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PT97768A - Processo para a preparacao de derivados de difenilmetano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de difenilmetano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Publication number
PT97768A
PT97768A PT97768A PT9776891A PT97768A PT 97768 A PT97768 A PT 97768A PT 97768 A PT97768 A PT 97768A PT 9776891 A PT9776891 A PT 9776891A PT 97768 A PT97768 A PT 97768A
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PT
Portugal
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compounds
group
general formula
formula
preparation
Prior art date
Application number
PT97768A
Other languages
English (en)
Inventor
Romeo Andreoli Rovati
Ernesto Forne Felip
Ricardo Cepero Mestres
Eduardo Carretero Bau
Original Assignee
Esp De Espec Farmaco Terapeuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from ES9001999A external-priority patent/ES2029163A6/es
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Description

SOCIEDAD ESPANOLA DE ESPECIALIDADES FARMACO-TERAPEUTICAS, S.A. "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE DIFENILMETANO E DE COMPQSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM" A presente invenção diz respeito a novos derivados de di-fenilmetano, a composições farmacêuticas que os contêm, a um processo para a preparação dos mesmos e à sua utilização como agentes analgésicos ou anti-inflamatórios sem efeitos secundários ulcerogénicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Na literatura da especialidade encontram-se bem documentadas as propriedades analgésicas ou anti-inflamatdrias do ácido 2-(3-benzoilfenil)-propidnico ou cetoprofeno, descrito na patente de invenção norte-americana N9 3 641 127 e estruturalmente relacionado com os compostos em epígrafe. Contudo, também é verdade que o cetoprofeno, bem como outros agentes analgésicos ou anti--inflamatdrios não esterdides comercializados, tais como o supro- ί κ 2- t .% feno ου ο ácido tiaprofénico, exibem importantes efeitos secundários ulcerogénicos ou provocam irritação ou desconforto gastrointestinal. Assim, a disponibilidade de agentes analgésicos ou anti--inflamatórios com efeitos secundários ulcerogénicos menores cons-titui um problema importante na terapêutica moderna. E evidente que estes agentes seriam ainda mais interessantes se também apresentassem acção anti-ulceração.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a novos derivados de dife- ) nilmetano substituídos de fórmula geral I e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, úteis como agentes analgésicos ou anti-inflamatórios, como se provou em vários ensaios realizados para determinar a actividade analgésica/anti-inflamatória. Estes compostos têm a vantagem de não possuírem efeitos secundários ulcerogénicos (nas doses ensaiadas mais elevadas), em alguns casos têm a vantagem extra que consiste na presença de uma acção anti-ulcerosa como se provou em ensaios realizados para verificar a acção anti-ulceração.
(I) 2
Na fórmula geral I, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; X representa um grupo -C0- ou -CHg-; Y representa um grupo de fórmula geral >CH-A ou um grupo vinílico análogo de fórmula geral >C=CH-CH2“A em que —A representa um grupo de fórmula geral -NR^Rg na qual cada um dos símbolos R4 e Rg, iguais ou diferentes, representa um grupo alquilo C^_4 comportando, eventualmente, como substituinte um grupo fenilo; ou-A representa o átomo de azoto de um núcleo monocíclico com pentagonal ou hexago-nal sem carga (isto é, um núcleo nem quaternário nem ião de carga dupla) eventualmente aromático, contendo esse núcleo um a três átomos de azoto ou um par de átomos N/0, sendo todos os outros átomos do núcleo átomos de carbono, e comportando, eventualmente, o mesmo núcleo um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^_4, benzi lo, 2-furanilmetilo ou 2-tienilmetilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^_4, alcoxi C^_4, dialquil(0^_4)-amino ou nitro fixando-se esse grupo ou átomo nas posições de subs tituição 2, 3 ou 4 do núcleo fenílico;
Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo, alqui lo C1_4, alcenilo Cg_1(-| ou alcinilo Cg_1Q não apresentando estes dois últimos grupos a ligação dupla ou tripla / /
Λ» adjacente à ligação 0-C, um grupo de fórmula geral -(CHgCHgO)n-H na qual n representa um número inteiro de 1 a 3 ou -(CH0H)m-H na qual m representa um número inteiro de 2 a 4 ou, quando X representa um grupo C0-, um grupo de fórmula geral
(I-bis) na qual Y tem o significado definido antes.
Na variante (a) da presente invenção, nos compostos de fórmula geral I, X representa um grupo -C0-. Num aspecto preferido da variante (a) Y representa um grupo de fórmula geral >CH-A. Entre estes compostos, são mais preferidos aqueles em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alco- xi C^_4; Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui-lo C^_4> e A representa um grupo 1(1H)-imidazolilo ou 1-piperazi-nilo, cujos núcleos correspondentes são eventualmente mono- ou bissubstituídos comportando como substituintes grupos escolhidos entre alquilo 01-4, benzilo, 2-furanilmetilo e 2-tienilmetilo. Os compostos de maior preferência incluídos neste grupo são aqueles em que A representa um grupo 1(1H)-imidazolilo. Num outro aspecto / 5 κ*
J também preferido e incluído na variante (a), os compostos de fórmula geral I são aqueles em que Y representa um grupo de fórmula geral >C=CH-CH2-A, Entre estes compostos, os de maior preferência são aqueles em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4 ou alcoxi C^_4; Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_4> e A representa um grupo 1(1H)--imidazolilo ou 1-piperazinilo cujos núcleos correspendentes comportam eventualmente um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C1_4, benzilo, 2-furanilmetilo e 2-tienilmetilo. Neste grupo de compostos os de maior preferência são aqueles em que A representa um grupo 1(1H)-imidazolilo.
