PT94440A - Processo para a preparacao de derivados de espiro-furano - Google Patents

Description

Descrigão referente ã patente âe invenção de Fisons Corporation# norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Jefferson Road, PO Box 1710, Rochester, New York 14603, Estados Unidos da Amé rica, (inventores: Edwin Shen--Chou Wu e Ronnald Conrad Griffi-th, residentes nos Ε.ϋ·Α·), para "PROCESSO para à preparação de derivados DE ESPIRO-FURÃNO».

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compostos químicos novos, a processos para a sua preparação, a preparações farmacêuticas que os contêm e a métodos de tratamento que envolvem a sua utilização·

De acordo com esta invenção proporcionam-se compostos da formula I,

0 Y I x «V, “A,

I R1 em que R representa hidrogénio ou alquilo (C^-C^),

2 R representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg), alquenilo (C^-Cg) ou alquinilo (Cg-Cg), nem são inteiros de 1 a 3, desde que n+m=4, e um dos X e Y re 3 4 5 presenta CH2 e o outro representa CHR , C*CKR ou C=NR , em que R3 representa NR6R7, NRSRS, CO2RÍ0, 3-metiI-l,2 r 4-oxadiazol-5- -ilo ou 3-amino-l, 2 ,4-oxadiazol-5-ilo, 4 11 R representa alcano- (C, -C,) -ilo ou COOR , e 5 12 A 0 R representa OR , alcano-(C^-Cg/-il-oxi, benzo-il-oxi, alcano- (Cj-Cg)-il-amino ou (aminocarbonil)amino, R^ representa alcano-(0,-0,)-110 ou alcoxi-{C,-C,)-carbonilo,e

7 λ λ In ii fo v AO R , R , R , R , R e R representam hidrogénio ou alquilo *Cl“C6*·

Também incluídos dentro do âmbito da presente invenção estão os sais e solventes dos compostos da fórmula I. Ê de notar que os sais dos compostos a serem utiliza dos em medicina devem ser sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis· Outros sais podem, no entanto, serem utilizados, na preparação dos compostos da fórmula 1 ou dos seus sais não tõxjL cos farmaceuticamente aceitáveis· Os sais de adição de ácido, por exemplo, podem formar-se pela mistura de uma solução do com posto da fórmula 1 com uma solução de um ácido não tóxico farina ceuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido fumãri co, ácido maleico, ácido succínico, ácido carbónico ou ácido fosfórico.

Os solventes dos compostos da fórmula 1 e seus sais incluem, em particular, hidratos dos sais, por exem pio, hemi-hidratos e mono-hidratos«

Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que Y representa CH^, e aqueles em que nem representam ambos 2. 2 7 8 9

Os grupos alquilo que R , R , R , R , 10 11 12 R , R e R podem representar incluem metilo, et ilo, n-propi- lo, iso-propilo, n-butile.· iso-butilc, s-butilo e t-butilo. No ~ . 2 entanto sao preferidos os compostos em que R representa hidrogénio ou metilo· 2

Os grupos alquenilo que R pode representar incluem 2-propenilo, 2-butenilo e 2-metil-2-propenilo· 2

2

Os grupos alquinil© que R pode representar incluem 2-propinilo e 2-butinilo.

Os grupos alquilo que R^ pode representar incluem metilo, etilo, n-propilo e iso-prcpilo· Sãc preferi dos os compostos em que representa metilo.

Como um sub-grupo particularmente prefe rido de compostos proporcionam-se compostos da fórmula X, em que 2 R representa metilo, nem representam ambos 2, Y representa CH», e 1 c R e X sao como definidos antericriaente.

Um grupo mais preferido dos compostos é 5 5 aquele em que X representa C=NR e R representa OH, alcano-(C^--Cg)-il-oxi e alcano-(Cj-CgJ-il-amino. São também preferidos substituintes que não sejam facilmente inactivades por hidrólises in vivo»

Muitos dos compostos da presente invenção possuem pelo menos um centro assimétrico e podem, por isso, existir como enantiõmeros e, em alguns casos, como di-astereõme-ros. Deve considerar-se que esta invenção cobre todos esses isó-meros e suas misturas*

Os compostos da presente invenção são adequados porque possuem actividade farmacológica nos animais.

Em particular, os compostos estimulam os receptores de acetil--colina muscarínica central como se pode demonstrar em estudos das constantes de afinidade dos compostos para locais de ligação [ H]-oxotremorina-M nas preparações da membrana cortical dos ratos* Os compostos podem assim ser adequados no tratamento de doenças neurológicas e mentais cujas manifestações clínicas são de vidas ao envolvimento de populações específicas de neuróneos co-linêrgicos* Tais doenças incluem a demência pré-senil e senil (também conhecida como doença de Alzheimer e demência senil do tipo Alzheimer respeetivamente), coreia de Huntington, disquiné-sia tardia, hipercinesia, mania e síndrome de Tourette. Os compostos são também analgésicos adequados e por isso eficazes no tratamento de estados dolorosos graves tais como reumatismo, ar-• trites e doença terminal.

Assim, de acordo com outro aspecto desta - 3 - * .W»*· ..**:*>, invenção, proporciona-se um método de tratamento de um estado seleccionado de um grupo que inclui a demência pri-senil e senil, coreia de Huntington, disquinêsia tardia, hipercinesia, ma nia e Síndrome Tourette, método esse constituído pela admiiiis-tração, a um doente que sofra daqueles estados, duma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da fórmula 1.

