PT95505B

PT95505B - Adesivos contendo estrogenios como substancia activa

Info

Publication number: PT95505B
Application number: PT95505A
Authority: PT
Inventors: Hans-Rainer Hoffmann; Robert Peter Klein; Reinhold Meconi; Gunter Cordes; Hans Michael Wolff
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh; Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1989-10-06
Filing date: 1990-10-04
Publication date: 2001-04-30
Also published as: ES2078929T3; SI9011847A; NZ235581A; JPH03204811A; HU906356D0; KR960004300B1; IE903572A1; ZA907969B; ES2078929T5; FI904888A0; DE3933460A1; PL165270B1; HRP930676A2; YU48102B; ATE126069T1; EP0421454B2; IE72141B1; AU637637B2; CA2027053C; CZ282363B6

Description

ADESIVOS CONTENDO ESTROGÊNIOS.COMO SUBSTÂNCIA ACTIVA

A presente invenção diz respeito a um adesivo contendo uma substância activa apropriado para a libertação controlada de substâncias activas para a pele, que consiste numa camada posterior impermeável ã substância activa, um adesivo sensível ã pressão contendo a substância activa ou as substâncias activas e uma camada de protecção removível, assim como a um processo para a preparação do adesivo que contém a substância activa e ã sua utilização na aplicação transdêrmica de estrogénios, dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis sozinhos ou em combinação com gestagénios, em medicina humana.

Os adesivos que contêm substâncias activas são compos_i ções galénicas adesivas, sensíveis ã pressão, gue se destinam a ser aplicadas sobre a pele e que têm uma ãrea de aplicação fixa. Libertam uma ou mais substâncias activas medicianis neles contidas para o organismo humano ou animal, de maneira con trolada em relação ao tempo e ã quantidade. Esses sistemas, que são descritos por exemplo por Y. W. Chieng, em Drug Dev. Ind. Pharm. 13, 589-651 (1987), têm tido êxito em terapia desde há alguns anos.

Muitos destes adesivos que contêm substâncias activas contêm a substância activa sob uma forma finamente dividida den tro de películas adesivas hidrofóbicas e constituem, por conse-2-

quência, composições farmacêuticas concepcionalmente simples, que se podem fabricar em série.

As formas de realização correntes dos sistemas tansdér micos que estão já em utilização na prática são:

a) conjuntos constituídos por uma camada posteror impermeá vel e uma camada que serve simultaneamente como reserva tório do fármaco, adesivo sensível ã pressão e unidade de controlo;

b) conjuntos constituídos por uma camada posterior, reservatório de fármaco, unidade de controlo e camada adesiva, separadas no espaço;

c) conjuntos constituídos por uma camada posterior e uma ma triz que contém o fármaco colocado em várias camadas, em que a concentração de substância activa diminui de cama da para camada em direcção â pele;

d) conjuntos formados por uma camada posterior e uma matriz, em que a libertação é controlada por meio de microcápsulas que contêm o fármaco dispersas na matriz.

Em comparação com as formas de aplicação tradicionais, o progresso terapêutico conseguido com estes sistemas baseia-se no facto de as substâncias activas não serem aplicadas ao organismo em doses maciças, como c o caso, por exemplo, quando são aplicadas sob a forma de comprimidos, mas de maneira contínua.

-3Desta forma, por um lado, prolonga-se a duração do efeito da substância activa e, por outro lado, evitam-se substancialmente os efeitos secundários em virtude de se evitarem os picos desne cessários de nível de fármaco no sangue.

Se se incorporar no adesivo uma quantidade de substância activa que é maior do que a capacidade de absorção do adesivo que forma a película, a substância activa deve ficar distribuída dentro da matriz adesiva sob uma forma o mais finamen te dividida possível até ao estado de saturação amorfo que é mantido substancialmente do adesivo sensível â pressão por uma dissolução rápida subsequente através da duração da aplicação, conservando assim o grau de diminuição de velocidade da libertação de substância activa a partir do adesivo o mais pequeno possível. Geralmente, a fabricação das películas de adesivo realiza-se de tal maneira que os componentes adesivos e a subjõ tância activa sejam dissolvidos conjuntamente num dissolvente orgânico e secos depois de serem espalhados sobre tecidos de grande superfície.