Numa variante (b) da presente invenção, na fórmula geral I X representa um grupo -CH2-. Na variante (b); são preferidos os compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo >CH-A. Entre estes compostos, os de maior preferência são aqueles em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 ou alcoxi Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo C1_4> e A representa um grupo 1(1H)-imidazolilo ou 1-pipera-zinilo, cujos núcleos correspendentes comportam eventualmente um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo benzi lo, 2-furanilmetilo e 2-tienilmetilo. Entre os compostos deste grupo os de maior preferência são aqueles em que A representa um grupo 1(1H)-imidazolilo. Num outro aspecto da variante (b) preferem-se os compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo de fórmula geral >C=CH-CH2-A. Entre estes compostos, os de maior preferência são aqueles em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 ou alcoxi C^_4; Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, e A representa um grupo 1(1H)-imidazolilo ou 1-piperazinilo, cujos núcleos correspondentes comportam eventualmente um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^, benzilo, 2-furanilmetilo e 2-tienilmetilo. Neste grupo os compostos de maior preferência são aqueles em que A representa um grupo 1(1H)-imidazolilo.
Os sais de ácido preferidos dos compostos de fórmula geral I são o dimaleato, o mono e o dicloridrato, preparados mediante reacção com ácido maleico ou ácido clorídrico, respectivamente. Quando R^ representa um átomo de hidrogénio os sais de base preferidos dos compostos de fórmula geral I são aqueles que derivam da colina, lisina e fenilalanina, preparados por métodos convencionais .
Os compostos de fórmula geral I exibem, pelo menos, dois centros estereogénicos, designadamente, dois centros quirais quando Y representa um grupo de fórmula geral >CH-A, e um centro quiral e uma ligação dupla estereogénica quando Y representa um grupo vinilo análogo de fórmula geral > C=CH-CHr,-A. Consequentemente, os compostos de fórmula geral I possuem estereoisómeros, quer enantiómeros quer diastereómeros. A presente invenção engloba todos os estereoisómeros de fórmula geral I, bem como as suas misturas. Os exemplos que se seguem não ilustram qualquer separação de misturas racémicas, embora nalguns casos mostrem que os produtos preparados são misturas dos dois diastereómeros possíveis
presentes numa relação essencialmente de 1:1. A presente invenção diz também respeito a composições farmacêuticas com acção analgésica ou anti-inflamatdria que se podem utilizar no tratamento do homem ou de outros animais e que contêm uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista terapêutico, em associação com um excipiente ou um veículo aceitável em farmácia. A presente 'invenção diz também respeito à utilização de compostos de fórmula geral I ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico na preparação de medicamentos utilizados no tratamento da dor ou da inflamação, quer no homem quer em outros animais.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são os que darivam de um ácido orgânico ou inorgânico ou de uma base, bem tolerados sob o ponto de vista fisiológico, tais como os sais derivados do ácido clorídrico, do ácido azoto, do ácido sulfúrico, do ácido fosfórico, dos ácidos sulfdnicos e dos ácidos carboxíli-cos ou hidroxicarboxílicos (tais como o ácido acético, o ácido tartárico, o ácido maleico, o ácido salicílico, o ácido cítrico ou o ácido ascórbico). Os sais de ácido preferidos dos compostos de fórmula geral I são o dimaleato, o mono- e dicloridrato, preparados mediante reacção com ácido maleico e ácido clorídrico, respectivamente, Quando Rg representa um átomo de hidrogénio, os sais de base preferidos de compostos de fórmula geral I são os sais derivados da colina, lisina e fenilalanina, que se preparam 8- r por métodos convencionais bem conhecidos.
Entre os veículos ou os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podemos referir diluentes sdlidos, semi--sdlidos e líquidos, podendo também haver outro composto auxiliar geralmente utilizado para preparar fdrmulas galénicas apropriadas tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, soluções, sus pensões, emulsões, supositórios, pastas, pomadas, geles, cremes, loções, pds ou pulverizações. A presente invenção diz também respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de*vista farmacêutico que consiste em: a) fazer reagir um composto de fórmula geral
(II)
CN (III) /
senta um átomo de hidrogénio preparam-se a partir de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio mediante esterificação com um álcool de fórmula geral Rg-OH ou mediante reacção do cloreto de ácido ou de um anidrido misto ou simétrico apropriado com um composto de fórmula geral Rg-QH ou utilizando qualquer outro método convencional próprio para a preparação de ésteres; os compostos de fórmula geral I na qual Rg não representa um átomo de hidrogénio obtêm-se também a partir de outros compostos de fórmula geral I mediante uma transesteri-ficação, de preferência quando 0 álcool de fórmula geral Rg-OH do composto inicial apresenta um ponto de ebulição inferior ao do álcool de fórmula geral Rg-OH do produto final; quando X representa um grupo CHg, os compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio preparam-se a partir de compostos de fórmula geral I na qual Rg não representa um átomo de hidrogénio e X representa um grupo -C0-, mediante redução, de preferência com hidreto de alumínio.e litio; quando se pretende um determinado sal dos compostos de fórmula geral I, adiciona-se 0 ácido ou 0 sal correspondente ou realiza-se uma permuta idnica apropriada.