Os procedimentos bioquímicos para medição da afinidade e para estimar a eficácia nos receptores musca rinicos do cérebro são indicativos das acções potenciais daqueles compostos.

Baseando-se fundamentalmente na selecti-vidade do antagonista, a pirenzepina, os roceptores muscaríni-cos foram classificados em Hl(elevada afinidade para a pirenzepina) e M2(baixa afinidade). Os sub-tipos de reeeptor do cérebro surgem farmacologicamente semelhantes aos dos gânglio periférico (Ml) e coração (M2). Os sub-tipos de reeeptor ligam-se preferencialmente a diferentes segundos mensageiros e canais de ião. Assim, no cérebro bem como noutros tecidos, os receptores Ml estimulam a hidrólise do inositol fosfatidilo(PI) enquanto os receptores M2 inibem a ciclase adenilato. A partir dos resultados de experiências em animais sugeriu-se que agonistas muscarl nico possuindo selectividade do reeeptor Ml podem ser vantajosos na melhoria das funções diminuídas, retenção da memória e outras manifestações clinicas de demência senil.

Utilizaram-se dois ensaios de ligação para estimar a afinidade e prever a eficácia dos compostos do ensaio aos receptores muscarinícos no córtex cerebral do rato. O procedimento ê descrito pormenorizada-mente por Freedman, SB, Harloy, IA, e Iversen LL, em Br. J. Phar macol. 93: 437-445 (1982) - cubou-se uma preparação da membrana * 3 bruta do cerebro do rato com um antagonista [([ H]N-Metil-esco- 3 pol-amina)(NMS)] ou agonista [í[ H]Oxotremorina-M)(Oxo-M) ] marca dos com rádio e várias concentrações do composto do ensaio a 30Q C durante 40 a 60 minutos, respectivamente. Keeolheram-se então as membranas por filtração por vácuo em filtros e determinou-se a radioactividade de ligação do reeeptor por espectroscopia de cintilação liquida. As afinidades (Ki) do composto do ensaio para o mencionado agonista de afinidade elevada (agonista marcado - 4 -

com rádio) e mencionado agonista do afinada elevada e baixa con juntamente (antagonista marcado com rádio) determinaram-se a partir das curvas de competição c!& ligação utilizando uia progra ma de computador para o traçado de curvas iteraetivas não linca res. A proporção entre as constantes de dissociação medidas (os Ki*s) utilizaram-se também como ura índice da eficácia do agcni£ ta. Os agonistas totais tais como earbacliol apresentam uma proporção antagonista/agonista 1800. Os agonistas parciais apresentam uma gama de proporções que se prolonga de 20 a 1500. Os antagonistas possuem proporções de 1 a 10.

Os compostos da fórmula I com uma afini dade elevada para locais de ligação de Qzo-iS com um Ki menor do que 1 pm e, de preferência, menor do que 0,1 jum e uma proporção NMS-Ki/Oxo-M-Ki maior do que 100, são preferenciais.

Num procedimento para medir a eficácia do agonista em receptores muscarínicos Ml no hipocampus do cere bro do rato, mediu-se a actividade agonista colinêrgica muscari nica de um composto do ensaio utilizando um receptor mascarini-co Ml in vitro ligado a enzima, ensaio esse que mediu a formação do fosfato de inositol a partir fio inositol fosfatifiilo. O procedimento do ensaio ê descrito em pormenor por Fisher SK e

Bartus RT, J. Neurochem. 45s 1085-1095 (1985). O tecido hipocam pal do cérebro do rato cortou-se em segmentos de 350 x 350 jum, equilibraram-se durante uma hora a 37®C em tampão Krebs-Hensleit oxigenado* Incubaram-se então aliquotas dos segmentos com [ H]- mio-inositol, cloreto fie lítio e várias concentrações fio compoís to fio ensaio durante 120 minutos numa atmosfera fie 95% 0^/5% CC>2 a 37«C. Terminou-se a reacçao por adição duma solução fie clorofõrmio/metanol (ls2, v/v) e extraíram-se os fosfatos fie 3 3 [ H]inositol na fase aquosa. Purificaram-se os fosfatos de [H]-

Inositol por cromatografia fie permuta iõnica utilizando a resina de permuta aniónica Dowex AG-1x8 na forma de formiato. Deter minaram-se selectivamente os fosfatos de inositol a partir da resina com tona solução 1M de formiato de amónio e 0,1 M de ácido fôrmico. Determinou-se o i:rítio por espectroscopia de cintilação líquida. Para a magnitude da estimulação da formação de • fosfato de inositol por concentrações elevadas de agonistas to- • tais como carbachol, registou-se um valor cie 100%. Os agonistas - 5 -

parciais produziram uma razão máxima de formação de fosfato de inositol que variou, de acordo com o composto, de 10 a 80%. Os agonistas parciais e antagonistas inadequados não estimularam a formação de fosfatos de inositol. São preferidos os compostos da fórmula 1 com uma razão máxima de formação de fosfatos de inositol maior do que 15%.

Os agonistas parciais identificados nos ensaios anteriores podem ser ensaiados para qualquer selectivida de dos receptores Ml versus M2. Uma medida da inibição, mediada pelo receptor M2, da ciclase adenilata em membranas do coração dos ratos pode ser obtida de acordo com os procedimentos descritos por £hlert, F.J. et al [J Pharmacol Exp. Ther. 228 s 23 - 29 (1987)].

