 8Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 2,73 (t, J=8Hz, 2H), 3,54 (t, J = 8Hz, 2H), 3,70 (t, J = 16Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,21-7,31 (m, 5H). O triazole protegido com Sem foi dissolvido em 5 ml de etanol e 5 ml de HCl 3M e deixado a agitar ao refluxo durante 3 h. O etanol foi removido in vacuo e o pH ajustado até nove com hidróxido de sódio diluído. A solução resultante foi extraída com cloreto de metileno; os extractos foram combinados, secos (MgS04), e concentrados in vacuo de modo a proporcionar o 5-bu-til-3-(1,l-difluoro-2-fenetil-lH-1,2,4-triazole. Seguindo o Procedimento Geral A, 1,4 mmol deste material foram acoplados com 1,4 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. 0 produto bruto foi dissolvido em 10 ml de ácido acético/água (9:1) e agitado à temperatura ambiente durante 3 dias. o solvente foi removido in vacuo. o resíduo foi 274 274

dissolvido em base diluída e lavado com tolueno. A água foi acidificada até pH 3-4, extraída com acetato de etilo, e seca (MgS04). A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep 3000) utilizando acetonitrilo/água (47:53) (0,05% de TFA) deu origem ao sal de TFA. O sal foi dissolvido em base diluída, acidificado até pH 3-4, extraído com acetato de etilo, e seco (MgS04). A liofilização a partir de acetonitrilo/água deu origem a 290 mg de 5-[4'-[[5-butil-3-(1,l-difluoro-2--feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-1H--tetrazole: RMN (CDCl 3> 5 0,86 (t, J = 8Hz , 3H) , 1,21-1,36 (m, 2H) , 1,54- 1,68 (m, 2H) , 2 , 64 (t, J = 8Hz, 2H) , 3,57 (t, J = 1 6Hz, 2H) , 5,23 (S, 2H) , 6,92 (d, J = 8Hz, 2H) ,· 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,16- 7,25 (m, 5H) , 7,39 (dd , J = 8 e 2Hz , 1H) , 7,50-7,65 (m, 2H) , 7,99 (dd, J = 8 e 2Hz , 1H) ; EM (BAR) m/ e (intensidade rei) 500 (100), 266 (6) , 235 (8) , 207 (25), 192 (8); EMAR: Calculado para M+H: 500,2374.

Encontrado: 500,2358. m - v

Exemplo 52

Ácido_5-butil-i-f27 -flH-tetrazol-5-il)Γ1.1'-bifenil1-4-ilmetil1- ~1H-1.2,4.-triazole-3-carboxí lico

Uma amostra de 3,36 g (7,1 mmol) de 5-(4'-[[5-butil-3--(2,2-detoxietil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil](1,1'-bifenil]-2--il]-ΙΗ-tetrazole do Exemplo 38 foi dissolvida em 15 ml de etanol e 15 ml de HC1 3M. A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida ao refluxo durante 2 h. 0 solvente foi removido in vacuo. o resíduo dissolvido em 15 ml de THF e 15 ml de HC1 3M e agitado durante 3 dias à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo. o resíduo dissolvido em base diluída, acidificado e extraído com acetato de etilo e cloreto de metileno. Os solventes foram combinados e secos (MgS04). Os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 70 ml de acetona e 35 ml de água. Foi adicionado permanganato de potássio em 4 porções iguais de 190 ml, depois de cada porção precedente ter reagido. A mistura foi filtrada através de celite e o solvente removido in vacuo. A purificação 276

por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep 3000) deu origem a 88 mg (7%) de ácido 5-butil-l-[2'-(lH-tetra-zol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazole-3-carboxíli-co, sob a forma do sla de TFA incolor, depois de liofilização a partir de acetonitrilo/água: RMN (DMSO-dg) δ 0,85 (t, J = 8Hz, 3H), 1,23-1,38 (m, 2H), 1,52- -1,62 (m, 2H), 2,78 (t, J = 8Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,13 (q, J = 8Hz, 4H) , 7,51-7,62 (m, 2H) , 7,64-7,73 (m, 2H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 404 (100), 235 (20), 207 (91), 192 (24) ; EMAR: Calculado para M+H: 404,1835.

Encontrado: 404,1882.

Exemplo 53

5-Γ4 ' - r ( 5-butil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metill η r i ' -bifenill -2-il) --lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 630 mg (5 mmol) de 3-butil-iH-i,2,4-triazole foram feitos reagir com 5 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3, de modo a obterem-se 2,3 g (76%) de uma mistura dos dois isómeros. A desprotecção do isómero mais rápido proporcionou o 5-[4'-[(5-bu-til-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazo-le: RMN (CDC1 ) 5 0,87 (t, J = 8Hz, 3H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 2H), 2,72 (t, J = 8Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,09 (d, J * 8Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,52--7,66 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 360 (88), 235 (20), 207 (100), 192 (31), 178 (22); EMAR: Calculado para M+H: 360,1936.

Encontrado: 360,1938.

Exemplo 54

5-Γ 4'-f(3-butil-lH-1,2,4-triazol-l-il) meti 11fl,l/-bifenil1-2-in--lH-tetrazole 0 isómero de movimento mais lento do Exemplo 53 foi desprotegido de modo a proporcionar o 5-[4'-[(3-butil-lH-1,2,4--triazol-l-il)metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole: RMN (CDC13) S 0,74 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,19-1,33 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 2H) , 2,55 (t, J = 8Hz, 2H) , 5,23 (s, 2H) , 7,10 (q, J = 8Hz, 4H) , 7,44 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) , 7,50-7,64 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 8,02 (s, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 360 (84), 235 (18), 207 (100), 192 (26), 178 (16), 126 (22); EMAR: Calculado para M+H: 360,1936.

Encontrado: 360,1971.

Exemplo 55

5-Γ4'-Γ (3-butil-5- (tr iciclof 3,3 , l3'7 1 dec-l-il 1 -1H-1.2.4-triazn1 --1-il) metil 1 Γ1. l'-bifenin-2-in -lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 1,3 g (5,0 mmol) de 5-butil-3-adamantil-lH-l,2,4-triazole foram feitos reagir com 5,0 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3, de modo a obterem-se 2,94 g (72%) de uma mistura dos dois isómeros. A desprotecção do isómero de movimento mais rápido proporcionou o 5-[4'-[[3-buti1-5-(triciclo[3. 3.1.13‘7]dec-l-il]--1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole: RMN (CDClj) <5 0,90 (t, J = 8Hz, 3H), 1,27-1,41 (m, 2H), 1,42-1,55 (m, 3H), 1,58-1,73 (m, 5H) , 1,76-1,91 (m, 9H) , 2,28-2,43 (m, 2H) , 5,42 (s, 2H), 6,72-6,83 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8HZ, 2H), 7,45-7,66 (m, 3H), 7,88 (t, J = 8Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 494 (100), 260 (37), 207 (74), 178 (22) ; EMAR: Calculado para M+H: 494,3032.

Encontrado: 494,3014.

Exemplo 56

5-Γ4 ' -Γ (5-but i 1-3 - ítriciclon^.l.l3'7 1dec-l-il 1 -1H-1.2.4-tria-zol-l-il) meti 11 Γ1, l'-bifenin-2-in -lH-tetrazole O isómero de movimento mais lento do Exemplo 55 foi desprotegido de modo a proporcionar o 5-[4'-[[5-butil-3-(triciclo [3.3.1.1.3'7] -dec-l-ll]-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bi-fenil]-2-il]-lH-tetrazole: 2H), 1,52-1,71 2H), 5,22 (s, 7,42 (dd, J = 2Hz, 1H); 260 (24), 207 RMN (CDC13) <S 0,87 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,31-1,47 (m, (m, 9H), 1,78 (S, 7H), 1,88 (s, 3H), 2,20-2,35 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8Hz, 2H), 8 e 2Hz, 1H), 7,49-7,63 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8 e EM (BAR) m/e (intensidade rei) 494 (73), 451 (10), (66), 178 (21); EMAR: Calculado para M+H: 494,3032.

Encontrado: 494,3026.

Exemplo 57

5-f 4/-f r 3-buti1-5-(3-ciclo-hexilpropil)-1H-1.2.4-triazol-l-il1meti 11 fl.l/-bifenin-2-il1 -lH-tetra2ole

Seguindo o Procedimento Geral A, 1,25 g (5 mmol) de 5-butil-3-(3-ciclo-hexilpropil)-1H-1,2,4-triazole foram feitos reagir com 5 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3, de modo a obterem-se 3,1 g (85%) de uma mistura dos dois isómeros. A desprotecção do isómero de movimento mais rápido proporcionou o 5-[4'-([3-buti1-5-(3-ciclo-hexilpropil)-1H-1,2,4--triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lE-tetrazole: RMN (CDC13) δ 0,73-0,92 (m, 2H) , 0,87 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,06-1,21 (m, 6H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,53-1,71 (m, 9H), 2,51 (t, J= 8HZ, 2H), 2,61 (t, J = 8Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,51-7,64 (m, 2H) , 7,94 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 484 (83), 250 (38), 207 (100), 178 (25); EMAR: Calculado para M+H: 484,3189.

Encontrado: 484,3223.

Exemplo 58

5-f4 ' - Γ f5-butil-3-(3-ciclo-hexilpropil·)-1H-1,2,4-trjazol-l-illme-tilln,l'-bifenil1-2-ill-lH-tetrazole 0 isómero de movimento mais lento do Exemplo 57 foi desprotegido de modo a proporcionar o 5-[4'-[[5-butil-3-(3-ciclo--hexilpropil)-1H-1,2,4-triazol-l-iljmetil][l,l'-bifenil]-2-il]--ΙΗ-tetrazole: RMN (CDC13) 5 0,74-0,90 (m, 2H), 0,83 (t, J= 8Hz, 3H), 1,05-1,22 (m, 6H), 1,23-1,35 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 9H), 2,40 (t, J= 8Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8 e 2Hz, 2H), 7,50-7,64 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 8 e 2Hz, 2H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 484 (65), 250 (26), 207 (100), 178 (18) ; EMAR: Calculado para M+H: 484,3189.

Encontrado: 484,3181.

Exemplo 59

5-Γ4'-ΓΓ 5-buti1-3-(fluorometil)-1H-1,2.4-triazol-l-illmetill-ri,l/-bifenil]-2-il1-lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 790 mg (5,0 mmol) de 5-butil-3-(fluorometil)-1H-1,2,4-triazole foram feitos reagir com 5 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3, de modo a obterem-se 1,3 g (42%) de uma mistura dos dois isõmeros. A desprotecção do isómero de movimento mais rápido proporcionou o 5-[4'-([5-butil-3-(fluorometil)-1H-1,2,4-triazol- -1- il]metil][] L,l' -bifenil] -2-il] -1H- tetra zole: RMN (CDC13) s 0,86 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,26 -1,40 (m, 2H) , 1,56 -1,69 (m, 2H), 2,67 (t, J = 8Hz, 2H) , 5,16 (s, 1H), 5,27 (s, 2H) , 5,32 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,43 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,52 -7,65 (m, 2H) , 7,99 (dd, J = 8 e 2ΗΖ, 1H) ; EM (BAR) m/e | (intensidade rei) 3 92 ( 100) , 235 (22) , 207 (66) , 192 (18 ), 178 (14) ; EMAR: Calculado para M+H: 392,1999.

Encontrado: 392,1932.

Exemplo 60

5-Γ4/-Γ f3-butil-5-(fluorometil)-1H-1.2,4-triazol-l-inmetin -ri.l/-bifenin-2-ill - lH-tetrazole O isómero de movimento mais lento do Exemplo 59 foi desprotegido de modo a proporcionar o 5-[4'-[[3-butil-5-(fluorometil) -1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lg-tetra-zole: RMN (CDC13) S 0,89 (t, J = 8Hz, 3H) , 1,24-1,40 (m, 2H), 1,59 (m, 2H) , 2,65 (t, J = 8Hz, 2H) , 5,38 (s, 3H) , 5,55 (s, 1H) , 7,21 (s, 4H), 7,43 (d, J = 8Hz, 1H), 7,51-7,65 (m, 2H), 8,05 (d, J - 8Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 392 (90), 235 (56), 207 (100), 192 (51), 178 (24); EMAR: Calculado para M+H: 392,1999.

Encontrado: 392,1944.

Exemplo 61

5-Γ 4'-ΓΓ 3-buti1-5-ítriciclor3.3.1.I3'71dec-l-ilmetil1-1H-1.2.4--triazole-1-il1 meti 11íl,l'-bifenil1-2-il1-lH-tetrazole .Seguindo o Procedimento Geral A, 1,4 g (5,0 mmol) de 5-butil-3-adamantil-lH-l,2,4-triazole foram feitos reagir com 5,0 mmol do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3, de modo a obter uma mistura dos dois isómeros. A desprotecção do isómero de movimento mais rápido proporcionou o 5-[4'-[[3-buti1-5-(triciclo[3.3.1.13 *7]dec-l-il)metil]-1H-1,2,4--triazol-l-il)metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole: RMN (CDC13) δ 0,84 (t, J = 8Hz, 3H), 1,16-1,30 (m, 2H) , 1,41 (s, 6H) , 1,44-1,56 (m, 5H) , 1,65 (d, J= 12Hz, 3H) , 1,92 (s, 3H), 2,18 (S, 2H), 2,30 (t, J = 8Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8HZ, 1H), 7,52 (m, 2H) , 7,85 (dd, j2 = 8 e 2Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 508 (45), 274 (25), 207 (100), 192 (31) ; EMAR: Calculado para M+H: 508,3189.

Encontrado: 508,3162.

Exemplo 62

5— Γ 4 * — Γ Γ 5-butil-3- ('triciclor3.3.1.13'71 dec-l-ilmetil 1 -1H-1.2.4--trjazol-l-illmeti11ri.l'-bifenil1-2-il1-lH-tetrazole 0 isómero de movimento mais lento do Exemplo 61 foi desprotegido de modo a proporcionar o 5-[4'-[[5-butil-3-(triciclo [3.3.1.I3’7]dec-l-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil](1,1-'-bifenil]— 2 — i1]-lH-tetrazole: RMN (CDC13) δ 0,85 (t, J= 8Hz, 3H), 1,21-1,37 (m, 8H), 1,44-1,58 (m, 5H), 1,62 (d, J = 10Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,07 (s, 2H), 2,49 (t, J = 8Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,52-7,65 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 508 (42), 274 (22), 207 (100), 192 (34); EMAR: Calculado para M+H: 508,3189.

Encontrado: 508,3142.

Exemplo 63

Ácido 5-butil-1-í2'-(lH-tetrazol-5-il)ΓΙ.Ι'-bifenin-4-ilmetil --1H-1,2,4-triazole-3-propanoico

Uma amostra de 2,18 g da mistura dos dois isómeros do Exemplo 45, foi oxidada até aos aldeídos correspondentes com cloreto de oxalilo/dimetilsulfóxido e subsequentemente oxidadaaté aos ácidos com permanganato de potássio de modo a obterem-se 1,8 g de uma mistura dos dois isómeros propanoicos. A desprotec-ção do isómero de movimento mais rápido proporcionou o ácido 5-buti1-1-[2'-(lH-tetrazol-5-il][1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H--1,2,4-triazole-3-propanoico: RMN (CDC13) 6 0,99 (t, J = 8Hz, 3H), 1,28-1,43 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 4H), 2,94 (t, J = 6Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,04-7,14 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,50 (dt, J * 8 e 2Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8 e 2HZ, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 432 (89), 389 (15), 237 (36), 198 (100) ; EMAR: Calculado para M+H: 432,2148.

Encontrado: 432,2216. 288

Exemplo 64

N

Acido 3-butil-l-r2/-flH-tetrazol-5-il^Γ1.1·-bifenil1-4-ilme -1H-1,2,4-triazole-5-propanoico O isómero de movimento mais lento do Exemplo 63 desprotegido de modo a proporcionar o ácido 3-butil-1-[2' -tetrazol-5-il][1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazole-5 panoico: RMN (CDC13) S 0,92 (t, J= 8Hz, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,65 ,g| (m, 2H), 2,70 (t, J = 8Hz, 2H), 2,84-2,91 (m, 2H), 2,93-3,00 2H), 5,40 (s, 2H), 7,20 (d, J = 8Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8Hz, 7,37-7,42 (m, 1H) , 7,51-7,62 (m, 2H) , 8,30-8,36 (m, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 432 (100), 198 (45); EMAR: Calculado para M+H: 432,2148.

Encontrado: 432,2214. iilt foi (1H- pro- 1,78 (m, 2H) , 289

5-Γ 4'-Γ(3-butil-5-ciclo-hexil-lH-l,2.4-triazol-l-il) metil1Γ1.1'-bifenin-2-in -iH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 2,07 mg (10 mmol) de 3-butil-5-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazole foram feitos reagir com 6,5 g (11,8 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3, de modo a obterem-se 6,3 g (9,2 mmol) de uma mistura dos dois isómeros. A desprotecção do isómero de movimento mais rápido proporcionou 33 mg do 5-(4'-[(3-butil-5-ciclo-hexil--1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: p.f. 157,5-159,5°C; RMN (CDC13) 6 0,87 (t, J = 7Hz, 3H), 1,11-1,36 (m, 6H), 1,45-1,70 (m, 6H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,50 (t, J « 7Hz, 2H), 2,64-2,78 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 5 e 1Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 5 e 1Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 5 e 1Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 5 e 1Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 442 (100), 414 (10), 399 (20), 235 (8), 207 (65), 192 (18). ΐ

Exemplo 66

5-Γ 4'-Γ(5-buti1-3-ciclo-hexil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil1Γ1.1' --bifenil1 — 2 — i11-lH-tetrazole O isómero de movimento mais lento do Exemplo 65 foi desprotegido de modo a proporcionar 135 mg do 5-[4'-[(5-butil-3--ciclo-hexil-iH-i,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]--ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: p.f. 125-127°C; RMN (CDC13 ) δ 0,85 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,12-1,40 (m, J = 8Hz, 8H) , 1,52 -1,75 (m, J = 8Hz , 4H), 1,81 (d, J = 8Hz, 2H), 2,50 (t, J = 8HZ, 3H) , 5,20 (s, 2H) , 6,94 (d, J = 8Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,42 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,50 -7,64 (m, J = 8Hz, 2H) , 7,88 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 442 (100), 414 (10), 399 (20), (10), 207 (75), 192 (17). 235

Exemplo 67

3-butil-Γ1-Γ 2'-(lH-tetrazol-5-il)Γ1.1'-bifenill-4-ilmetill-1H--1.2.4-triazol-5-i1]propilcarbamato de 1.1-dimetiletilo

Seguindo o Procedimento Geral A, 6,0 g (20 mmol) de 3--butil-5-(N-B0C-3-aminopropil)-1H-1,2,4-triazole foram feitos reagir com 13,1 g (24 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A desprotecção do isómero de movimento mais rápido deu origem a 3,52 g (33%) do 3-butil-[l-(2'-(lH-tetrazol--5-il)[1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H-1,2,4-triazol-5-íl]propilcarbamato de 1,1-dimetiletilo sob a forma de um sólido incolor: RMN (DMS0-d6) δ 0,88 (t, J= 8Hz, 3H), 1,22-1,34 (m, J= 8Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,54-1,66 (m, J = 7Hz, 2H), 1,66-1,78 (m, J -7Hz, 2H) , 2,5 (t, J = 8Hz, 2H) , 2,67 (t, J = 8Hz, 2H) , 2,96 (q, jl = 8Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,55 (q, J = 8Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8Hz, 2H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 517 (60), 489 (10), 461 (10), 439 (10), 417 (23), 389 (18), 357 (8), 323 (8), 305 (15), 283 (80), 227 (70), 207 (100), 183 (65); EMAR: Calculado para M+H: 517,3039.

Encontrado: 517,3001. 292

Exemplo 68

5-butil-f1-Γ 2'-(lH-tetrazol-5-il) ΓΙ,Ι'-bifenin-4-ilmeti11-1H--12.4-triazol-3-i11propilcarbamato de 1,l-dimetiletilo 0 isómero de movimento mais lento do Exemplo 67 foi desprotegido de modo a proporcionar 3,43 g (33%) de 5-butil-[l--[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-ilmetil]-1H- 1,2,4-tria- zol-3-il]propilcarbamato de 1,1-dimetiletilo sob a forma de um sólido incolor: m RMN (DMSO-dg) <S 0,84 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,29 (q, J = 8HZ, 2H) , 1,38 (s, 9H), 1,48-1,59 (m, J = 8Hz, 2H), 1,72 (t, J = 8Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7HZ, 2H), 2,67 (t, J = 8Hz, 2H), 2,97 (q, J = 8Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,50 (d, J = 8Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8Hz, 1H), 7,61-7,68 (m, J = 7Hz, 2H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 517 (40), 439 (10), 417 (40), 390 (20), 357 (10), 207 (100), 192 (40); EMAR: Calculado para M+H: 517,3039.

Encontrado: 517,3014. Ϊ

Exemplo 69

5-Γ4'-ίΓ3-(1,1,2,2,2-pentafluoroeti1)-5-butil-lH-1.2.4-triazol--l-illmetill f 1, l'-bifenin-2-in -lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 1,21 g (5,0 mmol) de 3-perfluoroetil-5-butil-lH-l,2,4-triazole foram feitos reagir com 3,2 g (5,7 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A desprotecção proporcionou 409 mg do 5-[4'-([3--(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-5-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole sob a forma de um óleo incolor: RMN (CDC13) 5 0,90 (t, J = 7Hz, 3H), 1,36 (q, J = 7Hz, 2H), 1,67 (t, J = 7HZ, 2H), 2,78 (t, J = 7Hz, 2H), 5,38 (S, 2H), 7,18 (s, 4H), 7,42 (d, J = 8Hz, 1H), 7,51-7,67 (m, J = 8Hz, 2H) 7,98 (d, J = 8Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 478 (40), 452 (15), 235 (90), 207 (100), 178 (40), 152 (35); EMAR: Calculado para M+H: 478,1778.

