PT95637B

PT95637B - Processo para a preparacao de compostos w-fenoxi-heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95637B
Application number: PT95637A
Authority: PT
Inventors: Jules Freedman; Mark William Dudley
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1989-10-20
Filing date: 1990-10-19
Publication date: 1998-04-30
Also published as: NO904535D0; CA2027530C; FI905168A0; IL96064A0; EP0423802A1; NZ235688A; HUT55366A; DE69021490T2; AR248400A1; IE67049B1; ES2088936T3; IE903765A1; AU6456590A; CN1028099C; JP3097696B2; IL96064A; AU627627B2; PT95637A; ZA908234B; DK0423802T3

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC.

Processo para a preparação de compostos Ui~fenoxi-heterocíclicos e de composições farmacêuticas que os contêm

A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos fenoxi-heterocíclicos com propriedades terapêuticas. Outro aspecto desta invenção refere-se a um método para o tratamento de depressão, ansiedade e hipertensão. Um outro aspecto desta invenção refere-se a composiçoes farmacêuticas que contêm estes compostos fenoxi-heterocíclicos.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se uma nova classe de compostos fenoxi-heterocíclicos que pode ser descrita pela fórmula geral seguinte:

N-(CH₂)

N

H

R3 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁~C₄, ciano, hidroxi, trifluorometilo, metilenodioxi, etilenodioxi, metileno C₃~C₅, 2,3-benzo, /,

3,4-benzo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, cicloalquilo Cg-Cg/ cicloalcoxi Cg-Cg ou cicloalquil(Cg-C_g)-tio;

R₂ representa um átomo de Halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, cicloalquilo Cg-Cg, cicloalcoxi Cg-Cg ou cicloalquil(Cg-Cg)-tio; Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, hidroxi, trifluorometilo, ciano, metilenodioxi, etilenodioxi, metileno ^C3^-Cgz 3,4-benzo, 4,5-benzo, 5,6-benzo, alquiltio, alquilsulfinilo, cicloalquilo Cg-Cg, cicloalcoxi Cg-Cg ou cicloalquil(Cg-Cg)-tio; m representa um número inteiro 1 ou 2; p representa um número inteiro de 0 a 4; e os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral I apresentam múltiplas propriedades farmacológicas. São agonistas da serotónina 5ΗΤ^. Os compostos possuem também uma afinidade para o receptor -2. Devido a estas propriedades farmacológicas, os compostos são adequados no tratamento da depressão, ansiedade e hipertensão.

Como utilizado neste pedido de patente de invenção:

a) 0 termo halogéneo refere-se a um átomo de flúor, cloro ou bromo;

b) as designações grupo alquilo inferior e alquilo C^-C^ referem-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, etc.;

c) as designações grupo alcoxi inferior e alcoxi referem-se a um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomo de

- 3.

/ carbono, tais como,os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, etc.;

d) o termo metilenodioxi refere-se a um grupo -O-CE^-O-;

e) o termo etilenodioxi refere-se a um grupo -0-(CH₂)₂~0-;

f) o termo metileno C₃~Cg refere-se a um grupo de fórmula geral ^-^^2^n™' ^{na n} representa um número inteiro de 3 a 5;

g) o termo alquiltio refere-se a um grupo -S-Alk em que Alk representa um grupo alquilo C^-C^;

h) o termo alquilsulfonilo refere-se a um grupo -SC^-Alk, em que Alk representa um grupo alquilo C^-C^; e

i) o termo alquilsulfinilo refere-se a um grupo -SO-Alk, em que Alk representa um grupo alquilo C-^-C^;

j) a designação sal de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico refere-se a um sal de adição de uma base ou a um sal de adição de ãcido;

k) o termo cicloalquilo C^-Cg refere-se a um grupo cicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono, tais como, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo;

l) o termo cicloalcoxi ^Cg^-Cg refere-se a um grupo cicloalcoxi com 5 a 8 ãtomos de carbono, tais como, ciclopentiloxi, cicloiiexiloxi; ciclo-heptiloxi ou ciclooctiloxi;

m) o termo cicloalquil(C^-Cg)-tio refere-se a um grupo cicloalquiltio com 5 a 8 ãtomos de carbono, tais como, ciclopentiltio, ciclo-hexiltio , ciclo-heptiltio ou ciclooctiltio.

Considera-se que a expressão sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico se aplica a qualquer sal de adição de ãcido orgânico ou inorgânico não tóxico dos compostos r

básicos representados pela fórmula geral I ou a qualquer dos seus intermédios. Os exemplos de ácidos inorgânicos que formam sais adequados incluem ãcido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico e sais ácidos de metais, tais como, mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e hidrogeno-sulfato de potássio.

Os exemplos de ácidos orgânicos que formam sais adequados incluem os ácidos mono-, di-, e tricarboxílicos. Os exemplos desses ácidos são, por exemplo, ãcido acético, glicõlico, láctico, pirúvico, malõnico, succínico, glutãrico, fumárico, málico, tartárieo, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzõico, hidroxibenzõico, fenilacético, cinâmico, salicílico, 2-fenoxi-benzóico, p-tolueno-sulfónico e ácidos sulfõnicos, tais como ãcido metano-sulfónico e ãcido 2-hidroxietano-sulfónico.

Esses sais podem existir sob uma forma hidratada ou essencialmente anidra. Em geral, os sais de adição de ãcido destes compostos são solúveis em ãgua e em vários dissolventes orgânicos hidrófilos e, em comparação com as suas formas de base livre, apresentam, em geral, pontos de fusão mais elevados.

Considera-se que a expressão sais de adição de base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico se aplica a qualquer sal de adiçao de base inorgânica ou orgânica não tóxica dos compostos representados pela fórmula geral I ou qualquer dos seus intermédios. Os exemplos de bases que formam sais adequados incluem hidróxidos de metais alcalinos, tais como de sódio ou de potássio.