Alguns dos compostos podem possuir propriedades antagonistas muscarínicas e, assim, podem ser adequados como agentes anti-secretõrios no tratamento de ulceras pépti cas e rinites agudas, ou no tratamento de doenças do movimento ou parkinsonismo.

Os compostos desta invenção podem administrar-se por qualquer via conveniente, por exemplo, oralmente, parentericamente ou rectalmente. A dose diária necessária pode, naturalmente, variar com o composto particular utilizado, o esta do particular a ser tratado e com a gravidade desse estado. Mo entanto, em geral, ê adequada uma dose diária total de, aproxima damente, 0,1 a 10 mg/kg do peso do corpo, de preferência, aproxjl madamente 0,1 a 1 mg/kg, administrada de 1 a 4 vezes ao dia.

Para utilização no método de tratamento desta invenção, o composto da fórmula X pode, geralmente, admi-nistrar-se na forma de uma composição farmacêutica adequada. Assim, de acordo com outro aspecto desta invenção, proporciona--se uma composição farmacêutica constituída por um composto da fórmula I misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica está, de prefe rência, na forma de dose unitária. Tais formas incluem formas de dosagem sólidas, por exemplo, pastilhas, pílulas, cápsulas, pós, grânulos e supositórios para administração oral, parentérica ou rectal, e formas de dosagem líquidas, por exemplo, soluções ou - 6 -

suspensões parentéricas estéreis, xaropes convenientemente aromatizados, emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo do caroço do algodão, óleo de sésamo, oleo de coco e óleo de amendoim, e elexíres e veículos farmacêuticos adequados. Ãs composições sólidas podem preparar--se por mistura do ingrediente activo com veículos farmacêuticos, por exemplo ingredientes de formação de pastilha convencio nais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, tal co, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de di-cál-cio, gomas e outros diluentes, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação homogénea em que o ingrediente activo está uniformemente disperso de forma a que possa ser rapidamente subdividido em formas de dosagem unitárias efectiva-mente iguais contendo normalmente de 0,1 a aproximadamente 500 mg do ingrediente activo. As formas de dosagem sólidas podem ser revestidas ou, formuladas de outro modo para prolongar a ac ção da composição.

Com vista a reduzir os efeitos secundários mediados perifericamente, indesejados, pode ser vantajoso incluir na composição um antagonista colinérgico actuando perifericamente (ou agente anti-muscarinxco) tal como N-metil-esco-polanina, N-metil-atropina, propantelina, metantelina ou glico-pirrolato*

De acordo com esta invenção proporciona -se também um processo para a preparação dos compostos da fõrmu la 1 ou seus sais ou solventes farmaceuticamente aceitáveis, que inclui a) preparação de um composto da fórmula 1 em que X ou Y repre- 3 3 6 7 sentam CHR em que R representa NR R , „ 3 por reacçao dum composto correspondente em que R represen- ta NHR com um anidrido ácido alcanôico (C^-Cg), halogeneto de alcanoílo (C^-Cg) ou um éster haloformiato (C-^jCg), ou b) preparação de um composto da fórmula Z em que X ou Y repre- 3 3 10 ~ sentam CHR em que R representa COOR , por oxidaçao do composto correspondente em que X ou Y representam CH-CHO, ou c) preparação de um composto da fórmula Σ em que X ou Y repre- 3 3 8 9 sentam CHR em que R representa NR R , 7

por reacção dum composto correspondente em que X ou Y repre sentam carbonilo e R representa um grupo de protecção com - 8 9 um composto da formula HHR R ou H^NGH na presença de um agente de redução, ou d) preparação de um composto da fórmula I em que X ou Y repre- 3 3 sentam CHR em que R representa um grupo 1,2,4-oxadiazol- -5-ilo substituído por metilo ou amino, por reacção de um 3 10 composto correspondente em que R representa CQOR com uma amidina da fórmula N-OH 13 1

R-C=KH 13 em que R representa metilo ou amino, ou e) preparação de um composto da fórmula 1 em que X ou Y repre- 4 „ sentam C=CHR por reacçao do composto correspondente em que X ou Y representam carbonilo com um reagente Witting da for mula R^-C^P em que P representa um radical fosfónio adequa do, ou f) preparação de um composto da fórmula I em que X ou Y repre- 5 5 sentam C=NR em que R representa alcano-(C^-Cg)-il-oxi ou benzoiloxi, por reacção do composto correspondente em que e R representa OH com um anidrido ácido ou halogeneto de aci_ lo apropriados, ou g) preparação de um composto da fórmula 1 em que X ou Y repre- 5 5 12 sentam C=NR em que R representa OR , alcano-(C^-Cg)-il- -amino ou {amino-carbonil)amino, por reacção do composto correspondente em que X ou Y representam carbonilo com um nucleõfilo de azoto da fórmula H9N-0R12 ou H0N-CONHNH0 ou 14 14 Δ & δ ^N-NHCOR em que R representa alquilo (C^-C,-) ou h) remoção de um grupo de protecção a partir de um composto da fórmula I em que um ou vários dos grupos amino ou ácido car boxílico são protegidos, ou i) preparação de um sai farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I por tratamento de um composto da fórmula I com um ácido apropriado ou preparação de uma base livre de um composto da fórmula 1 por tratamento do sal de adição de ácido com uma base forte.