A partir da memória descritiva publicada para inspecção pública da patente de invenção alemã DE-OS 3205258 e da patente de invenção europeia EP 0285563, sabe-se como se pode administrar estradiol e etanol simultaneamente numa formulação de ade sivo. No entanto, a concepção deste adesivo é muito complicada e pode apenas ser fabricado de maneira muito dispendiosa, visto que os componentes individuais têm de ser manufacturados s£ paradamente e em seguida juntos para formar o adesivo numa ope ração posterior.

A patente de invenção da Organização Mundial da Propriedade intelectual WO 87/07138 descreve um adesivo contendo estradiol à base de uma camada posterior, uma matriz contendo substância activa e um adesivo sensível ã pressão coberto por uma camada de protecção removível. A fabricação de matriz e do adesivo sensível ã pressão realiza-se por meio de operações tecnologicamente muito dispendiosas, tais como homogeneização, desgaseificação, revestimento, secagem e separação. De acordo com uma forma de realização, a camada posterior pode mesmo ser revestida com adesivo sensível ã pressão o que origina ainda uma outra operação. A junção dos componentes individuais realiza-se numa operação separada. Assim, a preparação desse ade sivo em conjunto é muito dispendiosa e complicada.

Por meio da patente de invenção norte-americana U. S.

624 665, conhecem-se sistemas que contêm a substância activa dentro do reservatório sob a forma micro-encapsulada. 0 re servatõrio é embebido entre a camada posterior e uma membrana.

A margem exterior do sistema é dotada de um adesivo sensível ã pressão. A construção e a produção deste sistema é muito compl_i cada, visto que a substância activa tem de ser micro-encapsula da e homogeneamente distribuída numa fase líquida, que ê então embebida entre a camada posterior e a membrana em fases poste riores do processo. Além disso, o sistema é então dotado da margem adesiva e recoberto por uma camada de protecção.

Por meio da patente de invenção europeia EP 186019, co nhecem-se adesivos contendo a substância activa cm que sc adicionam polímeros incháveis com água a uma massa de resina bor-

racha/adesivo e da qual se pode libertar estradiol. No entanto, verificou-se que a velocidade de libertação de estradiol a partir destes adesivos contendo a substância activa era demasia damente pequena e não obedecia aos requisitos terapêuticos.

Por consequência, o objectivo da presente invenção é proporcionar um adesivo contendo uma substância activa, em que a libertação de substância activa satisfaça os requisitos terapêuticos .

Surpreendentemente, este problema foi resolvido propor cionando um adesivo contendo a substância activa para a libertação controlada de substâncias activas para a pele, que consis te numa camada posterior, uma película adesiva insolúvel em água ligada com ela e feita de um adesivo sensível à pressão que compreende polímeros incháveis em água e em gue as substãn cias activas são solúveis pelo menos parcialmente e que consis te ainda numa camada de protecção retirável que recobre a pelí_ cuia adesiva. 0 referido adesivo caracteriza-se pelo facto de a parte do adesivo sensível ã pressão se basear em homopolímeros e/ou copolimeros com pelo menos um derivado de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e que compreende como substâncias activas parcial ou completamente'dissolvidas no adesivo estrogénios com uma concentração de 0,5 a 10% em peso e os seus de rivados farmaceuticamente aceitáveis sozinhos ou em combinação com gestagénios.

Surpreendentemente, verificou-se que a combinação de po límeros incháveis com água com polímeros baseados em acrilatos proporcionava condições de libertação das mencionadas substân cias activas que, durante um intervalo de tempo mais longo, garantia a libertação de substância activa do adesivo em uma quantidade que era várias vezes maior do que a libertada de acordo com o estado da técnica conhecido.

Uma forma de realização apropriada pode compreender substâncias que atrasam ou evitam a cristalização da substância activa a uma concentração compreendida entre 0,1 e 20% em peso, preferivelmente entre 0,5 e 10% em peso, assim como poLí meros incháveis em água numa proporção compreendida entre 0,01 e 10% em peso, preferivelmente entre 0,1 e 5% em peso. As resi_ nas pegajosas estão vantajosamente presentes em uma quantidade compreendida entre 0,5 e 50% em peso, preferivelmente entre 1 e 20% em peso. A espessura da película adesiva que contém a substância activa pode variar entre cerca de 0,01 e 0,30 milí. metros, preferivelmente entre 0,04 e 0,20 milímetro.