Encontrado: 478,1807.

Exemplo 70

C3F7(n)

5-Γ4'-f [3-(1,1,2,2,3,3,3-heotaf luoroprooil^ -5-butil-lH-l, 2.4-tri-azol-l-in meti 11f1.1'-bifenill-2-ill-lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 1,46 g (5,0 mmol) de 5-butil-3-perfluoropropil-lH-l,2,4-triazole foram feitos reagir com 3,20 g (5,7 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo l do Exemplo 3. A desprotecção proporcionou 210 mg do 5-[4'-[[3-(l,i,2,2,3,3,3-heptafluoroetil)-5-butil-lH-l,2,4-triaz-ol-l-iljmetil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um óleo incolor: RMN (CDC13) 5 0,90 (t, J = 7HZ, 3H), 1,36 (q, J = 8Hz, 2H), 1,63-1,75 (m, J = 8HZ, 2H), 2,78 (t, J = 8Hz, 2H), 5,40 (S, 2H), 7,20 (q, J = 7Hz, 4H), 7,42 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) 7,52-7,65 (m, J = 8ΗΖ, 2H), 8,04 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 528 (35), 502 (15), 294 (12), 235 (90), 207 (100), 136 (15); EMAR: Calculado para M+H: 528,1747.

Encontrado: 528,1701.

Exemplo 71

5-Γ4'-ΓΓ 3-buti1 — 5 —(3-aminopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-ilImetill-Γ1, l/-bifenin-2-il1 -lH-tetrazole

Sob uma atmosfera estática de azoto 2,40 g (4,7 mmol) de 5-[4'-[[3-butil-5-(N-BOC-3-aminopropi1)-1H-1,2,4-triazol-l--il]meti1](l,1'-bifeni1]-2-i1]-lH-tetrazole do Exemplo 67 foram dissolvidos em 30 ml de HCl 4N em dioxano à temperatura ambiente e deixados a agitar de um dia para o outro. Os solventes foram removidos in vacuo. o resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado proporcionando 2,08 g (98%) de 5-[4'-[[3-butil-5-(3-ami-nopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil][1,1'-bifenil]—2 — i1]-lH-te-trazole sob a forma do sal hidrocloreto: RMN (DMSO-d6) <S 0,88 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,25-1,39 (m, 2H) , 1,57- -1,69 (m, 2H) , 1,92-2,40 (m, 2H) , 2,62 (t, J = 7Hz, 2H) , 2,89 (q, J = 8Hz, 2H), 2,98 (t, J = 8Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,66 (S, 1H), 7,70 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 8,10 (sl, 2H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 417 (38), 389 (10), 357 (10), 207 (100), 166 (50), 139 (10), 115 (10); EMAR: Calculado para M+H: 417,2515.

Encontrado: 417,2563.

Exemplo 72

5-Γ4'-Γ Γ3 - (3-aminopropil) -5-butil-lH-l. 2.4-triazol-l-inmetin-ri.l'-bifenil1-2-il1-lH-tetrazole

Sob uma atmosfera estática de azoto 2,30 g (4,5 mmol) de 5-[4'-[(3 -(N-B0C-3-aminopropil)-5-butil-iH-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole do Exemplo 68 foram dissolvidos em 30 ml de HC1 4N em dioxano à temperatura ambiente e deixados a agitar de um dia para o outro. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado proporcionando 1,99 g (98%) de 5-[4'-[[3-(3-aminopro-pil)-5-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-1H--tetrazole sob a forma do sal hidrocloreto: RMN (DMSO-dg) 5 0,85 (t, J = 7Hz, 3H), 1,22-1,38 (m, 2H), 1,59 (t, J= 8Hz, 2H) , 1,96 (t, J= 8HZ, 2H) , 2,71-2,79 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 4H), 5,40 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 8Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 8Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8Hz, 2H); EM (BAR) m/e (intensidade rei) 417 (60), 389 (10), 357 (10), 263 (5), 235 (10), 207 (100), 166 (40), 136 (15); EMAR; Calculado para M+H: 417,2515.

Encontrado: 417,2510. ' *

Exemplo 73

5-Γ 4'-f(3-butil-5-ciclo-hexilmetil-lH-1,2,4-tria2ol-l-ilImetill-ri.l'-bifenill-2-il1-lH-tetrazole

Seguindo o Procedimento Geral A, 2,21 mg (10,0 mmol) de 3-butil-5-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazole foram feitos reagir com 6,55 g (11,8 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3, de modo a obterem-se 5,90 g (85%) de uma mistura dos dois isómeros. A desprotecção do isómero de movimento mais rápido proporcionou 64 mg do 5-[4'-[(3-butil-5-ciclo-hexil-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC1 3> 5 0, 92 (t, J = : 7Hz , 3H) , 0,94 -1,05 (m, 2H) , 1,08- -1,25 (m, 3H) , 1,25 -i, 41 (m, 2H) , 1/ 55-1, 80 (m, 8H) , 2,65 (d, J = 7Hz, 2H) , 2,68 (t, J = 7Hz, 2H) , 5, 27 (s , 2H) , 7,11 (q» J = 8Hz, 4H) , 7,42 (dd, J = 8 e 2HZ, 1H) , 7, 49-7, 63 (m, 2H) , 7,94 (dd , J = 8 e 2Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (in itensidade rei) 456 (100), 428 (10) , 413 (20) , , 280 (10) , 235 (10 ) , 22 2 (2! 5) , 207 (80) , 192 ( 30) ; EMAR: Calculado para M+H: 456,2876.

Encontrado: 456,2839.

Exemplo 74

5-Γ 4'-f(3-ciclo-hexilmetil-5-butil-lH-l.2,4-triazol-l-il)metill-ri.l'-bifenill-2-ili-lH-tetrazole O isómero de movimento mais lento do Exemplo 73 foi desprotegido de modo a proporcionar 51 mg do 5-[4,-[(3-ciclo-he-xilmetil-5-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2--il]-ΙΗ-tetrazole sob a forma de um sólido incolor: RMN (CDC13) 6 0,84 (t, J = 8Hz, 3H) , 0,92 (q, J = 8Hz, 2H) , 1,05-1,22 (m, 3H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,52-1,69 (m, 8H), 2,50 (d, J = 7Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,05 (q, J = 8Hz, 4H) , 7,35-7,55 (m, 3H) , 7,68 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 456 (90), 413 (10), 281 (10), 243 (10), 222 (35), 207 (100), 192 (35); EMAR: Calculado para M+H: 456,2876.

Encontrado: 456,2849. 299

Exemplo 75

Ácido 4'-Γ(3-eti1-5-buti1-1H-1,2.4-triazol-l-i1)metil1Γ1,1'-bife-nill-2-carboxí1ico

Seguindo o Procedimento Geral A, 1,0 g (6,0 mmol) de 3-etil-5-butil-lH-l,2,4-triazole foram feitos reagir com 2,41 g (7,9 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do

Exemplo 1. A hidrólise do isómero de movimento mais rápido proporcionou 220 mg do ácido 4'-[(3-etil-5-butil-lH-l,2,4-triaz-ol-l-il)metil](1,1'-bifenil]-2-carboxílico, sob a forma de um sólido incolor: RMN (DMSO-d„) 5 0,35 (t, J = 7HZ, 3H) , 1,19 (t, J = 7Hz, 3H) ,

O 1,27-1,38 (m, 2H) , 1,52-1,63 (m, 2H) , 2,59 (q, J = 7Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,35 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H) , 7,48 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H). 300 300

Exemplo 76

Ácido 4/-Γ f3-butil-5-etil-lH-l,2.4-triazol-l-il) meti 11ΓΙ,Ι'-bife-nill-2-carboxilico O isómero de movimento mais lento do Exemplo 75 foi hidrolisado de modo a proporcionar 174 mg do ácido 4'-[(3-butil--5-etil-iH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico sob a forma de um sólido incolor: RMN (DMS0-d6) S 0,89 (t, J = 7Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7Hz, 3H), 1,27-1,40 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8Hz, 2H), 2,77 (q, J = 8Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H). 301

Exemplo 77

Ácido 4 ' - r (3-buti1-5-met il-lH-1,2.4-triazol-l-il)metillΓ1,1'-bi-fenill-2-carboxílico

Seguindo o Procedimento Geral A, 1,0 g (7,2 mmol) de 3-butil-5-metil-lH-l,2,4-triazole foram feitos reagir com 2,89 g (9,5 mmol) do reagente de alquilação preparado no Passo 1 do Exemplo 3. A hidrólise do isómero de movimento mais lento 220 mg do ácido 4'-[(3-butil-5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico sob a forma de um sólido incolor: RMN (DMSO -d6> δ 0,88 (t, J = 7Hz , 3H) , 1, 25-1, 38 (m , 2H) , 1,54- -1,67 (m, 2 H) , 2,39 (s, 3H), , 2,54 (t, J = 8Hz, 2H) / 5,32 (s, 2H) , 7,21 (d, J = 8HZ, 2H), 7,32 (d, J = 8Hz / 2H) , 7,3 6 (dd, 1 = 8 e 2Hz, 1H) , 7,4 6 (dt, J = 8 e 2Hz , 1H) , 7, 56 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H). 302

Exemplo 78

Ácido 4'-r(3-metil-5-butil-lH-l.2.4-triazol-l-illmetillΓ1.1'-bi-fenill-2-carboxílico 0 isómero de movimento mais rápido do Exemplo 77 foi hidrolisado de modo a proporcionar 19 mg do ácido 4'-((3-metil--5-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1;1;-bifenil]-2-carboxílico sob a forma de um sólido incolor: RMN (DMSO-dg) 6 0,86 (t, J = 7Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 2H), 1,52--1,64 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,72 (t, J= 7Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8Hz, 2H), 7,35 (dd, J - 8 e 2Hz, 1H) , 7,45 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H) , 7,57 (dt, J = 8 e 2Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H).

Uma classe de conjugados específicos altamente preferidos do invento é proporcionada pelos conjugados formados a partir de um composto bifenilmetil-lH-substituído-1,2,4-triazole antagonista de AII ligado a um resíduo glutamilo clivável. Cada conjugado contem uma porção ligadora diamino a qual liga uma 303 porção ácido carboxílico terminal na porção bifenilmetilo do composto antagonista de angiotensina II com uma porção ácido carboxílico terminal no carbono gama do resíduo glutamilo cli-vável. O Exemplo #79 é uma descrição detalhada de um conjugado desta classe. Outros conjugados específicos dos Exemplos #80--#144, como mostrado na Tabela IV, podem ser preparados, de um modo geral, de acordo com os procedimentos do Exemplo #79.

Exemplo 79

C-0 ch3 Ácido N-acetilqlutâmico, 5—ΓΓ47 — Γ f3,5-dibutil-lH-l,2.4-triazol-l--i 11 meti 11 ri.l'-bifenil1-2-in carbonil-hidrazida A uma solução de 10,45 g (34,5 mmol) de éster a-terc--butílico do ácido N-BOC-L-glutâmico (BACHEM) em 100 ml de cloreto de metileno sob azoto foram adicionados 3,5 g (17,0 mol) de diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC). A reacção foi deixada em agitação durante 2 horas e filtrada sob azoto. A solução de anidrido é em seguida adicionada a uma solução de 6,03 g (14,9 mmol) do composto do Exemplo 4 em 75 ml de cloreto de metileno sob azoto. A reacção foi agitada de um dia para o outro 304 e concentrada iri vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) utilizando acetato de etilo deu origem a 7,90 g (77%) do material puro por cromatogra-fia de camada fina (TLC). Este material foi redissolvido em 100 ml de cloreto de metileno sob azoto e arrefecido até 0°C antes da adição de 135 ml de TFA. A reacção agitada foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi dissolvido em 80 ml de acetonitri-lo/água (1:1) e o pH ajustado para 9 com K2C03 . A solução foi arrefecida até 0°C e foram adicionados, de trinta em trinta minutos, 1,1 ml (11 mmol) de anidrido acético e 11 ml (11 mmol) de K2CC>3 1 M; durante o decurso desta reacção o pH foi mantido em 9 e a temperatura da reacção mantida abaixo de 5°C. Depois da última adição, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 pH foi ajustado para 4 com HCl 3 M e a reacção foi concentrada até 300 ml. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000), utilizando acetonitrilo a 32% isocrático/água (0,05% de TFA) deu origem a 6,11 g (55% de rendimento total a partir do composto do Exemplo 4) de produto incolor: RMN (DMSO-dg) δ 0,85 (t, J = 8Hz, 3H), 0,88 (t, J = 8Hz, 2H), 1,23-1,39 (m, 4H), 1,53-1,68 (m, 6H), 1,84 (S,3H), 2,15-2,24 (m, 2H, (t, J = 8Hz, 2H), 2,70 (t, J = 8Hz, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,11-7,19 (m, 3H), 7,37-7,57 (-, 6H) ; EM (BAR) m/e (intensidade rei) 577 (42), 389 (10), 195 (82), 182 (100, 167 (63) , 152 (28) ; EMAR: Calculado para M+H: 577,3138.

Encontrado: 577,3160.

Anál. Calculado para C,.H._N_0C·1, c 314065 5 CF3 C02H: C, 54,65; H, 5,56; N, 11,25; F, 11,50. Encontrado: C, 54,22; H, 5,75; N, 11,35; F, 11,85.

80 C4H9(n) -., C4H9 (η) -ΝΗ- Η Η Η 81 C4H9 (η) C4H9 (η) -ΝΗ- Η ch3 Η 82 C4H9 (η) C4H9 (η) -ΝΗ- Η CH3 COCH3 83 C4H9 (η) C4H9 (η) -ΝΗ- Η C2H5 COCH3 84 C4H9 (η) C4H9 (η) -ΝΗ- Η C2H5 Η ' 85 C4H9 (η) C4H9 (η) -ΝΗ- Η Η COCH2C1 86 C4H9 (η) C4H9 (η) -ΝΗ- Η Η COC4H9 (η) 87 Cl C4H9 (η) -ΝΗ- Η Η coch3 Εχ. # Rl R2

L

B Ξ

P

88 Cl C4H9(n) -NH- H H H 89 C4Hg(n) C4H9(n) -NHCHjCH^* H H COCH 3 90 C4H9 (n) C4H9(n) -NHCHgCHj- H H H 91 C4Kg (n) C4H9(n) -NHCH2CH2- H ch3 H 92 C4Hg(n) C4H9(n) -NHCHgCHj- H ch3 coch3 93 C4H9 (n) C4H9 (n) " -NHCF^CHj- H C2H5 coch3 94 C4H9(n) C4H9 (n) -NHCH2CH2- H C2H5 H 95 C4Hg (n) C4H9 (n) -NHCí^CI^- H H C0CH2C1 96 C4H9 (n) C4H9(n) -NHCHjCÍ^- H H COC4H9(n) 97 Cl C4H9 (n) -NHCí^Cí^- H H coch3 98 Cl C4H9 (n) H H H - 3 Ο 7;/ - Εχ. # Rl R2 L Β Ε Ρ 99 C4H3(n) C4H9(n) 100 C4Hg (η) C4H9(n) 101 C.Ha (n) ^4^9 v'4ii9 102 C4H9(n) C4H9(n) 103 C4H9 (η) C4H9(n) 104 C4Hg(n) C4H9(n) 105 C4H9 (η) C4Hg(n) 106 C4H9(n) C4H9(n)

* H COCH. * Η H * CH, H * CH3 COCH3 C-jHçj COCH 3 C2H5

H H COC4H9(n)) Η H COC4H9(n)} Εχ. # r1 R2 L B Ξ P 107 Cl C4H9<"> _n£^/N' ★ H coch3 108 Cl C4H9(n) * H H 109 C2H5 C4H9(n)· -NH- H H coch3 110 C2H5 C4H9(n) -NH- H H H 111 C3H7(n) C4H9(n) - -NH- H H coch3 112 C3H7 <n) C4Hg(n) -NH- H H H 113 CgH^ (n) C4H9 (n) -NH- H H coch3 114 C5Hn (n) C4Hg(n) -NH- H H Η 115 C6H13 ^ C4H9(n) -NH- H H coch3 116 C6Hi3(n) C4H9 (n) -NH- H H H 117 CF2CH2CH2CH3 C4Hg(n) -NH- H H coch3

Εχ. # Rl r2 L B E P j 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128

CF2CH2CH2CH3 C4Hg (n) -NH- H CH2CH2CH (CH3) 2 C4Hg(n) -NH- H CH2CH2CH (CH3) 2 C4Hg(n) -NH- H C2H5 C2Hs -NH- H C2H5 C2H5 -NH- H C3H7(n) C3H7(n) -NH- H C3H7(n) C3H7(n) -NH- H C5H11 (n) C5H11 (n) -NH- H C5H11 (n) CgH^ (n) - -NH- H C6H13(n) · C6Hl3(n) -NH- H C6Hi3(n) C6H13(n) -NH- H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H coch3

H coch3

H coch3 coch3 coch3

H COCH3

H 310 Ex. # R1 R2 L B Ξ P 129 c2H5 C2H5 -nhch2ch2- h H COCH3 130 C2H5 c2h5 -nhch2ch2- h H H 131 C3H7 (n) C3H7 (n) -nhch2ch2- h H ' coch3 132 C3H7 (n) C3H7 (n) -nhch2ch2- h H H 133 C5H11 <n). C5H1;l (n) -nhch2ch2- h H COCH3 134 C5H11 C5Hl;L (n) -nhch2ch2- h H H 135 C6H13(n) C6H13(n) -nhch2ch2- h H COCH 3 136 C6H13(n) C6Hi3ta) -nhch2ch2- h H H 137 C2H5 c2H5 * H COCH 3 138 2H5 C2«5 *

Ex. # r1 R2 L B Ξ P 139 C3H7 (n) C3H7(n) * H COCH3 140 C3H7 (n) C3H7(n) * H H 141 C5Hll(n) C5Hn(n) C5H11^ * H COCH381 142 C5Η1χ (n) 05Ηχι (n) * H H 143 C6Hi3(n) CgHi3 (n) * H coch3 144 C6Hi3(n) C6H13 ^ -ν^Ν' * H H

B está incorporado em A

Outra classe preferida de conjugados específicos do invento é proporcionada pelos conjugados formados a partir de um composto bifenilmetil-lH-substituído-1,2,4-tria2ole antagonista de AII ligado a um resíduo glutamilo clivável. Cada conjugado desta classe contem uma porção amino terminal na porção triazole a qual é ligada a uma porção ácido carboxílico terminal no carbono gama do resíduo glutamilo clivável. O Exemplo #145 é uma descrição detalhada de um conjugado desta classe. Outros conjugados específicos dos Exemplos #146-#426, como mostrado na Tabela V, podem ser preparados, de um modo geral, de acordo com os procedimentos do Exemplo #145.

