PT97615B - Metodo para atingir um efeito terapeutico sinergistico com composicoes terapeuticas contendo pelo menos dois agentes terapeuticos seleccionados a partir de um inibidor de renina, um inibidor de enzima de conversao de angiotensina i e um antagonista de angiotensina ii - Google Patents
Metodo para atingir um efeito terapeutico sinergistico com composicoes terapeuticas contendo pelo menos dois agentes terapeuticos seleccionados a partir de um inibidor de renina, um inibidor de enzima de conversao de angiotensina i e um antagonista de angiotensina ii Download PDFInfo
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Description
MÉTODO PARA ATINGIR UM EFEITO TERAPÊUTICO SINERGÍSTICO COM COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICAS CONTENDO PELO MENOS DOIS AGENTES TERAPÊUTICOS SELECCIONADOS A PARTIR DE UM INIBIDOR DE RENINA, UM INIBIDOR DE ENZIMA DE CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA I E UM ANTAGONISTA DE ANGIOTENSINA II»
MEMÓRIA DESCRITIVA
RESUMO
Este invento refere-se a composições e a métodos para se alcançar um efeito terapêutico tal como descida da tensão arterial e tratamento da insuficiência cardíaca congestiva num mamífero. Mais especificamente, este invento refere-se a composições sinergísticas que compreendem quantidades de pelo menos dois agentes terapêuticos seleccionados a partir de um grupo consistindo de um inibidor de renina, de um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I e de um antagonista de angiotensina II, cujos inibidores e antagonistas estão presentes em quantidades suficientes para causar efeitos terapêuticos sinergísticos tal como descida da tensão arterial e tratamento da insuficiência cardíaca congestiva num mamífero. Este invento refere-se também a métodos para se atingir efeitos terapêuticos sinergísticos tal cõmo descida da tensão arterial e tratamento da insuficiência cardíaca congestiva num mamífero, cujos métodos compreendem a administração a esse mamífero, quer sequencialmente em qualquer ordem quer simultaneamente, de quantidades de pelo menos dois agentes terapêuticos seleccionados a partir de um grupo consistindo de um inibidor de renina, de um inibidor de enzima de conversão de angiotensína I e de um antagonista de angiotensína II, em quantidades suficientes para se atingir um efeito terapêutico sinergístico.
para teraEste invente refere—se a composições e a métodos alcançar um efeito terapêutico para se alcançar um efeito pêutico tal como descida da tensão arterial e tratamento d-a insuficiência cardíaca congestiva num mamífero» Mais especificamente, este invento refere-se a composições sinergísticas que compreendem quantidades de pelo menos dois agentes terapêuticos seleccionados a partir de um grupo consistindo de um inibidor de renina, de um inibidor de enzima de conversão de angiotensina i e de um antagonista de angiotensina II, cujos inibidores e antagonistas estão presentes em quantidades suficientes para causar efeitos terapêuticos sinergísticos tal como descida da tensão arterial e tratamento da insuficiência cardíaca congestiva num mamífero» Este invento refere-se também a métodos para se atingir efeitos terapêuticos sinergísticos tal como descida da tensão arterial e tratamento da insuficiência cardíaca congestiva num mamífero, cujos métodos compreendem a administração a esse mamífero, quer sequencialmente em qualquer ordem quer simultaneamente, de quantidades de pelo menos dois agentes terapêuticos seleccionados a partir de um grupo consistindo de um inibidor de renina, de um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I e cie um antagonista de angiotensina II, em quantidades suficientes para se atingir um efeito terapêutico sinergístlco»
Exemplos de inibidores de renina que inibem a acção de clivagem angiotensinogénica do enzima renina são descritos nas patentes dos Estados Unidos da América 4 814 342 e 4 895 834» As suas instruções são aqui incorporadas como referência» Estes inibidores de renina, entre outros, são úteis na descida da tensão arterial num mamífero e no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva assim como para se atingir outros efeitos terapêuticos.
Exemplo® de inibidores- ds enzima de conversão de angiotensína 1 são descritos nas Patentes dos Estados Unidos da América 4 @46 889 e 4 374 829. Qs seus ensinamentos são aqui incorporados por referência» Entre os inibidores de enzima de conversão de angiotensína I conhecidos encontram-se captopril, enalapr.il, lisinopril ou ramípril. Tais inibidores de enzima de conversão de angiotensína I (ACE), entre outras, são úteis na descida da tensão arterial num mamífero e no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva assim como para se atingir outros efeitos terapêuticos.