Nas variantes preferidas dos processos de preparação, 0 grupo removível representado por L é um radical sulfoniloxi substituído ou um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro, utilizando-se como dissolvente inerte 0 acetonitrilo ou a di-metilformamida e como base 0 hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio. 0 nucleófilo preferido para a reacção de substituição é 0 próprio reagente de fórmula geral H-A utilizado em excesso.
em que Z representa um grupo de fórmula geral >CH-L quando Y representa um grupo de fórmula geral >CH-A, ou Z representa um grupo de fórmula geral >C=CH-CH2-L quando Y representa um grupo de fórmula geral XísCH-CHg-A, representando L um grupo removível tal como um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxi substituído, com um composto de fórmula geral H-A (por exemplo, um ΙΗ-imidazol substituído ou uma piperazina substituída) ou um seu reagente nucleófilo equivalente (tal como um derivado de trime-tilsililo), no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base; depois, quando se pretende um dado sal de um composto de fórmula geral I adiciona-se o correspondente ácido ou sal ou realiza-se uma permuta iónica apropriada; alternativamente, preparam--se compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -C0- a partir de nitrilos de fórmula geral III mediante hidrólise simples quando Rg representa um átomo de hidrogénio ou mediante hidrólise e esterificação com um composto de fórmula geral RgOH (de preferência mediante uma reacção em um só passo), quando Rg não representa um átomo de hidrogénio. b) Alternativamente, preparam-se compostos de fórmula geral I por interconversão recíproca utilizando a seguinte técnica:
Quando X representa um grupo CO os compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio preparam-se por hidrólise ácida ou alcalina a partir de compostos de fórmula geral I na qual Rg não representa um átomo de hidrogénio; de um modo complementar os compostos de fórmula geral I na qual Rg não repre-
Os processos de preparação de acordo com a presente invenção encontram-se resumidos nos Esquemas 1 e 2, que mostram também os métodos de síntese para preparar os compostos iniciais de fórmula geral II, os quais são também ilustrados nos Exemplos. 0 Esquema 1 mostra a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo de fórmula geral >CH-A enquanto o Esquema 2 mostra a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo de fórmula geral >C=CH-CH2~A. Nos Esquemas 1 e 2 os compostos iniciais de fórmulas gerais lia, Ilb e IIc são os exemplos preferidos de compostos de fórmula geral II na qual o grupo removível representado por L é um átomo de cloro e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^. Mediante reacção com cloreto de tionilo, obtêm-se os cloretos de fórmulas gerais lia, Ilb e IIc a partir dos álcoois correspondentes de fórmulas gerais IVa, IVb e IVc; estes, por sua vez, obtêm-se mediante redução (de preferência com boro-hidreto de sódio) dos compostos carbonilos correspondentes de fórmulas gerais Va, Vb e Vc. Os compostos ceto-na/éster de fórmula geral Vc obtêm-se a partir dos compostos correspondentes cetona/ácido carboxílico de fórmula geral VI mediante esterificação directa. Os compostos aldeído/éster de fórmula geral Vb obtêm-se a partir dos compostos correspondentes aldeído/ácido carboxílico de fórmula geral Va que, por sua vez, se obtêm a partir dos compostas intermédios de fórmula geral X via um rearranjo de Meyer-Schuster. Os compostos intermédios de fórmula geral X obtêm-se a partir dos compostos cetona/ácido carboxílico de fórmula geral VI referidos antes. As interconversões mótuas descritas antes entre os produtos finais de fórmula geral I são também exem- plificadas nos Esquemas 1 e 2. Os exemplos que se seguem ilustram a maior parte das reacções dos Esquemas 1 e 2 em casos específicos .
Como se mostra no Esquema 1, os nitrilos A-substituídos de fórmula geral III preparam-se a partir dos compostos correspondentes nitrilo/cloretos de fórmula geral VII que, por sua vez, se preparam a partir dos compostos nitrilo/álcoois de fórmula geral VIII, produtos provenientes da redução de compostos nitrilo/ceto-nas de fórmula geral IX. Estes compostos nitrilo/cetonas podem preparar-se por métodos bem conhecidos da química do benzeno (acila-ção de Friedel-Crafts, reacção de Grignard, rearranjos, etc.), que se escolhem de acordo com a natureza e posição do grupo representado pelo símbolo Rg. 0 Esquema 3 mostra três métodos que foram utilizados para preparar os compostos nitrilo/cetonas de fórmula geral IX descritos nos exemplos. 0 Método B é também apropriado para compostos Z-Rg-substituídos. -13- (
NaBH*
V
OH COOCHj SOCl2 r
CI COOCHj
HA
A COOCHj
A CHjORj R,
Esquema 1: Preparação de compostos de fórmula geral I na qual -Y- representa um grupo de fórmula geral >CH-A.
-14- X
HCSCH
COOH VI 'R' Na,NH3 HO' C=CH COOH Va R: IV.
II a
COOH
Esquema 2: Y representa
Preparação de compostos de fórmula geral I na qual um grupo de fórmula geral > C^H-CHg-A.
Esquema 3: Alguns métodos para a preparação de nitrilo/cetonas de fórmula geral IX utilizados como compostos iniciais. -16 4- st*
Os compostos de fórmula geral 1 especialmente preferidos da presente invenção são os compostos específicos indicados nos Quadros 6 e 7 dos Exemplos. De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I são úteis como agentes analgésicos ou anti-inflamatórios, tendo a vantagem de não apresentarem efeitos secundários ulcerogénicos (mesmo nas maiores doses ensaiadas) e em alguns casos com a vantagem adicional de exibirem acção an-ti-ulceração como se provou em vários ensaios realizados para demonstrar a sua acção analgésica/anti-inflamatdria e anti-ulcera-ção.