Exemplo 145

N2-acetil-N-r fS-butil-l-TΓ2'-(lH-tetrazol-5-iH Γ1.1'-bifenill-4--illmetil1-1H-1.2,4-triazol-3-il1metil1-L-glutamina A uma solução de 10,45 g (34,5 mmol) de éster a-terc--butílico do ácido N-BOC-L-glutâmico (BACHEM) em 100 ml de cloreto de metileno sob azoto são adicionados 3,5 g (17,0 mol) de diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC). A reacção é deixada em agitação durante 2 horas e filtrada sob azoto. A solução de anidrido é em seguida adicionada a uma solução de 5,78 g (14,9 mmol) do composto do Exemplo 3 em 75 ml de cloreto de metileno sob azoto. A reacção é agitada de um dia para o outro e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) dá origem ao material puro por cromatografia de camada fina (TLC). Este material é redissolvido em 100 ml de cloreto de metileno sob azoto e arrefecido até 0°C antes da adição de 135 ml de TFA. A reacção agitada é deixada aquecer até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 produto bruto é dissolvido em 80 ml de acetonitrilo/água (1:1) e o pH ajustado para 9 com K2C03· A solução é arrefecida até 0°C e são 314 adicionados, de trinta em trinta minutos, 1,1 ml (11 mmol) de anidrido acético e 11 ml (11 mmol) de K2CC>3 l M; durante o decurso desta reacção o pH é mantido em 9 e a temperatura da reacção mantida abaixo de 5°C. Depois da última adição, a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 pH foi ajustado para 4 com HCl 3 M e a reacção foi concentrada até 300 ml. A purificação por meio de cromatografia 2 de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) deu origem a N -acetil--N-[[5-but i1-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)(1,1'-bifenil]-4-il]metil]--1H-1,2,4-triazol-3-il]metil]-L-glutamina. ] 315 315

TABELA V

Ex: # R5 A B E P 146 CO2H ligação simples H H COCH 3 147 CO2H ligação simples H H COCH2C1 148 CO2H ligação simples H H COC4H9 149 CO2H ligação simples H CH3 COCH 3 150 CO2H ligação simples H C2H5 COCH 3 151 CN4H ligação simples H H COCH 3 152 CN4H ligação simples H H COCH 2 Cl 153 CN4H ligação simples H H COC4H9 316 Εχ: # R5 A B E P 154 CN4H ligação simples H ch3 COCH 3 155 CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 156 CO2H ligação simples H H H 157 CO2H ligação simples H CH3 H 158 CO2H ligação simples H C2H5 H 159 CN4H ligação simples H H H 160 CN4H ligação simples H CH3 H 161 CN4H ligação simples H . C2H5 H 162 CO2H -ΟΪ2- H H COCH 3 163 CO2H ligação simples H H COCH 2 Cl 164 CO2H ligação simples H H COC4H9 165 CO2H ligação simples H CH3 COCH 3 166 CO2H ligação simples H C2H5 COCH 3 317 Εχ: # *5 A B E P 167 CN4H ligação simples H H COCH2CI 168 CN4H ligação simples H H COC4H9 169 CN4H ligação simples H CH3 COCH 3 170 CN4H ligação simples H C2H5 COCH 3 171 CO2H -CH2- H H H 172 CO2H ligação simples H CH3 H 173 CO2H ligação simples H C2H5 H 174 CN4H -CH2~ H H . H 175 CN4H ligação simples H CH3 H 176 CN4H ligação simples H C2«5 H 177 CN4H -CH2- CH3 H H 178 CN4H -CH2- t CH3 H COCH 3 179 CO2H -CH2CH2- H H COCH 3

Εχ: # r5 A B E P 180 CO2H ligação simples H H COCH2CI 181 CO2H ligação simples H H COC4H9 182 CO2H ligação simples H CH3 coch3 183 CO2H ligação simples H C2H5 COCH 3 184 CN4H -CH 2CH2 - H H COCH 3 185 CN4H ligação simples H H COCH2CI 186 cn4h ligação simples H H COC4H9 187 cn4h ligação simples H CH3 COCH 3 188 CN4H ligação simples H C2H5 COCH 3 189 C02H -CH2CH2- H H H 190 C02H ligação simples H ch3 H 191 C02H ligação simples H C2H5 H 192 CN4H -CH2CH2- H H H 319

Εχ: # A B E P 193 CN4H ligação simples H ch3 H 194 CN4H ligação simples H C2H5 H 195 CO2H C3H6 (n) H H COCH 3 196 CO2H ligação simples H H COCH 2C1 197 CO2H ligação simples H H COC4H9 198 CO2H ligação simples H ch3 COCH 3 199 CO2H ligação simples H C2H5 coch3 200 CN4H C3H6 (n) H . H COCH 3 201 CN4H ligação simples H H COCH 2CI 202 CN4H ligação simples H H COC4H9 203 CN4H ligação simples H ch3 COCH 3 204 CN4H ligação simples H C2H5 COCH 3 205 C02H C3H6 (n) H H H 320 *5 A B E P CO2H ligação simples H CH3 H CO2H ligação simples H C2H5 H CN4H C3H6 (n) H H H CN4H ligação simples H CH3 H CN4H ligação simples H C2H5 H C02H C4H8 (n) H H COCH3 CO2H ligação simples H H COCH2CI CO2H ligação simples' H H COC4H9 CO2H ligação simples H CH3 COCH 3 CO2H ligação simples H C2H5 COCH3 cn4h C4H8 (n) H H COCH 3 CN4H ligaçãp simples H H COCH2CI CN4H ligação simples H H COC4H9 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 cn4h ligação simples H CH3 COCH3 cn4h ligação simples H C2H5 COCH3 C02H C4H8 (n) H H H C02H ligação simples H CH3 H C02H ligação 'simples H C2H5 H cn4h C4H8 (n) H H H cn4h ligação simples H ch3 H cn4h ligação simples H C2H5 H C02H O H H COCH3 C02H ligação simples H H COCH2CI C02H ligação simples H H C0C4H9 co2h ligação simples H ch3 COCH3 C02H ligação simples H C2H5 COCH3

Ex: # ^5 A B E P 232 cn4h H H COCH3 233 cn4h ligação simples H H COCH2CI 234 cn4h ligação simples H H COC 4Hg 235 cn4h ligação simples H CH3 COCH3 236 cn4h ligação simples H C2H5 COCH 3 237 co2h O H H H 238 C02H ligação simples H CH3 H 239 C02H ligação simples H C2H5 H 240 cn4h -O H H H 241 cn4h ligação simples H CH3 H 242 cn4h ligação simples H C2H5 H 243 C02H H H COCH 3 244 C02H ligação simples H H COCH2CI

r5 A B E P CO2H ligação simples H H ccc4h9 CO2H ligação simples H ch3 coch3 CO2H ligação simples /=\ H C2H5 coch3 cn4h H H COCH 3 CN4H ligação simples H H COCH 2CI CN4h ligação simples H H COC 4Hg CN4H ligação simples H ch3 coch3 CN4H ligação simples H ' C2H5 COCH 3 C02H -chK> H H H C02H ligação simples H ch3 H C02H ligação simples H C2H5 H cn4h H H H

Ex: # r5 A B E P 257 CN4H ligação simples H ch3 H 258 CN4H ligação simples H C2H5 H 259 C02H o*- H H COCH3 260 C02H ligação simples H H COCH 2C1 261 C02H ligação simples H H COC 4Hg 262 C02H ligação simples H ch3 coch3 263 co2h ligação simples H C2H5 COCH 3 264 CN4H O* H H COCH 3 265 CN4H ligação simples H H COCH2CI 266 CN4H ligação simples H H COC4H9 267 cn4h ligação simples H ch3 COCH 3 268 CN4H ligação simples h C2H5 COCH 3 269

H

325 'N

Ex: # 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282

R5 A B

CO2H CO2H CN4H CN4H cn4h C02H C02H C02H C02H C02H CN4H CN4H CN4H ligação simples ligação simples

ligação simples ligação simples

ligação simples ligação simples ligação simples ligação simples

ligação simples ligação simples

H H H H H H H H H H H H H

E ch3 C2H5 H CH3 C2H5 H H H CH3 C2H5 H H H P H H H H H COCH3 C0CH2CI COC4H9 coch3 coca 3 C0CH3 COCH2CI COC4H9 326Ex: # 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295

*5 cn4h cn4h C02H CO2H CO2H cn4h cn4h cn4h

C02H

C02H

C02H

C02H

A B ligação simples ligação simples

ligação simples ligação simples cn4h

ligação simples ligação simples

ligação simples ligação simples ligação simples ligação simples

H H H H H H H H H H H H H E ch3 C2H5 H CH3 C2H5 H CH3 C2H5 H H H CH3 C2H5 P coch3 COCH3 .H H H H H H COCH3 COCH2CI COC 4Hg COCH3 coch3

R>5 A BE

CN4H -CH2CH2-4 j- Η H

CN4H ligação simples H H cn4h ligação simples H H CN4H ligação simples H ch3 CN4H ligação simples H C2H5 CN4H -Q-ch2-ch2- H H C02H ligação simples H CH3 C02H ligação simples H ‘ C2H5 CN4H -{>ch2-ch2- H H CN4H ligação simples H CH3 CN4H ligação simples H C2H5 C02H s=zr H H C02H ligação simples H H Ί.

Εχ: # *5 A B E P 309 CO2H ligação simples H H COC4H9 310 CO2H ligação simples H ch3 coch3 311 CO2H ligação simples H C2H5 coch3 312 CN4H j^r H H COCH3 313 CN4h ligação simples H H COCH2C1 314 cn4h ligação simples H H COC4H9 315 CN4H ligação simples H CH3 coch3 316 CN4H ligação simples H C2H5 coch3 317 CO2H H H H 318 CO2H ligação simples H ch3 H 319 CO2H ligação simples H C2H5 H 320 cn4h j^r H H H 321 CN4H ligação simples H ch3 H 329

Εχ: # r5 A B E P t 322 cn4h ligação simples H C2H5 H 323 C02H H H COCH3 324 CO2H ligação simples H H COCH2CI 325 CO2H ligação simples H H COC4H9 326 CO2H ligação simples H ch3 coch3 327 CO2H ligação simples H C2H5 coch3 328 CN4H H H COCH 3 329 CN4H ligição simples H H COCH2CI 330 CN4H ligação simples H ' H COC4H9 331 CN4H ligação simples H ch3 COCH 3 332 CN4H ligação simples H C2H5 COCH 3 333 C02H H H H 334 CO2H ligação simples H ch3 H 335 CO2H ligação simples H C2H5 H \ 330 Εχ: # R5 A B E P 336 CN4H H H H 337 CN4H ligação simples H CH3 H 338 CN4H ligação simples H C2H5 H 339 C02H H H COCH3 340 CO2H ligação simples H H COCH2CI 341 CO2H ligação simples H H CCC4H9 342 CO2H ligação simples H CH3 COCH3 343 CO2H ligação simples H C2H5 COCH3 344 CN4H _/^7~clÍ2~ H H COCH3 345 CN4H ligação simples H H COCH2CI 346 CN4H ligação simples H H COC4H9 347 CN4H ligação simples H CH3 COCH3 348 CN4H ligação simples H C2H5 COCH3 331 Εχ: # r5 A B E P 349 C02H _p^rz H2' H H H 350 CO2H ligação simples H ch3 H 351 CO2H ligação simples H C2H5 H 352 CN4H Cii2' H H H 353 CN4H ligação simples H CH3 H 354 CN4H ligação simples H C2H5 H 355 C02H / ---TCK2~ H H COCH3 356 CO2H ligação simples H H COCH2CI 357 CO2H ligação simples H H COC4H9 358 CO2H ligação simples H ch3 coch3 359 CO2H ligação simples H C2H5 coch3 360 cn4h -CHP-^- H H COCH3 361 CN4H ligação simples H H COCH2C1 362 cn4h ligação simples H H COC 4H’9 363 cn4h ligação simples H ch3 coch3 364 CN4H ligação simples H C2H5 coch3 365 C02H /-»--7r'CH2' H H H 366 C02H ligação simples H ch3 H 367 co2H ligação simples H C2H5 H 368 CN4H /"—7“Ch2~ H H H 369 CN4H ligação simples H ch3 H 370 CN4H ligação simples H C2H5 H 371 CN4H -ch2ch2-^^ H H COCH3 372 C02H ligação simples H H COCH2CI 373 C02H ligação simples H H C0C4Hg 374 C02H ligação simples H ch3 coch3 375 C02H ligação simples H C2H5 coch3

Εχ: # R5 A B Ξ P 376 CN4H -CH2CK2-^~^ H H H 377 CN4H ligação simples H H COCH2CI 378 CN4H ligação simples H H COC4H9 379 CN4H ligação simples H ch3 COCH 3 380 CN4H ligação simples H C2H5 coch3 381 cn4h H H COCH 3 382 C02H ligação simples H ch3 H 383 C02H ligação simples H C2H5 H 384 CN4H ^r^^rCH2CH2- H H H 385 CN4H ligação simples H ch3 H 386 CN4H ligação simples H C2H5 H 387 CN4H * H COCH 3 388 C02H ligação simples H H COCH2CI - 334 -

Εχ: # r5 Ά B Ξ P 389 CO2H ligação simples H H C0C4H9 390 CO2H ligação simples H CH3 COCH3 391 CO2H ligação simples H C2H5 COCH 3 392 CN4H * H H 393 CN4H ligação' simples H H C0CH2C1 394 cn4h ligação simples H H COC4H9 395 CN4H ligação simples H CH3 COCH 3 396 cn4h ligação simples H C2H5 COCH 3 397 CN4H * H COCH 3 398 C02H ligação simples H CH3 H 399 C02H ligação simples H C2H5 H 400 CN4H :k H H 401 cn4h ligação simples H ch3 H 402 cn4h ligação simples H C2H5 H 335

Εχ: # A B E P 403 CN4H -ch?ch2-^ ^ * H COCH 3 404 CO2H ligação simples H H COCH2CI 405 CO2H ligação simples H H COC4H9 406 CO2H ligação simples H CH3 COCH 3 407 CO2H ligação simples H C2H5 COCH 3 408 CN4H /—/- * H H 409 CN4H ligação simples H H COCH 2CI 410 CN4H ligação simples H H COC4H9 411 CN4H ligação simples H · CH3 COCH 3 412 CN4H ligação simples H C2H5 COCH 3 413 CN4H y------ -CH?- N-"’”"' ^ * H COCH 3 414 co2h ligação simples H CH3 H 415 C02H ligação simples -------- H C2H5 H 416 CN4H -CH?-N'---^ * H H 336

Ex: # *5 A B E P 417 cn4h ligação simples H CH3 H 418 cn4h ligação simples H c2h5 H 419 ^___-N cn4h -CH?-CH?- N ^ * H COCH 3 420 cn4h ligação simples H H COCH2CI < jt-'

Ex: # R5 A BE P

421 cn4h ligação simples H H CCC 4Hg 422 cn4h ligação simples H CK3 COCH 3 423 CN4H ligação simples H C2H5 coca 3 424 CN4H -CH?CH?-N' -N / * H H 425 cn4h ligação simples- H CH3 H 426 cn4h ligação simples H C2H5 H y *

B está incorporado em A 338

Outra classe preferida de conjugados específicos do invento é proporcionada pelos conjugados formados a partir de um composto bifenilmetil-lH-substituído-1,2,4-triazole antagonista de AII ligado a um resíduo glutamilo clivável. Cada conjugado desta classe contem uma porção ligadora a qual liga uma porção ácido carboxílico terminal na porção triazole do composto antagonista de AII com a porção ácido carboxílico terminal no carbono gama do resíduo glutamilo clivável. 0 Exemplo #427 é uma descrição detalhada de um conjugado desta classe. Outros conjugados específicos dos Exemplos #428-#8324, como mostrado na Tabela VI, podem ser preparados, de um modo geral, de acordo com os procedimentos do Exemplo #427. 339 \ . —\

Exemplo 427

Ácido N-acetil-L-glutâmico, 5-f5-butil-l-Γr2'-flH-tetrazol-5-il)-Γ1,Ι'-bifenill-4-illmetil-lH-1,2.4-tria2ol-3-il1aceti11hidrazida

Passo 1; Preparação de 5-r4'-r(5-butil-3-hidrazinilcarbonilme-til-1,2,4-triazol-l-il)metillΓ1.Ι'-bifenill-2-ilimetil-iH-tetra-zole

Sob azoto, 8,34 g (20 mmol) do composto do Exemplo 7 são dissolvidos em 200 ml de metanol absoluto a -10°C (gelo/meta-nol) e são tratados, gota a gota, com 3,0 g (215 mmol) de cloreto de tionilo. Depois da adição ficar completa, a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 2 horas antes de se agitar ao refluxo de um dia para o outro. Todos os produtos voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi redissolvido em 100 ml de metanol. Sob azoto, 20 g (265 mmol) de hidrazina anidra são adicionados e a reacção é agitada ao refluxo de um dia para a outro. A concentração in vacuo dá origem ao prooduto bruto; a purificação por meio de cromatografi sobre gel de sílica ' .v 340 proporciona o 5-[ 4 '-[(5-butil-3-hidrazinilcarbonilmetil-l, 2,4--triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]metil-lH-tetrazole.

Passo 2: Preparação de ácido N-acetil-L-alutâmico. 5-r5-butil-l--rr2/-dH-tetrazol-5-il)ri.l'-bifenin-4-inmetil-lH-1.2.4-tria-zol-3-illacetinhidrazida A uma solução de 10,45 g (34,5 mmol) de éster a-terc-butílico do ácido N-BOC-L-glutâmico (BACHEM) em 100 ml de cloreto de metileno sob azoto são adicionados 3,5 g (17,0 mol) de dici-clo-hexilcarbodi-imida (DCC). A reacção é deixada em agitação durante 2 horas e filtrada sob azoto. A solução de anidrido é em seguida adicionada a uma solução de 6,42 g (14,9 mmol) do composto do Exemplo 20 em 75 ml de cloreto de metileno sob azoto. A reacção é agitada de um dia para o outro e concentrada jin vacuo. A purificação por meio de cromatografia sobre gel de sílica (Waters Prep-500A) utilizando dá origem ao material puro por cromatografia de camada fina (TLC). Este material é redissolvido em 100 ml de cloreto de metileno sob azoto e arrefecido até 0°C antes da adição de 135 ml de TFA. A reacção agitada é deixada aquecer até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 produto bruto é dissolvido em 80 ml de acetonitrilo/água (1:1) e o pH ajustado para 9 com K2C03· A solução é arrefecida até 0°C e são adicionados, de trinta em trinta minutos, 1,1 ml (11 mmol) de anidrido acético e 11 ml (11 mmol) de K2C03 1 M/‘ durante o decurso desta reacção o pH é mantido em 9 e a temperatura da reacção mantida abaixo de 5°C. Depois da última adição, a reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 pH foi ajustado para 4 com HC1 3 M e a reacção foi concentrada até 300 ml. A purificação por meio de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) deu origem à N-acetil-L--glutâmico, 5-[5-butil-i-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4--il]metil-lH-l,2,4-triazol-3-il]acetil]hidraz ida. 341

Εχ. # A L B Ξ P 428 ligação simples -NH- H H COCH3 429 ligação simples -NH- H H C0CH2C1 430 ligação simples -NH- H H COC4H9 431 ligação simples -NH- H CH3 COCH3 432 ligação simples -NH- H C2H5 COCH3 433 ligação simples -NH- H H H 434 ligação simples -NH- H ch3 H

Εχ. # A L B E P 435 ligação simples -NH- H C2K5 H 436 ligação simples -NHCH2CH2- H H COCH3 437 ligação simples -NHCH2CH2- H H COCH2 Cl 438 ligação simples -NHCH2CK2- H H COC4H9 439 ligação simples -NHCH2CK2- H CH3 COCH3 440 ligação simples -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 441 ligação simples -NHCH2CH2- H H H 442 ligação simples -NHCH2CH2- H ch3 H 443 ligação simples -NHCH2CH2- H c2h5 H 444 ligação simples /-\ -N^_^N- •k H COCH3 445 ligação simples /-\ -N N- H H C0CH2C1 - 343 - - 343 - EX. #

BE P 446 ligação simples *N N- Η K COC4H9 447 ligação simples N- H CH3 COCK 3 448 ligação simples H ^-2^5 COCH3 449 ligação simples

-N N- * Η H

450 ligação simples -N N- H CH3 H 451 ligação simples / \

-N N- H C2H5 H 452 CH2 -NH- Η H COCH2C1 453 CH2 -NH- Η H COC 4H9 454 CH2 -NH- H CH3 COCH3 344

Ex. # Ά L B E P 455 CK2 -NH- H ¢2¾ COCH3 456 CK2 -NH- H H H 457 CH2 -NH- H CH3 H 458 ch2 -NH- H C2H5 H 459 CH-2 -NHCH2CH2- H H COCK3 460 CH2 -NHCH2CH2- H H COCH2C1 461 ch2 -NHCH2CH2- H H COC4H9 462 ch2 -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 463 ch2 -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 464 CH2 -NHCH2CH2- H H H 465 CH2 -NHCH2CH2- H- ch3 H 466 ck2 · -NHCH2CH2- H C2H5 H 345Ex. #

BE P 467 CH2 -N N- * H COCK3 468 CH2 /- -N N- H H C0CK2C1 469 CK2 -N N- Η H COC4H9 470 ,CH2 / \ -N N- H CH3 COCH 3 471 ch2 /—\ -N^_N- H C2H5 COCH3 472 CH2

-N N- * Η H 473 ch2

-N N- H CH3 H 474 CH2 r~\ -N N-\_t

H C2H5 H 346 Εχ. # A L Ξ E P 475 CH2CH2 -NH- H H COCH3 476 CH2CH2 -NH- H H COCH2C1 477 CH2CH2 -NH- H H COC4H9 478 CH2CH2 -NH- H CK3 COCH3 479 CH2CH2 -NH- H c2h5 COCH3 480 CH2CK2 -NH- H H H 481 CH2CH2 -NH- H CH3 H 482 CH2CH2 -NH- H c2h5 h 483 CH2CH2 -NHCH2CH2- H H COCH3 484 CH2CH2 -NHCH2CH2- H H COCH2C1 485 CH2CH2 -NHCH2CH2- H H COC4H9 486 CH2CH2 -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 487 CH2CH2 -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 347 Ex. # Α

L Β Ε Ρ 483 CK2CH2 -NHCH2CK2- Η Η Η 489 CH2CH2 -NHCH2CH2- Η ch3 Η 490 ch2ch2 -NHCH2CH2- Η C2K5 Η 491 CK2CH2 -Ν Ν- * Η COCH3 492 CH2CH2 -Ν Ν- Η Η COCH2C1 Λ ' 493 CH2CH2 -Ν Ν- Η Η COC4H9 494 CH2CH2 -Ν Ν- Η CH3 COCH3 495 CH2CH2 / \ -Ν Ν- Η C2H5 COCH3 496 CH2CH2 -Ν

Ν- * Η Η Εχ. #

A

L

B E

P 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 CH2CH2

CH2CK2 C3H5 (n) C3H6 (n) C3H6 (n) C3H6 (n) C3H6 (n) C3H6 (n) C3H6(n) C3H6 (n) C3Hg (n)

-NH- -NK- -NH- -NH- -NH- -NH- -NH- -NH- -NHCH2CH2-

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H c2h5

H

H

H CH3 C2H5

H CH3 c2h5

H COCH3 COCH2C1 COC4H9 COCH3 COCK3

H

H

H COCH3 349

Εχ. # A

L B E P

I

J 508 509 510 511 512 513 514 515 516 C3Hg (n) C3H6 (n) C3H6(n) C3Hg (n) C3H6 (n) C3Hg (n) C3Kg (n) C3H6 (n) C3H6(n)

-NHCH2CH2- H

-NKCH2CH2- H

-NKCH2CH2- H

-NHCH2CH2- H

-NHCH2CH2- H

-NHCH2CH2- H

-NHCH2CH2- H /-\ -N N*

517 C3He (n) /-\ -N N- H\_f H COCH2C1 H COC4H9 CH 3 CCCH3 C2K5 COCK3 Η H ch3 h c2h5 h H COCH3 H COCH2 Cl H COC 4H9 350A C3H6 (η) C3H6(n) C3H5 (η) C3H6 (η) C3Hg (α) C4H8 (η) C4H8 (η) C4H8 (η) C4H8 (η) C4H8 (η)