Exemplos de antagonistas de angiotensína 11 (antagonistas AU) sSo descritos nas Patentes dos Estados Unidos da América 4 355 040 s 4 880 804, EP 253310, EP 323341 e EP 324 377. Os seus ensinamentos são aqui incorporados por referência. Incluído entre os antagonistas ΑΙΣ conhecidos encontra-se Dup753. Tais antagonistas AII, entre outras, são úteis na descida da tensão arterial e no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
inibidor inibidor
351-355 efeitos 'Tem sido referido um estudo comparando os efeitos de um ' de renina conhecido como H77 com os efeitos de um ACE, captopril. Tree, M», e colab,, □. Hypertension 7: (19895. Tal estudo sugere, in ter alia, que, devido aos semelhantes atingidos, o inibidor de renina e o inibidor de ACE actuam pelo mesmo mecanismo de redução de angiotensína II. Tem sido referido outro estudo comparando os efeitos hemodinãmicos de MK-422, um inibidor ACE e um inibidor de renina e conclui que as respostas em estudo para cada um foram idênticas, Sweefc, C. S«, e colab», J, Cardiovasc. Pharmacol. 6s l@67-i@75 (1984). Ainda um outro estudo comparando o efeito do inibidor de renina H77 com o inibidor de ACE captopril é referido em Qldham, i-ι· A», e colab», J« Cardiovasc« Pnarmacol. 6s 6/2—677 (1984)«
Naquele estudo é referido que a injecção de captapril durante a infusão de H77 tinha um pequeno efeito adicional hipotensor.
Até ao invento aqui descrito, não se conhecia o uso de um inibidor de renina juntamente com um inibidor de ACE para se alcançar um efeito sinergístico de descida de tensão arterial ou quaisquer outros efeitos terapêuticos sinergísticos tais como um efeito de tratamento de insuficiência cardíaca sugestiva por utilização de quantidades de um inibidor de renina e de um inibidor de ACE.
Também, até este invento, não se conhecia o uso ou intenção de usar um inibidor de renina juntamente com un? antagonista de AII, um inibidor de ACE juntamente com um antagonista de ds AII ou um inibidor de renina juntamente com um inibidor de ACE e um antagonista de AII para se alcançar efeitos terapêuticos sinergísticos tais como um efeito sinergístico de descida da tensão arterial ou um efeito de tratamento da insuficiência cardíaca sugestiva.
Este invento refere-se a métodos e composições úteis para se alcançar efeitos terapêuticos sinergísticos tais como a descida da tensão arterial de um mamífero com sua necessidade e tratamento da insuficiência cardíaca congestiva num mamífero. Mais especificamente, este invento refere-se a métodos para a descida da tensão arterial num mamífero com a sua necessidade que compreende a administração de quantidades de pelo menos dois agentes terapêuticos seleccionados «a partir de um grupo consistindo de um inibidor de renina, um inibidor ds· encima de conversão de angiotensina I e um antagonista de angiotensina II a um mamífero com a sua necessidade,, Este invento refere-se também a métodos para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva num mamífero que compreende a administração a esse mamífero de
quantidades de pelo menos dois agentes terapêuticos seleccionados a partir de um grupo consistindo de um inibidor de renina, um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I e um antagonista de angiotensina 11« termo sinergístico como aqui usado significa que o efeito alcançado com os métodos e composições deste invento é superior à soma dos efeitos que resultam de métodos e composições compreendendo os inibidores e antagonistas deste invento separadamente e nas quantidades utilizadas nos seus métodos e composiçoes >
De acordo com um aspecto deste invento, ê agora possível alcançar um efeito terapêutico sinergístico num mamífero com quantidades de um inibidor de renina e um inibidor de ACE que, se administrado nas referidas quantidades simplesmente, não são capazes de alcançar o referido efeito e cujo efeito ê superior ao da soma dos efeitos alcançados para cada inibidor separadamente» Os efeitos terapêuticos preferidos alcançados de acordo com este aspecto do invento são a descida da tensão arterial num mamífero com a sua necessidade e tratamento de insuficiência cardíaca congestiva num mamífero, A administração do inibidor de renina e o antagonista de AII pode ser sequencial no tempo ou simultâneo sendo preferido o método simultâneo» Para administração sequencial, o inibidor de renina pode ser administrado antes ou depois da administração do antagonista AH mas é preferível administrar o inibidor de renina antes do antagonista AU,