NO processo de reacção (a), podem utiljL - 8 -

zar-se técnicas de acilação convencionais para aminas por reac-ção com halogenetos ácidos, anidridos ácidos ou ésteres de halo formiato, por exemplo, anidrido acético, cloreto de acetilo, anidrido benzóico ou cloro-formiato cie etilo. As reacções podem ser realizadas na ausência de um solvente, no entanto, pode uti lizar-se um solvente inerte adequado, por exemplo, tolueno, cio reto de metileno ou tetra-hidrofurano. As reacções podem realizar-se a uma temperatura cie, por exemplo, ÔO-100SC.

No processo (b) a oxidação do aldeído realiza-se com um agente de oxidação adequado, por exemplo, ãci do perclõrico num solvente prótico, por exemplo, metanol. A re-acção pode realizar-se a uma temperatura de, por exemplo, 209- -íoooc. 0 material de partida para a reacção de oxidação pode preparar-se a partir do composto correspondente em que X ou Y representa um carbonilo por reacção com um sintão de aldeído, por exemplo, 2-tri-metil-silil-l,3-ditiano, na presença de uma base, por exemplo, butil-lítio num solvente prático, por exemplo, hexano ou tetra-hidrofurano ou suas misturas e a temperatura de, por exemplo, -20Q a -30OC. A remoção do grupo de mascaramento para formar o aldeído correspondente realiza-se num solvente adequado, de preferência, num solvente prótico, por exemplo metanol, com um agente de desmacaramento, por exemplo, cloreto de mercúrio a uma temperatura de, por exemplo, 0Q-100ec.

No processo (c), a reacção com a amina realiza-se num solvente prótico, por exemplo, metanol ou etanol. A redução pode realizar-se com um agente de redução nucleofilí-co, por exemplo, um hidreto de metal complexo tal como hidreto de sódio (2-metoxi-etoxi)alumínio, hidreto de lítio e alumínio, boro-hidreto de sódio ou oiano-berc-hidreto de sódio. A redução pode realizar-se num solvente adequado. Os solventes apróticos, por exemplo, tetra-hidrofurano são preferidos para os hidretos de alumínio enquanto os solventes prôticos, por exemple, metanol ou etanol, são preferidos para os hidretos de boro. A reacção com o nucleõfilo e as reacções de reduçac podem realizar-se a uma temperatura de, por exemple, OG-lOOec. \ A reacção do processo (d) pode realizar- l_ -se na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio num - 9 -

solvente inerte, a nina temperatura de, por exemplo, QC-lGOee. São preferidos os solventes aprõticos, por exemplo, tetra-hidro -furano. A reacção do processo (e) pode realizar -se na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, num solvente inerte adequado, por exemplo, 1,2-di-metoxi-etano e a uma temperatura de, por exemplo, OS-50OC* Os reagentes represen tados pela fórmula

R4-CH2“P incluem, fosfonacetato de tri-metilo e tri-fenil-fosforanilide-no-l-propanona.

Na reacção do processo (f>, pode utilizar-se condições semelhantes ãs utilizadas no processo (a). A reaccão do processo (g) pode realizar; -se com o nucleófilo de azoto num solvente adequado a uma tempe ratura de, por exemplo, 0e-1002C. São preferidos os solventes próticos, por exemplo, metanol ou etanol.

Na reacção do processo (h), a remoção do grupo de protecção depende da natureza do grupo de protecção e inclui clivagem ou hidrogenõlise ácida ou básica. São grupos de protecção amina adequadas, por exemplo, etoxi-carbonilo, ben zil-oxi-carbonilo, t-butil-oxi-carbonilo ou alcano-(C^-C^)-ilo.

No processo (i), os sais podem formar--se por reacção da base livre, ou um sal ou seu derivado com um ou mais equivalentes do ácido apropriado. A reacção pode realizar-se num solvente em que o sal ê insolúvel ou em que o sal ê solúvel ou em misturas de solventes.

Os materiais de partida em que X ou Y representam carbonilo podem preparar-se por uma variedade de mé todos. Por Exemplo: j) oxidação do composto correspondente em que X ou Y representa CHOH.

As técnicas de oxidação convencionais para álcoois secundários podem ser utilizadas num solvente adequado. Um agente oxidante preferido é uma mistura de cio reto de oxalilo e di-metil-sulfóxido num solvente inerte adequado, por exemplo, cloreto de metileno. A reacção pode - 10 -

realizar-se a «ma temperatura de, por exemplo, -809 -3QCC* k) reacçao do composto correspondente em que R representa um grupo de protecção e o grupo carbonilo é protegido como um cetal com um agente de redução e subsequentemente desprotegido por hidrólise do cetal. A protecção e. desprotecção cetal da ce-tona e£ectua-se por métodos convencionais, por exemplo, com 1,2-di-hidroxi-etano na presença de um ácido, por exemplo, acido p-tolueno sulfõnico para formar o cetal e por hidróli se do ácido aquoso para remoção do grupo cetal. A redução do grupo de protecção do azoto, por exemplo, alcano-(C^-C^)--ilo ou alcoxi-carbonilo pode realizar-se com um agente de redução hidreto, por exemplo, hidreto de diborano ou de sódio bis(2-metoxi-etoxi) alumínio, num solvente aprótico, por exemplo, tetra-hidrofurano. A redução pode realizar-se a uma temperatura de, por exemplo, OS-lOOSC. l) compostos em que R representa alquenilo(C^-Cg) ou alquini-loíC^-Cg) e X representa carbonilo podem preparar-se por re acção do composto correspondente em que representa hidro génio com compostos da fórmula R -CH®CH-CBLZ ou R -C=C- 15 Á -CH^Z em que R representa alquilo(C^-C^) e Z representa um halogeneo. A reacção pode realizar-se na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, amido de sódio ou t-butõxido de potássio num solvente adequado, por exemplo, 1,2-di-metoxi-etano, éter, tolueno ou t-butil-ãlcool e a uma temperatura de -80S a -100CC. m) preparação de um composto da fórmula X em que X representa 2 C=0, Y representa CH^, R representa H ou alquilo (C^-Cg) , e R representa um grupo de protecção, por ciclização de um composto da fórmula II j - 11