Como adesivos sensíveis ã pressão, podem utilizar-se homopolímeros e/ou copolímeros adesivos com pelo menos um der_i vado de ácido acrílico ou de ãcido metacrílico sob a forma de soluções em dissolventes orgânicos, isto é, sob a forma não re ticulável ou sob a forma reticulável. O agente de reticulação tem o efeito de ligar as cadeias de polímero umas com as ou tras por intermédio de grupos reactivos e, dessa forma, aumentar a coesão do adesivo sensível ã pressão.

Os adesivos sensíveis ã pressão reticuláveis sob a foje ma de soluções orgânicas são preferivelmente polimerizados a

partir de uma combinação dos seguintes monómeros:

acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acrilato de butilo/ácido acrílico, acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vi nilo/ácido acrílico,

- acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/ácido acrílico, acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/acrilato de alilo, acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/divinil-benzeno/ /ãcido acrílico, acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/metacrilato de alilo/ácido acrílico, acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/acrilato de 2-hidroxi-etilo,

- acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo/metacrilato de

2-hidroxi-etilo, acrilato de 2-etil-hexilo/éster dietílico do ãcido fumárico/ /ãcido acrílico e acrilato de 2-etil-hexilo/éster dietílico do ácido maleico/ /acrilato de 2-hidroxi-etilo.

Como agentes reticulantes, preferem-se os seguintes compostos:

4-di-isocianato de difenil-metano, di-isocianato de hexametileno, di-isocianato de isoforona, acetil-acetonato de titãnio, acetil-acetonato de alumínio, acetil-acetonato de ferro, acetil-acetonato de zinco, acetil-acetonato de magnésio, acetil-acetonato de zircónio, titanato de 2-etil-l,3-hexanodiol, ti. tanato de tetra-iso-octilo, titanato de tetranonilo, derivados polifuncionais de propilenimina, resinas de melamina/aldeí^ do fórmico esterifiçadas, resinas de uretano intensamente meti^ ladas, resinas de imino-melamina.

Os adesivos sensíveis ã pressão não reticulãveis sob a forma de soluções orgânicas podem ser vantajosamente polimerizados, por exemplo, por meio da combinação dos seguintes monómg ros:

acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo;

- acrilato de 2-etil-hexilo/acetato de vinilo;

- acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/acrilato de alilo;

- acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/metacrilato de alilo;

-9acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/divinil-benzeno;

acrilato de 2-etil-hexilo/êster dietílico do ácido fumárico/ /acrilato de alilo;

acrilato de 2-etil-hexilo/éster dietílico do ácido maleico/ /acrilato de alilo;

- acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acrilamida/ /acetato de vinilo/acrilato de alilo; e

- acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acrilato de isobutilo/acetato de vinilo/acrilato de alilo.

Além disso, podem usar-se adesivos sensíveis ã pressão sob a forma de dispersões aquosas. A sua capacidade é comparável ã dos adesivos sensíveis ã pressão em solução; no entanto, eles têm a vantagem de, no caso do revestimento e da secagem, não se libertarem dissolventes inflamáveis ou tóxicos.

Os adesivos sensíveis ã pressão sob a forma de dispersões aquosas, os assim chamados adesivos sensíveis ã pressão de dispersão, podem por exemplo ser vantajosamente polimerizados a partir da combinação dos seguintes monómeros:

acrilato de n-butilo/acrilato de isobutilo/ãcido acrílico;

acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/ácido acrílico;

-10-/ acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de

-etil-acrilamida;

n-butilo/2-hidroxiacrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vi.

nilo/acrilamida;

acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vi^ nilo/acrilato de 2-hidroxi-etilo;

acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acrilato de alilo/ácido acrílico; e acrilato de 2-etil-hexilo/acrilato de n-butilo/acetato de vinilo/divinil-benzeno.

Além disso, também podem ser utilizados os assim chama dos adesivos sensíveis ã pressão de fusão a quente, que são aplicados a partir de uma massa fundida.