Exemplo de Referência 1 2-(3-benzoilfenil)-propionato de metilo (composto de fórmula geral Vc na qual R^ representa um grupo CHg e Rg representa um átomo de hidrogénio)
Num balão de reacção equipado com agitador mecânico e condensador de refluxo suspenderam-se 263 g de ácido 2-(3-benzoilfe-nil)-propiónico (composto de fórmula geral VI na qual R^ representa um grupo CH^ e R£ representa um átomo de hidrogénio) em 1 litro de benzeno anidro. Adicionaram-se depois 154 g de cloreto de tionilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente eliminaram-se sob vazio o benzeno e o cloreto de tionilo que não reagiu. Ao resíduo resultante (correspondente ao cloreto de ácido) adicionaram-se cuidadosamente 400 ml de metanol absoluto. Aqueceu-se sob refluxo a / -17- solução resultante durante 5 horas. Apds arrefecimento até á temperatura ambiente eliminou-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 250 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a solução e neutralizou-se tratando-a três vezes com 200 ml de uma solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e depois com água. Apds secagem evaporou-se o dissolvente sob vazio obtendo--se 256 g (rendimento de 92%) de um resíduo oleoso que se utilizou tal e qual na reacção do Exemplo seguinte. Apds 24 horas de secagem obteve-se um sdlido branco. P. F. 50°-52°C. Apds recris-talização em ciclo-hexano, obteve-se um P. F. experimental de 51°-52°C e identificou-se o sdlido como o composto do título. Utilizando técnicas análogas preparam-se os compostos de fórmula geral Vc do Quadro 1.
Quadro 1: Compostos de fórmula geral Vc
R1 r2 _1 Elementos de identificação (IV em cm , película) CH3 H sólido branco; P.F. 51°-2°C ch3 4-CH3 óleo incolor; IV: 3110-2820, 1740, 1660, 1440, 1280, 1210, 1170, 1070, 945 ch3 4-C1 sólido amarelo; P.F. 63°-5°C ch3 4-0CH3 óleo amarelo; IV: 3090-2820, 1740, 1655, 1600, 1260, 1170, 1030, 845, 760, 710 CH3 4-N(CH3)2 óleo; IV: 3100-2820, 1735, 1640, 1595, 1370, 1320, 1175, 940, 830, 760 CH3 4-F sólido amarelo; P.F. 36°-7°C ch3 3-C1 sólido branco; P.F. 72°-3°C
Exemplo de Referência 2 2-/3-(fenil-hidroximetil)-fenilj-propionato de metilo (composto de fórmula geral IVc na qual R^ representa um grupo CHg e Rg representa um átomo de hidrogénio)
Adicionaram-se 14 g de bora-hidreto de sódio a uma solução à temperatura de 0°C de 164 g de 2-(3-benzoilfenil)-propionato de metilo em 1100 ml de metanol, conservando a temperatura entre 19- / 7° e 10°C. Após 2 horas de agitação à temperatura de 0°C, uma CCF (gel de silica/clorofdrmio) demonstrou o consumo total do com posto inicial. Evaporou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 400 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a solução três vezes com 250 ml de ácido clorídrico a 1%, até pH ácido, e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, até pH neutro. Após eveporação do dissolvente obtiveram-se 160,0 g (rendimento de 97%) de um resíduo incolor oleoso que se identificou co-mo o composto do título. Espectro de IV (película), cm : 3480 (largo), 3080-2880, 1730, 1455, 1200, 1175, 1110, 700. No espectro 1 de RMN H (200 MHz) o sinal de CHg aparece como dois dupletos de intensidade similar, o que indica a presença de dois diastereóme-ros possíveis. Utilizando técnicas análogas obtêm-se os compostos de fórmula geral IVc do Quadro 2.
Quadro 2: Compostos de fórmula geral IVc R1 r2 Elementos de ch3 H óleo incolor 2880, 1730, ch3 4-Ch3 óleo incolor 2880, 1740, 1045, 1030, ch3 4-C1 óleo amarelo 1730, 1610, 1200, 1090, ch3 4-0CH3 óleo amarelo 1735, 1610, ch3 4-li(CH3)2 óleo amarelo 1735, 1615, 810, 700 ch3 LL 1 óleo amarelo 1710, 1585, ch3 3-C1 óleo amarelo 1710, 1420, ntificação (IV em cm , película) : 3480 (largo), 3080-, 1200, 1175, 1110, 700 : 3480 (largo), 3090-, 1230, 1205, 1180, 710 : 3480 (largo), 3080-2860, ,1440, 1340, 1230, , 800, 760, 710 : 3490 (largo), 3080-2850, , 1250, 1175, 1030, 760 : 3500 (largo), 3100-2780, , 1440, 1170, 1125, 945, : 3400 (largo), 3030-2820, , 1200, 1135, 1015, 820 : 3380 (largo), 3030-2820, , 1060, 1020, 770, 695.
Exemplo de Referência 3 2-/'3-(fenilclorometil)-fenil7-propionato de metilo (composto de fórmula geral IIc na qual representa um grupo CH^ e Rg representa um átomo de hidrogénio)
Em 100 ml de cloreto de metileno anidro dissolveram-se 128 g de 2-£3-(fenil-hidroximetil)-fenil7~propionato de metilo e arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C. Adicionaram-se, depois, durante 1 hora, 41 ml de cloreto de tionilo em 50 ml de cloreto de metileno, conservando a temperatura da reacção compre endida entre 5o e 10°C. Depois de se deixar em repouso durante 1 hora à temperatura de 5°C e durante 1 hora à temperatura ambiente, eliminaram-se os dissolventes e destilou-se sob vazio o resíduo obtido (130,5 g de um óleo amarelo), obtendo-se 103 g (rendimento de 75% do composto do título sob a forma de um líquido transparente amarelo, p.e. 158°-163°C/1 tor. Por RMN (200 MHz) o sinal de CHg aparece como dois dupletos de intensidade similar o que indica a presença de dois diasteredmeros possíveis. Utilizando técnicas similares obtiveram-se os compostos de fórmula ge ral IIc do Quadro 3. 22- /
Quadro 3: Compostos de fórmula geral IIc cc r2 Elementos de identificação (IV em cm , película) ch3 H líquido amarelo; p.e. 158°-63°C/1 tor ch3 4-QH3 líquido amarelo; p.e. 162°-5°C/0,5 tor ch3 4-C1 óleo amarelo; p.e. 173°-4°C/1 tor ch3 4-0CH3 óleo amarelo; IV: 3090-2840, 1735, 1610, 1510, 1250, 1175, 1035, 830, 730, 700 ch3 4-N(CH3)2 cloridrato: P.F. 6Q-7°C ch3 4-F óleo incolor; p.e. 145°-6°C/0,2 tor ch3 3-C1 óleo IV: 3020-2820, 1720, 1580, 1420, 1180, 1150, 1060, 770, 690.