R' ,1

Esta reacção pode realizar-se por cata- lização de metal catalizado de acordo com procedimentos semelhantes aos descritos por Saímoto, et al [J. Amer* Chem. Soc. 103# 4975-4977 (1981)}· Um metal preferido e o mercúrio (II) que pode utilizar-se na forma de um agente polímero, por exemplo, Nafion-H de mercúrio em solventes alcoólicos aquosos, por exemplo, etanol aquoso, a uma temperatura de, por exemplo, 0-100QC. Nafion-H é uma membrana de permuta de iões perfluorinada. n) preparação de um composto da fórmula I em que X representa CH2, Y representa CO, E representa H ou alquilo(C^-Cg) e R^· representa um grupo de protecção, por

1) acetilação de um composto da fórmula II, como anterior, para produzir um composto da fórmula III

R‘ 1

III

2) ciclização de um composto da fórmula III num composto da fórmula IV 12

1 3) hidrolizaçãc selectiva do grupo acetato-enol do coiros-to da fórmula IV,

Efectua-se a acetilação por métodos con vencion&is, por exemplo, com anidrido acético em piridi na. A ciclização pode realizar-se por ciclização do metal catalisado de acordo com métodos semelhantes ao de_s crito por Saimoto et al. (ver infra)· Om metal preferido é a prata (I) que pode ser utilizada na forma de um sal inorgânico, por exemplo, perclorato de prata num solvente aprotico, por exemplo, tolueno a uma temperatu ra de, por exemplo, 2GSC-I20SC. A hidrólise do acetato de enol efectua-se sob condições básicas suaves com alcali aquoso, por exemplo, hidróxido de Ixtio em tetra--hidrofurano aquoso, a uma temperatura de, por exemplo, 0Ô-5G2C. o) preparação de um composto da fórmula I em que X representa CHOH, Y representa CBU,, sf representa H ou alquilo (C^-C^) , e R^- representa um grupo de proteeçãc, ciclizando um compo£ to da fórmula V;

OH

R

V A ciclização pode realizar-se na presen- - 13 -

ça de uma base num solvente inerte adequado ou pode utili-zar-se a base na ausência de um solvente. Uiaa base adequada pode ser uma arnina orgânica , por exemplo, piridina. A cicli zação pode ser facilitada por derivação concomitante do álcool para formar um grupo de remoção melhor por adição de cloreto de p-tolueno-snlforilo aos reagentes. A reacção pode realisar-se a uma temperatura de, por exemplo, 0O-100QC,

Os materiais de partida para as reacções de ciclização m, n e o podem ser preparados por uma variedade de métodos que incluem, ρ) preparação de ura composto da fórmula II, como anteriormente definido, por reacção de um composto da fórmula VI,

VI (CE ) (Μ2)β 1 „ em que R representa um grupo de protecção com um composto da fórmula OS 16 '

ir-CH-C=CH 16 em que R representa H ou alquilo (C^-Cg)j A reacção pode realizar-se na presença de uma base, por exemplo, butil-lítio num solvente aprõtico inerte, por exemplo, hexano ou tetra-hidro-furano ou suas misturas. A reacção pode realisar-se a «ma temperatura de, por exemplo, -80QC -10t'C. q) preparação de um composto da fórmula V, como anteriormente definido, por

1) reacção de um composto da fórmula VI com um composto da fórmula R -CH=CH-CE2MgZ em que R representa H ou alquilo ÍC^-Cg) e 2 representa um halogeneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo para produzir um composto da fórmula VII 14 -

VII 17 VII 17

R

R

2) epoxiclação do composto cia fórmula VII no epôxido da formula VIII

iP

3) abertura do anel do composto da fórmula VIII; A reacção de alquilação pode realizar-se sob condições da reacção Grignard convencionais, por exemplo, utilizando brometo de alquil-magnisio num solvente inerte tal como éter ou tetra-liidrofurano a uma temperatura de, por exemplo, OQ-SÔôC. A reacção de epoxi dação pode realisar-se com um per-ãcido orgânico ou pe-róxido de hidrogénio, O per-ãcido orgânico, por exemplo, ácido m-cloro-perbenzóicc pode utilizar-se num solvente aprõtico inerte, por exemplo, cloreto de metileno a uma temperatura de, por exemplo, 0-50©C. A abertura do anel do epõxido pode ser catalisada por ácido por exemplo, utilizando ácido per-clorídrico num solvente adequado, por exemplo, tetra-hidro-f urano aquoso, a uma temperatura de, por exemplo, 0-80ec. A invenção é ilustrada em seguida, mas 15

duma forma não limitada, pelos Exemplos que se seguem em que to das as temperaturas estão em graus Celsius, THF representa te-tra-hidrofurano, DMSO representa sulfóxido de di-metilo e éter representa éter di-etílico. Os solventes que são secos antes da concentração são secos sobre sulfato de magnésio ou sulfato de sódio. EXEMPLO 1

Cloridrato de 3-hidróxi-8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decano a) l-Etoxi-carbonil-4-hidroxi-4-(2-propenil)-piperidina

Preparou-se brometo de alil-magnésio in situ por suspensão de Mg (21,2 g, 0,87 moles) em éter seco (700 ml) e adição gradual de brometo de alilo (34,8 g, 0,29 moles) até se iniciar a reacção e depois a uma razão sufici ente para manter o refluxo. Agitou-se a reacção à temperatu ra ambiente durante 1,5 horas.