Os exemplos de polímeros incháveis com ãgua adicionados â massa adesiva da substância activa de acordo com a presente in venção são produtos tais como galactomananos, produtos de celulo se, goma de tragacanta, poliglicosidos, polivinil-pirrolidonas, poliamidas finamente pulverizadas, poliacrilamidas solúveis em ãgua, polímeros carboxi-vinílicos, produtos marítimos semelhantes a agar, copolimeros de éter metil-vinílico e de anidrido ma leico, goma de guar, tipos semelhantes a goma de hidroxipropil-guar ou dc farinha dc guar, goma arábica, dextrina e dextrano, goma de polissacãridos biologicamente recuperadc , tal como o

fc polissacárido B 1459 ou o tipo Keltrol facilmente solúvel em água e polissacáriãos sinteticamente recuperados, tal como o produto Ficoll, respectivamente, derivados de metil-glicose, hidroximetilpropil-celulose, derivados do ácido poligalacturó nico, tais como pectina ou pectinamida amidada.

A este respeito, os galactomananos, a celulose microcristalina e a tragacanta são particularmente preferidos.

Além disso, resinas viscosas, tais como colofónia e os seus derivados, resinas de politerpenos de alfa-pineno ou de be ta-pineno, resinas hidrocarbonadas alifáticas, aromáticas ou alquil-aromãticas, resinas de melamina-aldeído fórmico, resinas fenólicas, álcool hidro-abietílico, e as suas misturas podem ser utilizadas como componentes de adesivos sensíveis a pressão.

Outros componentes do adesivo sensível ã pressão podem ser inibidores da cristalização, tais como ésteres de ácido ftá lico, ésteres de ãcido adípico, monoglicéridos, diglicéridos e triglicéridos, ésteres de ãcidos gordos superiores, álcoois de cadeia comprida e os seus derivados, derivados de nonil-fenol e octil-fenol, respectivamente, derivados de ácidos gordos, deri. vados de sorbitol e de manitol, agentes tensio-activos não ionogé nicos, éteres de polioxietileno-alquilo, derivados de óleo de rícino, sitosterina e polivinil-pirrolidona, assim como outras substâncias conhecidas dos especialistas na matéria.

A espessura da película que contém a substância activa pode variar entre 0,01 e 0,30 milímetro, preferivelmente entre

-12/ /

í

0,04 e 0,20 milímetro.

Os materiais apropriados para a camada posterior que é impermeável ãs substâncias activas, por exemplo, são poliésteres, poliamida, polietileno, polipropileno, poli-uretanos, cio reto de polivinilo, nomeadamente tanto as assim chamadas folhas sozinhas como as folhas em sanduíche em combinação com folhas de diferentes materiais plásticos. Estas folhas podem ter uma espessura compreendida entre 0,06 e 0,20 milímetro e podem adi. cionalmente ser aluminizadas ou laminadas com uma folha de alu mínio, respectivamente.

Os materiais apropriados para a camada de protecção re movível, por exemplo, são poliéster, polietileno e polipropile no, assim como papéis revestidos com esses mciteriais e, opcionalmente, aluminizados ou laminados com uma folha de alumínio. Além disso, as folhas ou os papéis, respectivamente, são reves tidos com silicone, a fim de os tornar removíveis. Estes materiais são utilizados com uma espessura compreendida entre 0,02 e 0,30 milímetro. Com .excepção das folhas de poliéster, estes ma teriais podem também ser utilizados como camadas intermédias re tiráveis. Isso é necessário se as propriedades de elasticidade da camada protectora removível e da camada posterior forem in suficientes de modo que, no caso de se enrolar o laminado da camada posterior, contendo a substância activa, a massa adesi. va insolúvel em ãgua e a camada protectora retirãvel formam dentes dentro do adesivo contendo a substância activa depois de se revestir e secar.

y

As substâncias activas apropriadas de acordo com a pre; sente invenção são 17-beta-estradiol e 17-alfa-estradiol e os seus derivados, respectivamente.

Os derivados farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção são, entre outros, ésteres, éteres, compostos de etinilo de estradiol, tais como:

(17 beta)-17-butiril-acetato de estradiol,

- 17 beta-cipionato de estradiol,

3,17 beta-dienantato de estradiol,

3,17 beta-dipropionato de estradiol, enantato de estradiol,

3-hidrogeno-sulfato de estradiol (sal de sódio), beta-(3-fenil-propionato) de estradiol, undexilato de estradiol,

- valerato de estradiol, alfa-(3-oxo-hexonato) de estradiol,

- epimestrol, quinestrol, quinestradol, etinil-estradiol, fosferol, e estradiol.