L BE Ρ

-ΝΗ- -ΝΗ- -ΝΗ- -ΝΗ- -ΝΗ- H CH3 COCH3 H C2H5 * Η H CH3 Η C2H5 Η Η Η Η Η Η Η CH3 Η C2H5 coch3 Η Η Η COCH3 COCH2C1 COC4H9 COCH3 COCH3 351 Εχ. # A L B £ P 528 C4H8 (η) -NH- H H H 529 C4H8 (η) -NH- H ch3 H 530 C4H8 (η) -NH- H C2H5 K 531 C4H8 (η) -NHCH2CH2- H H COCH3 532 C4H8 (η) -NHCH2CH2- H H CCCH2C 533 C4H8 (η) -NKCH2CH2- H H COC4H9 534 C4H8 (η) -NHCH2CH2- H CH3 coch3 535 C4H8 (η) -NHCH2CH2- H C2K5 COCH3 536 C4H8 (η) -NHCH2CH2- H H H 537 C4H8 (η) -NHCH2CH2- H ch3 H 538 C4H8 (η) -NHCH2CH2- H C2H5 H 539 C4H8 (η) /~“\ -N N- ★ H coch3

Ex. #

A

L

B E

P 540 C4H8 (n) 541 C4H8(n)

COCH2C1 COC4H9 542 C4H8 (n) 543 C4K8 (n)

COCH3 COCH3 544 C4H8(n) /-\ -N N- * H \_/

H 545 C4K8 (n) /-\ -N N- H CH3

H 546 C4H8 (n) /-\ -N N- H C2H5

H 547

-NH-

H H COCH3 \ 353Ex. # Α L Β Ε 548 -ΝΗ- Η Η COCH2C1 «V 549

W -ΝΗ- Η Η COC4H9 550

XJ -ΝΗ- ' Η CH3 COCH3 551 -ΝΗ- Η C2H5 COCH3 * 552

\ i -ΝΗ- Η Η Η 553

-ΝΗ- Η CH3 Η 554

-ΝΗ- Η C2H5 Η 555 -NHCH2CH2- Η Η COCH3

354Εχ. # A

L BE

P 556

-NHCH2CH2- Η H

COCH2CI 557

-NHCH2CH2- Η H CCC4H9 558 -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 559 -NHCH2CH2- K C2H5 COCH3 ^ 560

-NHCH2CH2- Η H

H 561 -NHCH2CH2- H CH3

H 562

W -NHCH2CH2- H C2H5

H 563

^ // r~\ -N N- *N_f

H COCH3 355 ΕΧ. #

A L B E

P 564 565 566 567 568 569 570 571

COCH2CI COC4H9 COCH3 COCH3 H H H COCH3 356

A

L B E P -CHr\ -NH~ H H C0CH2C1

-CHrA H H COC4H9

—NH~ -NH- -NH- H CH3 COCK 3 H C2H5 COCH3

Η Η H

-CH

-NH- H CH3 H -NH- H C2H5 K -NHCH2CH2- Η H COCH3

357Ex. # A

L BE

P 580 ~CHr\ /)

-NHCH2CH2- Η H

COCH2CI 581

-NHCH2CH2- Η H CCX3 4H9 582 583 584 585 586 587

-NHCH2CH2- H CH3 -NHCH2CH2- K C2H5

-NHCH2CH2- Η H -NHCK2CH2- H CH3 -NHCH2CH2- H C2H5

/-\ -N N- * H CCCH3 COCH3

K

H

H COCH3 358

Εχ. # A

L B E

P \

•*W 588 589 590 591 592 593 594 595

COCH2C1 CCX:4H9 COCH3 COCH3 H -ch2-

/—\ -N N- H CH3

H

H C2H5

H

Η H COCH3

359Ex. # A

L BE

P 596 —ch2ch2- -NH-

H H COCH2C1 597 —ch2ch2 \ 4 -NH-

Η H COC4H9 598 —ch2ch; \4 -NH- K CH3 COCK 3 599 — CH2CH2-\ h--NH- H C2H5 COCH3 600 — CH2CH2—4 ò— -NH-

H H

H 601 602 603 — CH2CH r\_J--NR- — --NH- — CH.CHj-Q)- H CH3 H C2H5

-NHCH2CH2- H

H

H

H COCH3 -W/ 360Εχ. #

A

L B E

P 604 605 606 607 608 609 610 — CH2CH^—^ ò— -NHCH2CH2- η h —ch2ch r-Çj- \—í/ -NHCH2CH2- η h —ch2ch -NKCH2CH2- h CH3 — CH2CHr-4>~ \-P -NHCH2CH2- H C2H5 —-CH2CHf—-NHCH2CH2- Η H — CH2CHf—-NKCH2CH2- H CH3 — CH2CH2—\ V- -NHCH2CH2- H C2H5

COCH2CI CCC4H9 CCCH3 COCH3

H

H 611 —ch2ch

-N N- *

H COCH3 361 Εχ. #

A

L

B E

P 612 613 614 615 616 617 613

/ \ -N N- /-\ -N N-

Η H

Η H H CH3 H C2K5

H K CH3 H C2H5 COCH2C1 COC4H9 COCH3 COCH3

H

H

H 619 CHf -NH-

H

H COCH3 Εχ. #

A

L

B E

P 620 621 622 623 624 625 626 627

-NH- -NH- -NH- -NH- -NH- -NH- -NH-

H H

Η H H CH3 H C2H5

Η H H CK3 H C2H5

-NHCH2CH2- H

H

COCH2CI COC4H9 COCK3 COCH3

H

H

H COCH3

363Ex. # A

L

B E

P 628 629 \ 630 631 632 633 «ν' 634 635

-NRCH2CK2- K K

CCCH2CI

-NHCH2CH2- K H -NKCH2CH2- H CH3 -NKCH2CK2- H C2H5

-NHCH2CH2- Η H -NHCK2CK2- H CH3 -NKCK2CH2- H C2K5 I \-N N- *

H CCC 4H9 CCCH 3 CCCH3

H

K

H COCH3 364Εχ. #

A

L BE

P 636 637 638 639 640 641 642 643

COCH2 Cl COC4H9 COCH3 COCH3 H H H COCH3 -NH- H H Εχ. #

A

L B Ξ

P 644

\ /-ch2-ch2-

5- -NH- Η H COCH2C1 645

\ d— CHf-CHf- -NH- H H COC4H9 646

\ a— CHj-CHf" -NH- H CK3 CGCH 3 647

V /-CH2-CH2- -NH- H C2H5 COCH3 648

\ /)— CHfCHf -NH- Η H

H 649

\ /)—CHfCHf -NH- H CH3

H 650

\ fí—CHfCHf" -NH- H C2H5

H 651

\ /-CH2-CH2-

-NHCH2CH2- H

H COCH3 366

366 Εχ· # A

L B E P 652

k /—CHrCHr -NHCH2CH2- H H C0CH2C1 653 —CHrCHj- -NHCK2CH2- H H CCC4H9 654 CHj-CHf -NKCH2CH2- H CH3 COCÍ3 655 -γ^-ΟΗΓΟΗΓ -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 657

^ /—CH2-CH- -NHCH2CH2- H CH3 H 656

\ /—CHfCHf -NHCH2CH2- Η H

H 658

λ /“CHf-CHf- -NHCH2CH2- H C2h5 h 659

CH2-CH2“ * H C0CH3 3 67

A

L B E

P C0CH2 Cl

^ /-CH2-CH2- -N^N- Η H CCC4H9

CHo-CH,- Λ ^ H CH3 COCK3

\ /-CHfCHf- -N. N- H C2H5 COCH3

CH,-CHo- -N N- * H

H

H

\ //—CHrCHΓ -Nv_/N- H C2h5

H

-CHr\ /-CH2- -NH-

H H C0CH3 368 ΕΧ. #

A

L BE

P 668 669 670 671 672 673 674 675

-NH- H -NH- H -NH- H -NH- H -NH- H -NH- H -NH- H -NHCH2CH2- H

H

H CH3 C2H5

H CH3 C2K5

H COCH2C1 COC4H9 COCH3 COCH3

H

H

H COCH3 369Εχ. #

A

L BE

P 676 677 678 679 680 681 682

-NHCH2CH2- Η H -NHCH2CH2- Η H -NHCH2CK2- H CH3 -NHCH2CH2- H C2H5 -NHCH2CH2- Η H -NHCH2CH2- H CH3 -NKCH2CH2- H C2H5

COCH2CI COC4H9 COCK3 COCH3

H

H

H 683

-N N- *

H COCH3 370 "Sv y

Εχ. # A

L BE

P 684 685 686 687 688 689 690

/-Vw -N N-\_I -N N-\_l N N-\_/

-N N-N_t -N N-\_t

Η H

Η H H CH3 H C2H5

* H H CH3 H C2H5 C0CH2C1 COC4H9 COCH3 COCH3

H

H

H 691

-NH- Η H COCH3 692 -NH- H H COCH2C1 693 -NH- H H COC4H9 694 J^T . -NH- H CH3 COCH3 695 -NH- H C2H5 COCH3 696 -NH- H H H 697 -NH- H CH3 H 698 -NH- H C2H5 H 699 J^T -NHCH2CH2- H H COCH3 700 -NHCH2CH2- Η Η COCH2C1 372B Ξ

P

j^cr -Ρ=3~s=crj^rj^r \ _P^T -NHCH2CH2- -NHCH2CH2- -NHCH2CH2- -NHCH2CH2- -NHCH2CH2- -nhch2ch2- /—\ -N N-\_/ /—V -N N- \_/ /—\ -N N-\_(

Η H COC4H9 H CH3 H C2H5

Η H H CH3 H C2H5

H

Η H

Η H - COCH3 COCH3

H

H

H CCCH3 COCH2C1 CCC4H9 373 Ex. # Β Ε ρ 710 JP=T V/ Η CH3 COCH3 711 Η C2H5 COCH3 712 _ΡΡΓ « » * Η Η 713 _Ρ^Τ Η CH3 Η 714 JP=T ΛΛ Η C2K5 Η 715

-CH -ΝΗ- Η Η COCH3 716 -CH.

JPCT -ΝΗ- Η Η COCH2C1 717

-CH

-PCT -ΝΗ- Η Η COC 4Η9 718

-CH

JPT -ΝΗ- Η CH3 COCH3 374 Ex. # βε ρ 719 -CH. -ΝΗ- Η C2H5 COCH3 720 -CH. jpcr

-NH- Η Η H 721 -CH.

JPzT -NH-

H CH3 H 722 -CH.

JPPT -NH-

H C2H5 H 723 -CH. -Per -NHCH2CH2- Η H COCH3 724 -CH. -NHCH2CH2- Η H COCH2 Cl 725

-CH -NHCH2CH2- Η H COC4H9 726

-CH -NHCH2CH2- K CH3 COCH3 727

-CH -NHCH2CH2- H C2H5 COCH3 Εχ. #

A

L

B E

P 728

-CH

-NHCH2CH2- Η H

H 729 -CH, -NHCH2CH2- H CH3

H 730

-CH -NHCK2CH2- H C2H5

K 731 -CH.

/—\ -N N- * HN_I COCH3 732

-CH /—\ -N N* Η H\_/ COCH2C1 733

-CH

/—S -N N- Η H COC4H9 734 -CH. j^r -N N- H CH3 COCH3 735 -CH. -N N- \_t

H C2H5 COCH3 376 Εχ. #

A

L B

E P 736 737 738 739 740 741 742 743

-N N- *\_t /-\ -N N- H\_t

-NH- H -NH- H -NH- H -NH- H -NH-

H

Η H

CH3 H

C2H5 H H COCH3 H C0CH2C1 H COC4H9 CH3 COCH3 C2H5 COCH3 377

£κ. # A L be p

744 -CHzCH£ -NH-

H Η H 745 -ch2ch2- -NH- K CH3 h 746 -ch2ch2-

-PzT -NK-

H C2H5 H 747 -ch2ch2

-NKCH2CH2- K

H CCCH3 748 -ch2ch2 -NHCH2CH2- Η H C0CH2C1 749 -ch2ch2 -NHCH2CH2- Η H CCC4H9 750 -ch2ch2 -NKCH2CH2- H CH3 COCH3 751 -ch2ch j. -NKCH2CH2- H C2H5 C CCH3 752 -C^CHí

-NHCH2CH2- Η Η H

378Εχ. # A

L -BE 753 754 755 756 757 758 759 760

-NHCH2CH2- H CH3

H -NHCH2CH2- H C2H5

H

H COCH3

Η H C0CH2 Cl -N N- Η HN_t

H CH3 -N N- H C2K5 -N N- *N_t COC4H9 COCH3 COCH3

Η H

379Εχ. # A

L B E P 761 762 763 764 765 766 767 768

-N N- H\_t

-N N- H \_/ -NH- H -Ml- H -NH- H -NH- H -NH- H -NH- H CH3 K - c2H5 η H COCH3 H C0CH2C1 H COC4H9 CH3 COCH3 C2H5 COCH3

Η H

380 Ex. # A

L B E

P 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778

-NH- H CH3 -NH- H C2H5

-NHCH2CH2- Η H

-NH- Η H

-NH- Η H -NH- H CH3 -NH- H C2H5 -nhch2ch2- h h -NHCH2CH2- Η CH3 -NHCH2CH2-

H Η

H COCH3 COCH2 Cl COC4H9 COCH3 coch3

H

H

C2H5 H

381Ex· # A

L BE 779 780 781 782 783 784 ,'Í 785 786

-N N- -N N-

-N

-N N- N- -N Μ -N N- \_t

N-

H COCH3

H H

H K H CH3 C2H5 Η H CH3 COCH2C1 CCC 4H9 COCH3 COCH3

H

H

H C2H5 H 382 m w Εχ· #

B E 787 788 789 790 791 792 793 794 795 CH2CH2- -nk- h h CH2CH2- -nh- H h jzcr

CH2CH2- -ΝΠ- Η H CH2CH2- -nh- η CH3 j^r CH2CH2- -νπ- H C2H5 CH2CH2- -nh- η h CH2CH2- -nh- h CH3 j^r CH2CH2- -NH- H C2H5

CHjCHg- -NHCH2CH2- Η H COCH3 COCH2C1 CCC4H9 COCH3 COCH3

H

H

H COCH3

383ΕΧ. # A

L BE 796

CH2CH2- -NHCH2CH2- Η H COCH2C1 797

CH2CH2- -NHCH2CH2- Η H COC4H9 798 jppt CH2CH2- -NHCH2CH2- H CH3 COCH3 799 CH2CH2- -NHCK2CH2- H C2H5 COCH3 800

CH2CH2- -NHCH2CH2- Η H

H 801 CH2CH2- -NHCH2CH2- H CH3

H 802

JPPT CH2CH2- -NHCH2CH2- H C2H5

H 803

SpT CH2CH2* M· *

-N

H COCH3 384Εχ. #

A

L B E P 804 805 806 807 808 809 810 811

-N N-\_/ -N N-

-NH- H H COCH2C1 Η H CCC4H9 H CH3 COCK3 H C2H5 COCH3

Η H

H CH3 H

H C2H5 H

H

H COCH3 812 813 814 815 816 817 818

-ΝΗ- -ΝΗ- -ΝΗ- Η Η C0CH2C1 Η Η CCC 4Η9 Η CH3 COCH3 -ΝΗ- -ΝΗ- -ΝΗ- -ΝΗ- Η C2H5 C OCH3 Η Η Η Η CH3 Η Η C2H5 Η 819 ch2-

-CH -NHCK2CH2- Η Η COCH3

386Ex. # A 820 -CH. 821 822 823 824 825 826 827

L B E P ------------- CH2- _J^ZJ -NHCH2CH2- Η H COCH 2C1

-CH CH 2 -NHCH2CH2- Η K CCC4H9

-CH OH -ΡΖΓ" 2 -NHCH2CH2- H CH3 COCH 3

"-CH OH jpzt- 2 -NHCH2CH2- H C2H5 COCH 3

-CH

CH JPZT" 2 -NHCK2CH2- Η Η H

-CH

-NHCH2CH2- H CH3 H

-CH

^rcl Hz -NHCH2CH2- H C2H5 H ch2- -ch2-^---- "* \_/ -N N- * H COCH3

387 Εχ. # A

L BE

P 828 ch2-

-C H

H H COOÍ2C1 829 CH,-

-CH

Η H COC4H9 830 831 832

/—\ -N N-

H CH3 H C2H5

* H CCCH3 COCH3

H 833

-CH ch2- -Ν

Η ch3 η 834 CH,

-CH

-N N-

H c2h5 h

AVALIAÇÃO BIOLÓGICA A fim de identificar os antagonistas de angiotensina II adequados para utilização como primeiro componente do conjugado do invento, certos compostos dos Exemplos 1-17 foram avaliados de modo diferente em três ensaios biológicos (Ensaios "A", "B" e "C"). Num quarto ensaio, foram avaliados os efeitos de abaixamento da pressão sanguínea do conjugado do Exemplo 18 (Ensaio "D").

Ensaio A: Actividade de Ligação a Angiotensina II

Os compostos de Fórmula I foram testados relativamente à capacidade de se ligarem ao receptor de angiotensina II dos músculos lisos utilizando uma preparação de membrana uterina de ratazana. A angiotensina II (AII) foi adquirida a partir de 125

Península Labs. A Ι-angiotensina II (actividade especifica de 2200 Ci/mmol) foi adquirida a partir de Du Pont-New England Nuclear. Outros produtos químicos foram obtidos a partir de Sigma Chemical Co. Este ensaio foi levado a cabo de acordo com o método de Douglas et al rEndocrinoloqv. 106. 120-124 (1980)]. As membranas uterinas de ratazanas foram preparadas a partir de tecido recente. Todos os procedimentos foram levados a cabo a 4°C. Os úteros foram despojados de gordura e homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato a pH 7,4 contendo EDTA 5 mM. 0 homogenato foi centrifugado a 1 500 x g durante 20 min, e o sobrenadante foi recentrifugado a 100 000 x g durante 60 min. A pelete foi ressuspensa em tampão constituído por EDTA 2 mM e Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) até uma concentração final de proteína de 4 mg/ml. Os tubos de ensaio foram carregados com 0,25 ml de uma solução contendo MgCl_ 5 nM, EDTA 2 mM, 0,5% de albumina de soro ^ 12 5 bovino, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 e I-AII (aproximadamente 5

10 cpm) na ausência ou na presença de ligando não marcado. A reacção foi iniciada por meio da adição de proteína de membrana e a mistura foi incubada a 25°C durante 60 min. A incubação foi terminada com Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) arrefecido por gelo e a mistura foi filtrada para separar o peptídeo marcado ligado à membrana do ligando livre. O tubo de incubação e o filtro foram lavados com tampão arrefecido por gelo. Os filtros foram ensaiados relativamente à radioactividade num contador gamma Micro-medic. A ligação não específica foi definida como sendo a ligação na presença de 10 μΜ de AII não marcado. A ligação específica foi calculada como sendo a ligação total menos a ligação não específica. A afinidade de ligação ao receptor de um composto antagonista de AII foi indicada pela concentração (Cl ) do antagonista 125 de AII testado, o qual originou 50% de deslocamento do I-AII total especificamente ligado do receptor de AII de alta afinidade. Os dados de ligação foram analisados por meio de um programa de ajustamento da curva não linear dos mínimos quadrados. Os resultados são apresentados na Tabela VII.

Ensaio B: Resposta dos Músculos Lisos Vasculares In Vitro rela

tivamente à AII

Os compostos de Fórmula I foram testados relativamente à actividade antagonista em anéis aórticos de coelhos. Coelhos brancos machos da Nova Zelândia (2-2,5 kg) foram sacrificados utilizando uma dose excessiva de pentobarbital e sangrados através das artérias carótidas. A aorta torácica foi removida, limpa da gordura aderente e do tecido conjuntivo e em seguida cortada em segmentos anelares de 3 mm. O endotélio foi removido dos anéis por meio de deslizamento suave de um pedaço de papel de filtro enrolado dentro do lúmen do vaso. Os anéis foram foram em seguida colocados num banho de tecido envolvido com água, mantido a 37°C, entre extremidades móveis e fixas de um fio de aço inoxidável com a extremidade móvel ligada a um transdutor Grass FT03 acoplado a um polígrafo Grass Model 7D para se registar as respostas de forças isométricas. O banho foi cheio com 20 ml de solução de Krebs oxigenada (95% de oxigénio/5% de dióxido de carbono) com a seguinte composição (mM) : 130 NaCl, 15 NaHCC>3, 15 KC1, 1,2 NaH2P04, 1,2 MgS04, 2,5 CaCl2, e 11,4 glucose. As preparações foram equilibradas durante aproximadamente uma hora antes de se colocar nos anéis um grama de tensão passiva. As curvas de concentração de angiotensina II-resposta foram em . -10 -5 seguida registadas (3 x 10 a 1 x 10 M). Cada concentração de AII foi deixada provocar a sua contracção máxima, e em seguida a AII foi removida por lavagem repetidamente durante 30 minutos antes do re-desafio com uma concentração mais elevada de AII. Os - . -5

aneis da aorta foram expostos ao antagonista dde teste a 10 M durante 5 minutos antes do desafio com AII. Foram utilizados segmentos adjacentes do mesmo anel da aorta para todas as curvas de concentração-resposta na presença ou na ausência do antagonista de teste. A eficácia do composto de teste foi expressa em termos de valores de pA2 e foram calculados de acordo com H.O. Schild ÍBr. J. Pharmacol. Chemother.. 2, 189-206 (1947)]. O valor de pA2 é a concentração do antagonista que aumenta o valor da CE5q para a AII de um factor de 2. Cada antagonista de teste foi avaliado em anéis de aorta provenientes de dois coelhos. Os resultados são apresentados na Tabela VII.