De acordo com outro aspecto deste invento, & agora possível alcançar um efeito terapêutico sinergístico num mamífera com quantidades de um inibidor de ACE e um antagonista de AII que, se administrado nas referidas são capazes de alcançar tal efeito quantidades simplesmente, não e cujo efeito é maior do que a
soma dos efeitos alcançados para o inibidor e antagonista sepsradamente. Ds efeitos terapêuticos preferidos alcançados de acordo com este aspecto do invento são a descida da tensão arterial ε o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva num mamífero com a sua necessidade» A administração do inibidor de ACE e de | antagonista AII pode ser em tempo seguido ou simultâneo, sendo preferido o método simultâneo. Para administração sequencial, o inibidor de ACE pode ser administrado antes ou depois da administração do antagonista AII, mas é preferível administrar o inibidor de ACE antes do antagonista AII,
I
Ainda também de acordo com outro aspecto deste invento, é agora possível alcançar um efeito terapêutico sinergístico num mamífero coíií quantidades de um inibidor de renina, de um inibidor de ACE e de um antagonista AII que, se administrado nas referidas quantidades simplesmente, não são capazes de alcançar tal efeito e cujo efeito é superior ao da soma dos efeitos alcançados para os inibidores e o antagonista separadamente. Os efeitos terapêuticos preferidos alcançados de acordo com este aspecto do invento são a descida da. tensão arterial e o tratamento de insuficiência, cardíaca congestiva num mamífero com a sua necessidade. A administração do inibidor de renina, do inibidor de ACE e do antagonista AII pode ser sequencial no tempo, simultâneo em relação ά ) qualquer dos dois ou. simultâneo em relação aos três, é preferida que tal administração seja simultânea em relação aos três. Para administração sequencial os inibidores e o antagonista podem ser administrados em qualquer ordem» No entanto, é preferível para tal administração sequencial que α inibidor de renina seja
-J administrado antes do inibidor de ACE que, por sua vez, é administrado antes do antagonista AII»
Devido aos efeitos terapêuticos sinergísticos alcançados por administração de um inibidor de renina e/ou um inibidor ds ACE e/ou um antagonista AII, este invento providencia métodos particularmente vantajosos de alcançar um efeito terapêutico de descida de tensão arterial ou tratamento ds insuficiência cardíaca congestiva com níveis terapêuticos inferiores aos de um inibidor de renina e/ou um inibidor de ACE e/ou um antagonista Ml, Contudo, na prática deste invento, é poss'vel minimizar os efeitos adversos potenciais gue podem estar ssssociados com maiores doses terapêuticas do inibidor de renina, do inibidor ds ACE e/ou do antagonista AII ε ainda alcançar um efeito de tratamento terapêutico de descida de tensão arterial ou insuficiência cardíaca congestiva.
fts composições deste invento compreendem uma quantidade de um inibidor de renina; ou uma quantidade de um inibidor de ACE; ou uma quantidade de um antagonista AII; ou uma quantidade de um inibidor de renina ou uma quantidade de um antagonista AII; ou uma quantidade de antagonista de renina, uma quantidade de antagonista AII; e um aceitável, As quantidades ε uma quantidade de um inibidor de ACE; inibidor de renina e uma quantidade de quantidade de um inibidor de ACE e uma AII; ou uma quantidade de um inibidor de um inibidor de ACE e uma quantidade veículo ou diluente farmacsuticamente do inibidor de renina, do inibidor de
ACE e do antagonista AII nestas composições são tais que cada um, separadamente, não está presente numa quantidade suficiente para resultar no nível de efeito terapêutico alcançado quando são administradas a um mamífero combinações de dois ou mais» fts composições compreendendo uma quantidade de um inibidor de renina de acordo com este invento são úteis para administração a. um mamífero em combinação com a administração de uma composição de acordo com este invento compreendendo um inibidor de ACE ou um antagonista AII ou um inibidor de ACE e um an taqon i sta AII»
As composições compreendendo uma quantidade de um inibidor de ACE de acordo com este invento sao úteis para administração a um mamífero em combinação com a administração de uma composição de acordo com este invento compreendendo um inibidor de renina ou um antagonista AH ou um inibidor de renina e u/n antagonista AII,
As composições compreendendo uma quantidade de um antagonista AII de acordo com este invento são úteis para administração a. um mamífero em combinação com a administração de uma composição de acordo com este inventa compreendendo um inibidor de renina ou um antagonista AII ou um inibidor de renina e um an tagonista AIΣ.