Além disso, como estrogênio, é também apropriado cloro trianiseno.

Os gestagénios apropriados de acordo com a presente in ζ

venção são, por exemplo, linestrol, nor-etisterona, hidroxi-proyesterona, medrogestona, progesterona, acetatocfe medroxi-progesterona, gestonorona, didrosgesterona, cloromadinona, alil-estrenol e megestrol.

processo para a preparação do adesivo que contém a substância activa de acordo com a presente invenção realiza-se de tal maneira que se homogeneíza sob agitação e amassamento toda a massa adesiva que contém os componentes da substância activa, respectivamente, opcionalmente com adição de dissolven tes orgânicos com o fim de dissolver a substância activa. A so lução adesiva que contém a substância activa ou a sua suspensão, respectivamente, assim obtida é revestida sobre a camada de protecção removível, a camada posterior ou a camada intermé dia removível e o dissolvente é seco sob uma temperatura aumen tada e/ou sob uma pressão reduzida.

A camada posterior, ou a camada de protecção removível, ou a camada intermédia removível é laminada sobre a película adesiva resultante que contém as substâncias activas.

Os rolos de grandes dimensões obtidos depois do revesti, mento e secagem, que consistem no material adesivo contendo a substância activa, são cortados de maneira a obterem-se rolos mais estreitos e, em seguida, os adesivos individuais contendo a substância activa são cortados. A obtenção dos adesivos individuais que contêm a substância activa pode também realizar-se puncionando os rolos largos.

Τ''

-15Os adesivos que contêm a substância activa podem ter uma forma qualquer desejada, por exemplo, forma redonda, oval, elíptica, quadrada ou rectangular,con arestas arredondadas. 0 tamanho dos adesivos de substância activa depende das exigêncjL as terapêuticas; pode variar entre 1 e 50 centímetros quadrados .

A invenção é ilustrada por meio dos seguintes Exemplos.

EXEMPLOS

Exemplo 1

182,342 gramas de adesivo sensível ã pressão,reticulável, baseado em homopolímeros e/ou copolímeros com pelo menos um derivado do ácido acrílico ou do ácido metacrílico ccm agente reticulante (por exemplo, Durotak 280-2516) ,

1,64 gramas de galactomanano (por exemplo, Meyprogat 90),

1,60 gramas de 1,2-propanodiol e

2,00 gramas de estradiol são homogeneizados por agitação num copo de precipitação com adição de

8,7 73 granas de etanol e

8,773 gramas de acetato de etilo.

Espalha-se esta massa por meio de uma barra de revest^ mento sobre uma folha de poliéster que tem uma espessura igual a 100 micrómetros, que é aluminizada num dos lados e revestida com silicone de ambos os lados. A massa é seca ã temperatura de 50°C numa câmara de secagem com circulação de ar durante dez mi_ nutos de modo que se obtenha como resultado uma película de ade sivo que contém substância activa que tem uma massa unitária igual a 80 g/m . Esta película é subsequentemente recoberta com uma folha de poliéster com 15 micrómetros de espessura. Então, puncionam-se adesivos individuais que têm uma superfície de 16 centímetros quadrados.

Libertação da Substância Activa

Utilizam-se secções de adesivo com 5 centímetros quadra dos para medir a velocidade de libertação da substância activa.

Num lado da camada posterior, o adesivo da substância activa é aglutinado com a folha de poliéster com 100 micrómetros de espessura e, depois de ser retirada a camada de protec ção removível, é inserida em 80 ml de água desmineralizada a 34°C. Depois de duas, quatro, seis e vinte e quatro horas, a água desmineralizada é mudada e o teor de estradiol das soluções de amostra é determinado por cromatografia em fase líqu_i da.

Os resultados estão resumidos no Quadro 1.

Os outros Exemplos são diferentes apenas quanto ao ade

sivo sensível a pressão utilizado. Os resultados da libertação de substância activa estão resumidos no Quadro 1.