Todos os compostos de fórmula geral I contêm, pelo menos, um centro assimétrico e existem por isso, como enantiõmeros. Qualquer referência, neste pedido de patente de invenção, a um dos compostos

- 5 ff

Λ· representados pela fórmula geral I pretende significar que abrange tanto um enantiõmero específico como uma mistura de enantiómeros. Podem-se separar os enantiómeros específicos e recuperarem-se por técnicas conhecidas na especialidade, tais como, cromatografia em fases estacionárias quirais ou resolução por intermédio da formação de sais quirais e subsequante separação por cristalização selectiva .

Como ê evidente para os especialistas, o radical heterocí clico contém um centro tautomérico. Assim, a ligação dupla contida neste radical heterocíclico move-se livremente entre os dois átomos de azoto. Qualquer referência, neste pedido de patente de invenção a um dos compostos de fórmula geral I deve considerar-se como abrangendo qualquer destes tautómeros.

Os compostos de fórmula geral 1 contêm dois núcleos fenílicos. Um desses núcleos pode ser, opcionalmente, substituído, como indicado, pela definição de R^. Quando R^ não representa um ãtomo de hidrogénio, pode haver até um máximo de 5 substituintes monovalentes no referido núcleo fenílico. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem localizar-se em qualquer das posições orto, meta ou para. Se R^ representa um substituinte divalente, tal como um grupo metilenodioxi, etilenodioxi, benzo ou metileno C₃~C₅, então um destes substituintes pode estar ligado ao referido núcleo fenílico. Este núcleo fenílico pode, opcionalmente, comportar um substituinte monovalente diferente de um ãtomo de hidrogénio. 0 substituinte divalente pode ligar-se às posições 2 e 3 ou às posições 3 e 4 do núcleo fenílico. Assim, o núcleo fenílico e o substituinte divalente formam um sistema de anéis bicíclico.

Estes sistemas de anéis bicíclicos são ilustrados adiante para exemplificar melhor a presente invenção.

outro núcleo fenílico deve ser substituído na posição 2, como indicado na definição de Este núcleo fenílico pode, opcionalemnte, ser, ainda substituído como indicado pela definição de R^· Quando R₃ não representa um ãtomo de hidrogénio, pode haver até um máximo de 4 substituintes monovalentes ligados a este núcleo fenílico. Estes substituintes podem estar localizados em qualquer das posições 3, 4, 5 ou 6. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes. R^ pode também representar um substituinte divalente, como atras se referiu. Este substituinte divalente forma sistemas de anéis semelhantes aos representados atrãs, com a excepção de que o substituinte divalente, pode estar ligado nas posições 3 e 4, posições 4 e 5, ou nas posições 5 e 6. Apenas um substituinte divalente

ί 50 pode estar ligado a este núcleo fenílico.

A observação da fórmula geral I mostra que o radical heterocíclico pode estar representado por um anel pentagonal ou hexagonal. Assim, estes compostos podem conter um radical imidazolina ou um radical tetra-hidro-pirimidina.

Os compostos ilustrativos abrangidos pela fórmula geral

I incluem:

a) 2-/ 1-(2-etoxifenoxi)-2-feniletil ./imidazolina

b) 2- (2-metoxifenoxi)-benzil./-imidazolina

c) 2-ro< -(2-etoxifenoxi)-benzil./-imidazolina

d) 2-/*1“(2-metoxifenoxi)-2-feniletil_/-imidazolina

e) 2-/71“(2,3-dimetoxifenoxi)-2-fenil/êtil /-imidazolina

f) 2-/*1-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)-3-fenil ./-propilimidazolina

g) 2-/73- (4-clorofenil)-1-(2-metoxifenoxi)-propil_/-l,2,3,4-tetra-hidro-piridina

h) 2< 1-(2-metoxifenoxi)-3-fenilpropil ./-imidazolina

i) 2-/1“(2—etoxifenoxi)-3-fenilpropil^/-imidazolina

Os compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que p representa 1. È também preferido que R₂ represente um radical alcoxi e, mais preferivelmente, um radical etoxi. É também preferido que R^ represente um ãtomo de hidrogénio e m represente 1.

Os compostos de fórmula geral I podem ser sintetizados utilizando técnicas conhecidas na especialidade. Um processo para a preparação destes compostos estã descrito adiante no Esquema Reaccional I.

5;

ESQUEMA REACCIONAL I

PASSO A

No primeiro passo, na sequência reaccional, efectua-se uma reacção de alquilação entre um bromo-éster de fórmula geral II e um fenol de fórmula geral III. Na fórmula geral II, p e R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral I e representa um grupo alquilo C^-C^. Na fórmula geral III, R£ e R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral I.

Os compostos iniciais apropriados são um bromo-éster em que p e R^ têm o mesmo significado que no produto final e um fenol em que R£ e têm o mesmo significado que no produto final. 0 grupo alquilo C^-C^ particular que está presente na posição R₄ ê indife9

rente, uma vez que este substituinte não permanece no produto final.

A reacção de alquilação pode efectuar-se utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Faz-se reagir quantidades aproximadamente equimolares do bromo-éster de fórmula geral II e do fenol de fórmula geral III, no .seio de um dissolvente orgânico, tal como, acetona ou benzeno. Tipicamente põem-se os reagentes em contacto, na presença de uma base tal como í^CO,. Esta base estã, normalmente, presente em um execesso molar. Aquecem-se, depois, os reagentes sob refluxo e deixa-se reagir durante um período compreendido entre aproximadamente 10 e 96 horas.