Exemplo de Referência 4 2-£3-(4-metilbenzoil)-feniJJ-propionitrilo (composto de fórmula geral IX na qual R2 representa um grupo 4-CHg e representa um grupo CHg) A uma suspensão agitada de 32 g de tricloreto de alumínio em 250 ml de tolueno adicionaram-se, durante 10 minutos, 23,3 g de cloreto de ácido 3-(1-cianoetil)-benzóico recente. Aqueceu-se depois a mistura sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento / -23-até à temperatura ambiente verteu-se sobre uma mistura de 115 ml de ácido clorídrico concentrado e 700 g de gelo, com agitação enérgica. Mediante extracção com éter etílico obtiveram-se 29,5 g do composto do título sob a forma de um óleo que cristalizou após algum tempo. P.F. 52°-55°C apés recristalização em éter di-isopropílico. Utilizando técnicas similares obtiveram-se os compostos de fórmula geral IX do Quadro 4 análogos ao composto do título ou aos compostos apresentados no Esquema 3.
Quadro 4: Compostos de fórmula geral IX -1 , película) R1 r2 ch3 4-CH3 ch3 4-C1 ch3 4-OCHg ch3 4-N (CH ch3 4-F CH, 3-C1
Elementos de identificação (IV em cm
P.F. 52°-5°C
sólido amarelo; P.F. 69°-71°C sólido branco; P.F. 68°-71°C. (dissolvente: dissulfureto de carbono)
sólido amarelo; P.F. 79°-80°C
sólido branco; P.F. 49°-51°C óleo amarelo; p.e. 160°-80°C/Q,1 tor 24-, /
Exemplo de Referência 5
Acido 2-/”3-(4-metilbenzoil) -feni]J-propidnico (composto de fórmula geral VI na qual R2 representa um grupo 4-CH3 e R1 representa um grupo CH3)
Durante 24 h aqueceu-se sob refluxo uma suspensão agitada de 28 g de 2-/*3-(4-metilbenzoil)-fenil7-propionitrilo em 265 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3N. Após arrefecimento, diluiu-se a solução com 500 ml de água e lavou-se duas vezes com 250 ml de éter etílico. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado à fase aquosa até pH ácido e separou-se o óleo. Realizaram-se duas extracções com 125 ml de cloreto de metileno. La-vou-se o resíduo ácido da fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio. A eliminação do dissolvente deu 27,1 g (rendimento de 87%) do composto do título sob a forma de um óleo que cristalizou após algum tempo. Mediante recristalização numa mistura de éter de petróleo e de benzeno (20:6) obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 67°-69°C. Utilizando técnicas similares a esta obtiveram-se os compostos de fórmula geral VI do Quadro 5. Os compostos que contêm flúor obtiveram-se por hidrólise ácida. / • -25»«
Quadro 5: Compostos de fórmula geral VI R1 r2 -1 Elementos de identificação (IV em cm , película) ch3 4-CH3 sólido branco; P.F. 67°-9°C ch3 4-C1 sólido branco; P.F. 137°-9°C ch3 4-OCHg sólido branco; P.F. 78°-82°C ch3 4-N(CH3)2 sólido amarelado; „P,F. 70°C ch3 4-F sólido branco; P.F. 119o-20°C ch3 3-C1 P.F. 79°-83°C
Exemplo de Referência 6 WAS-5603: 1-/£3-(1-metoxicarboniletil)-fenil7-fenilmetil7-4- -(2-tienilmetil)-piperazina (composto de fórmula geral I na qual Y representa um grupo de fórmula geral >CH-A, A representa um grupo l-Z*4-(2-tienilmetil) -piperaziniloj, R^ representa um grupo CHg e Rg representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo CHg)
Num balão munido de agitador magnético colocaram-se 31,7 g de 2-/*3-(fenilclorometil)-fenilj-propionato de metilo (composto de fórmula geral IIc na qual R^ representa um grupo CHg e R2 representa um átomo de hidrogénio). Adicionaram-se depois 200 ml /-26- de acetonitrilo e 18 g de hidrogenocarbonato de sódio. Adicio-που-se uma solução de 20 g de 1-(2-tienilmetil)-piperazina, designado a seguir por H-(2-Tmp), em 100 ml de acetonitrilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 12 horas. Após arrefecimento e separação por filtração dos sais inorgânicos eliminou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em 200 ml de cloreto de meti-leno e lavou-se depois com água, secou-se e evaporou-se, obtendo--se 44,0 g de um óleo amarelo, mistura de dois diastereómeros Λ [áe acordo com os dois dupletos no espectro de RMN H (200 MHz)7· Espectro de IV (película), cm"1: 3100-2700, 1735, 1600, 1445, 1335, 1185, 1150, 995, 840, 700. A 1-(2-tienilmetil)-piperazina preparou-se de acordo com métodos similares ao descrito em Organic Synthesis 1973, Col. vol. V, p. 88. Utilizando técnicas similares à descrita antes ou às dos Esquemas 1 e 2 prepararam-se os compostos de fórmula geral I dos Quadros 6 e 7. Estes Quadros mostram também os correspondentes códigos.