Uma vantagem particular do presente invento ê que as suas composições podem compreender quantidades de um inibidor de renina e/ou um inibidor de ACE e/ou um antagonista AII que são inferiores ãs necessárias para composições que contêm apenas um inibidor de renina ou um inibidor de ACE ou um antagonista AII, Portanto, as composições compreendendo quantidades, reduzidas de um inibidor de renina e/ou um inibidor de ACE e/ou um antagonista AII de acordo com este invento originam composições com efeitos secundários reduzidos que podem estar associados com quantidadesdo inibidor de renina e/ou do inibidor de ACE e/ou do antagonista AII necessárias para alcançar os mesmos efeitos terapêuticos que as composições deste invento, presente invento não está limitado de qualquer forma a inibidores ds renina e/ou inibidores de ACE e/ou antagonistas AII específicos mas é aplicável a todos estes inibidores de renina, inibidores de ACE e antagonistas AH agora conhecidos ou subsequentemente descobertos ou desenvolvidos, έ a administração simultânea de um inibidor de renina e um inibidor de ACE, ou um inibidor de renina e uir antagonista AU, ou um inibidor de ACE s ua antagonista AU ou um inibidor de renina, um inibidor de ACE e um antagonista AH como ensinado por este invento e não o particular inibidor de renina ou inibidor de ACE ou antagonista AII que provocam o efeito sinergístico deste invento» No entanto, um inibidor de reninapreferido para uso nos métodos e composições $ deste invento é o éster isopropílico do ácido Ca~EC«--R , p·£ —5’ CS' ,S’’ ) 3-<x-~h.ídro;<i~{3~E E2-E E2-Í4-morfolin-i-carboxamido)-l-oxo-3~f en i 1 propi 13 amino 3 -3-tiometi 1-1 -oxo-prespi 13 amino 3 c ic 1 ohexanobutanóico, os inibidores de ACE preferidos são captopril, enalapr.il, lisinopril e ramipril? e um antagonista AU preferido é Dup 753» Ds inibidores de ACE particularmente preferidos para uso nos métodos e composições deste inventa são captopril e enalapril»
Como atrás discutido, é agora possível através da prática deste invento alcançar certos efeitos terapêuticas desejados usando menos ds um inibidor de renina e/ou um inibidor de ACE e/ou um antagonista AU do que foi possível até aqui. Os efeitos terapêuticos alcançáveis através da prática deste invento incluem, mas não estão limitados à, descida de tensão arterial e/ou tratamento de insuficiência cardíaca congestiva num mamífero» Anteriormente a este invento sabia-se que era necessário uma certa quantidade de um inibidor de ACE ou uma certa quantidade de um antagonista AU ou uma certa quantidade de um inibidor de renina para alcançar os efeitos terapêuticos desejados» Agora, de acordo com este invento, uma quantidade de um inibidor de renina inferior ao necessário para alcançar tais efeitos terapêuticos pode ser administrado simultaneamente com uma quantidade de um inibidor tíe ACE e/ou uma quantidade de um antagonista AU, cuja quantidade ou quantidades são inferiores às necessárias para alcançar os referidos efeitos terapêuticos, resultando efeitos terapêuticos sinergísticos iguais ou superiores aos tais efeitos terapêuticos alcançados. Além disso, de acordo com este invento, pode ser administrado simultaneamente uma quantidade de um inibidor de ACE inferior ao necessário para alcançar estes efeitos terapêuticos com uma quantidade de e/ou uma quantidade de um inibidor de renina, quantidades são inferiores às necessárias referidos efeitos terapêuticos, resultando efeitos um an t ag on i sta cuja quantidade para alcançar
AII ou os terapêuticos sinergisticos iguais ou superiores aos tais efeitos alcançados. Também e significativamente, os efeitos terapêuticos terapêuticos sinergisticos alcançados através do uso dos método:
e composições deste invento são superiores à soma dos efeitos alcançados através do uso de métodos ε composições utilizando quer um inibidor de renina quer um inibidor ds ACE quer um antagonista AII só em quantidades iguais às quantidades aqui usadas nos métodos e composições«
Na prática dos métodos deste invento, que compreendem a administração a um mamífero simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem, de dois ou mais de, um inibidor de renina e/ou um inibidor de ACE e/ou um -antagonista AII, esta administração pode ser oralmente, bucalmente, parenteralmente, por inalação de spray, rectalmente ou topicamente, έ preferido que esta administração seja oralmente, é ainda mais preferido que tal administração seja oralmente e simultaneamente. 0 termo parenteralmente como aqui usado inclui, mas não é limitado a, injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e intrasternais e técnicas de difusão. Quando são administrados sequencialmente o inibidor de renina e/ou o inibidor de ACE e/ou o antagonista AII, a administração de cada um pode ser pelo mesmo método ou por métodos diferentes.