Ensaio C: Resposta ao Ensaio Pressor Intxaduodenal In Vivo re

lativamente aos antagonistas de AII

Ratazanas macho Sprague-Dawley pesando 225-300 g foram anestesiadas com Inactin (100 mg/kg, i.p.) e foram implantados cateteres na traqueia, artéria femoral, veia femoral e duodeno. A pressão arterial foi registada a partir do cateter da artéria 392

femoralnum registador gráfico Gould (Gould, Cleveland, OH). 0 cateter da veia femoral foi utilizado para injecções de angio-tensina II, mecamilamina e atropina. O cateter traqueal permitiu a desobstrução das vias respiratórias, e o cateter duodenal foi utilizado para administração intraduodenal (i.d.) dos compostos de teste. Depois da cirurgia, as ratazanas foram deixadas a equilibrar durante 30 minutos. Macaroilamina (3 mg/kg, 0,3 ml/kg) e atropina (400 μg/kg, 0,3 ml/kg) foram em seguida administradas i.v. para produzirem bloqueamento do gânglios. Estes compostos foram administradas de 90 em 90 minutos ao longo de todo o procedimento de teste. A angiotensina II foi administrada em dose bolus i.v. (30 ng/kg em solução salina com 0,5% de albumina de soro bovino, 0,1 mg/kg) de.10 em 10 minutos três vezes ou até o aumento na pressão arterial produzida se situar dentro de 3 mmHg durante duas injecções consecutivas de AII. Foi calculada a média das últimas duas injecções de AII e foi tomada como resposta pressora à AII de controlo. Dez minutos depois da injecção de AII final de controlo, o composto de teste (dissolvido em bicarbonato de sódio) foi administrado i.d. numa dose de 3, 10, 30 ou 100 mg/kg num volume de 0,2 ml. As injecções de angiotensina II foram em seguida administradas 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90 e 120 minutos, depois da administração do composto de teste e foi monitorizada a resposta da pressão arterial. A resposta à AII foi calculada como percentagem da resposta de controlo e em seguida é calculada a percentagem de inibição como 100 menos a percentagem da resposta de controlo. A duração da acção do composto de teste foi definida como o tempo desde o pico de percentagem de inibição até 50% do pico. Foi testado, em cada ratazana, um composto numa dada dose. Cada composto de teste foi testado em duas ratazanas e foi calculada a média dos valores para as duas ratazanas. Os resultados são apresentados na Tabela VII. 393

TABELA VII

Actividade de Compostos do Invento sobre a Anqiotensina II In Vivo e In Vitro

Composto de Teste Exemplo # 1Ensaio A CI5 0 (nM) 2 Ensaio B Pa2 Dose (mg/kg) 3 Ensaio C Inibição (%) Duração (min) 1 NT NT NT NT NT 2 95 7,37/7,59 10 95 60 30 98 90-120 3 5,4 8,70±0,2 10 50 >180 30 100 200+ 4 NT NT NT NT NT 5 200 7,48/6,91 30 38 20-30 6 1 300 6,55/6,82 100 90 120 7 84 8,01/8,05 30 90 130 8 17 000 NT NT NT NT 9 700 6,67/6,12 30 80 75 100 100 130 10 4,9 8,19/7,59 3 86 100 30 100 240 11 160 6,45/6,77 NT NT NT 12 6,0 8,66/8,59 NT NT NT 13 17 8,70/8,85 NT NT NT 14 7,2 8,84/8,71 NT NT NT 15 16 8,31/8,30 NT NT NT 16 6,4 8,95/9,24 NT NT NT 17 4,0 8,64/8,40 NT NT NT 18 970 6,14/6,09 NT NT NT 19 12 000 5,18/5,35 NT NT NT 394

3 Ensaio c Inibição Duração (%) (min) 1 2

Composto Ensaio A Ensaio B de Teste CI5Q pA2 Dose

Exemplo # (nM) (mg/kg)

20 78 000 5,89/5,99 100 10 45 21 87 7,71/7,21 NT NT NT 22 460 6,60/6,46 NT NT NT 23 430 6,48/7,15 NT NT NT 24 10 7,56/7,73 NT NT NT 25 480 6,80/6,73 NT NT NT 26 3,2 9,83/9,66 10 50 >180 27 180 NT NT NT NT 28 570 5,57/6,00 NT NT NT 29 160 NT NT NT NT 30 22 7,73/7,88 30 50 >180 31 14 NT NT NT NT 32 16 7,68/7,29 NT NT NT 33 630 6,73/6,36 NT NT NT 34 640 5,34/5,69 NT NT NT 35 41 7,25/7,47 NT NT NT 36 1 400 5,92/5,68 NT NT NT 37 340 6,90/6,85 NT NT NT 38 10 7,82/8,36 NT NT NT 39 10 7,88/7,84 NT NT NT 40 83 7,94/7,61 NT NT NT 41 3 700 5,68/5,96 NT NT NT 42 370 6,56/6,26 NT NT NT 43 19 8,97/8,61 NT NT NT 44 16 8,23/7,70 NT NT NT 45 4,4 8,41/8,24 NT NT NT 46 110 6,80/6,64 NT NT NT \ 395

Composto de Teste Exemplo # ^Ensaio CI50 (nM) A 2 Ensaio B pa2 Dose (mg/kg) 3 Ensaio C Inibição (%) Duração (min) 47 2 1 7,85/7,58 NT NT NT 48 680 6,27/6,75 NT NT NT 49 120 7,06/7,07 NT NT NT 50 54 7,71/7,89 NT NT NT 51 8, 7 8,39/8,51 NT NT NT 52 100 8,14/8,12 NT NT NT 53 65 7,56/7,83 NT NT NT 54 3 100 6,02 NT NT NT 55 80 6,56/7,13 NT NT NT 56 5, 0 9,04/8,35 NT NT NT 57 2 300 6,00 NT NT NT 58 140 6,45/6,57 NT NT NT 59 120 7,23/7,59 NT NT NT 60 2 200 6,40/6,03 NT NT NT 61 110 7,29/7,70 NT NT NT 62 26 8,69/8,61 NT NT NT 63 61 7,77/7,67 NT NT NT 64 54 7,00/6,77 NT NT NT 65 23 7,85/7,75 NT NT NT 66 12 9,34/8,58 NT NT NT 67 3 100 5,88/5,78 NT NT NT 68 8, 6 8,19/8,65 NT NT NT 69 15 7,80/8,28 NT NT NT 70 44 7,71/8,05 NT NT NT 71 12 000 * NT NT NT 72 83 6,11/6,10 NT NT NT 73 790 7,65/7,46 NT NT NT

Composto de Teste Exemplo # 1Ensaio A CI50 (nM) 2 Ensaio B pa2 Dose (mg/kg) 3Ensaio C Inibição (%) Duração (min) 74 6,5 8,56/8,39 NT NT NT 75 570 6,00/5,45 NT NT NT 76 5 400 5,52/5,78 NT NT NT 77 15 000 5,77 NT NT NT 78 480 6,41/6,35 NT NT NT

ΝΤ = NÃO TESTADO * Actividade antagonista não observada até 10 μια do composto de teste.

^Ensaio A: Actividade de Ligação a Angiotensina II 2

Ensaio B: Resposta dos Músculos Lisos Vasculares

In Vitro 3

Ensaio C/D: Resposta Pressora In Vitro (compostos de teste administrados intraduodenalmente, excepto para os compostos dos Exemplos #3, #26 e #30, os quais foram administrados intragastricamente).

Ensaio D:

Efeitos In Vivo de Infusão Crónica de Conjugado do Invento

Um conjugado do invento, como sintetizado no Exemplo 79, foi avaliado biologicamente por meio de um ensaio in vivo para determinar a capacidade do conjugado para inibir selectiva-mente a acção renal e deste modo controlar a pressão sanguínea. Esta experiência iri vivo foi conduzida para caracterizar os efeitos do conjugado do Exemplo 79 sobre ratazanas espontaneamente hipertensas (REH) por meio de administração aguda i.v. e por meio de administração crónica i.v. O composto de Exemplo 18 ou o veículo salino foi infundido continuamente durante quatro dias em REH. Foi medida a pressão arterial média (Gould Chart Recorder, modelo 3800) ; transdutor dé pressão Statham P23Db) através um ca-teter colocado na artéria femoral entre as 10:00 A.M. e as 2:00 P.M. de cada dia. 0 conjugado do Exemplo 79 (10 mg/h) ou a solução salina foi infundido através de um cateter na veia jugular com uma bomba de infusão Harvard. Depois da administração do conjugado do Exemplo 79, foi então observado um abaixamento da pressão arterial média quando comparada com o controlo de veículo salino como referido na Tabela VIII e também na Figura 1. Foi conduzido um teste para determinar se o conjugado do Exemplo 79 antagonizaria os reaceptores de angiotensina II vasculares, não renais. Neste teste, a AII foi administrada por meio de injecção "bolus" (100 ng/kg) às ratazanas REH (como anterioraente descrito) no dia de controlo e nos dias 1, 3 e 4, durante a infusão de conjugado. Não foi observada nenhuma prova no que diz respeito ao antagonismo relativamente aos receptores de angiotensina II, em virtude de se terem observado respostas pressoras semelhantes às injecções de angiotensina II no dia de controlo e nos dias 1, 3 e 4 da infusão do conjugado do Exemplo 79 (ver Figura 2). Foi observada taquicardia no dia 1 da infusão do conjugado, mas o ritmo cardíaco voltou ao nível de controlo durante os três dias seguintes (ver Figura 3).

TABELA VIII

Efeito do Conjugado do Exemplo #79 sobre a Pressão

Tempo (dias): Controlo 1 2 3 4 Conjugado do Ex. #18 (10 mg/h) PAM (mm Hg): 183 159 155 154 166 (DP) ±5 ±7 ±4 ±6 ±9 TABELA IX Efeito do coniuaado do ExemDlo #18 sobre a Resposta Pressora a AII Tempo (dias): Controlo 1 2 3 Conjugado do Ex. #18 (10 mg/h) 31 30 29 25 (DP) ±4 ±6 ±5 ±3 TABELA X Efeito do Coniuaado do Exemplo #79 sobre o Ritmo Cardíaco Tempo (dias): Controlo 1 2 3 4 Conjugado do Ex. #18 (10 mg/h) Batimentos/min: 352 395 352 344 374 (DP) ±9 ±21 ±12 ±22 ±20 399

É também abrangida por este invento uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais conjugados que compreendem um primeiro componente seleccionado a partir de compostos antagonistas de angiotensina II com a Fórmula I, ligados a um segundo componente fornecido por uma porção clivável por enzima. Tais composições farmacêuticas compreendem ainda um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes (colectivamente aqui referidos como materiais "veículo") farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes activos. Os conjugados do presente invento podem ser administrados por qualquer via apropriada, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Doses terapeuticamente eficazes de um conjucado do presente invento requeridas para evitar ou fazer parar o progresso da situação médica são rapidamente calculadas por qualquer especialista nesta técnica. Os comjugados e composição podem, por exemplo, ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente ou topicamente.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é de preferência preparada sob a forma de unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do conjugado. Exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Estes podem vantajosamente conter uma quantidade de conjugado variando entre cerca de 1 e 250 mg, de preferência entre cerca de 25 e 150 mg. Uma dose diária apropriada para um ser humano pode variar amplamente dependendo da situação do doente e de outros factores. Contudo, uma dose variando entre cerca de 0,1 e 3 000 mg/kg do peso corporal, particularmente entre cerca de 1 e 100 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. 400

O conjugado pode também ser administrado por injecção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, soluções de dextrose ou água podem ser usadas como um veículo apropriado. Uma dose diária apropriada varia entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg do peso corporal injectada por dia em doses múltiplas dependendo da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida poderá variar entre cerca de l e 30 mg/kg do peso corporal. Os conjugados indicados para a terapia profiláctica serão de preferência administrados numa dose diária variando geralmente entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida variará entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal. A mais preferida é uma dosagem variando entre cerca de 1 e cerca de 50 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dose apropriada pode ser administrada em sub-doses múltiplas por dia. Estas sub-doses podem ser administradas em formas de unidade de dosagem. Tipicamente, uma dose ou sub-dose pode conter de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. Uma dosagem mais preferida conterá de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg do composto activo por forma de unidade de dosagem. A mais preferida é uma forma de dosagem contendo de cerca de 3 mg a cerca de 25 mg de composto activo por unidade de dosagem. 0 regime de dosagem para o tratamento de uma situação de doença com os conjugados e/ou composições deste invento é seleccionado de acordo com uma série de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e situação médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, e o conjugado particular utilizado, apresentando assim uma variação muito ampla.

Para fins terapêuticos, os conjugados deste invento são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados per os. os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres alquí-licos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivi-nilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e em seguida prensados em comprimidos ou encapsulados para conveniente administração. Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação para libertação controlada como pode ser proporcionada numa dispersão do conjugado em hidroxipropilmetil-celulose. As formulações para administração parentérica podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais veículos ou diluentes mencionados para utilização em formulações para administração oral. Os conjugados podem ser dissolvidos em água, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, soluções de cloreto de sódio, e/ou várias soluções tampão. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica.

Embora este invento tenha sido descrito no que se refere a modelos de realização específicos, os pormenores destes modelos de realização não devem ser entendidos como limitações. Vários equivalentes, variações e modificações podem ser feitos sem se afastarem do espírito e do âmbito do presente invento, e deve ser compreendido que tais modelos de realização equivalentes fazem parte deste invento.

Claims (23)

1. Reivindicações 1-. - Processo para a preparação de um conjugado compreendendo um resíduo de um composto antagonista de angioten-sina II de bifenilalquil-lH-substituído-l,2,4-triazoIe, em que o referido conjugado é selectivo renal, em especial um conjugado compreendendo um primeiro e um segundo resíduo, em que o primeiro e o segundo resíduos estão ligados um ao outro por meio de uma ligação clivável, em que o referido primeiro resíduo é fornecido por um composto antagonista de angiotensina II de bifenilalquil--ΙΗ-substituído-l,2,4-triazole, e em que o referido segundo resíduo é capaz de ser clivado a partir da selectividade do primeiro resíduo no rim, particularmente um conjugado em que os referidos primeiro e segundo resíduos são fornecidos por compostos precursores, em que o composto percursor de um dos referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção ácido carboxílico que pode reagir e o precursor do outro de entre os referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção amino que pode reagir ou uma porção convertível numa porção amino que pode reagir, pelo que pode ser formada uma ligação clivável entre a referida porção ácido carboxílico e a referida porção amino; caracterizado por se levar a cabo uma reacção entre os precursores dos primeiro e segundo resíduos, em que um dos precursores deve conter uma porção ácido reactiva, e o outro precursor deve conter uma porção amino reactiva, de modo a obter-se um conjugado que possui uma ligação clivável, em que qualquer dos precursores dos primeiro e segundo resíduos pode conter tais porções ácido ou amino reactivas.
2. 23. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido composto partir de uma antagonista de angiotensina II é seleccionado a classe de compostos definidos pela Fórmula I:

   em que m representa um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusive; 1 ii em que cada um de entre R até R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aral-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonílo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotio-carboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquil-tiotiocarbonilo, aralquiltiotiocarboniltio, mercapto, alquilsul-finilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, 404

   heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-hete-roalquilalquilo, e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-hetero, têm um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: R12 X R14 X -+CH2*-5 / N V3 9 " / -fCH f- CN \ R15 II —fCHV- NC-R16 2 n , i17 R18 X R19 X R21 R23 X -*CH2-h5 I N - C - / N , XR20 -+ch2^ ocn R22 1 " N - COR24 2 n em que X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 24 em que cada um de entre R até R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; e em que cada um de entre Rx e Rl tomados conjuntamente, R1 e R1 tomados conjuntamente, R1S e R17 tomados conjuntamente, R19 e R2 tomados conjuntamente e R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais hete-roátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de 405 405

   oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser 12 saturado ou parcialmente insaturado; em que cada um de entre R e R13 tomados conjuntamente, R14 e R15 tomados conjuntamente, R1^ 20 . 2122 e R tomados conjuntamente e R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: -YnA em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive, e em que A representa um grupo acidico seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acidico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 1 24 e em que qualquer dos grupos R ate R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, 406

   alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocar-bonilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amino ou amido da fórmula: .26 X it -C-R 25 -N 1,.. .27 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um _ ^ „25 _26 „27 „28 e átomo de enxofre; em que cada um de entre R , R , R , R R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, . 30 cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR e R31 / \ R 32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre e R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsul-fonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de entre R^ , R , R , R , R , R e 407

   32 R e também independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: R33 X R35 X / " / H -N / -CN e -NC-R V4 V6 R38 em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; 33 34 35 36 37 38 em que cada um de entre RJ , RJ , RJ , RJ , RJ e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloal-quilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre 2 6 2 7 28 29 R e R tomados conjuntamente e cada um de entre R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido, em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser saturado ou 2 6 27 parcialmente insaturado; em que cada um de entre R e R tomados conjuntamente e cada um de entre R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 - 2 4 R ate R , γ e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertivel numa porção amino terminal primário ou secundário; 408

   ou de um seu tautómero ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; 3 â. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac-terizado por se preparar um conjugado em que m representa um; em que cada um de entre R1 até R11 é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbo-nilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercapto-carbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboni-loxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcar-boniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltio-tiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, aril-tiotiocarbonilo, ariltiotiocârboniltio, aralquiltio, aralquil-tiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiotiocarbonilo, aralquiltiotio-carboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aral-quilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-hetero-alquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonil-alquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: 409 R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 X R12 / " / N \ 13 R / “*CH2*K CN R15 R18 X R19 X R21 1 11 / " / -*=Η2*η N - C - N , \r2° —fCH-)— OCN e \ R22 -+CH2^ N - X 1« —fCHf- NC-R16 2 η I R 17 ,23 X II COR 24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; em que cada um de entre R10 até R24 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 1 11 2 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado 3 independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de 4 porções acídicas da fórmula: 5 “YnA 6 em que n representa um número seleccionado a partir de zero até 7 três, inclusive; e em que A representa um grupo acídico selec 8 cionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccio- 9 nados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e 10 em que o referido grupo acídico é seleccionado de modo a conter 11 pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, 12 éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa 410

   um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 1 2 4 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalqui-lo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmula: .26 X • I -NC-R i.29 X II 28 -N .27 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um 25 26 27 28 átomo de enxofre; em que cada um de entre R , R , R , R e 29 R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, e DR30 e R31 / -N em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre, e R30 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, 411 cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em 25 26 27 78 7Q 81 87 que cada um de entre R , R ,R ,R , R , R e R é também independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: R 33 X 35 X / -N II / II ' 37 -CN e -NC-R \ R 34 R

   R 38 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 .... R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4a. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carácter izado por se preparar um conjugado em que m representa um; em que cada um de entre R1 até R11 é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, 412 alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbo-nilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, alquiltio, cicloalquil-tio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsul-fonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalqui-lo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo--heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: 412 .12 -+CH2*H N —fCH 2 n .13 X R " / CN \ R 14 X II —NC-R16 2 η I 15 R 17 R18 X .19 -fCH I— N - C 2 n - N —fCH 2 n X " y OCN .21 23 R* X II —fCH N - COR 2 n 24 .22 .20 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 24 em que cada um de entre R ate R e independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, 413

   amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; em que A é seleccionado a. partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de: H W W W W -OH, -SH,

   II -C-WH, -S-WH, II -S-WH, ·· II II -P-NH e -P-WH W -P-WH,

   R 41 WR 42 em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um . . 4 3 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 3940414243. entre R , R , R , R e R é mdependentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e 39 40 41 42 aralquilo; em que cada um de entre R , R , R e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: 'vj R44 -N / \ R45 414