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Quadro 6: Compostos de fórmula geral (R1 » CH3> R2 = H e Y = >CH-A) Código Was X A R3 Elementos de identificação 5626 hc CHg 1-Imz H PiF. 160°-70°C 5609 CO 1-Imz H IV: 3500-2800, 1715, 1490, 1450, 1220, 1080, 750 5608 hc CO 1-Imz ch3 P.F. 157°-159°C 5660 hc CO 1-Imz CH2CH3 P.F. 125°-130°C 5661 hc CO 1-Imz ch2ch2ch3 P.F. 104°-109°C 5643 hc CO 1-Imz CH(CH3)2 P.F. 60o- 61°C 5647 CO 1-Imz (CH2CH20)2-H IV: 3300 (largo), 3040-2850, 1730, 1490, 1455, 1225, 1180, 1130, 1080, 730 5650 CO 1-Imz I-bis IV: 3100-2900, 1730, 1490, 1450, 1250, 1220, 1075, 800 5603 CO 2-Tmp CH3 IV: 3100-2700, 1735, 1600, 1445, 1335, 1185, 1150, 995 5602 CO 2-Tmp ch3 P.F. 80°- 89°C 5602-dimaleato P.F. 103°-107°C 5637 hc CO 1-Trz ch3 P.F. 55o- 56°C 5642 CO 1-Trz ch3 P.F. 49°- 55°C 5644 2hc CO 1-Bpz ch3 P.F. 80o- 81°C 5645 CO 1-Bpz H P.F. 92o- 97°C 1-Imz = 1(1H)-Imidazolilo; 1-Trz = 1 -(1,2,4-triazolilo); 2-Tmp = 1-Γ4- (2-tienilmetil) piperaziniloj ; 1-Bpz = l-(4-benzilpiperazinilo) *, hc = hidrocloridrato
Quadro 7: Compostos de fórmula geral I (X = CO, A = 1-IMz e = CH^) Código Was Y r2 R3 Elementos de identificação 5630 hc > CH-A 4-C1 ch3 P.F. 50o- 51°C 5633 > CH-A 4-C1 H P.F. 130°-131°C 5631 >CH-A 4-CH3 ch3 IV: 3110-2850, 1740, 1610, 1490, 1440, 1225, 1200, 1170, 1075, 905 5631 hc > CH-A 4-CH3 ch3 P.F. 80°- 81°C 5634 >CH-A 4-CH3 H P.F. 70°- 73°C 5639 hc > CH-A 0 0 1 "3· ch3 P.F. 76°- 77°C 5640 > CH-A 4-OCH3 H P.F. 75°- 76°C 5653 2hc > CH-A 4-N(CH3)2 ch3 P.F. 100°-110°C 5654 hc > CH-A 4-F ch3 P.F. 65°- 66°C 5655 > CH-A 4-F H P.F. 70°- 75°C 5658 hc > CH-A 3-C1 ch3 P.F. 135°-138°C 5659 > CH-A 3-Cl H P.F. 90°- 96°C 5611 hc > C=CH-C^-A H H sólido; IV: 3500-2600, 1725, 1575, 1445, 1280, 1170, 1080, 750, 705 5610 > OCH-CHg- A H ch3 óleo; IV: 3100-2900, 1740, 1505, 1445, 1230,
Exemplo de Referência 7
Acido E-^S-íl-fenil-l-hidroxi-Z-propinil)-fenil7-propiónico (composto de fórmula geral X na qual R2 representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo CHg)
Num reactor de 20 litros com agitador mecânico, termómetro e funil de carga, preparou-se acetileto de sódio à temperatura de -70°C (de acordo com o método de Qrg. Synth. Col., Vol. IV, p. 117) mediante adição de 173 g de sódio metálico cortado a 10 litros de uma solução de amoníaco saturada com acetileno anidro que se fez borbulhar constantemente durante a adição. Após o consumo total do sódio adicionou-se uma solução de 762 g de ácido 2-(3-benzoilfenil)-propidnico em 1 litro de tetra-hidrofurano anidro e em 1 litro de éter etílico anidro. Observou-se a formação de um precipitado sólido. Agitou-se a mistura durante 2 horas para deixar evaporar o amoníaco. Dissolveu-se o resíduo em 4 litros de água e 4 litros de éter etílico e ajustou-se o pH da solução para 1 mediante a adição de ácido sulfúrico a 50%. Extraiu--se a fase aquosa com 3 litros de éter etílico. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução saturada de cloreto de sódio e água até pH neutro. Após a eliminação do dissolvente obtiveram-se 840 g de um óleo identificado como o composto do título. Espectro IV (película), cm"1: 3500-2700, 3300, 1710, 1450, 1200, 1050, 1000, 700.
Exemplo de Referência 8
Acido 2-/*3-(l-fenil-2-formilvinil) -f enilj-propiónico (composto de fórmula geral Va na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo CHg)
Durante 20 minutos adicionou-se uma solução de 840 g de ácido 2-/'3-(l-fenil-l-hidroxi-2-propinil)-fenil7-propidnico em 2,5 litros de dioxano a uma mistura de 367,5 g de ácido sulfúri-co a 96%, 1,11 litro de água e 1,35 litro de dioxano conservando a mistura sob refluxo. Manteve-se o refluxo durante mais 15 minutos. Verteu-se depois a mistura sobre 10 litros de água gelada com agitação enérgica. Separou-se o precipitado sólido resultante por filtração, lavou-se com água e éter etílico e secou-se obten-do-se 320 g (rendimento de 40%) de um sólido branco cromatografi-camente puro identificado como o composto do título. P.F. 145,5o--147°C. Espectro IV, cm-1: 3600-2600, 1735, 1640, 1210, 1140, 870, 800, 700.