Pode recuperar-se o oxi-êster intermédio resultante de fórmula geral IV a partir do meio reaccional e purificar-se utilizando técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente recupera-se o oxi-êster intermédio por concentração, como é conhecido na especialidade. Pode, em seguida, purificar-se o oxi-êster intermédio por destilação ou por recristalização em um dissolvente, tal como, pentano ou hexano, utilizando técnicas conhecidas na especialidade.

Como representado adiante no passo B do Esquema Reaccional I, o passo seguinte na síntese ê para efectuar uma reaeçao ou amidação entre o oxi-éster intermédio de fórmula geral IV, na qual R^,

R^ θ P têm ο significado definido antes e uma alquilenodiamina como descrita pela fórmula geral V na qual m representa 1 ou 2. Faz-se, depois, a ciclização in situ do produto desta amidação, obtendo-se assim o composto desejado de fórmula geral I. A combinação da amidação e ciclização serve para colocar o radical imidazolina ou

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o radical tetra-hidro-pirimidina no oxi-êster intermédio de fórmula geral IV, para se obter assim o composto desejado de fórmula geral I.

ESQUEMA REACCIONAL I

PASSO B

Amidação e ciclização

A alquilenodiamina apropriada é uma em que m represente 1, no caso de se pretender um composto de fórmula geralI que contenha um núcleo imidazolrnico ou uma em que m represente 2, se se desejar

um anel de tetra-hidro-pirimidina.

Esta reacção de amidação pode efectuar-se utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Paz-se reagir quantidades aproximadamente equimolares do oxi-éster intermédio e da alquilenodiamina no seio de um dissolvente orgânico, tal como o tolueno. Adiciona-se um agente organo-metálico adequado, tal como, por exemplo, AlíCH^)^, à mistura reaccional e aquecem-se os reagentes sob refluxo durante um período compreeendido entre aproximadamente 3 e 8 horas. Normalmente, utiliza-se cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalentes do agente organo-metálico. Da-se a ciclização in situ do produto da reacção de amidação durante este período de refluxo, obtendo-se, assim, o composto desejado de fórmula geral I.

Pode recuperar-se o composto resultante de fórmula geral I e purificar-se por técnicas conhecidas na especialidade. Por exemplo, podem recuperar-se os compostos a partir da zona de reacção por concentração ou por extracção. Podem, depois, purificar-se os compostos de fórmula geral I por técnicas cromatograficas conhecidas na especialidade, tais como, cromatografia em gel de sílica. Alternativamente, podem também purificar-se por recristalização em um sistema dissolvente tal como hexano ou ciclo-hexano.

Os métodos para a produção de fenõis de fórmula geral Ilide bromo-ésteres. defórmula geral II e de alquilenodiaminas de fórmula geral V são conhecidos.

Alternativamente, os intermédios oxi de fórmula geral IV podem preparar-se do modo descrito adiante no Equema Reàccidhal; II :

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PASSO A

PASSO B

ESQUEMA REACCIONAL II

Deslocamento —-ClCH(COOEt)₂

Base

IV ϊ- 13 Tal como se representa no Esquema Reaccional II, começa-se por efectuar uma reacção de deslocamento entre um fenol de fórmula geral III, anteriormente referida, na qual R£ e Rg têm os significados definidos antes, e cloromalonato de dietilo. Obtem-se o derivado fenoxi de fórmula geral VI, na qual R2 e Rg têm o significado definido antes para a fórmula geral I. No passo B submete-se o derivado fenoxi a uma reacção de deslocamento com um derivado clocoalquilfenilo de fórmula geral VII, na qual R₁ e p têm os significados definidos para a fórmula geral I, para se obter o composto intermédio de fórmula geral VIII. Submete-se, depois, este intermédio a uma reacção de descarbetoxjlação que produz o oxi-éster de fórmula geral IV na qual R^ representa um radical etilo, tal como se representa. Pode então obter-se o composto de fórmula geral I desejado, por reacção de amidaçao e ciclização representadas no passo B do Esquema Reaccional I.

composto inicial adequado para utilizar na reacção de deslocamento do passo A ê um derivado fenol em que R£ e Rg representam substituintes iguais aos desejados para o produto final de fórmula geral I. A reacção de deslocamento do passo A pode efectuar-se utilizando técnicas conhecidas na especialidade. Normalmente faz-se reagir quantidades aproximadamente equivalentes do derivado fenol e de cloromalonato de dietilo, na presença de um excesso de uma base tal como o carbonato de potássio. Aquecem-se os reagentes sob refluxo no seio de um dissolvente orgânico, tal como a acetona durante um período compreendido entre 10 e 48 horas. O derivado fenoxi desejado de fórmula geral VI pode recuperar-se por filtração e purificar-se por destilação, tal como se sabe na especialidade

A reacçao de deslocamento do passo B efectua-se, tipicamente, da forma a seguir descrita. Faz-se reagir o derivado fenoxi de fórmula geral VI com 1,1 equivalentes de hidreto de sõdio em excesso de dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C, durante um período compreendido entre 30 minutos e 1 hora. Adiciona-se depois uma quantidade equivalente do derivado cloroalquilfenilo de fórmula geral VII, à mistura reaccional e aquecem-se os reagentes a uma temperatura compreendida entre 55° e 60°C, durante um período compreendido entre 2 e 6 horas. Os compostos intermédios de fórmula geral VIII desejados podem recuperar-se por extracção e purificarem-se por destilação, tal como ê conhecido na especialidade.

A descarbetoxilação do passo C efectua-se, fazendo reagir o composto intermédio de fórmula geral VIII com, aproximadamente, dois equivalentes de água, um equivalente de cloreto de sõdio e um excesso de dimetilsulfóxido. Aquecem-se os reagentes sob refluxo, sob atmosfera de azoto, durante um periodo compreendido entre 2 e 8 horas. O oxi-êster de fórmula IV desejado pode recuperar-se por extracção e purificar-se por destilação, como ê conhecido na especialidade .