As composições farmacêuticas deste invento incluem composições que compreendem quer um inibidor de renina quer um inibidor de ACE quer um antagonista AII numa quantidade inferior
à que é necessário para se alcançar o efeito terapêutico desejado juntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável e composições que compreendem dois ou. mais de um inibidor de renina e um inibidor ds ACE e um antagonista AII, cada um dos quais está presente numa quantidade que é inferior à necessária para se alcançar o efeito terapêutico desejado só, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
podem ser administrados □rasas de dosagem, isto ê, os inertes farmacêuticamenOs compostas deste invento oralmente numa grande variedade de f podem ser formulados com vários veiou1 te aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trocíscos, rebuçados, pós, sprays, suspensões aquosas, elixires.
incluem diluentes sólidos estêris e vários solvendisso, estas formulações adequadamente e/ou aromaxaropes e semelhantes. Estes veículos ou agentes de enchimento, meios aquosos tes orgânicos não tóxicos, etc. Além farmacêuticas orais podem ser adoçadas tizadas por meio de vários agentes do tipo vulgarmente utilizado para estes fins. Em geral, os compostos deste invento estão presentes nestas formas de dosagem orais em níveis de concentração da gama de cerca de 0,5% a cerca de 90% em peso da composição total, em quantidades que são suficientes para dar as dosagens unitárias desejadas. Outras formas de dosagem adequada para os compostos deste invento incluem, mas não estão limitadas a, formulações de libertação controlada s meios bem conhecidos de pessoas experientes no domínio.
Para fins de administração oral, os comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser utilizados juntamente com vários desintegrantes tais como amido e de preferência amido de batata ou de tapioca, ácido algínico e certos complexos silicatos, juntamente com agentes de ligação tais como
polivinilpirrolidona, sucrose, gelatina e acácia» Adicíonalmente, também podem ser utilizados agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato de lauril ε sódio e talco ou composições de um tipo semelhante como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina dura e macia; incluída a lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de peso molecular elevado» Quando se desejam as suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activa essencial aí contido pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizar! tes, matéria corante ou tintas e, se tal desejado, agentes emulsificantes e/ou água, etanol, propileno giicol, glicerina e várias combinações semelhantes destes»
Apesar do modo de administração preferido dos compostos deste invento ser oral ralmente» também podem ser administrados parentePara fins de administração parenteral, podem ser utilizadas soluções dos compostos em óleo de sésamo ou óleo de amendoim ou em propilenp giicol aquoso, assim como soluções aquosas estéreis dos correspondentes ácidos farniacsuticamente aceitáveis. Estas soluções aquosas devem ser tamponizadas adequadamente se necessário, ε o diluente líquido tornado isotónico com suficiente solução salina ou glucose» Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para fins de injecção intravenosa, intramuscular s subcutânea» A este respeito, os meios aquosos estéreis utilizados são facilmente obtidod por técnicas vulgares bem conhecidas de pessoas experientes no domínio. Por exemplo, é geralmente utilizada água destilada como diluente líquido s a preparação final é passada através de um filtro bacteriano adequado tal como um filtro de vidro sinterizado ou um filtro de terra de diatomácsas ou tíe porcelana não vidrado» Os filtros preferidos deste tipo incluem o filtra de
Berkefeld, q filtro de Chamberland e o filtro de Asbestos Disk-Metal Seitz, em que o fluido è aspirado para um contentor estéril com a ajuda de uma bomba de sucção. Devem ser tomados os passos necessários através da preparação destas soluções injactáveis para assegurar que os produtos finais sejam obtidos numa condição estéril. Parei fins ds administração transdèrmica, a forma de dosagem do composto ou compostos particulares pode incluir, por exemplo, soluções, loções, pomadas, cremes, geles, supositórios, formulações de actuação controlada dispositvso auxiliares» Estas formas de dosagem compreendem o composto ou compostos particulares e podem incluir etanol, água, aumentadores da penetração e veículos inertes tais como materiais produtores ds gel, óleo mineral, agentes emulsificantes, álcool benzílico e semelhantes» As composições especificas que aumentam o fluxo transdérmico são reveladas na Aplicação da Patente Europeia 271 933 e Aplicação da Patente Europeia 331 382 que foram registadas no nome do autor deste invento, cujos ensinamentos são aqui incorporados como referência.