   4 4 4 5 em que cada um de entre R e R é independentemente seleccio- nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo . 44 45 e anlo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser 44 45 saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em 4 0 41 que cada um de entre R e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, aralquiltio e aralcoxi; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocl-clico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de R até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a partir de R3 até R11 de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; 415

   em que Y representa um grupo espaçador independentemente selec-cionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; 12 4 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, antenormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, difluo-roalquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmula: >26 x II -C-R 25 -N -L.. .27 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um 25 26 27 28 átomo de enxofre; em que cada um de entre R , R , R , R e 29 R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, 3 0 cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo e DR e R31 / -N em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um „ 3 0 atomo de enxofre, em que R e seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, 416

   cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R ate R , Y e A contem uma porção ammo terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -Λ 5â. - Processo de acordo com a Reivindicação 4, carac- terizado por se preparar um conjugado em que m representa um; em 1 2 que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbo-nilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercapto-carbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfoni-lo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, aril-sulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo--heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: 16 2'η 2'η / · / N / -fCH CN ^ 13 2 n \ R R „18 „ _ 19 R X R X 1 " / II 1 O z N , Vo —fCH -h- OCN 2 n 15 ·· —frCH NC-R 2 η I J.17 .21 .22 23 R J X —N - COR 2 n 24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; em que cada um de entre R12 até R24 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 11 em que cada um de entre R até R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloal-quinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio, merca-pto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aral-quilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; 3 _ ii e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de porções acídicas da fórmula: 418 'ΥηΑ em que η representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de: Λ -OH, -SH, H WI 11 -NR39, -C-WH, -S-WH, W II -S-WH IIw w II e -P-WH WR 42 em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um - , 4 3 atomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 39 42 43 entre R , R e R e independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal- quilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aral- . 3 9 4 2 quilo; em que cada um de entre R e R pode ser também índe- pendentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: .44 -N .45 44 45 em que cada um de entre R e R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos 419

   como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que R44 e R45 tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de 3 11 R ate R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- 3 11 tes seleccionadas a partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa ura grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; e em que cada um de entre R1 até R11, Y e A, podem ser substituídos, independentemente, em qualquer posição substituível com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aral-coxi; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 , 2 4 R ate R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. 63. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, carac- terizado por se preparar um conjugado em que m representa um; em 1 2 que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio, fenalquiltio, aral-coxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbo-nilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, hete-roarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R3-1 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: 421 .12 -^CH2^ N. X R " / 14 .13 \ 15 X «I —fCH -h- NC-R 2 n , il7 16 R18 X -*CH2^ N - C R/ N , \ 19 —fCH 2 n R 20 X R " / OCN\ R 21 22 23 R X -fCH4- N - COR 2 n 24 r em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; em que cada um de entre R12 até R24 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; 3 11 em que cada um de entre R até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, mercapto e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser uma porção acídica também independentemente seleccionada a partir de porções acídi-cas da fórmula: -Y n A 422

   em que n representa um número seleccionado a partir de zero até dois, inclusive; e em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de: w II -P-WH I 42 HW W | II It -OH, -SH, -NR39, -C-WH, -S-WH, -S-WH II w em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 4 3 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 394243, entre R , R e R é independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal- quilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo; em que cada um de 3 9 4 2 entre R e R pode ser também mdependentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: R44 / -N v* 44 45 em que cada um de entre R e R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente 423 insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocí- clico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de 3 11 . . R até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- . 3 - 11 tes seleccionadas a partir de R ate R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo da prção bifenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente selec-cionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo e aralquilo; e em que cada um de entre R1 até R^, Y e A pode ser substituído, independentemente, em qualquer posição substituível, com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trifluorometilo, difluoroal-quilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloal-quilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 124 R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, carac-terizado por se preparar um conjugado em que m representa ura; em ;ί3φ 1 2 que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halo, haloal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiloxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, 424

   alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, mercaptoalquilo, mercaptocar-bonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicar-bonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialqui-lo, ftalimido, ftalimidoalquilo, tetrazole, tetrazolealquilo, alquiltio, cicloalquiltio, e radicais amino e amido da fórmula: R12 X R14 X —fCH.-)— 2 n / N V1 / ” / -*°Η2*Έ CN. R15 -*CH2^ \ R17 R18 X R19 X R21 R23 X " (CH.-)— ' 2 n 1 " N - C - / N , Nr20 " / —fCH OCN e 2 \ V2 1 ^CH2^"n N - II «««24 COR em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 24 em que cada um de entre R até R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; 1 11 - em que cada um de entre R até R e seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio e mercapto; 425

   3 11 e em que cada un de entre R até R pode ser uma porção acídica também independentemente seleccionada a partir de porções ací-dicas consistindo em C02H, CC^CH^, SH, CH2SH, ^^SH, P03H2 , nhso2cf3, nhso2c6f5> so3h, conhnh2, conhnhso2cf3/ conhoch3, CONHOC2H5, conhcf3, oh, ch2oh, c2h4oh, opo3h2, oso3h,

   em que cada um de entre R46, R47 48 - e R e independentementemente seleccionado a partir de H, Cl, CN, N02, CF 3, C2F5, c3f7, chf2, ch2f, co2ch3, C°2C2H5' so2ch3, S02CF3 e S02C6F5; em que Z é 4 9 4 9 seleccionado a partir de 0, S, NR e CH2; em que R e selec- cionado a partir de hidrogénio, CH^ e e em que a refe rida porção acídica pode ser um grupo acídico heterocíclico ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a 3 11 partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado que inclui um dos aneis fenilo da porção bifenilo de Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensado com bifenilo seleccionado a partir de

   e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 12 4 R até R contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertivel numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável- 427 8â- - Processo de acordo com a Reivindicação 7, carac-tenzado por se preparar um conjugado em que m representa um; em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, CH2OH, CH2OCOCH3, CH2C1, Cl, CH2OCH(CH3)2, I, CHO, ch2co2h, ch(ch3)C02h, mi, ci, H , -CH2OCOCH2CH2

   -CO2CH3, -CONH 2 / -CONHCH 3, CON (CH3) 2'

   -ai2-NHC02C2H5. -CH2NHC02 -CH 2NHCO 2CH3, -CH 2NHCO 2C 3^7» -CH2NHC02CH2(CH3)2, -CH2NHC02C4H9, -CH2NHC02-adamantil, -CH2NHC02-(l-naftil), -CH2NHCONHCH3, -CHjNHCONHC Hg, -ch2nhconhc3h7, -ch2nhconhc4h9, -ch2nhconhch(ch3) -CH2NHCONH(l-naftil), -CH NHCONH(1-adamantil), C0_H, ^ 2 -CH2CH2-CO _^0, -CH2CH2CO-N^), -CH2CH2CH2C02H, -CH2CH2F, -CH2OCONHCH3/ -CH2OCSNHCH 3, -CH2NHCS0C 3H7, -CH2CH2CH2F, -at20NO2/ J , -ch2sh, -CH20-(O>, H, cl, N02, CF3, CH20H, Br, F, I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo--hexilo, ciclo-hexilmetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 428

   1-oxobutilo, 1-oxopentilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dimetoxibuti-lo, 1,1-dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1.1- difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e 3 11 1.1- difluoropentilo; e em que cada um de entre R até R e 5 6 hidrogénio, coma a condição de que pelo menos um de entre R , R , 8 9 R e R representa um grupo acídico seleccionado a partir de co2h, sh, po3h2, so3h, conhnh2, conhnhso2cf3, OH, H | H I H I N—N 1 N—N .)—** e N <X em que cada 46 47 um de entre R e R e independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N02, CF3' C02CH3 e S02CF3; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R1 até R11 contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. 93. - Processo de acordo com a Reivindicação 8, carac-terizado por se preparar um conjugado em que m representa um; em que R1 é seleccionado a partir de amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexil-metilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 429

   1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e 1,1-difluoropentilo; em 2 que R é seleccionado a partir etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 4-metilbutilo, terc-butilo, n-pentilo e neopentilo; em que cada um de entre R3, R4, R6, R7, R / R , e R é hidrogénio; em um de entre RS e R9 representa hidrogénio e o outro de entre R^ e R^ representa um grupo acídico seleccionado a partir de C02H, SH, P03H2' S03H/ CONHNH2, C0NHNHS02CF3, OH,

   46 47 em que cada um de entre R e R e mdependentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N02, CF^, C02CH3 e S02CF3; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R^ até R^3· contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. loa. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido segundo resíduo forma uma ligação amida clivável por enzima do rim com o resíduo do referido composto antagonista de angioten-sina II. acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido segundo resíduo é fornecido por um composto de Fórmula II: lia . Processo de O C-G / 5 0 GCCH_CH_CH R Γ 2β 2α\ / N (II)

   50 51 em que cada um de entre R e R pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilcarbonilo, alcoxicar- bonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo e haloalquilo; e em que G é 52 53 seleccionado a partir de hidroxilo, halo, mercapto, -0R , -SR e \/ NR 54 52 53 54 em que cada um de entre R , R e R é índependentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; com a condição de que o referido composto da Fórmula II é seleccionado de tal modo que ocorra a formação de uma ligação amida clivável na porção carbonilo ligada ao carbono da posição gama do referido composto de Fórmula II.
5. 123. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada substi-tuinte G é hidroxi.
6. 133. - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada 51 - e em que R e • 50 substituinte G é hidroxi; em que R é hidrogénio; seleccionado a partir de O II -CR55 55 . em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen- tilo, neopentilo, n-hexilo e clorometilo. 14 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido segundo resíduo é: O COOH II -CCH CH CHNHCCH Γ β α " 0 15â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido primeiro resíduo é um composto antagonista de angiotensina II de bifenilalquil-lH-substituído-1,2,4-triazole contendo uma porção terminal amino primário ou secundário seleccionado a partir de amino e de porções aminoalquilo linear ou ramificado contendos grupos alquilo linear ou ramificado seleccionadas a partir de aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, amino-isopropilo, amino-butilo, amino-sec-butilo, amino-isobutilo, amino-terc-butilo, aminopentilo, amino-isopentilo e amino-neopentilo.
7. 163. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido primeiro resíduo é proporcionado por um composto antagonista de 432

   angiotensina II de bifenilalquil-lH-substituído-1,2,4-triazole contendo uma porção convertível numa porção terminal amino primário ou secundário. 17â. - Processo de acordo com a Reivindicação 16, caracterizado por se preparar um conjugado em que a referida porção que se pode converter numa porção terminal amino é um grupo ácido carboxílico que pode reagir com uma porção amino de um grupo ligador terminado em diamino de modo a fornecer uma porção terminal amino a qual pode em seguida ser feita ainda reagir com uma porção ácido carboxílico de um composto que fornece o referido segundo resíduo de modo a formar uma ligação amida hidrolisável.
8. 13- Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula III: —N frCH2-)^-N— (III) em que cada um de entre R200 e R201 pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que n é zero ou ura número seleccionado a partir de três até sete, inclusive. 433
9. 19- Processo de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de entre R200 e R201 representa hidrogénio. 20^. - Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula IV: em que cada um de entre Q e T representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de r2°2 R2 04 R205 C- R203 e C - - C 202 205 em que cada um de entre R^ até R^ pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo, alquenilo, cicloalquenilo e alquinilo. 2ia. - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido 434 \ L —\ grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula V:

   202 203 em que cada um de entre R e R e independentemente selec- cionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, benziloxi, fenoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, halo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxial- quilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de um até seis, inclusive; com a condição de que quando cada um de entre R e 203 R e seleccionado a partir de halo, hidroxi, amino, monoal-quilamino e dialquilamino, então o carbono ao qual R ou R está ligado na Fórmula V não é adjacente a um átomo de azoto da Fórmula V. 22a. - Processo de acordo com a Reivindicação 21, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de 202 203 entre R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de dois até quatro, inclusive. 435
10. 233. - Processo de acordo com a Reivindicação 22, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de 202203 entre R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, amino, monoalquilamino e carboxilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir dos números dois e três. 24â. - Processo de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de 202 203 entre R e R representa hidrogénio; e em que cada um de entre p e q representa dois. 25â. - Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula VI: 214 216 215 R -N— (VI)

    .217 2^4 217 em que cada um de entre R^ até R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que p representa um número seleccionado a partir de um até seis, inclusive.
11. 263. - Processo de acordo com a Reivindicação 25, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de 436

    214 215 entre R e R representa hidrogénio; em que cada um de entre 2X6 2X7 R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxialquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo e carboxialquilo; e em que p representa dois ou três. 27â. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de 214 215 entre R e R representa hidrogénio; em que cada um de entre 2X6 217 R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; e em que p representa dois. 28^. - Processo de acordo com a Reivindicação 27, caracterizado por se preparar um conjugado em que cada um de 2X4 2X5 2X6 2X7 entre R^ , R^ , R^ e Rz representa hidrogénio; e em que p representa dois. 29ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por se preparar um conjugado em que o referido composto antagonista de angiotensina II é seleccionado a partir do grupo constituído por: 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il) metil][l,1'-bifenil]-2-car-boxilato de metilo; ácido 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]--2-carboxílico; ácido 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]--2-carboxílico, hidrazida; ácido 4'-[(5-butil-3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][l,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; 437

    ácido 4' - [(3-butil-5-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxi1ico; ácido 4'-[(5-buti1-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(5-butil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(5-buti1-3-sec-buti1-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifeni1]-2-carboxi1ico; ácido 4'-[(5-butil-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-i1)meti1][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-ciclo-hexil-lH-1,2,4-triazol-l-i1)metil]-[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-but i1-3-ciclo-hexilmeti1-IH-l,2,4-triazol-l-il)me til] [l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; 438

    ácido 4' - [(5-butil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--1-il)meti1][i,i'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-feni1-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil ]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-fenilmeti1-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(5-butil-3-(2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-benzoi1-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-(l-oxo-2-feniletil)-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 439

    ácido 4'-[[5-butil-3-(l-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' — [[5-buti1-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(l,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]- metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; λ ácido 4 ' - [[3-buti1-5-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-dipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil](Ι,Ι'-bife-nil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-((3,5-di-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'- -bifenil]-2-carboxllico; 440

    ácido 4 ' -[ (3,5-di-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][l,l'-bife-nil]~2-carboxílico; ácido 4'-[(3 f5-di-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; 5“[4'-[(5-butil-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nÍl]~2-il]-iH-tetrazole; 5~ [4 ' ~ [ ( 5-buti 1-3 -aminometil-lH-1,2,4-tr i.azol-1-il) met il ] [1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[(5-buti1-3-aminoetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-il]-iH-tetrazole; · 5-[4'-[(5-buti1-3-aminopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-iH-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-aminobutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-aminofeni1)-lH-l,2,4-triazol-l-il]metil]-[l/l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]meti l][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-buti1-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4/-[[(3-butil-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][1,l'-bi£enil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-([(3-butil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-1--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-but i1-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-butil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxi-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife nil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[(5-butil-3-carboximetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-ii]-lH-tetrazole; 5 —[4 7 — [(5-butil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 442

    5-[4'-[(5-butil-3-carboxipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-carboxibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]— 2 — i1]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,i,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazo1-1-il]metil] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-but i1-5-(4-carboximetiIfenilmeti1)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil1[l,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-butil-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1, l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 — £ 4' — [[(3-buti1-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tri-azol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-— 1—i1]meti 1][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; e 5-[4'-[[(3-but i1-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole. 30â. - Processo de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por se preparar um conjugado que é a 5-[[4'-[(3,5--dibutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]carbo-nil-hidrazida do ácido N-acetilglutâmico. 31ϋ . - Processo de acordo com a Reivindicação 15, • 2 caracterizado por se preparar um conjugado que é a N -acetil-N--[[5-buti1-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,17-bifenil]-4-il]metil]--lH-l,2,4-triazol-3-il]metil]-L-glutamina. 32a. - Processo de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por se preparar um conjugado que é a 5-[5-butil-l--[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-1,2,4-tri-azol-3-il]acetil-hidrazida do ácido N-acetil-L-glutâmico.
12. 33- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição farmacêutica um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e uma quantidade terapeuticamente eficaz um conjugado selectivo renal, em que o referido conjugado compreende um resíduo de um composto antagonista de angiotensina II de bife-nilalquil-iH-substituído-l,2,4-triazole, em que o referido conjugado é selectivo renal, em especial um conjugado compreendendo um primeiro e um segundo resíduo, em que o primeiro e o 444 444

    segundo resíduos estão ligados um ao outro por meio de uma ligação clivável, em que o referido primeiro resíduo é fornecido por um composto antagonista de angiotensina II de bifenilalquil--lH-substituído-1,2,4-triazole, e em que o referido segundo resíduo é capaz de ser clivado a partir da selectividade do primeiro resíduo no rim, particularmente um conjugado em que os referidos primeiro e segundo resíduos são fornecidos por compostos precursores, em que o composto percursor de um dos referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção ácido carboxílico que pode reagir e o precursor do outro de entre os referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção amino que pode reagir ou uma porção convertível numa porção amino que pode reagir, pelo que pode ser formada uma ligação clivável entre a referida porção ácido carboxílico e a referida porção amino. 34a. - Processo de acordo com a Reivindicação 33, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto antagonista de angiotensina II é seleccionado a partir de uma classe de compostos definidos pela Fórmula I:

    quatro, inclusive; em que cada um de entre R1 até R11 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, 445

    \ Φι haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, aIquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aral-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotio-carboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarbo-niltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquil-tiotiocarbonilo, aralquiltiotiocarboniltio, mercapto, alquilsul-finilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-hete-roalquilalquilo, e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-hetero, têm um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: •,y R12 X R14 X / ” / II -*CH2^ N XR13 / —fCH f- CN V5 —fCH NC-R 2 n 1 R18 X R19 X R21 B23 X 1 " / " / 1 " -fCH2^ N - C - N , V° —fCH.i— OCN e \ R22 —tCH2+li n - COR

    em que X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 2 4 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal- quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; e em que cada um 1213 1415 de entre R e R tomados conjuntamente, R e R tomados conjuntamente, R16 e R17 tomados conjuntamente, R19 e R20 tomados 21 2 2 con^untamente e R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais hete- roátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser 12 saturado ou parcialmente msaturado; em que cada um de entre R 13 14 15 19 e R tomados con]untamente, R e R tomados conjuntamente, R 20 2122 e R tomados conjuntamente e R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: -YnA 447

    em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive, e em que A representa um grupo acídico seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel selec-cionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 1 2 4 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocar-bonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amino ou amido da fórmula: .26 X II -NC-R J.29 X II 28 -N .27 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um á£gmo de enxofre; em que cada um de entre R^ , Rz , , Rz R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, , 3 o cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR e 448 -N R31 / \ R 32

    em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre e R30 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é inde pendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbo-xilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsul- fonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e 25 26 27 2 8 29 31 arilo, e em que cada um de entre R^ , R , R , R^ , R^ , RJ e 32 - ... R e também mdependentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: X «I 37 e -NC-R -N .33 .34 X R " / -CN\ 35 36 em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada um de entre R33, R34, R3^, R36, R37 e R38 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre 26 2 7 2 8 29 R e R tomados conjuntamente e cada um de entre R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que cada um de entre R26 e R27 tomados conjuntamente e cada um de entre R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 12 4 _ R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou de um seu tautómero ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ; 35â. - Processo de acordo com a Reivindicação 34, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa um; em que cada um de entre R1 até R^·1 é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbo-nilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alco-xicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, 450

    ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltio- carboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aral- quiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltio- carboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiotiocarbonilo, aralquiltiotiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsul- fonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroal- quilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou raais hetero- átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, 1 11 enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: R 12 —N 2 n —fCH 2 n .13 X R " / CN\ 14 15 —fCH NC-R 2 n , >17 16 R18 X R/ N ,\ 19 X R " / 21 R23 X I M —OCN 2 n R 20 \ 22 —N - COR 2 n 24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 R24 ^ . em que cada um de entre R ate e independentemente seleccio nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, 451

    monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: -Y n A em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; e em que A representa um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccio-nados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e em que o referido grupo acídico é seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 1 2 4 Vj/ e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, anteriormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalqui-lo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmula: X II .26 -C-R 25 -N e .27 X II -NC-R J.29 28 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28 e 29 R e seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, • Ί 0 cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, e DR e R31 / -N Λ em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um „ 3 0 atomo de enxofre, e R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, r29, r31 e R32 é inde pendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsu1finilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, r29, r31 e R32 é também independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: X • I 37 e -NC-R -N .33 .34 X R " / -CN\ 35 36 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, 453

    cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloal-quilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1-24 R ate R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertivel numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 36â. - Processo de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa um; em que cada um de entre R1 até R11 é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbo-nilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, alquiltio, cicloalquil-tio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquil-sulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoal-quilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo--heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: 454

    R12 X R14 -*CH2h; / N V3 f " / Η-CH CN R15 R18 X R19 X R21 -+CH2h5 1 " N - C / - N , V° " / -fCH -h- OCN e 2 n R22 —fCH.f- N - COR 2 n X ιι 16 —fCH4— NC-R 2 η I 117 R23 X 24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 2 4 em que cada um de entre R até R ** é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de:
13. 455 -OH, -SH, H I 39 NR , W • I -C-WH, -S-WH,

    w tl -S-WH, 1«w -P-WH, I 4 0 W II W II -P-NH e -P-WH .41 WR 42 em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR 43 em cada um de .39 .40 .41 42 43 R e R é independentemente seleccionado a entre R , R , R partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e 3 9 aralquilo; em que cada um de entre R 40 41 42 R1 , R1 e R1 pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: .44 -N R 45 & 1 4 4 5 em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo . 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser 44 45 saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em 456

    que cada um de entre R40 e R41 pode ser também independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, aralquiltio e aralcoxi; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterociclicos consistindo em aneis heterociclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterociclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocí- clico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de 3 „ ii , R ate R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- 3 11 tes seleccionadas a partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterociclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; 1 , 24 e em que qualquer dos grupos R ate R , Y e A, antenormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, difluo-roalquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmula: 457 *\ X tl -C-R 25 -N .26 .27