Arrefeceu-se a reacção a -15CC com um banho de metanol/gelo e adicionou-se l-etoxi-carbonil-4-pi-peridinona (25 g, 0,146 moles) em éter (700 ml). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante quatro horas e depois deixou-se em repouso durante a noite.

Arrefeceu-se a reacção com um banho de gelo enquanto se extinguiu com cloreto de amónio (360 ml de uma solução saturada diluída a 1440 ml)· Agitou-se a reacção e separaram-se as fases. Extraiu-se a camada aquosa uma vez mais com éter e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com solução salina, secaram-se e separaram-se. A purificação por cromatografia intermitente sobre sílica e eluição com CHCl^/NHj, seguida de MeOH/CIlCl^/NHg produziu o composto em epígrafe como um óleo amarelo (17,2 g). b) l-Etoxi-carbonil-4-hidroxi-4-(2,3-epoxi-propil)-piperidina

Dissolveu-se o produto da fase a) (17,2 g, 0,081 moles) em (370 ml) seco sob azoto.

Adicionou-se ácido m-cloro-perbenzôico (80%, 35 g, 0,16 moles) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o precipitado branco - 16 -

por filtração por sucção, e lavou-se com CH^Cl^. Lavou-se o CHgC^ com sulfito de sódio a 10% e extraiu-se uma vez com CH2CI2· Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com carbonato de hidrogénio e sódio a 10% e extraiu-se com CHgC^. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SO^ e separaram-se. Armazenou-se o óleo amarelo obtido sob azoto no frigorífico. A purificação por cromatografia intermitente de sílica, e eluiçao com MeOH/CHCl^ produziu o composto em epígrafe como um óleo amarelo (11,1 g) · c) l-Etoxi-carbonil-4-hidroxi-4-(2,3-di-hidroxi-propil)-pipe-ridina

Dissolveu-se o produto da fase b) parcialmente purificado (78,9 g, 0,34 moles} em 250 ml de THF e 500 ml de água desionizada. Adicionou-se HCIO^ (50 ml) con centrado e agitou-se a reacção durante a noite. Arrefeceu--se a solução com um banho de gelo e neutralizou-se em NaHCOg aquoso saturado. Lavou-se depois a suspensão com CH2CI2, e extraiu-se em contra corrente com ^O.

Separaram-se as camadas aquosas. Dige-riu-se o resíduo resultante com quatro porções de metanol. Estas combinaram-se, diluíram-se com CHcl^, e secaram-se sobre Separaram-se os solventes e purificou-se a parte bruta por eluiçao a partir da sílica com um gradiente de me-tanol/CHCl^ combinado com amónia. Isto produziu 37,3 g de óleo castanho ou 13% para as 3 fases a partir da cetona. d) 8-Etoxi-carbonil-3-hidroxi-l-oxa-8-azaspiro[4.53-decano

Dissolveu-se o produto da fase c) (5,2 g, 0,021 moles) em piridina (60 ml) seca, colocou-se sob azo to e arrefeceu-se com um banho de gelo. Dissolveu-se cloreto de tosilo (4,8 g, 0,025 moles) em piridina (30 ml) e adicionou-se gota a gota. Aqueceu-se a reacção a 110SC. Depois de 5 horas adicionaram-se outras 2,2 g (0,011 moles) de cloreto de tosilo em 20 ml de piridina à temperatura ambiente e continuou-se o aquecimento durante a noite.

Removeu-se a piridina como um azeótropo com três porções de tolueno e digeriu-se o resíduo sete vezes com éter anidro. Filtraram-se os extractos orgânicos com binados e separaram-se. A purificação sobre sílica, utilizan 17 -

to em epígrafe como um 6leo sem cor (1,1 g). A digestão adi cional do éter do resíduo, seguida de extracção com éter e purificação produziu um adicional de 1,3 g do produto. e) Cloridrato de 3-hidroxi-8-iaetil-l-oxa-8-asaspiro [4.53 decano

Dissolveu-se o produto da fase d) (1,3 g, 5,7 mmoles) em THF seco (60 ml), colocou-se sob azoto e arrefeceu-se com um banho de gelo. Adicionou-se Vitride (70%, 2,7 ml) em THF (30 ml), gota a gota, e agitou-se a re acção à temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram--se, gota a gota, três porções adicionais de Vitride (5 ml cada) em THF (15 ml cada) à solução arrefecida e depois de cada porção agitou-se a solução durante várias horas» Arre-feceu-se a solução novamente e tratou-se com NaOH a 5% até terminar a libertação do hidrogénio.