Exemplo 2

Homogeneizam-se por agitação num copo de precipitação

148,00 gramas de adesivo sensível ã pressão não reticulável, baseado em homopolímeros e/ou copolímeros com pelo menos um derivado do ácido acrílico ou do ãcido metacrílico (por exemplo, Durotak 280-2287) ,

2,40 gramas de galactomanano (por exemplo, Meyprogat 90),

1,60 gramas de 1,2-propanodiol e

2,00 gramas de estradiol sob adição de

30,667 gramas de etanol e

15,337 gramas de acetato de etilo.

O processamento posterior realiza-se como se descreveu no Exemplo 1.

Exemplo 3

Num copo de precipitação, homogeneizam-se por agitação

-18-.

140,26 gramas de adesivo sensível ã pressão reticulável, ba seado em homopolímeros e/ou copolímeros com pelo menos um derivado de ácido acrílico ou de ácido metacrílico com agente reticulante (por exemplo, Durotak 126-1050) ,

1,64 gramas de galactomanano (por exemplo, Meyprogat 90),

1,60 gramas de 1,2-propanodiol e

2,00 gramas de estradiol sob adição de 20 mililitros de etanol e mililitros de acetato de etilo.

O processamento posterior realiza-se como se descreveu no Exemplo 1.

Exemplo 4

Num copo de precipitação, homogeneízam-se por agitação

155,43 gramas de adesivo sensível ã pressão, reticulável, ba seado em homopolímeros e/ou copolímeros com pelo menos um derivado de ácido acrílico ou de ácido metacrílico (por exemplo, Durotak 380-1054),

1,64 gramas de galactomanano (por exemplo, Meyprogat 90),

1,60 gramas de 1,2-propanodiol e

2,00 gramas de estradiol.

/

-190 processamento subsequente realiza-se como se descre veu no Exemplo 1.

Exemplo 5

Num copo de precipitação, homogeneízam-se por agitação

153,20 gramas de adesivo sensível à pressão, reticulãvel, baseado em homopolímeros e/ou copolímeros com pelo menos um derivado de ácido acrílico ou de ãcido metacrílico com um agente de reticulação (por exemplo Durotak 180-1197B),

1,64 gramas de galactomanano (por exemplo, Meyprograt 90),

1,60 gramas de 1,2-propanodiol e

2,00 gramas de estradiol sob a adição de

20,00 ml de etanol e

20,00 ml de acetato de etilo.

O processamento posterior realiza-se como se descrveu no Exemplo 1.

EXEMPLO 6

Num copo de precipitação, homogeneízam-se por agitação

146,88 gramas de adesivo sensível ã pressão, reticulável, ba seado em homopolímeros e/ou copolímeros com pelo menos um derivado do ácido acrílico ou metacrílico, com agen te de reticulação (por exemplo, Aroset 1880-Z-46),

1,64 gramas de galactomanano (por exemplo, Meyprogat 90),

1,60 gramas de 1,2-propanodiol e

2,00 gramas de estradiol sob a adição de

20,00 ml de etanol e

20,00 ml de acetato de etilo.

O processamento posterior realiza-se como se descreveu no Exemplo 1.

Exemplo 7

Num copo de precipitação, homogeneizam-se por agitação

139,22 gramas de adesivo sensível ã pressão, reticulável, ba seado em homopolímeros e/ou copolímeros com pelo menos um derivado do ãcido acrílico ou metacrílico com agente de reticulação (por exemplo, Aroset 1930-TH-46),

1,64 gramas de galactomanano (por exemplo, Meyprogat 90)

1,60 gramas de 1,2-propanodiol e

2,00 gramas de estradiol sob a adição de

30,00 ml de etanol e

30,00 ml de acetato de etilo.

O processamento subsequente realiza-se como se descres veu no Exemplo 1.

Quadro 1

Técnina anterior de acordo com a patente de invenção europeia EP 0186019 - Exemplo 3 C.

Libertação de substancia activa: 0,63 mg/16 cm x 24 horas mg de substancia activa libertados/16 cm depois de

Exemplo	2 h	4 h	6 h	8 h .	24 h
1	0,67	1,10	1,63	— —	2,38
2	0,77	1,24	1,85	—	2,67
3	0,88	1,37	—	1,63	2,87
4	0,74	1,19	—	1,77	2,43
5	0,62	1,01	—	1,49	2,28
6	0,66	1,00	—	1,51	2,36
7	0,81	1,28	—	1,91	2,71
Como mostram os resultados do	Quadro I	, a libertação da
substância activa	dos adesivos	de acordo com a	presente inven-
ção - já	depois de	duas horas	- é tão	elevada	como a dos dispo

sitivos de acordo com a técnica anterior ao fim de vinte e qua tro horas.