Os compostos de fórmula geral I são agonistas de serotonina 5HT^_a· Possuem também uma afinidade para o receptor -2. São adequados para o tratamento da ansiedade, depressão e hipertensão.

A afinidade dos compostos para o receptor ^6-2 pode demonstrar-se por procedimentos de ensaio de ligação do receptor que são conhecidos na especialidade, tais como, os descritos por Perry et al., European Journal of Pharmacology, 76 (1981) 461-464.

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Pode demonstrar-se a afinidae dos compostos para o receptor 5HT^_Apor procedimentos de ensaio de ligação de receptor, tais como, os descritos por Gozlan et al., Nature, Volume 305 (1983) 140-142. O procedimento de Sleight et al., como descrito em European Journal of Pharmacology, 154 (1988) 255-261 pode utilizar-se para demonstrar que esta afinidade origina um efeito agonista no receptor.

Tem sido referido que os agonistas de 5HT_1A sao eficazes no tratamento da depressão. O agonista de 5HT^, 8-hidroxi-2-(di-N-propilamino)-tetralino (8-OH-DPAT) mostrou ser eficaz, em modelos de roedores, para a depressão Ceroo et al., European Journal of Pharmacology, 144 (1987), 223-229, Ceroo et al., European Journal of Pharmacology, 158 (1988) 53-59. Uma vez que os compostos da presente invenção são agonistas de 5HT^, são adequados para o tratamento da depressão.

Para apresentarem um efeito anti-depressivo, é necessário que os compostos sejam administrados ao paciente em uma quantidade eficaz. A gama de dosagem a que os compostos apresentam este :efeito anti-depressivo pode variar de acordo com a gravidade da depressão do paciente, o composto particular a ser administrado, a via de administração, a co-administração de outros agentes terapêuticos e a presença de outros estados de doença subjacentes. Tpicamente, estes compostos administram-se numa dosagem compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg/dia e cerca de 100 mg/kg/dia. Pode ser desejável a administração diária repetitiva e esta varia com as condições atrás descritas. Contudo, os compostos administram-se normalmente 1 a 4 vezes por dia.

Tal como é utilizado neste pedido de patente de invenção,

ί ο termo depressão pretende englobar os estados que os médicos referem como depressões importantes, depressões endcgenas,, depressões psicóticas, depressões de involução, melancolia de involução, etc. Estas condições são utilizadas para descrever um estado em que os pacientes sentem normalmente tristeza e desespero intensos, lentidão mental, perda de concentração, angustia pessimista, desespero e agitação. Os pacientes sentem muitas vezes sintomas físicos tais como insónia, anorexia, diminuição de energia, diminuição da libido, etc.

Os compostos de fórmula geral I melhoram o humor dos pacientes que sofrem de depressão e alivia os sintomas físicos que os pacientes sentem.

Como se referiu anteriormente, os compostos de fórmula geral I são agonistas de serotonina 5HT_1A> Verificou-se que os compostos que produzem estes efeitos no receptor de 5HT^^ apresentam também propriedades ansiolíticas. Gloser et al., European Journal of Pharmacology, 88 (1983) 137-138 e Glaseat, Drugs of Future, 13, (1988) 429-439. Um agonista de 5HT^_a conhecido como buspirona é correntemente vendido como um agente ansiolítico. Uma vez que os compostos da presente invenção são agonistas de 5HT^, são utilizáveis para o tratamento da ansiedade. As propriedades ansiolíticas destes compostos demonstram-se - também pela sua capacidade para bloquear as vocalizações angustiadas em ratos bébés. Este ensaio baseia-se no fenómeno de que, quando um rato bêbê ê removido do seu ninho, emite uma vocalização ultrassónica. Descobriu-se que agen tes ansioliticos bloqueiam estas vocalizações. Os métodos de ensaio estão descritos em Gardner, C.R.,

Distress vocalization in rats

- 17 pups: a simple screening method for anxiolitic drugs., J. Pharmacol, Methods, 14 (1985) 181-187 e Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapin receptor complex Pharmacol. Biochem. Behav., 24 (1986) 1263-1267.

Tal como é utilizado neste pedido de patente de invenção, o termo ansiedade refere-se a:

Um estado emocional desagradável que consiste em respostas psico-fisiolõgicas â antecipação de perigos não reais ou imaginados , aparentemente resultantes de conflitos intra-psíquicos não reconhecidos. Os estados fisiológicos concomitantes incluem o aumento do ritmo cardíaco, taxa de respiração alterada, suor, tremores, fraqueza e fadiga; os sintomas fisiológicos concomitantes incluem a sensação de perigo iminente, fraqueza, apreensão e tensão.

Para qua apresente este efeito ansiolítico, ê necessário que os compostos sejam administrados ao paciente em uma quantidade eficaz. A dosagem a que estes compostos apresentam este efeito ansiolítico pode variar de acordo com a gravidade da ansiedade do paciente, o composto particular a ser administrado, a via de administração, a co-administração de outros agentes terapêuticos e a presença de outros estados de doença subjacentes. Tipicamente, os compostos são administrados em uma dosagem compreendida entre aproximadamente 0,1 mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia. Pode ser desejada a administração diária repetitiva e esta varia com as condições anteriormente descritas. Contudo, os compostos são normalmente administrados 1 a 4 vezes por dia.