A dosagem do inibidor de renina e/ou. inibidor de ACE e/ou antagonista AII necessária para alcançar o efeito terapêutico desejado esta ao alcançe das pessoas experientes no domínio com o benefício do que aqui é revelado. As gamas de dosagem para certos inibidores de renina têm sido referidas com dosagens representativas de 0,25© mg/kg a í,4 mg/kg I.V. e 4© mg/dia a 12@@ mg/dia oralmente. As gamas de dosagem para certos inibidores de ACE têm sido referidas com dosagens representativas de 4© mg/dia a 45@ mg/dia oralmente e 2© mg/dia parénteraImante. As gamas de dosagem para certos antagonistas AU têm sido referidas com dosagens representativas de cerca ds 0,5 a 5>0@ mg/kg p.o., de preferência 2 a 80 mg/kg p.o», e 3 mg/kg i.v.. As dosagens a ser utilizadas de acordo com este invento podem ser alteradas dependendo dos requisitos do doente, da gravidade da condição a ser
tratada e dos compostos a ser administrados. Além disso, as dosagens diárias a ser administradas podem ser divididas e administradas em porçSes durante o dia. A dosagem ou dosagens que resultará em efeitos sinergístioos óptimos é alcançada por coordenação das propriedades farmacocinéticas , tais como volume de distribuição e T , dos agentes teraoêuticos deste invento de modo que as janelas trapêuticas se sobreponham ao máximo possível, Estas dosagens pessoa experiente n ão facilmente determinadas por qualquer domínio ajudadas pela descrição desta sa t
Foi demonstrado com atrás descrito o efeito sinergístico na descida da tensão arterial alcançada por administração simultânea de u.m inibidor de renina e de um inibidor de ACE, D inibidor de renina (IR) usado foi o éster isopropílico do ácido Ca-RCa-R*,8~S*(S*,S* 5 3-a-hidroxi-p-C C2-CC2-(4-morfolin-í-carboxamido )--l”-oxo“3~f eni 1 propi 13amino3-3-tiometi l-l-oxo-propil 3amino3ciclohexanobutanóico e é descrita na Patente dos Estados Unidos da América 4 814 342» D inibidor de ACE usado foi captopril.
Foram obtidos porquinhos da índia-machos Hartley com o peso de 3O0 g a partir dos Laboratórios Charles River , Lakeview, New Jersey. Os porquinhos da índia foram deixados aclimatarem-se ao seu meio pelo menos durante duas semanas. Depois, foram colocados numa dieta com baixo teor em sódio (Purina Modified Suinea Pig Chow, sem sódio adicionado) durante Í4 dias e foram injectados furosemida (Lasix 2mg/kg, i.m.) em três dias não consecutivos, Pelo menos 24 horas antes da experiência, osanimais foram anestesiados com xilazina CRompun, 10 mg/kg, s.c.) e cetamina (Vetalar, 80 mg/kg, i.m.) e, usando técnica acética, foram implantadas cânulas <PE~ 50) na aorta através da artéria carótide', direita para medida directa da tensão arterial (TA). As cânulas (PE—50) foram colocadas na veia jugular esquerda para
administração intravenosa do composta» Qs dois cateteres foram exteriorizados na região intrascapular das costas do animal e lavados com uma solução de dextrose hsparinizada. Para impedir a formação de coágulos, cada cânula foi cheia com heparina com uma concentração de Í0©0 unidades/ml» Depois de cirurgia, foi dado aos animais trímetoprima/sulfametoxazole (Di-Trim, 3© mg/kg, s»c»), um aniibacteriano. Qs animais foram deixados recuperar com água e mistura sem sódio administrada ad 1ibitum» No dia da experiência, a cada porquinho da índia foi dada mais uma injecção de furosemida <6 mg/kg, i.m.) para acelerar a perda de sódio e foi colocado numa caixa ventilada, á prova de som, com um vidro para observação do exterior para o interior» A tensão arterial foi controlada com um transdutor de pressão Statham 23 DB.