É evidente que a memória descritiva e os Exemplos são ilustrativos mas não limitativos da presente invenção e que ou tras formas de realização de acordo com o espírito e o âmbito da presente invenção podem ser sugeridas pelos especialistas na matéria.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1,- Adesivo contendo, uma substância activa apropriado pa ra a libertação controlada da substância activa para a pele, ca racterizado pelo facto de ser constituído por uma camada posterior, uma película adesiva de um adesivo sensível ã pressão insolúvel em água com ela ligada que contém polímeros incháveis com ãgua e em que a substância activa é pelo menos parcialmente solúvel e uma camada de protecção que recobre a película adesiva retirável, baseando-se a camada adesiva em homopolímeros e/ /ou compolímeros com pelo menos um derivado do ãcido acrílico ou metacrílico e que contém, como substâncias activas parcial ou conroletaments dissolvidas no adesivo, estrogénios e os seus

-/24• ,» derivados farmaceuticamente ção com gestagénios, em uma e 10,0% em peso.

aceitáveis, sozinhos ou em combinaconcentração compreendida entre 0,5
2,- Adesivo contendo uma substância activa de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o adesivo sensível ã pressão ser reticulãvel. ·
3.- Adesivo contendo uma substância activa de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado. pelo facto de o adesivo sensível ã pressão ser um adesivo sensível â pressão com dissol vente.
4.- Adesivo contendo uma das reivindicações 1 a 3 sivo sensível â pressão ser persão.

uma substância activa de acordo com , caracterizado pelo facto de o ade um adesivo sensível ã pressão de dis_
5.— Adesrvo contendo uma substância activa de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o adesivo sensível â pressão ser um adesivo sensível â pressão de fu são a cuente.
6.- Adesivo contendo uma substância activa de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de o ade- sivo sensível ã pressão conter pelo senos uma resina adesiva em uma quantidade compreendida entre 0,5 e 50% em- peso, de pre ferência 1 a 20% em peso.
7,- Adesivo contendo uma substância activa de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de a película adesiva conter, substâncias que atrasam ou evitam a cristalização da substância activa em uma proporção compreendida entre 0,1 e 20%. em peso, de preferência 0,5 a 10% em peso.
8.- Adesivo contendo uma substância, activa. de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de a película adesiva conter polímeros incháveis em âgua em uma proporção compreendida entre 0,01 e .10% em peso, de preferência 0,1 a 5% em Deso.

3.- Adesivo contendo, uma substância activa de acordo com uma das reivindicações, i a 8, caracterizado pelo facto de a Delícula adesiva que contêm a subsrância activa ter uma espessura compreendida entre 0,01 e 0,3 mm, de preferência entre 0,04 e 0,20 mm.
10.- Processo para a preparaçao de adesivos contendo uma substância activa de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, ca racterizaco pelo facto de sa aplicar α massa adesiva cue contém a substância activa homogeneizada sobre a camada de protecção retirável e, depois de se evaporar o dissolvente, se recobrir com a remede posterior cue é impermeável ã substância activa.

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11.- Processo para a preparação de adesivos contendo ume substância activa de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de se aplicar a massa que contém a substância activa-sobre uma camada intermédia retirável e, deoois da evaporação do dissolvente.,,_se recobrir com a camada posterior que é impermeável ã substância activa.
12.- Processo para a preparação de adesivos contendo uma substância activa' de acordo- com a reivindicação 11,. caracterizado pelo facto de se retirar a camada intermédia retirável numa fase posterior do processo e de se substituir pela camada de protecção retirãvel.
13.- Processo para a preparação de adesivos contendo uma substância activa de acordo com uma.das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de se aplicar a massa adesiva que contém a substância activa sobre a camada posterior que é impermeável ã substância activa e, depois da evaporação do dissolvente, se recobrir com e camada de protecção retirável ou com a camada inter média.
14.- Processo para.a preparaçao de adesivos contendo uma substância activa de acordo coiu uma das reivindicações 1 a 13 , caracterizado pelo facto de a separação dos adesivos que contêm a substância activa individuais se fazer por corte e/ou por pun cionamento que proporciona o formato.