    X II -NC-R í 29 28 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um .25 .26 .27 .28 átomo de enxofre; em que cada um de entre 29 - R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo e DR .31 30 -N .32 em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um 3 0 atomo de enxofre, em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; ,25 ,27 ,28 ,29 ,31 ,32 O g em que cada um de entre R^, R , R“' , R““, R"-', R” * e R~~ ê independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1-24 . . . - . R ate R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 458 37ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 36, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa 1 2 um; em que cada um de entre R e R e independentemente selec-cionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquil-carbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercapto-carbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfoni-lo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, aril-sulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo--heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R^ até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: .12 —fCH 2' n R 13 X R14 " / CNV* x · —(-CH.4- NC-R 2 n - 117 16 R18 X .19 —tCH2^ N - C - N —fCH 2 n .20 X R " / OCN \ 21 22 23 R X -frCH2*ή N “ C0R 24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; • χ 459

    em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 24 em que cada um de entre R ate R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 11 em que cada um de entre R ate R é seleccionado mdependente-mente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloal-quinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio, merca-pto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aral-quilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de porções acídicas da fórmula: -YnA em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de: HW W W | II ·· II -OH, -SH, -NR39, -C-WH, -S-WH, -S-WH e -P-WH W em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um - 4 3 atomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 39 42 43 entre R , R e R é mdependentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal- quilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aral- • 3 9 4 2 quilo; em que cada um de entre R e R pode ser também índe- pendentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: R44 / ·\ -N V* 4 4 4 5 em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser 44 4 5 •3¥É saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de 311 · · . R até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- 3 11 tes seleccionadas a partir de R ate R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; podem ser substi-substituível com alquilo, ciclo-trifluorometilo, alquilsulfonilo, ariloxi e aral- e em que cada um de entre R1 até R11, Y e A, tuídos, independentemente, em qualquer posição um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, coxi; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1-24 R ate R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 38^, - Processo de acordo com a Reivindicação 37, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa 1 2 um; em que cada um de entre R e R é independentemente 462

    seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzo ilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxi-carbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aral-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ftalimido, ftalimi-doalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo--heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: R12 X R14 X / " / II N V3 / R15 —fCH„V- NC-R 2 n | R17 R18 X R19 X R21 R23 X 1 " / " / 1 " N - C - N , Nr20 OCN e 2 n R22 —N - COR 2 n em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; em que cada um de entre até R3<* é independentemente selec-cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; em que cada um de entre R3 até R11 é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, mercapto e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; e em que cada um de entre R3 até R^ pode ser uma porção acídica também independentemente seleccionada a partir de porções acídi-cas da fórmula: “YnA em que n representa um número seleccionado a partir de zero até dois, inclusive; e em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de: W II -C-WH, -S-WH, w W II II S-WH e -P-WH II I ' 42 w WR H I 39 -OH, -SH, -NR , em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 4 3 átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 394243. entre R , R e R e independentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal-quilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo; em que cada um de seleccionado a 39 42 entre R e R pode ser também independentemente partir de um radical amino da fórmula: R44 / -N 44 4 5 em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de 3 11 . . R ate R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- . 3 11 tes seleccionadas a partir de R ate R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo da prção bifenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo e aralquilo; 1 11 e em que cada um de entre R até R , Y e A pode ser substituído, independentemente, em qualquer posição substituível, com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, 465

    cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trifluorometilo, difluoroal-quilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloal-quilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R ate R , Y e A contem uma porção ammo terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 39a. - Processo de acordo com a Reivindicação 38, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa 1 2 um; em que cada um de entre R e R é independentemente selec-cionado a partir de alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiloxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, mercaptoalquilo, mercaptocar-bonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicar-bonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, tetrazole, tetrazolealquilo, alquiltio, cicloalquiltio, e radicais amino e amido da fórmula: .12 —N 2 n —fCH 2 n R 13 X R14 " / CNV* x II ~(-CH NC-R 2 n , J.17 16 R18 X .19 - N —fCH .20 X R " / OCN \ 21 R23 X —fCH,-)— N - COR 2 n 22 24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; selec- ciano, 12 , 24 em que cada um de entre R ate R é independentemente cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; 3 11 em que cada um de entre R até R é seleccionado mdependente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio e m.ercapto; e em que cada um de entre R3 até R11 pode ser uma porção acidica também independentemente seleccionada a partir de porções ací-dicas consistindo em CO^H, nhso2cf3, NHS02C6F5' so3h, co2ch3, CONHNH SH, CH2SH, c2h4sh, P03H2' 2' C0NHNHS02CF3, CONHOCH CONHOC_Hc, CONHCF-, OH, CH_OH, C-Η,,ΟΗ, OPO.H_, OSO.H, 25 3 2 24 32 3 3' 467 467

    46 47 48 em que cada um de entre R , R e R e independentementemente seleccionado a partir de H, Cl, CN, N02, CF^, C2F5, C^F^, CHF2, CH2F, C02CH3, C02C2H5, S02CH3, SO^CF3 e SC^C^; em que Z é seleccionado a partir de O, S, NR e CH2; em que R49 é selec cionado a partir de hidrogénio, CH3 e CH2CgH5; e em que a referida porção acídica pode ser um grupo acídico heterocíclico ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a • 3 11 partir de R ate R de modo a formar um sistema de anel condensado que inclui um dos aneis fenilo da porção bifenilo de Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensado com bifenilo seleccionado a partir de

    e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes κ até contem uma porção amino terminal primário ou secundá rio ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 40a. - Processo de acordo com a Reivindicação 39, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa 1 2 um; em que cada um de entre R e R é mdependentemente seleccionado a partir de amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,

    469

    Ν-Ν —C Η2—1 ,Ν Ν CH2CO2H, CH(CH3)C02H, νο2, C1, I Η / -CH2OCOCH2CHa--CO2CH3. -C0NH2/ -CONHCH31 CON(CH3)2/ -CH 2-NHCO2C 2H 5, *CH 2NHCO -d* 2NHCO 2CH3, -CH 2NHCO 2C 3H7, -CH2NHC02CH2(CH3)2, -CH2NHC02C4H9, -CH2NHC02-adamantil, -CH2NHC02~(1-naftil) , -CH2NHCONHCH3 , -CH2NHCONHC2H5, -CH2NHCONHC3H7, -CH2NHCONHC4Hg, -CH2NHCONHCH(CH3)2, -CH2NHCONH(1-naftil), -CH2NHCONH(1-adamantil), CO H, -CH2CH2-CO _O, -CH 2CH 2CQ-N^ -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2F, -CH 2OCONHCH 3, -CH2OCSNHCH3, -CH2NHCSOC3H7, O -CH -CH 2CH2CH2F , ~CH 2ONO 2, ί-*ώθ u . ch2sh, -ch2o -(õ), Η, Cl, N02, CF3, CH2OH, Br, F, I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo--hexilo, ciclo-hexilmetilo, 1-oxoetilo, l-oxopropilo, l-oxobu- tilo, 1-oxopentilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1.1- dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1.1- difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo^ e 1.1- difluoropentilo; e em que cada um de entre R até R é 5 g hidrogénio, coma a condição de que pelo menos um de entre R , , 470

    8 9 R e R representa um grupo acídico seleccionado a partir de C02H, SH, P03H2, S03H, CONHNH2, C0NHNHS02CF3, OH, H H H 1 | N—N J N—N Λ, nJ-r* e OC em que cada 46 47 um de entre R e R é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N02, CF3> co2ch3 e so2cf3; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R1 até R11 contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 41*. - Processo de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por se preparar uma composição em que m representa um; em que Rx é seleccionado a partir de amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopen-tilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxo-pentilo, 1,l-dimetoxipropilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dimetoxi-pentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e 1,1-difluoropentilo; em 2 ... que R é seleccionado a partir etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 4-metilbutilo, terc-butilo, n-pentilo e neopentilo; em que cada um de entre R^, R4, R^, R^, 8 10 11 5 9 R , R , e R é hidrogénio; em um de entre R e R representa 471

    5 9 hidrogénio e o outro de entre R e R representa um grupo acídico seleccionado a partir de CC>2H, SH, P03H2' S03H' CONHNH2, conhnhso2cf3, OH,

    4 6 47 em que cada um de entre R e R é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N02, CF3, C02CH3 e S02CF3; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 111 R até R contem uma porção ammo terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. 423. - Processo de acordo com a Reivindicação 41, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido segundo resíduo forma uma ligação amida clivável por enzima do rim com o resíduo do referido composto antagonista de angioten-sina II.
15. 433. - Processo de acordo com a Reivindicação 33, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido segundo resíduo é fornecido por um composto de Fórmula II: 472

    O C-G (II) GCCH_CH_CH R50 Γ 2β 2*\ / N

    50 51 em que cada um de entre R e R pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilcarbonilo, alcoxicar- bonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo e haloalquilo; e em que G é • 52 53 seleccionado a partir de hidroxilo, halo, mercapto, -OR , -SR e / 52 53 54 em que cada um de entre R , R e R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; com a condição de que o referido composto da Fórmula II é seleccionado de tal modo que ocorra a formação de uma ligação amida clivável na porção carbonilo ligada ao carbono da posição gama do referido composto de Fórmula II. 44*. - Processo de acordo com a Reivindicação 43, caracterizado por se preparar uma composição em que cada substi-tuinte G é hidroxi. 45*. - Processo de acordo com a Reivindicação 44, caracterizado por se preparar uma composição em que cada substi-tuinte G é hidroxi; em que R50 é hidrogénio; e em que R51 é seleccionado a partir de 55^ em que R e seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, neopentilo, n-hexilo e clorometilo.
16. 463. - Processo de acordo com a Reivindicação 45, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido segundo resíduo é: O COOH -CCH CH CHNHCCH_ Γ V2α " 3 O
17. 473. - Processo de acordo com a Reivindicação 33, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido primeiro resíduo é um composto antagonista de angiotensina II de bifenilalquil-lH-substituído-1,2,4-triazole contendo uma porção terminal amino primário ou secundário seleccionado a partir de amino e de porções aminoalquilo linear ou ramificado contendos grupos alquilo linear ou ramificado seleccionadas a partir de aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, amino-isopropilo, amino-butilo, amino-sec-butilo, amino-isobutilo, amino-terc-butilo, aminopentilo, amino-isopentilo e amino-neopentilo.
18. 483. - Processo de acordo com a Reivindicação 33, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido primeiro resíduo é proporcionado por um composto antagonista de angiotensina II de bifenilalquil-lH-substituído-1,2,4-triazole contendo uma porção convertível numa porção terminal amino primário ou secundário. 474

    49â. - Processo de acordo com a Reivindicação 48, caracterizado por se preparar uma composição em que a referida porção que se pode converter numa porção terminal amino é um grupo ácido carboxílico que pode reagir com uma porção amino de um grupo ligador terminado em diamino de modo a fornecer uma porção terminal amino a qual pode em seguida ser feita ainda reagir com uma porção ácido carboxílico de um composto que fornece o referido segundo resíduo de modo a formar uma ligação amida hidrolisável. 50à. - Processo de acordo com a Reivindicação 49, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula III: R200 R201 I I —N-(-C^^-N— (III) em que cada um de entre R200 e R201 pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que n é zero ou um número seleccionado a partir de três até sete, inclusive. 5ia. - Processo de acordo com a Reivindicação 50, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de entre R200 e R201 representa hidrogénio. 52 a. - Processo de acordo com a Reivindicação 49, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido 475

    grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula IV:

    -N N- (TV) J em gue cada um de entre Q e T representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de 204 R205 C- r202 I c— R203 202 205 em que cada um de entre R até R pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo, alquenilo, cicloalquenilo e alquinilo. 53a. - Processo de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula V: 476

    <Λ)Γΐ 202 203 em que cada um de entre R e R é independentemente selec- cionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, benziloxi, fenoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, halo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxial- quilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de um até seis, 202 inclusive; com a condição de que quando cada um de entre R e 2 03. R e seleccionado a partir de halo, hidroxi, amino, monoal- . · . . 202 203 quilammo e dialquilamino, então o carbono ao qual R ou R está ligado na Fórmula V não é adjacente a um átomo de azoto da Fórmula V. 54a. - Processo de acordo com a Reivindicação 53, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de 202 203 entre R e R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de dois até quatro, inclusive. 55*. - Processo de acordo com a Reivindicação 54, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de 477 \ 202 203 entre R e R e independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, amino, monoalquilamino e carboxilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir dos números dois e três. 56â. - Processo de acordo com a Reivindicação 55, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de entre R202 e R203 representa hidrogénio; e em que cada um de entre p e q representa dois. 57a. - Processo de acordo com a Reivindicação 49, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula VI: 214 216 215 (VI) 217 em que cada um de entre R21^ até R21^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que p representa um número seleccionado a partir de um até seis, inclusive.
19. 583. - Processo de acordo com a Reivindicação 57, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de 214 215 entre R e R representa hidrogénio; em que cada um de entre 2X6 2X7 R e R é independentemente seleccionado a partir de 478

    hidrogénio, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxialquilo, hidro-xialquilo, haloalquilo e carboxialquilo; e em que p representa dois ou três. 59a. - Processo de acordo com a Reivindicação 58, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de 214 215 entre R e R representa hidrogénio; em que cada um de entre 216 217 R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; e em que p representa dois. 60â. - Processo de acordo com a Reivindicação 59, A caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de entre R^ , R , R^ e R representa hidrogénio; e em que p representa dois. 6ia. - Processo de acordo com a Reivindicação 41, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido composto antagonista de angiotensina II é seleccionado a partir do grupo constituído por: 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-car-boxilato de metilo; ácido 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]--2-carboxílico; ácido 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]--2-carboxílico, hidrazida; :é/ ácido 4'-[(5-butil-3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; 479

    ácido 4'-[(3-butil-5-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-butil-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]- [1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-ciclo-hexil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[(5-butil-3-ciclo-hexilmetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil] [1,l,-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 480

    ácido 4'-[(5-butil-3-ciclo-hexanoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l,-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4' - [(5-butil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol--1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(5-butil-3-fenil-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil ] -2 -carboxilico; ácido 4 ' - [ (5-butil-3-fenilinetil-l, 2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[ (5-butil-3- (2-feniletil) -1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-benzoil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-(l-oxo-2-feniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l/-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4·-[[5-butil-3-(1,l-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'—[[5-butil-3-(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 481

    ácido 4' - [[5-butil-3-(1-oxopentil) -1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]- [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4 ' - [ [5-butil-3-(1,1-difluorobutil) -1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' — [[3-butil-5-(1,1-difluorobutil) -1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-difluoropentil) -1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-dipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil ]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(3,5-di-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil ] -2-carboxí lico; ácido 4'-[(3,5-di-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil ] -2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; 482

    ácido 4'-[(3,5-di-pentil-lH-l,2, 4-triazol-l-il)metil][l,l'-bife-nil]-2-carboxílico; ácido 4' - [(3,5-di-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; 5~[4'-[(5-butil-3-amino-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-aminometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-aminoetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-aminopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-aminobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'—[[(3-butil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 483

    5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l,l/-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4,-[[(3-butil-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5~[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5“[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][l,l,-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5~[4'-[[(3-butil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4' — [(5-butil-3-carboxi-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife nil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5 —[4' — [(5-butil-3-carboximetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[(5-butil-3-carboxietil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]—2 — i1]-lH-tetrazole; 5—[4' — Q(5-butil-3-carboxibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,17-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5_[4/_[[(3-butil-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][l/l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[ [(3-butil-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4,-[[(3-butil-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5— C4 7 — C[(3-butil-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5- [4' - [ [(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol--l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5“ [4[(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 485

    5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tri-azol-l-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-tria2ol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; e 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole. 62 â. - Processo de acordo com a Reivindicação 51, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido conjugado é a 5-[[4'-[(3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me til ][1,1'-bifenil]-2-il]carbonil-hidrazida do ácido N-acetilglu-tâmico.
20. 635. - Processo de acordo com a Reivindicação 47, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido conjugado é a N2-acetil-N-[[5-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[-1,1'-bifenil]-4-il]metil]-lH-l,2,4-triazol-3-il]metil]-L-glutami-na.
21. 64- Processo de acordo com a Reivindicação 51, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido conjugado é a 5-(5-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bife- Λ nil]-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetil-hidrazida do ácido N-acetil-L-glutâmico. 65â. - Método para o tratamento de uma perturbação circulatória, em particular relacionada com a hipertensão, em especial hipertensão crónica, ou em particular uma perturbação devida à retenção de sódio, em especial insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e nefrose, caracterizado por compreender a administração a um paciente afectado pela, ou susceptível à, 486

    referida perturbação, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um conjugado selectivo renal, em que o referido conjugado compreende um resíduo de um composto antagonista de angiotensina II de bifenilalquil-lH-substituído-l,2,4-triazole, em especial um conjugado compreendendo um primeiro e um segundo resíduo, em que o primeiro e o segundo resíduos estão ligados um ao outro por meio de uma ligação clivável, em que o referido primeiro resíduo é fornecido por um composto antagonista de angiotensina II de bifenilalquil-lH-substituído-l,2,4-triazole, e em que o referido segundo resíduo é capaz de ser clivado a partir da selectividade do primeiro resíduo no rim, particularmente um conjugado em que os referidos primeiro e segundo resíduos são fornecidos por compostos precursores, em que o composto percursor de um dos referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção ácido carboxílico que pode reagir e o precursor do outro de entre os referidos primeiro e segundo resíduos tem uma porção amino que pode reagir ou uma porção convertível numa porção amino que pode reagir, pelo que pode ser formada uma ligação clivável entre a referida porção ácido carboxílico e a referida porção amino; sendo a gama de dosagem de conjugado de 0,1 a 3000 mg por quilograma de peso corporal por dia, particularmente de cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia, por via oral, ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg/dia por meio de injecção. 66a. - Método de acordo com a Reivindicação 61, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido composto antagonista de angiotensina II é seleccionado a partir de uma classe de compostos definidos pela Fórmula I: 487

    em que m representa um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusive; em que cada um de entre até é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo,. cicloalquilalquilo, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aral-quilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotio-carboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarbo-niltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquil-tiotiocarbonilo, aralquiltiotiocarboniltio, mercapto, alquilsul-finilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-hete-roalquilalquilo, e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-hetero, 488

    têm um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de • - · 1 11 oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: R12 X R14 X -+CH2^ / N V» / " / -*CH2*H C* V5 II —fCH,4-r NC-R16 2 n 1 R18 X R19 X R21 23 R X -*CH2-^ 1 " N - C - / N , \r2° " / -fCH OCN e 2 n R22 1 " -fCH N - COR24 2 n em que X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 2 4 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal- quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; e em que cada um 12 13 14 15 de entre R e R tomados conjuntamente, R e R tomados 16 17 19 2 0 conjuntamente, R e R tomados conjuntamente, R e R tomados • 21 22 conjuntamente e R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterociclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterociclico pode conter adicionalmente um ou mais hete-roátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterociclico pode ser • 12 saturado ou parcialmente insaturado; em que cada um de entre R 13 14 15 19 e R tomados conjuntamente, R e R tomados conjuntamente, R 489

    .20 ,22 _ ^ 21 e R tomados conjuntamente e R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; e em que cada um de entre R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 até R11 pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acldicas da fórmula: -Y A n em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive, e em que A representa um grupo acídico seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 1 24 2 e em que qualquer dos grupos R ate R , Y e A, anteríormente 3 referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído 4 por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, 5 alquenilo, alquinilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, 6 difluoroalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, 7 alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, 8 cicloalquenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, 9 alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, 10 mercapto, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocar- 11 bonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, 490

    aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amino ou amido da fórmula: X R26 X II -C-R 25 /

    e -NC-R28

    R 29 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um á£^mo de enxofre; em que cada um de entre R2^, R28, R27, R2^ 6 R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR30 e R 31 / -N 32 \ R em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre e R30 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é inde pendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbo-xilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e 9 e 9 9 7 9 q 9 q i arilo, e em que cada um de entre R , R , R , R , R , R e 32 R e também mdependentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: 491 33 / -N X R " / -CN / 35 R

    X e II

    R 38 em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre;

    dentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloal-quilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre

    tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser saturado ou 2 6 27 parcialmente insaturado; em que cada um de entre R e R 31 3 2 tomados conjuntamente e cada um de entre R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino ou amido e em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 .... R até R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou de um seu tautómero ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; 492

    67â. - Método de acordo com a Reivindicação 66, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em que cada um de entre R1 até R11 é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbo-nilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercapto-carbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboni-loxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocarbonilo, alquilcar-boniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltio-tiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltiocarboniltio, aril-tiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquil-tiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiotiocarbonilo, aralquiltiotio-carboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aral-quilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-hetero-alquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonil-alquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: J ,12 X R14 X II j II 2 n . -*082*Η CN , HC-R16 ,13 R15 R17 493 R18 X N “ C R/ N ,\ 19 —fCH 2' n 20

    21 X R " / OCN\ R23 X —fCH.f- N - COR 2 n 24 22 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 R24 em que cada um de entre R até e mdependentemente seleccio nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: -v em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; e em que A representa um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccio-nados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto, e em que o referido grupo acídico é seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo e heteroarilo, tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos oxigénio, enxofre e azoto; 494

    124 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, antenormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, alque-nilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalqui-lo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmula: .26 X II -NC-R J.29 x II 28 -N .27 ). em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um 25 2 6 27 28 átomo de enxofre; em que cada um de entre R , R , R , R e 29 . . R e seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, e DR30 e R31 / -N em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um 3 0 atomo de enxofre, e R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é inde pendentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é também independentemente seleccionado a partir de radicais amino e amido da fórmula: 495 .33 X It R 35 -N -CN

    X 3 7 e -NC-R .34 .36 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; 3 3 3 3 em que cada um de R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloalquilal-quilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 . _ . R ate R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertivel numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 68s. - Método de acordo com a Reivindicação 67, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em que cada um de entre R^ até R^ é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbo-nilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboniloxi, mercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarbo-niloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-hete-roalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: .12 —(-CH N 2' n —fCH R 13 X R14 " / CNV* X II -fCH,*- NC-R 2 n , J. 17 16 R18 X R/ N ,\ 19 —fCH 2 n R 20 X R " / OCN\ 21 22 23 R X —fCH,*- N - COR 2 n 24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 24 em que cada um de entre R até R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser também seleccionado independentemente a partir de hidrogénio e haloalquilo, e de porções acídicas da fórmula: -ν em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxilico e de bioisósteros de ácido carboxilico seleccionados a partir de: w W W W It • 1 ·· II C-WH, -S-WH, -S-WH, -P-WH, -P-NH e -P-WH I It J.4 0 1 41 J_42 W R R WR H I 39 -OH, -SH, -NR , em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um 4 3 atomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR , em cada um de 39 40 41 42 43 entre R ' , R , R , R e R é mdependentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e 39 40 41 42 aralquilo; em que cada um de entre R , R , R e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: R44