Continuou-se a adição de NaOH ã tempera tura ambiente até precipitar uma pasta branca pegajosa. Decantou-se o THF, filtrou-se por sucção e lavou-se a pasta uma vez com THF. Secou-se então o solvente e separou-se e lavou-se a pasta uma vez com THF. A purificação por coluna intermitente de sílica utilizando MeOH/CHCl3 proporcionou um óleo amarelo viscoso (1,1 g) que solidificou parcialmente permanecendo na forma de agulhas brancas cristalizadas. Absorveu-se o sólido em álcool isopropílico e arrefeceu-se a solução e acidificou-se com HCl/etanol. Isto proporcionou um precipitado branco que se recolheu e lavou com éter frio para produzir o composto em epígrafe como o sal cloridrato (0,47 g) pf 228-229QC. EXEMPLO 2 8-Metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-ona

Dissolveu-se cloreto de oxalilo (1,9 g, 14,3 mmoles) em CH^Cl^ seco (150 ml), colocou-se sob e arrefeceu-se a -60SC com um banho seco de gelo/acetona. Adicionou-se em gotas lentas DMSO seco (2,2 g, 29 inmoles) em CI^C^ seco (30 ml). Agitou-se a reacção durante 10 minutos. Adicionou-se a base - 18 -

livre do Exemplo 1 (.1,5 g, 8,8 mir.oles) em (100 ml) em go tas lentas, mantendo-se a temperatura inferior a -60QC. Agitou--se a reacção durante 20 minutos e depois tratou-se, gota a gota, com di-isopropil-etil-amina (9,0 g, 67,5 mmol).

Removeu-se o banho e permitiu-se que a reacção aquecesse ligeiramente· Tratou-se a solução com ãgua destilada (150 ml) em gotas rápidas. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa três vezes com CH^Cl2. Adicionou-se um pouco de Ka^CO^ saturado e realizaram-se mais duas extracções com CHjCl^.

Secaram-se as camadas orgânicas com Na2S0^ e separaram-se. A purificação por cromatografia intermi tente de sílica utilizando NeOH/CHCl^/NH^ produziu o composto em epígrafe como um óleo amarelo (1,5 g).

EXEMPLO 2A

Maleato de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.51decan-3-ona

Absorveu-se o óleo amarelo obtido no Exemplo 2 em acetato de etilo, arrefeceu-se a solução num banho de gelo e adicionou-se ácido maleíco/acetato de etilo. Obteve--se o composto em epígrafe como um pó de cor branca deficiente pf. 127-128,5¾. C Η H

Teoria: 54.73 6.71 4.91

Verificado: 54.33 6.55 4.77 RMN (DMSO): &6.Μ2Η), 4.0(2H), 3.3(4H,m), 2.8(3H), 2.0(4H,m) IV (KBr) : 2675, 1760, 1580, 1360, 1380, 930 cm"1 (M+l)+ * 170 EXEMPLO 3

Oxima de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4»53decan-3-ona

Dissolveu-se o composto do Exemplo 2 (0,6 g, 3,5 mmoles) em metanol (50 ml) e colocou-se sob azoto. Adicionou-se cloridrato de hidroxil-amina e agitou-se a reacção â temperatura ambiente durante a noite. - 19 -

Evaporou-ss o solveste e absorveu-se o resíduo em CHCl^ e tratou-se com Na^CO^ saturado. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada alcalina com ir.ais três porções de CHCl^. Secaram-se os extractos orgânicos combinados com Na^-S04 e separaram-se. A purificação por crcmatcgrafia internitente de sílica utilizando MeOH/CHCl^/NH^ produziu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido.

EXEMPLO 3A

Maleato de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4,53 decan-3-ona-oxima

Dissolveu-se o composto do Exemplo 3 (0,76 g, 4,1 mmoles) em acetato de etilo quente e misturou-se com ácido maleíco (0,48 g, 0,41 mmoles) para produzir o composto em epígrafe como um sólido branco, pf. 183-1840. C Η N Teoria 51.09 6.71 9.33 Verificado: 51.79 6.63 9.20 RMN (DMSO) $ S 6.1(2H), 4 .4(21), 3.1(4H,m), 2.8(31), 1.9(41) XV (KBr) · 3250, 2700, 2450, 1580, 1360, 1380 cm (M+l)* - 185 EXEMPLO 4 êter-oxima-metílico de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-ona

Dissolveu-se a cetona do Exemplo 2 (0,5 g, 3 mmoles) em metanol (30 ml) sob uma atmosfera de azoto. Adi cionou-se cloridrato de metoxi-amina (0,25 g) e agitou-se a solução â temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 0,02 g do reagente e continuou-se a agitação durante 3 dias. Evapo-rou-se o metanol e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e la-vou-se com carbonato de sódio aquoso saturado. Secou-se a cama-da de clorofórmio sobre Ka2S04 e evaporou-se para produzir um produto bruto que se purificou por cromatografia intermitente . sobre gel de sílica e eluiu-se com composto de amónio a 5% e me * tanol/clorofórmio a 10%. A concentração do solvente proporcio-« - 20 -

nou ura resíduo que se dissolveu em éter e tratou com ácido fuiaá rico dissolvido em êter enquanto se procedia ao aquecimento sobre um banho de vapor, Manteve-se o sólido precipitado à temperatura ambiente durante a noite e depois recolheu-se por filtra ção e lavou-se um éter para proporcionar 0,35 g do sal de fuma- rato, p.f. 149-152QC. C H Teoria ; 53.49 7.05 8.91 Verificado s 53.22 7.00 8.77 BKEMPLO 5 3-Hidroxi-2,8-di-mefcil~l-oxa-S-azaspiro[4.5]decano a) 4-(3-Hidroxi-l-butinil)-l-efcoxi-carbenll-4-piperidinol