forma da onda da tensão arterial ε o ritmo cardíaco derivado foram continuamente registados num oscilóqrafo Grass Model 7D» As amostras da forma de onda tensão arterial foram obtidas em cada 2® segundos aproximadamente usando um computador IBM PS/2 model 3® equipado com um algoritmo habitual designado para calcular tensão arterial a partir da forma de onda integrada» Qs valores foram obtidos durante um período de pelo menos uma hora antes e 2 horas depois ( em geral 4 horas ) depois da dosagem» Qs compostos teste foram introduzidos intravenosamente seguido por uma lavagem de 25® μΐ com solução dextrose beparinisada.
As curvas de resposta â dose para o inibidor de renina CIR) <@„3 a 3,® mg/kg, i.v»3 e para captopríl <0,03 a 1,0 mg/kg, i.v») foram obtidas ín=4 a 8) com o fim de quantificar as respostas da linha de base para cada composto» Em experiências onde foram administrados simultaneamente o inibidor de renina e captopril, o inibidor de renina foi dado primeiro seguida imediatamente por captopril» As doses de inibidor de renina e de inibidor de enzima conversor de angiotensina, quando dados juntamente, foram escolhidos na base de causar os efeitos
hipotensores submáximos. Portanto, o efeito de contribuição de cada composto pode ser quantificado por integração ε comparado com o efeito esperado para determinar se tinham ocorrido respostas aditivas ou sinergísticas.
Utilizando o processo atrás descrito, foram obtidas variações na tensão arterial C 7\ MAP) para o inibidor de renina ÍIR), para o inibidor ds ACE Ccaptopr.il) e para o inibidor de renina CIR), mais o inibidor ds ACE ícaptopril) para várias doses e são apresentadas na seguinte Tabela I» 0 valor AOC--MAP é a área sobre a curva de resposta â dose para cada dose calculada usando o método trapezoidal.
Inibidor
IR captopril
IR captopr.il
IR
4captopril
TABELA Σ
Dose Cmg/kq)
s Θ3
5 í 0
5 30 1,0
-496
-1829
PP
289
+ -973
0,05 + -4238
0,15
Como se vá na anterior Tabela I, a administração simultânea de um inibidor ds renina e de um inibidor de ACE resulta num efeito sinergístico cujo efeito é muito maior do que a soma! do efeito alcançado para cada inibidor separadamente.
Qs valores na Tabela I foram obtidos calculando a média da variação de RAF' de todos os animais para cada dose antes de câlcular o valor de AOC-MAP. Quando os valores contidos na Tabela I foram revistos com o objectivo ds calcular o valor de AOC-MAP tirando a média da área sobre a curva resposta á dose para cada animal por dose, descobriu-se que o valor de AOC-MAP para 0,5 mg/xg de IK mais ®,©5 mg/kg de captopril reflactia inadvertidamente os valores com base em apenas três dos seis animais sujeitos a teste» São apresentados abaixo na Tabela II, os valores de AOC-MAP para as experiências registadas na Tabela 1, cuios valores são agora o resultado da curva de resposta â dose para cada média dos valores de AOC-MAP, tal padrão. Em adição, os valores par mg/kg de captopril reflectem agora animais teste gue receberam uma curvas de resposta è. dose foram trapezoidal» determinação da ãrea sobre a animal por dose e calculando a como a determinação do desvio a 0,5 mg/kg de IR mais 0,05 os resultados de todos os seis tal dose» As áreas sobre as calculadas usando o método
TABELA II inibidor
Dose (mg/kg>
AOC-MAP
0,3 -31© (4-ou- 47)
1,0 -568 (+du- 158)
3,0 — 1990 C 4'ou~ 408) captopril
0,03 0,10 0,30 1,0 —96 (+ou~ 16) -283 (+ou~ 24) —1036 (+ou~145) -3272 í+qu- 350)
IR
4· captopri1
IR
4· captopril λ =; v , O
4·
0,05
-1629 (4-ou- 259) —38/7 í+ou- 426)
Α anterior Tabela II, mostra também que a administração simultânea de um inibidor de renina e um inibidor de ACE resulta do efeito alcançado para cada inibidor separadamente,
| ; a | suma |
| escr | •ito. |
| como | |
| AII | Dup |
| Dup | 753 |
| III. | Na |
Também utilizando o processo qeral atrás descrito foram obtidas as variações na tensão arterial, expressas como experiência, quando foram administrados simultaneamente captopril e Dup 753, o captopril foi dado primeiro seguido imediatamente por Dup 753. As doses de captopril e Dup 753, quando dadas juntamente, foram escolhidas na base de causar efeitos hipotensores submáximos separadamente. 0 valor de AOC--NAP, como na anterior Tabela II, é a média da área sobre a curva resposta á dose para cada animal por dose» As áreas sobre as curvas resposta à dose foram calculadas usando o método trapezoidal.