Os agonistas de serotonina 5HT^ mostraram também que produziam um efeito hipotensivo. Por exemplo, os agonistas de 5HT^,

8-OH-DPAT e Flesinoxano mostraram que diminuíam a tensão arterial. Dreteler et al., European Journal Pharmacology, 180, 339-349 (199c). Uma vez que os compostos de fórmula I são agonistas de 5HT-^ eles são utilizáveis para o tratamento da hipertensão. Podem demonstrar-se as propriedades anti-hipertensivas dos compostos em modelos de animais, conhecidos na especialidade, tais como, em ratos espontaneamente hipertensos. Este protocolo foi descrito por Dage et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 3 (1981) 229-315.

Para que os compostos apresentem um efeito anti-hipertensivo, é necessário que sejam administrados ao paciente em uma quantidade eficaz. A dosagem para a qual estes compostos apresentam este efeito pode variar de acordo com a gravidade do estado do paciente, o composto particular a ser administrado, a via de administração, a co-administração de outros agentes terapêuticos, e a presença de outros estados de doença subjacentes. Normalmente, os compostos administram-se numa dosagem compreendida entre aproximadamente Opl mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia. Pode ser desejável a administração diária repetitiva e, esta varia com as condições atrãs descritas. Contudo, os compostos são normalmente administrados 1 a 4 vezes por dia.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por várias vias. Eles são eficazes quando administrados oralmente. Os compostos podem também administrar-se por via parenteral (isto ê, por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intraperitoneal).

Tal como é utilizado neste pedido de patente de invenção: a) o termo paciente refere-se a animais de sangue quente, tais como, por exemplo, cobaias, ratos, ratazanas, gatos, coelhos, cães,

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macacos, chimpanzés, e seres humanos;

b) o termo;tratamento refere-se à capacidade dos compostos para aliviar ou retardar a progressão da doença no paciente.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas, utilizando técnicas conhecidas na especialidade. Normalmente, mistura-se uma quantidade anti-depressiva ou ansiolítica do composto com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Para administração oral, os compostos podem formular-se em composições sólidas ou líquidas, tais como, capsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas., fusões, melts, põs, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser cápsulas do tipo gelatina vulgar contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, lubrificantes, cargas inertes, tais como lactose, sacarose e amido de milho, ou podem ser composições de libertação controlada. Numa outra forma de realização, os compostos de fórmula geral I podem ser comprimidos juntamente com bases de comprimidos convencionais, tais como lactose, sacarose e amido de milho, em associação com ligantes, tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desintegração, tais como amido de batata ou ácido algínico e um lubrificante, tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio. As composiçês líquidas preparam-se por dissolução do ingrediente activo num dissolvente aquoso ou não aquoso aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que pode conter também agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes conservantes, tal como ê conhecido na especialidade.

Para administração por via parenteral os compostos podem dissolver-se num veicula farmacêutico fisiologicamente aceitável e

- 2D administrar-se com uma solução ou suspensão. São exemplos de veículos farmaceuticamente adequados, a água, solução de cloreto de sódio, solução de dextrose, solução de fructose, etanol e óleos de origem animal, vegetal ou sintética. Os veículos farmacêuticos podem conter também conservantes, agentes tampão, etc., como é conhecido na especialidade.

Os compostos de fórmula geral I podem também misturar-se com qualquer veículo inerte e utilizarem-se em ensaios laboratoriais para determinar a concentração dos compostos no soro, urina, etc., do paciente, como é conhecido na especialidade.

EXEMPLO I objectivo deste exemplo ê demonstrar a reacção de alquil ação entre um bromo-éster: de fórmula geral II e um álcool de fórmula geral III, a qual estã descrita no passo A do Esquema Reaccional 1.

-(2-metoxifenoxi)-fenilacetato de etilo

Durante 96 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de

130 g (1,05 m) de guaiacol, 243 g (1M) de -bromo-fenil-acetato de etilo, 150 g de carbonato de potássio e 1,5 litro de acetona, depois do que se arrefeceu e filtrou. Removeu-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em tolueno. Depois de lavagem com hidróxido de sódio diluido, e depois com água, removeu-se o dissolvente e destilou-se o resíduo. Recolheu-se a fracção com ebulição a 158°-163°/0,4 mmHg; peso: 263 g.

Anál., Calculado para ^cp7^Hpg°4^: C=71,21; H=6,34

Encontrado: C=71,26; H=6,49 literatura)

De forma semelhante preparam-se:

Oí -fenoxi-fenilacetato de etilo (composto referido na

2-(2—retoxi-fenoxi)fenilacetato de etilo

Ponto de Ebulição: 130°-138°C/0,05 mmHg

Anãl., Calculado para ^cpg^H2o°4^: C=71,98; H=6,71 Encontrado: C=71,71; H=6,73

2-(2-metoxi-fenoxi)-3-fenil-propionato de etilo Ponto de Ebulição: 130°-40°C/0,3 mmHg Anãl., Calculado para: ^cqg^H20°4^: H=6,71

Encontrado: C=72,32; H=6,64 ?~(2,3-di-metoxi-fenoxi)-3-fenil-propionato de etilo Ponto de Ebulição: 150^O-58°C/0,3 mmHg Anãl., Calculado para: ^cq9^H22°5^: 'θ?' ^Η=θ,71

Encontrado: C=69,16; H=6,69

2-(2-etoxi-fenoxi)-3-fenil-propionato de etilo Ponto de Ebulição: 130°-35°C/0,25 mmHg Anãl., Calculado para: ^cp9^H22°4^: C=72,59; H=7,05 Encontrado: C=72,39; H=6,98