Exemplo 9
Acido 2-^3-(l-fenil-3-hidroxi-l-propenil)-feniJJ-propiónico (composto de fórmula geral IVa na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo CH^) A uma suspensão de 56,1 g de ácido 2-[2-(l-fenil-2-formil-vinil)-fenilj-propiónico em 150 ml de metanol agitada mecanicamente adicionou-se uma solução de 8 g de hidróxido de sódio em 10 -31-
ml de água e 40 ml de metanol. Ά solução resultante, conservada a uma temperatura compreendida entre -5°C e 0°C, adicionaram-se 9,5 g de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Eliminou-se o metanol sob vazio. Dissolveu-se o resíduo e extraíu-se com 150 ml de água e 150 ml de cloreto de metileno e depois acidificou-se com ácido clorídrico a 5%. Lavou-se a camada orgânica com água até pH neutro, secou-se e evaporou-se obtendo-se 54,2 g (rendimento de 96%) de um óleo que se identificou como o composto do título. Espectro de IV, (película), cm : 3500--2700, 1710, 1600, 1490, 1220, 1075, 1010, 755, 700.
Exemplo 10
Acido 2-/3-(l-fenil-3-cloro-l-propenil)-fenilJ-propiónico (composto de fórmula geral lia na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo CH^)
Durante 1 hora adicionou-se uma solução de 18,5 g de cloreto de tionilo anidro em 30 ml de cloreto de metileno, a uma solução de 41,7 g de ácido 2-£3-(l-fenil-3-hidroxi-l-propenil)-fenilj--propidnico em 60 ml do mesmo dissolvente, mantendo-se a uma temperatura compreendida entre 5o e 10°C. Depois de deixar em repouso durante 1 hora eliminaram-se os produtos voláteis sob vazio. 0 resíduo oleoso constituído principalmente pelo composto do titulo foi utilizado nas reacções subsequentes sem mais purificação. Espectro de IV (película), cm-^: 3400-2600, 1710, 1600, 1490, 1410, 1245, 1230, 1070, 790, 770, 700. -32- /
Exemplo 11 2-^3-(1-f enil-2-formilvinil)-feni)J-propionato de metilo (composto de fórmula geral Vb na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo CH^) A uma solução de 56 g de ácido 2-/T3-(l-fenil-2-formilvinil) --fenil7-propiónico em 250 ml de tetra-hidrofurano anidro adicio-naram-se 32,4 g de N.Í^T-carbonildiimidazol, com agitação até cessar a formação de didxido de carbono. Adicionaram-se depois 10 ml de metanol anidro e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Apds eliminação dos compostos voláteis sob vazio dissolveu--se o resíduo em 300 ml de cloreto de metileno, lavou-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e com água até pH neutro, secou-se e eveporou-se, obtendo-se 52 g (rendimento de 89%) do composto do título sob a forma de um óleo amarelado; Espectro de IV (película), cm-1: 3060-2800, 1740, 1665, 1190, 1155, 1070, 850, 690.
Exemplo 12 2-/*3-(l-fenil-3-hidroxi-l-propenil)-fenil7-propionato de metilo (composto de fórmula geral IVb na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo CHg) A uma solução de 28 g de 2-[2-(l-fenil-2-formilvinil)-fe-nil7_propionato de metilo em 150 ml de metanol mantida à temperatura de 0°C, adicionaram-se, pouco a pouco, 3,6 g de boro-hidreto -33-
de sódio. Decorridos 30 minutos de agitação, eliminou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 150 ml de água e 200 ml de clorofórmio e acidificou-se com ácido clorídrico a 5%. Lavou-se a camada orgânica até pH neutro, secou-se e evaporou-se, obtendo-se 26,0 g (rendimento de 98%) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. Espectro de IV (película), cm : 3400 (largo), 1740, 1430, 1200, 1170, 1070, 1020, 800, 700.
Exemplo 13 2-jf3-(l-fenil-3-cloro-l-propenil)-fenilj-propionato de metilo (composto de fórmula geral Ilb na qual representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo CHg)
Num balão de três tubuladoras equipado com termómetros e com funil de carga de pressão compensada, introduzui-se uma solução de 14,0 g de 2-£3-(l-fenil-3-hidroxi-l-propenil)-fenilj-pro-pionato de metilo em 20 ml de cloreto de metileno anidro e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Durante 30 minutos adicionou--se uma solução de 3,77 ml de cloreto de tionilo e 5 ml de cloreto de metileno, conservando a temperatura compreendida entre 5o e 10°C. Depois de deixar em repouso durante 1 hora, eliminaram-se os dissolventes sob vazio. Identificou-se o resíduo resultante (13,8 g) como sendo o composto do título e utilizou-se nas reac-ções subsequentes sem mais purificação. Espectro de IV (película) , cm"1: 3080-2910, 1740, 1430, 1240, 1200, 1160, 1065, 690. / 34- São descritos também aspectos específicos da presente nas reivindicações que se seguem. invenção os

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral
    na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; X representa um grupo -C0- ou -CE^-; Y representa um grupo ^ CH-A ou um grupo vinílico aná -36- f logo ^CsCH-CH^-A em que -A representa um grupo de fórmula geral -NR^R^ na qual cada um dos símbolos R4 e Rj, iguais ou diferentes, representa um grupo alquilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo fenilo; ou -A representa o átomo de azoto de um núcleo monocíclico com 5 ou 6 membros, sem carga (isto ê, um núcleo nem quaternário nem zwitter-iõnico), eventualmente aromático, comportando esse núcleo um a três átomos de azoto ou um par de átomos N/0, sendo todos os outros átomos do núcleo átomos de carbono, e comportando, eventualmente, o mesmo núcleo um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^_4, benzilo, 2-furanilmetilo ou 2-tienilmetilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo ou.um grupo alquilo Cle4, alcoxi C1-4, di-{al-quil C^_4)-amino ou nitro fixando-se esse grupo ou o átomo de halogêneo nas posições de substituição 2,3 ou 4 do núcleo fenílico; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo, alquilo 1(^, alcenilo ou alcinilo C3-1Q n^° apresentando estes dois últimos grupos a ligação dupla ou tripla adjacente à ligação Q-C, um grupo de fórmula geral -{CH2CH20)n-H na qual n representa um número inteiro de 1 a 3 ou -(CHOHJ^-H
    na qual m representa um número inteiro de 2 a 4 ou, quando X representa CO-, um grupo de fórmula geral