TABELA III
Inibidor/An t agon ista
Dose (mg/kg)
AOC-MAP captopril
| 0,03 | -96 | <+ou~ Í6) |
| 0, Í0 | -269 | c+ou- 18) |
| 0,30 | —826 | í +QU--128 ) |
| 1,0 | —·γ·~) | C +on- 350) |
Dup
1,0
-125 í+ou- 31) —549 í +qu- 965 -1575 í+au- 281) captopril ψ
Dup 753
5 Θ5 + --685 (+OU- 79)
0,5
A Tabela anterior III, mostra que a administração simultânea de um inibidor de ACE e de um antagonista AII resulta num efeito sinergístico cujo efeito é muito maior do que a soma do efeito alcançado para o inibidor de ACE e para o antagonista AII separadamente.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES:Ia - Método para atingir um efeito terapêutico sinergístico num mamífero com a sua necessidade, caracterizado por compreender a administração a esse mamífero de quantidades de pelo menos dois agentes terapêuticos seleccionados a partir de um grupo consistindo de:a) um inibidor de renina, numa dosagem correspondente a uma dosagem oral de até cerca de 1200 mg por dia;b) um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I, numa dosagem correspondente a uma dosagem oral de até cerca de 450 mg por dia; ec) um antagonista de angiotensina II, numa dosagem correspondente a uma dosagem oral de até cerca de 500 mg por quilograma;em que a quantidade de (a) só, a quantidade de (b) só e a quantidade de (c) só é insuficiente para se alcançar o efeito terapêutico; e em que o efeito combinado das quantidades dos agentes terapêuticos administrados é superior ao da soma dos efeitos terapêuticos das quantidades dos agentes terapêuticos individuais admnistrados.
- 2a - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem administradas simultaneamente uma quantidade de um inibidor de renina, correspondente a uma dosagem oral de até cerca de 1200 mg por dia, e uma quantidade de um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I, correspondente a uma dosagem oral de até cerca de 450 mg por dia.
- 3a - Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o inibidor de renina ser o éster isopropílico do ácido [a-R[a-R*,B-S*(S*,s*)]-α-hidroxi-B-[[2-[[2-(4-morfolin-1-carboxamido)-l-oxo-3-fenilpropil]amino]-3-tiometil-l-oxo-propil] amino ]ciclohexanobutanóico, e o inibidor de enzima de conversão de angiotensina I ser captopril, enalapril, lisinopril ou ramipril.
- 4a - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem administradas simultaneamente uma quantidade de um inibidor de renina, correspondente a uma dosagem oral de até cerca de 1200 mg por dia, e uma quantidade de um antagonista de angiotensina II, correspondente a uma dosagem oral de até cerca de 500 mg por quilograma.
- 5a - Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o inibidor de renina ser o ácido [a-R[a-R ,B-S*(S , S*) ]-α-hidroxi-B-[[2-[[2-(4-morfolin-l-carboxamido)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-3-tiometil-l-oxo-propil]amino]ciclohexanobutanóico, e o antagonista de angiotensina II ser Dup 753.
- 6a - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem administradas simultaneamente uma quantidade de um inibidor de enzima de conversão de angiotensina I, correspondente a uma dosagem oral de até cerca de 450 mg por dia, e uma quantidade de um antagonista de angiotensina II, correspondente a uma dosagem oral de até cerca de 500 mg por quilograma.
- 7a - Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o inibidor de enzima de conversão de angiotensina I ser captopril, enalapril, lisinopril ou ramipril e o antagonista de angiotensina II ser Dup 753.
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