    / 44 45 em que cada um de entre R e R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo 44 45 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos 498

    como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser 4 4 4 S saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em que cada um de entre R40 e R41 pode ser também independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, aralquiltio e aralcoxi; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de 3 11 R ate R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen-. . 3 11 tes seleccionadas a partir de R ate R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; 124 e em que qualquer dos grupos R até R , Y e A, antenormente referidos, tendo uma posição substituível, pode ser substituído 499

    por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, difluo-roalquilo, alquenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino ou amido da fórmula: x X • I -C-R 25 /

    II 2Θ e -NC-R R26

    R 29 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um átomo de enxofre; em que cada um de entre R^ , R^ , R^ , R^ e 29 R e seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo e DR e R31 / -N em que D é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio e de um 3 0 atomo de enxofre, em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de entre R25, R26, R27, R28, R29, R31 e R32 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 R ate R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou 500

    secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 69â. - Método de acordo com a Reivindicação 68, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em 1 2 que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbo-nilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercapto-carbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfoni-lo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, aril-sulfonilo, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo--heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R1 até R11 podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: 12 X R 14 X / II / R

    —fCH2^ CN / 1« /

    ~*CH2*n nc_r16 501 R18 X .19 —N - C 2 n - N —fCH 2 n X ” t OCN

    23 R X ,21 24 .22 .20 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; em que cada um de entre R12 até R24 é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilanino, dialquilamino, hidroxialquilo, cicloal-quilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 3 - 11 em que cada um de entre R até R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloal-quinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, aralquiltio, merca-pto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aral-quilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; 3 .. 11 e em que cada um de entre R ate R pode ser também seleccionado independentemente a partir de porções acídicas da fórmula: em que n representa um número seleccionado a partir de zero até três, inclusive; em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de: W «I -C-WH, -S-WH, w W II II S-WH e -P-WH II I w 1 42 WR H I 39 -OH, -SH, -NR , em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR43, em cada um de 394243. entre R , R e R é xndependentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal- quilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo e aral- 3 9 4 2 quilo; em que cada um de entre R e R pode ser também xnde-pendentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: R44 / -N V5 44 45 em que cada um de entre R e R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial- quilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo 4 4 4 5 e arilo, e em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico tendo cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido radical amino, em que o grupo heterocíclico pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e em que o grupo heterocíclico pode ser 44 45 saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados conjuntamente podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo o átomo de azoto do referido 503

    radical anino e em que o grupo heterocíclico aromático pode conter adicionalmente um ou mais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de 3 11 . R até R ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- 3 11 tes seleccionadas a partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que Y representa um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, arilo e aralquilo; podem ser substi-substituível com alquilo, ciclo-trifluorometilo, alquilsulfonilo, ariloxi e aral- 1 11 e em que cada um de entre R até R , Y e A, tuídos, independentemente, em qualquer posição um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, difluoroalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, haloalquilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, coxi; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 24 , R ate R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou 504

    secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 70a. - Método de acordo com a Reivindicação 69, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em 1 2 que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, feniltio, fenalquiltio, aral-coxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbo-nilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, ftalimido, ftalimidoalquilo, heteroarilo, hete-roarilalquilo, ciclo-heteroalquilo, ciclo-heteroalquilalquilo e ciclo-heteroalquilcarbonilalquilo, em que cada um dos referidos grupos que contêm heteroarilo e ciclo-heteroalquilo têm um ou mais heteroátomos de anel seleccionados a partir de átomos de • .. 1 11 oxigénio, enxofre e azoto, e em que cada um de entre R até R podem adicionalmente ser independentemente seleccionados a partir de radicais amino e amido da fórmula: R 12 —fCH 2 n .13 X R14 " / CN —fCH NC-R 2 η I 117 16 R18 X R / N ,\ 19 —fCH 2' n 20 X R " / OCN\ 21 22 23 R X —N - COR 2 n 24 505

    em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; 12 2 4 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; 3 11 em que cada um de entre R ate R é seleccionado mdependente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, a Icoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio, mercapto e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; 3 11 ^ e em que cada um de entre R até R pode ser uma porção acidica também independentemente seleccionada a partir de porções acídi- cas da fórmula: Y n A em que n representa um número seleccionado a partir de zero até dois, inclusive; e em que A é seleccionado a partir de um ácido carboxílico e de bioisósteros de ácido carboxílico seleccionados a partir de: H I 39 -OH, -SH, -NR , W ·· -C-WH, -S-WH, w W II II S-WH e -P-WH II | l 42 W WR 506

    em que cada W é independentemente seleccionado a partir de um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre e NR43, em cada um de 39 42 43 „ entre R , R e R e mdependentemente seleccionado a partir hidrogénio, alquilo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, haloal- quilcarbonilo, cicloalquilo, fenilo e benzilo; em que cada um de 3 9 4 2 entre R e R pode ser também independentemente seleccionado a partir de um radical amino da fórmula: R44 / -N V5 4 4 4 5. em que cada um de entre R e R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, hidroxial-quilo, haloalquilo, alcoxialquilo, benzilo e fenilo; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser também seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo em aneis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, em que o anel contem pelo menos um heteroátomo, seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, em que o referido anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e em que o anel heterocíclico pode ser ligado numa posição única seleccionada a partir de R até R11 ou pode ser ligado a quaisquer duas posições adjacen- 3 11 tes seleccionadas a partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado com um dos aneis fenilo da prção bifenilo de Fórmula I; e os derivados amida, éster e sal dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; 507

    em que Y representa um grupo espaçador independentemente selec-cionado a partir de um ou mais de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo, fenalquilo e aralquilo; 1 11 e em que cada um de entre R até R , Y e A pode ser substituído, independentemente, em qualquer posição substituível, com um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi, oxo, trifluorometilo, difluoroal-quilo, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alquilsulfonilo, haloal-quilsulfonilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi e aralcoxi; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 > 2 4 R ate R , Y e A contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7iâ. - Método de acordo com a Reivindicação 70, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em 1 2 que cada um de entre R e R é mdependentemente seleccionado a partir de alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, halo, haloal-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, aralquilo, arilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalquiloxi, feniltio, fenalquiltio, aralcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquílcarboniloxi, mercaptoalquilo, mercaptocar-bonilo, alcoxicarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicar-bonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialqui-lo, ftalimido, ftalimidoalquilo, tetrazole, tetrazolealquilo, alquiltio, cicloalquiltio, e radicais amino e amido da fórmula: 508,12 X R " / 14 -fCH^ CN 15 .13 R 2 n R18 X R19 X | " / " / N - C - N , -^CH2^ OCN Vo \

    X I· —fCH NC-R IJL17 16 .21 .22 R23 X 24 em que X é seleccionado a partir de um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada n representa um número independentemente seleccionado de entre zero até seis, inclusive; selec- ciano, 12 2 4. em que cada um de entre R até R é mdependentemente cionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; 3 11 em que cada um de entre R até R é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenalcoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, ciano, nitro, carboxilo, alquiltio e mercapto; 3 11 e em que cada um de entre R até R pode ser uma porção acidica também independentemente seleccionada a partir de porções ací-dicas consistindo em C02H, C02C^3' SH' CH2SH' C2H4SH' P03H2' nhso2cf3, nhso2c6f5, so3h, conhnh2, conhnhso2cf3, conhoch3, CONHOC2H5, CONHCF3, OH, CH20H, C2H4OH, 0P03H2, 0S03H, 509 Ν· '/ •Ν / Η / Η y/ Ν Ν

    ,46

    Ο II ΟΗ

    Η

    R 47

    Η V_/ J-- .Ν CH2C6H5 e R 48 Ν independentementemente CHF, Z é em que R~“' é selec-e em que a referida porção acídica pode ser um grupo acidico heterocíclico ligado a quaisquer duas posições adjacentes seleccionadas a . 3 11 partir de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado que inclui um dos aneis fenilo da porção bifenilo de Fórmula seleccionado a partir de H, Cl, CN, NC>2, CF3, C2F5, C3F7, 2' ch2f, co2ch3, co2c2h5, so2ch3( seleccionado a partir de O, S, NR cionado a partir de hidrogénio, CH SO^CF 4 3 e CH e S02C6F5; em que .49 2' e CH2C6H5; 510

    I, sendo o referido sistema de anel condensado com bifenilo seleccionado a partir de

    e os derivados amida, éster e sal das referidas porções acidicas; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes 1 2 4 R até R contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 72â. - Método de acordo com a Reivindicação 71, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em que cada um de entre R e R é independentemente seleccionado a partir de amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, CH2OH,

    N-N —CH2—^ N CH2C02H, CH (CH3)co2h, no2, Cl, I H , -CH2OCOCH2CH2

    -C02CH3/ -CONH2, -CONKCH3, CON(CH3)2, -ch2-nhco2c2h5, -ch2nhco2

    -CH 2NHCO 2CH3, -CH 2NHCO 2C 3H7, -CH2NHC02CH2(CH3)2, -CH2NHC02C4H9, -CH2NHC02-adamantil/ -CH NHCO - (1-naftil) , -CH_NHC0NHCHo , -CH NHCONHC H , £ 2 J 2 2 5 -CH2NHCONHC3H7, -CH2NHCONHC4Hg, -CH2NHCONHCH(CHg) , -CH2NHCONH(l-naftil), -CH2NHCONH(1-adamanti1), C02H, -CH 2CH 2-CO _o, -ch2ch2co-n3, -ch2ch2ch2co2h, -CH2CH2F, -CH 2OCONHCH 3, -CH2OCSNHCH 3, -CH2NHCSOC 3H7, o -CH 2CH2CH2F, -CH 2ONO2, , -ch2sh, -ch2o H, Cl, N02, CFg, CH2OH, Br, F, I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo--hexilo, ciclo-hexilmetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobu-tilo, 1-oxopentilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dimetoxibutilo, I, 1-dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1.1- difluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e 3 11 - 1.1- difluoropentilo; e em que cada um de entre R ate R e 5 6 hidrogénio, coma a condição de que pelo menos um de entre R , R , 512

    8 9 R e R representa um grupo acídico seleccionado a partir de C02H, SH, P03H2, S03H, CONHNH2, C0NHNHS02CF3, OH,

    4 6 47 em que cada um de entre R e R é mdependentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N02, CF3, C02CH3 e SC>2CF3; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R1 até R11 contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 73â. - Método de acordo com a Reivindicação 72, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que m representa um; em que R1 é seleccionado a partir de amino, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclo-hexilo, ciclo-he- xilmetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,l-dimetoxipentilo, hidroxialquilo, halo, difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 1,1-di- fluoropropilo, 1,1-difluorobutilo e 1,1-difluoropentilo; em que 2 R é seleccionado a partir etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, 4-metilbutilo, terc-butilo, n-pentilo e neopentilo; em que cada um de entre R3, R4, R8, R7, R8, R10, e 11 5 9 R é hidrogénio; em um de entre R e R representa hidrogénio e 513

    o outro de entre R5 e R9 representa um grupo acídico seleccionado a partir de C02H, SH, P03H2, S03H, CONHNH2, C0NHNHS02CF3, OH,

    em que cada um de entre e é independentementemente seleccionado a partir de Cl, CN, N02, CF3, C02CH3 e S02CF3; com a condição de que pelo menos um dos referidos substituintes R até R contem uma porção amino terminal primário ou secundário ou uma porção convertível numa porção amino terminal primário ou secundário; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 74â. - Método de acordo com a Reivindicação 73, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido segundo resíduo forma uma ligação amida clivável por enzima do rim com o resíduo do referido composto antagonista de angiotensina II. 75â. - Método de acordo com a Reivindicação 65, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido segundo resíduo é fornecido por um composto de Fórmula II: (II) ο II Ο C-G " / GCCH_CH_CH R50 2 2 Γ β α\ / Ν 51 \ R 50 51 em que cada um de entre R e R pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilcarbonilo, alcoxicar- bonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo e haloaiquilo; e em que G é 52 53 seleccionado a partir de hidroxilo, halo, mercapto, -OR , -SR e / 52 53 54 em que cada um de entre R , R e R e mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; com a condição de que o referido composto da Fórmula II é seleccionado de tal modo que ocorra a formação de uma ligação amida clivável na porção carbonilo ligada ao carbono da posição gama do referido composto de Fórmula II. 7 6a. - Método de acordo com a Reivindicação 75, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que cada substituinte G é hidroxi. 77a. - Método de acordo com a Reivindicação 76, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que cada substituinte G é hidroxi; em que R^ é hidrogénio; e em que R^ é seleccionado a partir de 515

    Ο lt __55 -CR 5 5 em que R é seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pen-tilo, neopentilo, n-hexilo e clorometilo. 3. - Método de acordo com a Reivindicação 77, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido segundo resíduo é: 0 COOH '1 | -CCH-CH-CHNHCCH- rV2a ” 3 O
22. 733. - Método de acordo com a Reivindicação 65, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido primeiro resíduo é um composto antagonista de angiotensina II de bifenil-alquil-lH-substituído-l,2,4-triazole contendo uma porção terminal amino primário ou secundário seleccionado a partir de amino e de porções aminoalquilo linear ou ramificado contendos grupos alquilo linear ou ramificado seleccionadas a partir de aminome-tilo, amincetilo, aminopropilo, amino-isopropilo, aminobutilo, amino-sec-butilo, amino-isobutilo, amino-terc-butilo, aminopen-tilo, amino-isopentilo e amino-neopentilo.
23. 803. - Método de acordo com a Reivindicação 65, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido primeiro resíduo é proporcionado por um composto antagonista de angiotensina II de bifenilalquil-lH-substituído-l,2,4-triazole contendo uma porção convertível numa porção terminal amino primário ou secundário. 516

    81». - Método de acordo com a Reivindicação 80, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que a referida porção que se pode converter numa porção terminal amino é um grupo ácido carboxílico que pode reagir com uma porção amino de um grupo ligador terminado em diamino de modo a fornecer uma porção terminal amino a qual pode em seguida ser feita ainda reagir com uma porção ácido carboxílico de um composto que fornece o referido segundo resíduo de modo a formar uma ligação amida hidrolisá-vel. 82â. - Método de acordo com a Reivindicação 81, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula III: 201 ,200 i -N- rCH 2' n (III) em que cada um de entre R200 e R201 pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que n é zero ou um número seleccionado a partir de três até sete, inclusive. 83â. - Método de acordo com a Reivindicação 82, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que cada um de entre „200 _201 , . , , . R e R representa hidrogénio. S4a. - Método de acordo com a Reivindicação 81, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido grupo 517

    ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula IV: -N N- (IV) V, J em que cada um de entre Q e T representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de R202 C- e r2°4 r2 05 C— -C- R 2 03 202 205 em que cada um de entre R até R pode ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, cicloal-quilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxialquilo, alcanoilo, alquenilo, cicloalquenilo e alquinilo. 8 5a. - Método de acordo com a Reivindicação 84, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula V: 518

    202 203 em que cada um de entre R e R e independentemente selec-cionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxi, benziloxi, .fenoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, halo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxial-quilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de um até seis, • · _ 202 inclusive; com a condição de que quando cada um de entre R e 203 R e seleccionado a partir de halo, hidroxi, ammo, monoal- 202 203 quilammo e dialquilamino, então o carbono ao qual R ou R está ligado na Fórmula V não é adjacente a um átomo de azoto da Fórmula V. 86a. - Método de acordo com a Reivindicação 85, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que cada um de entre 202203 R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, carboxi, carboxialquilo e alcanoilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir de dois até quatro, inclusive. 87 a. - Método de acordo com a Reivindicação 86, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que cada um de entre 519

    202 203 R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogé nio, amino, monoalquilamino e carboxilo; e em que cada um de entre p e q representa um número independentemente seleccionado a partir dos números dois e três. 38-. - Método de acordo com a Reivindicação 87, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que cada um de entre 202 203 R e R representa hidrogénio; e em que cada um de entre p e q representa dois. 89â. - Método de acordo com a Reivindicação 81, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido grupo ligador terminado em diamino é um radical divalente de Fórmula VI: R214 —N- .216 R215

    (VI) 214 217 em que cada um de entre R até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aralquilo, arilo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cianoamino, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e em que p representa um número seleccionado a partir de um até seis, inclusive. 90â. - Método de acordo com a Reivindicação 89, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que cada um de entre „214 „215 . . .. , . J „216 R e R representa hidrogénio; em que cada um de entre R e 2 17 R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, 520

    alquilo, fenalquilo, fenilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo e carboxialquilo; e em que p representa dois ou três. 9iâ. - Método de acordo com a Reivindicação 90, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que cada um de entre 214 215 2 1 β e R^ representa hidrogénio; em que cada um de entre R e 217 , R é mdependentemente seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo; e em que p representa dois. 92â. - Método de acordo com a Reivindicação 91, carac- terizado por se utilizar um conjugado em que cada um de entre 214 215 215 217 R , R , R^ e R representa hidrogénio; e em que p repre senta dois. 93d. - Método de acordo com a Reivindicação 73, carac-terizado por se utilizar um conjugado em que o referido composto antagonista de angiotensina II é seleccionado a partir do grupo constituído por: 4 ' - [ 3 ,5-dibuti1-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-car-boxilato de metilo; ácido 4'-[3,5-dibutil-iH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]--2-carboxllico; ácido 4'-[3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]--2-carboxílico, hidrazida; ácido 4'-[(5-butil-3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxllico; ácido 4'-[(3-butil-5-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; 521

    ácido 4' - [(5-butil-3-propil-lH-l,2,4-triazol-l-i1)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(5-buti1-3-isopropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(5-buti1-3-isobutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-terc-butil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil] - [1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi- fenil]-2-carboxílico; ácido 4' — [ (5-butil-3-isopentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(5-buti1-3-ciclo-hexil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-ciclo-hexilmetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)me-til][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-(2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-buti1-3-ciclo-hexanoil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; 522

    ácido 4'-[(5-butil-3-(l-oxo-2-ciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-tríazol--1-il)meti 1][ι,ΐ'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-fenil-1,2,4-triazol-l-il)metil][l,l'-bife-nil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-fenilmetil-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(5-butil-3-(2-feniletil)-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-[l,l'-bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[(5-buti1-3-benzoil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(5-butil-3-(l-oxo-2-feniletil)-lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxí1ico ; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1,1-dimetoxipropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-dimetoxibutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3 -(1-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1-oxobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-buti1-3-(1-oxopentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 523

    ácido 4 ' - [ [5-butil-3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-l-Íl]me-til][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4' - [[5-butil-3-(l,1-difluoropropil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(1,1-difluorobutil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico ; ácido 4/-[[3-butil-5-(l,1-difluorobuti1)-lH-l,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[[5-butil-3-(l,1-difluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-dipropil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bife-nil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-isopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-sec-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-isobutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi-fenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-terc-butil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(3,5-di-pentil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bife- nil]-2-carboxí1ico; ácido 4'-((3,5-di-isopentil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,l'-bi fenil]-2-carboxílico; 5-[4'-[(5-butil-3-amino-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil] -2-ii]-iH-tetrazole; [4'-[(5-butil-3-aminometil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-ii]-ΐΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-aminoetil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bi fenil]-2-ii]-iH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-aminopropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[(5-buti1-3-aminobutil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]— 2 — i1]-ΙΗ-tetrazole ; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminofenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminofeniletil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [Ι,ΐ'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminometilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5~[4'-[[(3-buti1-5-(4-aminometilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,l,-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminoetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me-til][1,1'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]me til][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,ΐ'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-butil-5-(4-aminociclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-but i1-5-(4-aminometilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-tria-zol-l-il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5-[4'-[[(3-buti1-5-(4-aminometilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole; 5“[4'-[[(3-butil-5-(4-aminoetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,ΐ'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxi-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,Ι'-bife nil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboximetil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1' -bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxietil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-1H-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxipropil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil] [1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[(5-butil-3-carboxibutil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)metil][1,1'--bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil]-[1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'—[[(3-butil-5-(4-carboxifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5 —[4' — [[(3-butil-5-(4-carboxifeniletil)-1H-1, 2,4-triazol-l-il]metil] [l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilfenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,i'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxietilfenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]metil] [1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l-il]-metil][1,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol--1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxiciclo-hexiletil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 5—[4' — C C(3-buti1-5-(4-carboximetilciclo-hexilmetil)-1H-1,2,4-triazol-l-il] metil][l,l'-bifenil]-2-il]-lH-tetrazole; 527 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboximetilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol--1-il] met i 1 ] [l,l'-bifenil]-2-il] -ΙΗ-tetrazole; e 5-[4'-[[(3-butil-5-(4-carboxietilciclo-hexil)-1H-1,2,4-triazol-l--il]metil][l,l'-bifenil]-2-il]-ΙΗ-tetrazole. 94a. - Método de acordo com a Reivindicação 83, carac-terizado por se utilizar um conjugado selectivo renal que é a 5-[[4'-[(3,5-dibutil-lH-l,2,4-triazol-l-il)metil][1,1'-bifenil]— 2-il]carbonil-hidrazida do ácido N-acetilglutâmico. 95â. - Método de acordo com a Reivindicação 79, carac-terizado por se utilizar um conjugado selectivo renal que é a N2-acetil-N-[[5-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4— il]metil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]metil]-L-glutamina. 96a. - Método de acordo com a Reivindicação 83, carac-terizado por se utilizar um conjugado selectivo renal que é a 5-[5-buti1-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1-H-l,2,4-triazol-3-il]acetil-hidrazida do ácido N-acetil-L-glutâ-mico. Lisboa, 28 de Agosto de 1991

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