PT946637E

PT946637E - Composicoes de pelicula polimerica para capsulas

Info

Publication number: PT946637E
Application number: PT97950816T
Authority: PT
Inventors: Dominique Cade; Xiongwei He; Robert Anthony Scott
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1996-12-17
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2001-05-31
Also published as: US6517865B2; JP2001506692A; PT1057862E; JP3822810B2; ID22476A; ES2155703T3; WO1998027151A1; FR2757173A1; EP1057862A2; EP1057862B1; DE69703897T2; KR20000057602A; CA2272633C; ATE365188T1; DE69737834D1; ES2285985T3; DK1057862T3; EP0946637B1; DK0946637T3; CA2272633A1

Description

Γ

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES DE PELÍCULA POLIMÉRICA PARA CÁPSULAS"

Antecedentes da Invenção 1. Área da Invenção

A presente invenção relaciona-se com composições poliméricas de origem não-animal adequadas para a formação de películas, particularmente de cápsulas duras e moles, compreendendo éteres de celulose solúveis em água, hidrocolóides e agentes sequestrantes. 2. Descrição do Estado da Técnica Relacionado

As cápsulas são largamente utilizadas na indústria farmacêutica bem como no mercado de suplementos dietéticos. A sua maior utilização é como forma de dosagem para preparações sólidas, semi-sólidas, líquidas, em micropastilhas ou à base de ervas. Uma. objecção primeira a estas formas de dosagem é terem uma boa desintegração depois de serem administradas de forma a permitir a dissolução efectiva das substâncias activas no órgão digestivo apropriado. Consequentemente, esta característica de desintegração tem de se manter estável ao longo do tempo quando se armazena os produtos acabados antes da utilização. 0 material tradicional para formação da película da cápsula é a gelatina, porque tem as propriedades correctas e verdadeiramente ideais. Contudo, a gelatina tem algumas desvantagens que fazem com que seja necessário que estejam disponíveis outros materiais para películas de cápsulas. Um dos principais aspectos desfavoráveis é a origem animal da gelatina. Outras desvantagens são os inconvenientes do teor de água 1 ' L· ^ relativamente elevado (10-17%) e a perda de elasticidade com o aumento do teor de água. Além disso as cápsulas de gelatina são sensíveis ao calor e à humidade que afectam a utilidade do produto. Em particular, sabe-se que as cápsulas de gelatina mole se agregam em condições de calor e humidade. Em condições secas as películas de gelatina podem induzir acumulação de electricidade estática afectando o processamento posterior.

Como substituto da gelatina está largamente descrita na literatura a utilização de derivados de celulose formadores de película solúveis em água. As descrições sobre cápsulas feitas a partir de derivados de celulose referem-se à fraca desintegração in vivo especialmente quando.comparada com a da gelatina. Para ultrapassar este inconveniente na EP 0 714 656 sugere-se a utilização de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) com uma viscosidade de 2,4 até 5,4 centistokes em solução aquosa a 2% a 20°C com carragina como agente gelificante e iões cálcio ou potássio como agente co-gelificante. Contudo a viscosidade muito baixa da HPMC resultante de cadeias de peso molecular baixo induz maior fragilidade da película. Além disso, a utilização desta composição resulta numa perda indesejada de transparência da película. As tentativas para melhorar a transparência estão descritas na EP 0 592 130 por exposição da HPMC a radiação UV antes do processamento das cápsulas.