2-(2-metoxi-fenoxi)-4-fenil-butirato de etilo

Ponto de Ebulição: 143°-48°C/0,1 mmHg

Anãl., Calculado para: ^cig^H22°4^{: c=}72,59; H=7,05

Encontrado: C=72,50; H=7,05

2-(2-etoxi-fenoxi)-4-fenil-butirato de etilo

Ponto de Ebulição: 175°-82°C/0,5 mmHg

Anál., Calculado para: ^c2o^H24°2^{: c=73}'l⁴'* H=7,37

Encontrado: C=72,75; H=7,25

2-(2,6-di-metoxi-fenoxi)fenilacetato de etilo

Ponto de Ebulição: 165°-75°C/0,3 mmHg

Anãl., Calculado para: ^c^g^H20°5^{: c=}6$'34; H=6,37

Encontrado: C=68,36; H=6,42

Utilizando os métodos anteriormente descritos, mas subs tituindo o composto inicial apropriado, podem preparar-se os compostos seguintes:

2-(2-metoxifenoxi)-4-fenilbutiratdr de étilo

2-(2-etoxifenoxi)-5-fenilvalerato de etilo

2-(2-metoxifenoxi)-2-(3,4-diclorofenil)-acetato de etilo

2-(2,5-dimetoxifenoxi)-4-fenilbutirato de metilo

2-(2-isopropiltiofenoxi)-3-fenilpropionato de etilo

2-(4-clorofenoxi)-fenil-acetal de etilo

EXEMPLO IX objectivo deste exemplo ê demonstrar a reacção de des locamento representada no passo A do Esquema Reaccional II.

A) 2-(isopfopoxi)-fenoximalonato de dietilo

Submeteu-se a refluxo· durante 24 horas uma mistura de g (0,16 mole) de cloromalonato de dietilo, 25 g de carbonato

de potássio e 320 ml de acetona, arrefeceu-se e filtrou-se. Removeu-se o dissolvente do filtrado e :retomou-se o resíduo com êter etílico, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de sõdio. A remoção do dissolvente e destilação deram 36,3 g, ponto de ebulição: 145°-148°C/0,2 mmHg

Anãl., Calculado para ^cpg^H22°6^: H=7,15

Encontrado: C=61,44; H=7,06

De forma semelhante preparam-se:

2-etoxifenoximalonato de dietilo

Ponto de Ebulição: 155°-162°C/0,3 mmHg

Anãl., Calculado para: ^cp5^H20°6¹ H=6,80

Encontrado: C=60,73; H=6,73

2-metiltiofenoximalonato de dietilo

Ponto de Ebulição: 177°-182°C/0,3 mmHg

Anãl., Calculado para: C₂₄H₂₄0gS: C=64,92; H=6,23

Encontrado: C=64,65; H=6,24

Este exemplo demonstra a reacção de deslocamento do passo B do Esquema Reaccional II.

B) -benzil-^C“/72-(isopropoxi)-fenoxi .7-malonato de dietilo

A uma suspensão de hidreto de sõdio arrefecida com gelo, (2,2 g de uma mistura a 60% com óleo) adicionou-se 100 ml de dimetilformamida e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 16,1 g (0,05 mole) de 2-(isopropoxi)-fenoximalonato de dietilo em 25 ml de dimatilformamida.

Depois de agitação durante 20 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 7,0 g (0,055 mole) de cloreto de benzilo em 10 ml de dimetilformamida, de uma sõ vez, e aqueceu-se a mistura num banho de óleo a 55°-60°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura em gelo e decompôs-se o hidreto de sõdio em excesso com ãcido acético. Diluiu-se a mistura reaccional com ãgua e extraíu-se com acetato de etilo. Removeu-se o acetato de etilo dos extractos e agitou-se o resíduo com uma mistura de acetonitrilo e pentano. Mediante concentração da camada de acetonitrilo e destilação obteve-se 17,5 g; p.e,: 175°-185°C/0,2 mmHg Anãl., Calculado para ^C23^H28°6^: H=7,05

Encontrado: C=68,83; H=7,05

De forma semelhante prepararam-se:

-(4-fluorobenzil)- -(2-etoxifenoxi)-malonato de dietilo

Ponto de Ebulição: 180°-183°C/0,3 mmHg Anãl., Calculado para ^22^5^6^{: c=65}33; H=6,23 Encontrado:c=65,23; H=6,45

- (4-t-butil-2,6-dimetilbenzil) (2-etoxifenoxi) -malonato de dietilo

Ponto de Ebulição: 178°-187°C/O,2 mmHg

Anãl., Calculado para ^G27^H38^O6^{: c=}70/71/ H=8,35

Encontrado: C=70,57; H=8,62

Este exemplo demonstra a reacção de descarbetoxilação do passo C do Esquema Reaccional II.

C) 2-(2-isopropoxifenoxi)-3-fenilpropinoato de etilo

Submeteu-se a refluxo durante 6 horas uma mistura de

17,2 g (0,043 mole) de ^C-benzil-2-isopropoxifenoximalonato de dietilo, 2,5 g (0,04 mole) de cloreto de sódio, 155 g (0,085 mole) de agua e 120 ml de dimetilsulfóxido, sob atmosfera de azoto, arrefeceu-se e diluíu-se com ãgua. Extraíu-se a mistura com duas porções de 500 ml de uma mistura de pentano/êter etílico a 4:1 e secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio. Mediante remoção do dissolvente e destilação obteve-se 10,6 g; p.e.: 138°-143°C/0,3 mmHg.

Anãl., Calculado para ^C20^H24°4^{: C=}73,14; H=7,37

Encontrado: C=72,54; H=7,42

De forma semelhante prepararam-se:

2-(etoxifenoxi)-3-(4-fluorofenil)-propionato de etilo

Ponto de Ebulição: 137°-143°c/0,3 mmHg

Anãl., Calculado para ^ci9^H2l^FO4^: C=67,48; H=6,61

Encontrado: C=68,05; H=6,39

2-(etoxifenoxi)-3-(4-metoxifenil)-propionato de etilo Ponto de Ebulição: 175°-178°C/0,4 mmHg Anãl., Calculado para ^C20^H24°5^{: c=}69,78; H=7,02 Encontrado: C=69,67; H=7,ll

EXEMPLO III

O objectivo deste exemplo ê demonstrar a reacção de ami dação e ciclização que estã descrita no passo B do Esquema Reaccional I.