    na qual Y tem os significados definidos antes, ou dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto (a) (i) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo ^CH-A e X representa um grupo -CH2-; ou (ii) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo \c=CH-CH2-A e X representa um grupo -CHj- ou -CO-; de se tratar um composto de fórmula geral
    Z
    38-
    na qual Z representa um grupo de fórmula geral \ CHL ou N CsCH-CHjL em que L representa um grupo elimina vel como, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxi substituído; e R^, R2, R3 e X têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral -H-A na qual A tem os significados definidos antes, em excesso ou em uma. quantidade equimolar ou um reagente nucleo-fllico seu equivalente,· no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base, e de se adicionar, eventualmente, o ácido ou o sal correspondente ou de se realizar a troca iõnica apropriada para se obter do.composto de fórmula geral I resultante, ou (iii) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um grupo ^CH-A e X representa um grupo -C0- e R3 representa, eventualmente, um átomo de hidrogénio, de se hidrolisar um composto de fórmula geral
    30
    na qual R^ e R2 têm os significados definidos antes; Y representa um grupo ^>CH-A; e X representa um grupo -CN, ou de esterificar, eventualmente, in situ com um composto de fórmula geral R3OH na qual R3 não representa um átomo de hidrogénio, ou (b) (i) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -C0- e representa um átomo de hidrogénio, de se submeter a hidrólise ácida ou alcalina um composto de fórmula geral I na qual R^ náo representa um átomo de hidrogénio, ou (ii) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -C0 e R^ não representa um átomo de hidrogénio, (i) de se esterificar um composto de fórmula geral I na qual R3 representa um átomo de hidrogénio com um álcool de fórmula geral r3-oh na qual R3 não representa vim átomo de hidrogénio, ou
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral R v μ Υ
    Ri (Ia) C00R3 /
    na qual R^, Y, R2 e Rg têm os significados definidos na reivindicação 1, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-respondentemente substituídos.
    (2) de se fazer reagir o cloreto de ácido ou o anidrido misto ou simétrico apropriado com um álcool de formula geral R^OH definida em (1), ou (3) de se realizar qualquer outro processo convencional para a preparação de ésteres, ou (4) de se transesterificar um composto de fórmula geral I, de preferência guando o álcool inicial de fórmula geral R.-OH defi-nida em (1) tem um ponto de ebulição mais baixo do que o álcool final, ou (ii) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo -CE^ e repre senta um' ãtomo de hidrogénio, de’ se reduzir um composto de fórmula geral 1 na qual R3 não representa um átomo de hidrogénio e X representa ... um grupo -C0, de preferência com hidreto de alu mínio e litio, e de se adicionar o ãcido ou o sal correspondente ou de se realizar a troca iõnica apropriada para se obter o sal pretendido do composto de fórmula geral I resultante.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral
    (Ial) na qual R^, A, Rg e Rg têm os significados definidos na reivindicação 1, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor
    respondentemeute substituídos.
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R^ tem os significados definidos na reivindicação 1; A' representa um grupo 1(1H)-imidazolilo ou 1- piperazinilo, cujos núcleos correspondentes comportam, eventualmente, um ou dois substituinte (s) escolhido(s) entre grupos alquilo C^_4, benzilo, 2- furanilmetilo ou 2-tienilmetilo; 1*21 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 ou alcoxi C^-2; e r3, representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R^,, represen alquilo representa um- átomo de hidrogénio ou um grupo ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral
    CR, A (Ia2) na qual R^, A, R2 e r3 têm os significados definidos na reivindicação 1, -44-
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral
    CH2 1 A1 (ia2 *) na qual Rj', A*, R2« e R31 têm os significados definidos na reivindicação 4, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral ,-45- /r" r
    (Ia2") Ú na qual R3„ representa um átomo âe hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre£ pondentemente substituídos.
  9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    (Ib) CH2OR3 na qual Y, r2 e R3 têm os significados definidos na reivindicação 1,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral
    (Ibl) CH20R3 \ na qual A, R2 e têm os significados definidos na rei vinâicação 1, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondeutemente sub s ti tuídos.
  11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral
    flbl ’) CH20R3’
    na qual R^, A', R2, e R3, têm os significados definidos na reivindicação 4, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R^,, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo , ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral -48-
    na qual R^, &, Rj e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico/ caxacterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 13/ para a preparação de compostos de formula geral
    (Ib2·) na qual R^z A1', R2, e R^, têm os significados definidos na reivindicação 4, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico/
    % caracteri2ado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
  15. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de compostos de formula geral
    na qual R^n representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo facto de se preparar o dima-leato e o mono- ou o dicloridrato de um composto de fórmula ge ral I. 50-
  17. 17.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento da dor ou de processos infla matõrios no homem ou em outros animais, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz soh o ponto de vista terapêutico, como ingrediente activo, de um composto de fórmula geral X preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das rei vindicações 1 a 15 ou de um.seu sal aceitável sob o ponto de vis ta farmacêuticor com um excipiente ou veículo também aceitável em farmácia. Lisboa, 24 de Maio de 1991
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