Sumário da Invenção

Verificou-se que uma composição polimérica para películas em que as proporções de éteres de celulose, hidrocolóides e agentes sequestrantes são de 90 até 99,98% em peso de um éter de celulose ou mistura de éteres de celulose com um teor de água desde 2 até 10%, 0,01 até 5% em peso de um hidrocolóide ou misturas de hidrocolóides, e 0,01 até 5% em peso de um agente sequestrante não têm as referidas desvantagens. 2

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Descri cão Pormenorizada das Formas de Realização Preferidas

Os éteres de celulose adequados para a presente invenção são éteres de celulose substituída com alquilo e/ou hidroxialquilo coni 1 até 4 átomos de carbono nas cadeias alquilo, preferencialmente metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropi1 celulose, hidroxietilmeti 1 celulose, hidroxietiletil celulose, hidroxipropilmetil celulose ou outros semelhantes. É especialmente preferida a HPMC. A quantidade de éter de celulose ou mistura de éteres de celulose é preferencialmente de 95 até 99,98% em peso. A viscosidade do éter de celulose ou da mistura é de 3 até 15 cps em solução aquosa a 2% a 20°C, preferencialmente 5 até 10, especialmente preferida 6 cps.

Os hidrocolóides adequados incluem items tais como gomas sintéticas que são capazes de gelificar sem a adição de iões de metais alcalinos ou alcalino-terrosos. A goma preferida para este fim é a goma gelana. Essa goma, particularmente incluindo goma gelana, pode ser combinada em misturas possuindo propriedades sinérgicas com misturas que também incluem algas naturais, gomas naturais de sementes, exsudados naturais de plantas, extractos naturais de frutos, gomas biossintéticas, amido processado biossinteticamente ou materiais celulósicos. Mais especificamente, a mistura pode incluir alginatos, goma de agar, goma de guar, goma de alfarroba, carragina, goma de tara, goma arábica, goma ghatti, goma de Khaya grandifolia, goma tragacanta, goma karaya, pectina, arabina (arabana), xantana, gelana, amido, manana Konjac, galactomanana, funorano, e outros polissacáridos extracelulares de que são preferidos os polissacáridos exocelulares, tais como xantano, acetana, gelana, welan, ramsana, furcelerana, succinoglicano, escleroglicano, esquizofilano, goma de tamarindo, curdlana, pululano, dextrano. A quantidade de goma presente é preferencialmente 0,01 até 2% em peso e especialmente preferido 0,1 até 1,0%. 3 I!

Os agentes sequestrantes preferidos são ácido etilenodiaminotetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico ou os seus sais, metafosfatos, dihidroxietilglicina, lecitina ou beta ciclodextrina e suas combinações. É especialmente preferido o ácido etilenodiaminotetraacético ou OS seus sais ou o ácido cítrico ou os seus sais. A quantidade é preferencialmente de 0,01 até 3%, especialmente 0,1 até 2% em peso. O mecanismo de sequestração pode ser ajustado pela adição de catiões monovalentes ou divalentes, tais como Ca++, Mg++, K+, Na+, Li+, NH4+ ou outros semelhantes.

As cápsulas ou películas com a composição polimérica da invenção podem ser fabricadas com máquinas convencionais pelos processos convencionais tais como moldação por extrusão, moldação por injecção, moldação por vazamento ou por imersão.