2-/71-(2-etoxi-fenoxi)-2-fenil-etil_7-imidazolina

Agitou-se â temperatura ambiente uma mistura de 6,28 g (0,02 mole) de 2-(2-etoxifenoxi)-3-fenilpropionato de etilo, 1,93 g (0,033 mole) de etilenodiamina e 150 ml de tolueno seco, e adicionou-se, gota a gota, 17 ml de uma solução 2M de trimetil-alumínio em tolueno. Depois de agitação durante 10 minutos, aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas e, depois, arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se ãgua (10 ml) e, em seguida, 20 ml de metanol, e aqueceu-se a mistura num banho de vapor durante 30 minutos. Filtraram-se os sólidos e evaporou-se o dissolvente. Recristalizou-se o resíduo sólido em ciclo-hexano para se obter 3,53 g; ponto de fusão 95°-97°C.

Anal., Calculado para ^cq9^H22^N2°2^: C=73,52; H=7,14; N=9,03 Encontrado: C=73,65; H=7,21; N=8,93

De forma semelhante prepararam-se:

2-/70Ó -(2-metoxifenoxi)_7-benzilimidazolina

Ponto de fusão 123°-125°C

Anal., Calculado para ^cq7^H]_g^N2°2 ^: C=72,32; H=6,43; N=9,92

Encontrado: C=72,08; H=6,45; N=9,79

2-/7o< -(2-etoxifenoxi)-benzilimidazolina

Ponto de fusão 116°-118°C

Anál., Calculado para ^cq8^H20^N2°2^: C=72,94; H=6,80; N=9,45 Encontrado: C=72,86; H=6,84; N=9,44

2-£ 1-(2-metoxifenoxi)-2-feniletilJ^-imidazolina Ponto de fusão 97°-100°C

Anal., Calculado para ^ci3^H20^N2°2^: C=72,94; H=6,80; N=9,45 Encontrado: C=72,48; H=6,80; N=9,58

2-/*1-(2-etoxifenoxi)-2-feniletilj7-imidazolina

Ponto de fusão 95°-97°C

Anal., Calculado para ^cp9^H22^N2°2^{: c=73}'⁵²' H=7,14; N=9,03 Encontrado: C=73,65; H=7,21; N=8,93

2-Z* 1“(2,3-dimetoxifenoxi)-2-feniletil_7-imidazolina Ponto de fusão 86°-87°C

Anãl., Calculado para ^C19^H22^N2°3^{: c=69}'⁹²’ H=6,79; N=8,58 Encontrado: C=69,72; H=6,84; N=8,51

2-/71-(2-metoxifenoxi)-3-fenilpropil_7-i_midazoiina

Ponto de fusão 117°-118°C

Anal., Calculado para ^cg9^H22^N2°2^: C=73,52; H=7,14; N=9,03 Encontrado: C=73,53; H=7,23; N=8,96

2-/, 1-(2-etoxifenoxi)-3-fenilpropil_7-imidazolina Ponto de fusão 74°-77°C

Anãl., Calculado para C₂₀H₂₄N₂O₂: C=74,04; H=7,46; N=8,64 Encontrado: C=73,84; H=7,52; N=8,49

2-/*1-(2-etoxifenoxi)-2-feniletilJ-l,2,3,4-tetra-hidro-pirimidina Ponto de fusão 98°-100°C £- 28 ff

Anãl., Calculado para ^C2o^H24^N2°2^{: c=74}'⁰⁴' H=7,46; N=8,64 Encontrado: C=73,90; H=7,52; N=8,44

2-/Γ1-(2-etoxifenoxi)-(4-fluorofenil)-etil_7-imidazolina

Ponto de fusão 103°-105°C

Anãl., Calculado para C^H^F^C^: C=69,49; H=6,45; N=8,53 Encontrado: C=69,23; H=6,48; N=8,70

2-^· 1-(2-etoxifenoxi)-(4-metoxifenil)-etil_7-imidazolina Ponto de fusão 89°-91°C

Anãl., Calculado para ^C20^H24^FN2°3^: C=70,56; H=7,ll; N=8,23 Encontrado: C=70,61; H=7,24; N=8,25

Oxalato de 2-£ 1-(2-etoxifenoxi)-(4-t-butil-2,6-dimetilfenil)-etil^-imidazolina

Ponto de fusão 205°-207°C

Anãl., Oalculado para C₂₅H₃₄FN₂O₂’C₂H₂O₄; C=66,92; H=7,49; N=5,78 Encontrado: C=66,95; H=7,71; N=5,67

2-/71- (2-isopropoxifenoxi) -2-feniletil _7i^mid^azoli^na·

Ponto de fusão 81°-83°C

Anãl., Calculado para ^C20^H24^N2°2^: C=74,27; H=7,17; N=8,66 Encontrado: C=73,87; H=7,50; N=8,38

2-Z°é-(2-ciclopentiloxi)-2-feniletil_7-imidazolina Ponto de fusão 110°-112°C

Anãl., Calculado para ^C22^H26^N2°2^{: c=75}'⁴⁰' H=7,48; N=7,99 Encontrado: C=75,10; H=7,46; N=7,73

- 29 Oxalato de 2-/1-(2-etoxi-5-metoxifenoxi)-2-feniletil/-imidazolina

Ponto de fusão 132°-134°C

Anal. _f Calculado para CgQHg^NgOg-C^H^O^:· 0= 61,38,· K=6,09; N=6.,51 Encontrado: 0=61,46; H=6,18; N=6,48

2-£1-(2,6-dimetilfenoxi)-2-feniletil /-imidazolina Ponto de fusão 119°-122°Ο

Anal., Calculado para 0=77,51; H=7,53; N=9,52

Encontrado: 0=77,40; H=7,68; N=9,29

2-/<* -(2,3-dimetoxifenoxi)-benzil/-imidazolina

Ponto de fusão 86°-87°C

Anal., Calculado para ^ci9^H22^N2°3^: 0=69,92; H=6,79; N=8,58 Encontrado: 0=69,72

H=6,84; N=8,51

Utilizando os métodos anteriormente descritos, mas substituindo o composto inicial apropriado, podem preparar-se os compostos seguintes:

2-/1 (2-metoxifenoxi )'-2-feniletil/-imidazolina

2-/1-( 2-metilfenoxi)-2-(4-clorofenil)-etil /-imidazolina

2-/ 1-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)-3-fenilpropil -imidazolina

2-/ 2-(4-metoxifenil)-1-(2-metoxifenoxi)-etil /-imidazolina

2-/ 3-(4-clorofenil)-1-(2-metoxifenoxi)-propil /-1,2,3,4-tetra-hidro pirimidina

2-/71-(2-(2-metiltiofenoxi)-2-feniletil J7-imidazolina Ponto de fusão 112°-114°C

Anal·., Calculado para C=69,19; H=6,45; N=8,97 Encontrado: C=69,20; H=6,58; N=8,96

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral «3

X na qual representa um ãtomo âe hidrogénio ou de ha logéneo ou um grupo alquilo C^-C₄, alcoxi C^-C₄, OH, CFg, CN, metileno-dioxi, etileno-dioxi, metileno Cg-Cg, 2,3-benzo, 3,4-benzo, alquiltio, alquilsulfoni lo, alquilsulfinilo, cicloalquilo Cg-Cg, cicloalcoxi Cg-Cg ou cicloalquil(Cg-Cg)-tio; Rg representa um ãto mo de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^ alcoxi ^Cl“^C4' ^0H' ^CF3' ^CN' ^al3^uiltio' alquilsulfinilo, cicloalquilo Cg-Cg, cicloalcoxi Cg-C_g ou cicloalquil(Cg-Cg)-tio; Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C₄, alcoxi C^-C^, OH, CFg, CN, metileno-dioxi, etileno-dioxi, metileno Cg-Cg, 3,4-benzo, 4,5-benzo, 5,6-ben zo, alquiltio, alquilsulfinilo, cicloalquilo Cg-Cg, cicloalcoxi Cg-Cg ou cicloalquil(Cg-Cg)-tio; m representa o número inteiro 1 ou 2; e p representa um núme ro inteiro compreendido entre 0 e 4?

e dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, caracte rizado pelo facto:

A) de se produzir um oxi-éster como descrito pel'a fórmula geral IV indicada a seguir na qual R^, p, Rg e Rg tem os significa dos definidos antes e R^ representa um grupo alquilo C^-C₄pelo método 1 ou 2:

1) efectuando a reacção de alquilação esquematizada a seguir en tre um bromo-éster de fórmula geral II na qual p e R^ têm os significados definidos antes e R₄ representa um grupo alqui lo C₁-C₄, e um derivado fenõlico como descrito pela fórmula

CÃ2)a”C-~^COOR4

ESQUEMA REACCIONAL I Passo A

Br

R3

II

Alquilação ou
2) efectuando a reacção do passo seguinte 3 o qual está esquematizado no seguinte esquema reaccional:

a) submetendo um derivado fenõlico de fórmula geral III na qual R₂ e Rg têm as significações anteriores, a uma reacção de substituição com cloromalonato de dietilo para se obter o derivado fenoxi de fórmula geral VI,

b) submetendo o derivado fenoxi resultante a uma reacção de substituição com um derivado de cloroalquilfenil de fórmula geral VII na qual e p têm as significações anteriores, proporcionando o composto intermediário de formula geral VIII, e

c) submetendo este composto intermediário a uma reacção de descarbetoxilação para se obter o oxi-êster desejado de fórmula geral IV na qual R₄ representa um grupo etilo.

Passo A

R₂ \ R₃

III

Passo B

Substituição

Ri

VII

NaH

Passo C

Descarbetoxilação

NaCl, DMSO

ESQUEMA REACCIONAL I

Passo A'

Ra

IV /

-36e

Β) de se submeter o oxi-éster resultante de fórmula geral IV a uma amidação e ciclização como esquematizado abaixo com uma diamina de fórmula geral V na qual m têm os significados de finidos antes:

ESQUEMA REACCIONAL I

PASSO B

IV R3

Amidação e ciclização * '(CH₂)m

-372. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual m represen ta o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual m represen ta o número inteiro 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual p represen ta o número inteiro 1, caracterizado. pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo alcoxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo.com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R₂ representa um grupo etoxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-387. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Método para o tratamento da depressão, caracteriza do pelo facto de se administrar uma quantidade compreendida en tre 0,1 mg/Kg/dia e 100 mg/Kg/dia de um composto de fórmula ge ral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1.

9. - Método para, o tratamento da ansiedade, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade compreendida en tre 0,1 mg/Kg/dia e 100 mg/Kg/dia de um composto de fórmula geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1.

10. - Método para o tratamento de hipertensão, caracteri zado pelo facto de se administrar uma quantidade compreendida entre 0,01 mg/Kg/dia e 100 mg/Kg/dia de um composto de fórmula geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1.

11. - Processo para a preparação de uma composição farma cêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo inerte.

Lisboa, 19 de Outubro de 1990