As cápsulas e películas têm uma composição polimérica de origem não-animal, comportamento de dissolução melhorado, uma elasticidade acrescida e apresentam transparência mais elevada. A elasticidade acrescida torna as cápsulas mais úteis para produtos para inalação. Além disso as cápsulas não são sensíveis ao formaldeído, e.g. de um enchimento contaminado e têm uma melhor estabilidade à temperatura em comparação com cápsulas de gelatina, porque não ocorre reticulação por armazenagem a temperaturas elevadas. A composição polimérica da invenção pode conter adicionalmente plastificantes aceitáveis numa gama desde cerca de 0 até 40% com base no peso do éster de celulose. Plastificantes adequados são polietileno glicol, glicerol, sorbitol, sacarose, xarope de milho, frutose, sulfossuccinato de dioctil sódio, citrato de trietilo, citrato de tributilo, 1,2- 4 r~ - L· t propilenoglicol, mono-, di- ou triacetatos de glicerol, gomas naturais e outros semelhantes bem como as suas misturas. A composição polimérica da invenção pode conter em mais um aspecto adicional agentes corantes farmaceuticamente aceitáveis ou de qualidade alimentar na gama desde cerca de 0 até cerca de 10% com base no peso do éter de celulose. Os agentes corantes podem ser seleccionados de corantes azo, quinoftalona, trifenilmetano, xanteno ou indigóides, óxidos ou hidróxidos de ferro, dióxido de titânio ou corantes naturais ou suas misturas. Exemplos são azul patenteado V, verde brilhante ácido BS, vermelho 2G, azorubina, ponceau 4R, amaranto, vermelho D+C 33, vermelho D+C 22, vermelho D+C 26, vermelho D+C 28, amarelo D+C 10, amarelo 2G, amarelo FD+C 5, amarelo FD+C 6, vermelho FD+C 3, vermelho FD+C 40, azul FD+C 1, azul FD+C 2, verde FD+C 3, negro brilhante BN, negro de fumo, negro de óxido de ferro, vermelho de óxido de ferro, amarelo de óxido de ferro, dióxido de titânio, riboflavina, carotenos, antocianinas, açafrão, extracto de cochonilha, clorofilina, cantaxantina, caramelo, ou betanina. A composição polimérica configurada da invenção ou o produto final dela derivado pode ser revestido com um agente de revestimento adequado tal como acetato ftalato de celulose, poli(acetato ftalato de vinilo), polímeros do ácido metacrílico, ftalato de hidromelose, ftlalato de hidroxipropilmetil celulose, ftalatos de hidroxialquil metil celulose ou suas misturas para proporcionar e.g. propriedades entéricas. A composição polimérica da invenção pode ser utilizada para a produção de recipientes para proporcionar formas de dosagem unitárias por exemplo para agroquímicos, sementes, ervas, produtos alimentares, corantes, fármacos, agentee aromatizantes e outros semelhantes. A elasticidade melhorada da composição polimérica da invenção torna-a útil para o encapsulamento de microcápsulas 5 t' u numa cápsula, especialmente na forma à prova de violação. 0 encapsulamento de uma microcápsula é um processo preferido por aperto a frio conjunto das partes da cápsula, que são cheias com uma microcápsula, que compreende os passos de proporcionar partes de cápsulas vazias, encher pelo menos uma das referidas partes de cápsulas com uma ou mais microcápsulas, juntar as referidas partes de cápsula, e tratar as partes de cápsulas combinadas por aperto a frio. A composições polmérica da invenção também é útil para o encapsulamento e selagem de duas partes de cápsulas num processo em que uma ou mais camadas da composição são aplicadas sobre a costura da tampa e do corpo, ou por um processo de fusão líquida em que as cápsulas cheias são molhadas com uma solução hidro-alcoólica que penetra no espaço em que a tampa se sobrepõe ao corpo, e depois secas tal como descrito e.g. no EP-A-0180543.

As propriedades melhoradas da composição polimérica são demonstradas pelos seguintes exemplos de composições e exemplos comparativos. EXEMPLOS DE COMPOSIÇOES: COMPONENTES COMPOS. 1 COMPOS. 2 COMPOS. 3 COMPOS. 4* HPMC (1) 99,26% 99,62% 99,46% 98,1% Gelana 0,54% 0,22% 0,54% 0 Citrato de Na 0,20% 0 0 0 Ácido Cítrico 0 0,16% 0 0 Carragina 0 0 0 1, 3% KCl 0 0 0 0,6% * De acordo com a EP 0 714 (1) HPMC equilibrada a 50% 656 de HR (equivalente a um teor de áyua entre 5 a 7%) Composição 5: Cápsula de gelatina dura transparente convencional

Composição 6: Cápsula de gelatina dura opaca convencional 6 impacto mecânico:

As partes do corpo das cápsulas são submetidas a tensão por impacto mecânico de 80 mJ e verifica-se a percentagem de cápsulas fracturadas. HR NO EQUILÍBRIO COMPOS. 1 COMPOS. 2 COMPOS. 5 COMPOS. 6 50% 0 0 0 0 10% 0 0 0 5 2,5% 0 0 10 45 Ensaio de perfuração oor um inalador: As cápsulas são perfuradas por um dispositivo inalador regista-se a percentagem de rachas e/ou fracturas, HR NO COMPOS. 1 COMPOS. 2 COMPOS. 5 COMPOS. 6 EQUILÍBRIO 50% 0 0 0 0 10% 0 0 95 80 2,5% 0 0 95 75

Ensaio de transparência das cápsulas:

Mede-se a transmitancia dos corpos das cápsulas a 650 nm. _CÁPSULA TRANSPARÊNCIA

Composição 1 74% Composição 2 75% Composição 4 60% Composição 5 81%

Ensaio de dissolução;

Com acetaminofen dissolvido a partir de cápsulas imersas em água desionizada a 37°C (USP XXIII) , lista-se a percentagem de acetaminofen após 45 min.

_CÁPSULA

Composição 1 Composição 2 Composição 3 Composição 5

% DISSOLVIDA 90% 90% 63% 91%

Ensaio de dissolução após exposição a um agente reticulante s

Encheu-se cápsulas com lactose contendo 40 ppm de HCHO e armazenou-se em condições ambientais durante um mês, mediu-se a percentagem de acetaminofen dissolvido após 45 min.

_CÁPSULA_¾ DISSOLVIDA

Composição 1 90%

Composição 5 22%

Ensaio de permuta de humidade:

Encheu-se cápsulas com sal de sódio de carboximetilcelulose (CMC) seco e armazenou-se num frasco fechado em condições ambientais. 8

CÁPSULA_ TEOR DE ÁGUA INICIAL_TEOR DE AGUA FINAL Cápsula Enchimento Cápsula Enchimento Composição 1 6,4% 0% 1,4% 1,1% Composição 5 14% 0% 4,7% 2,0%

Lisboa, 14 de Fevereiro de 2001

o AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 9

Claims

Γ L· ,W t REIVINDICAÇÕES Composição polimérica para formação de películas compreendendo a) 90 até 99,98% em peso de um éter de celulose ou mistura de éteres de celulose com um teor de água desde 2 até 10% e com uma viscosidade de 3 até 15 cps medida numa solução aquosa a 2% a 20°C, b) 0,01 até 5% em peso de um hidrocolóide ou misturas de hidrocolóides, em que os referidos hidrocolóides compreendem goma gelana, quer só quer em misturas com outros polissacáridos, e c) 0,01 até 8% em peso de um agente sequestrante ou suas misturas. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 1, em que o éster de celulose ou mistura de éteres de celulose é seleccionado de éteres de celulose substituída com alquilo e/ou hidroxialquilo com 1 até 4 átomos de carbono nas cadeias alquilo. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 2, em que o éster de celulose ou mistura de éteres de celulose é seleccionado de metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropi1 celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxietiletil celulose, hidroxipropilmetil celulose. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 3, em que o éster de celulose é hidroxipropilmetil celulose. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 1, em que o hidrocolóide ou mistura de hidrocolóides também inclui um ou mais alginatos, goma de agar, goma de guar, goma de alfarroba, carragina, goma de tara, goma arábica, goma ghatti, goma de Khaya grandifolia, goma tragacanta, 1 t' u goma karaya, pectina, arabina (arabana), xantano, amido, manana Konjac, galactomanana, funorano ou polissacáridos extracelulares tais como acetana, welan, ramsana, furcelerana, succinoglicano, escleroglicano, esquizofilano, goma de tamarindo, curdlana, pululano ou dextxano.

Composição polimérica de acordo com a reivindicação 1, em que o agente sequestrante ou mistura de agentes sequestrantes é seleccionado de ácido etilenodiamino-tetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido edético, ácido glucónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico ou os seus sais, metafosfatos, dihidroxietilglicina, lecitina ou beta ciclodextrina.
7. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 6, em que o agente sequestrante ou mistura de agentes sequestrantes é seleccionado de ácido etilenodiamino-tetraacético ou os seus sais ou de ácido cítrico ou os seus sais.

Composição polimérica de acordo com a reivindicação 1, em que a) o éter de celulose ou mistura de éteres de celulose está presente numa quantidade de 95 até 99,98% em peso, b) o polissacárido ou mistura de polissacáridos está presente numa quantidade de 0,01 até 2%, e c) o agente sequestrante está presente numa quantidade de 0,01 até 3% em peso.
9. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 1, em que o éter de celulose ou mistura de éteres de celulose tem uma viscosidade de 5 até 10, preferencialmente de 6 cps medida numa solução aquosa a 2% a 20°C. 2 Γ Composição polimérica de acordo com a reivindicação 1 contendo adicionalmente plastificantes numa gama desde cerca de 0 até 40% com base no peso do éter de celulose. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 10 em que o plactificante ou mistura de plastificantes é seleccionado de polietileno glicol, glicerol, sorbitol, sacarose, xarope de milho, frutose, sulfossuccinato de dioctil sódio, citrato de trietilo, citrato de tributilo, 1,2-propilenoglicol, mono-, di- ou triacetatos de glicerol, ou gomas naturais. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 1 contendo adicionalmente agentes corantes numa gama desde cerca de 0 até 10% com base no peso de éter de celulose. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 12 em que o agente corante ou mistura de agentes corantes é seleccionado de corantes azo, quinoftalona, trifenilmetano, xanteno ou indigóides, óxidos ou hidróxidos de ferro, dióxido de titânio ou corantes naturais. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 13 em que o agente corante ou mistura de agentes corantes é seleccionado de azul patenteado V, verde brilhante ácido BS, vermelho 2G, azorubina, ponceau 4R, amaranto, vermelho D+C 33, vermelho D+C 22, vermelho D+C 26, vermelho D+C 28, amarelo D+C 10, amarelo 2G, amarelo FD+C 5, amarelo FD+C 6, vermelho FD+C 3, vermelho FD+C 40, azul FD+C 1, azul FD+C 2, verde FD+C 3 ou negro brilhante BN. Composição polimérica de acordo com a reivindicação 13 em que o agente corante ou mistura de agentes corantes é seleccionado de negro de fumo, negro de óxido de ferro, vermelho de óxido de ferro, amarelo de óxido de ferro. 3 Γ u

dióxido de titânio, riboflavina, carotenos, antocianinas, açafrão, extracto de cochonilha, clorofilina, cantaxantina, caramelo, ou betanina.
16. Recipientes produzidos a partir das composições poliméricas de acordo com a reivindicação 1 para formas de dosagem unitárias para agroquímicos, sementes, ervas, produtos alimentares, corantes, fármacos, ou agentes aromatizantes.
17. Recipiente de acordo com a reivindicação 16 que tem a forma de uma cápsula farmacêutica.
18. Recipiente de acordo com a reivindicação 16, em que o recipiente compreende um revestimento.
19. Recipiente com um revestimento de acordo com a reivindicação 18 em que o revestimento é seleccionado de acetato ftalato de celulose, poli(acetato ftalato de vinilo), polímeros do ácido metacrílico, ftalato de hidromelose, ftlalato de hidroxipropilmetil celulose, ftalatos de hidroxialquil metil celulose ou suas misturas.
20. Utilização de uma composição polimérica de acordo com a reivindicação 1 para a encapsulação de microcápsulas.
21. Utilização de uma composição polimérica de acordo com a reivindicação 1 para a selagem de cápsulas de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por as metades das 4 cápsulas serem seladas com uma ou mais camadas da composição polimérica.
22. Método para a selagem de cápsulas de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por as metades das cápsulas serem seladas por um processo de fusão líquida.

Lisboa, 14 de Fevereiro de 2001

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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