Arrefeceu-se uma solução de 3-butin-2--ol (42 g, 0,6 moles) em THF seco (800 ml) sob azoto, com um banho de gelo/acetona seco. Adicionou-se, rapidamente go ta a gota, n-butil-iítio (390 ml de 2,5M e 230 ml de 1,5M) em hexano. A suspensão tornou-se gelatinosa e adicionou-se mais 800 mis de THF seco. Agitou-se a reacção a aproximada-mente -78©C durante 1 hora e depois a 0OC durante 20 minutos. Arrefeceu-se a reacção a -78SC e adicionou-se rapidamente, gota a gota, l-etoxi-carboail-4-piperidinona (104 g, 0,607 moles) era 300 ml de THF seco. Permitiu-se que a mis tu ra de reacção aquecesse â temperatura ambiente e depois agi tou-se durante a noite. Arrefeceu-se a mistura de reacção num banho de gelo, diluiu-se com THF (1,51), decompôs-se com HH^Cl saturado e lavou-se a camada de THF três vezes coiu 200 ml de cloreto de amónio saturado. Lavaram-se as camadas aquosas em contra corrente com THF (200 mlx3). Combi-naram-se as camadas orgânicas e secaram-se sobre MgSO^ e evaporaram-se para produzir um óleo. Purificou-se uma porção de um quinto de óleo por croiaatcgrafia intermitente sobre gera de sílica e eluiu-se com acetato de etilo/éter a . 30% proporcionando o produto desejado diol (19,7 g). ; b) 8-Etoxi-carbonil-2-metil-l-oxa-8-azaspirodecan-3-ona 21 -

Dissolveu-se o dicl da fase a) (19,7 g, 0,082 moles) em etanel (82 ml) e água (7,4 g, 0,41 moles). Adicionou-se Mercúrio/Hafion KE50 (41 g) preparado de acordo com Y Saimcto et al (Buli Cheia Soc Japan, 56, 3078 (1983)) e agitou-se a pasta num frasco fechado durante três dias. Piltrou-se a resina e lavou-se com cloridrato de meti leno. Evaporaram-se os filtrados combinados. Bissolveu-se o resíduo o raais possível eis éter e filtrou-se através de um leito de gel de sílica para clarificar a solução. Evaporou--se o filtrado para proporcionar a cetona como um oleo amarelo (13,3 g). c) 3-fiidroxi-2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decano

Dissolveu-se a cetona da fase b) (10,2 g, 0,042 moles) em THF seco (375 ml) sob azoto e arrefeceu--se em banho de gelo. Adicionou-se, gota a gota, Vitride (57 ml, 0,021 moles) diluída com THF (450 ml) e agitou-se a reacção ã temperatura ambiente durante a noite. Decompôs-se a reacção com água de acordo com o método do Exemplo 2 (e) e isolou-se o composto desejado em epígrafe como um óleo. EXEMPLO 6 2,8~Di-metil-l-oxa-8-azasp±ro[4.5]decan-3-ona

Oxidou-se o álcool do Exemplo 5 de acor do com o procedimento descrito no Exemplo 2 anterior para produ zir a amina em epígrafe.

EXEMPLO 6A

Fumarato de 2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5)decan-3-ona

Dissolveu-se a amina (2 g) do Exemplo 6 em éter e tratou-se com uma quantidade equivalente de ácido fu-mãrieo dissolvido em éter. Filtrou-se o sal precipitado e secou -se para produzir o composto em epígrafe (1,15 g), pf. 139-1410C.

* CHS • Teoria s 56.18 7.07 4.68 22 -

Verificado s 55.95 7.06 4.53

EXEMPLQ CB

Preparação Alternativa de 2,8-Di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4 «53decan-3-ona a) Efileno-oetal de G-etoxi-carboail-S-isetil-l-oxa-S-agaspiro-[4.53 deoas-3-CKci

Suspenderam-se 8-etoxi-carbcnil~2-iRetil -l-02:a-8-aza£piro[4*53deean-3-ona (23 ge 0,0963 moles), eti leno-cetal (50 ml) e ácido p-toluenc-sulfonico (1 g) em to-lueno (500 ml) e fez-se o refluxo durante 3 horas enquanto se recolheram a água e o etileno-glicol num aparelho Dean e Stark. Arrefeceu-se a solução, lavou-se com água e a camada aquosa lavou-se em contra corrente com cloroformio. Secaram -se as camadas de solvente combinadas e concentraram-se para produzir o cetal em epígrafe corno um éleo espesso (25,8 g). b) Etileno-cetal de 2,8-di-metil-l-oxa-e-azaspiro[4«5]decan-3--ona

Adicionou-se o carbamato-cetal da fase (a) (10 g, 0,035 moles) em TKF (50 ml) ã temperatura aiabien te durante 30 minutos a uma solução de Vitride (0,105 moles) em THF (150 ml). Agitoa-se a reaeção durante 1 hora e depois decompôs-se por «dição de 20 ml de THF aquoso a 20% e depois água adicional até se formar uma camada clara sobrenadante. Separou-se a camada de solvente e evaporou-se in vacuo. Cro matografou-se o resíduo sobre gel de sílica e eluiu-se cora 20% de MeOH/CH^Cl^ para produzir di-metil-etileno-cetal como um óleo espesso (1414 g). Converteu-se uma amostra de ôleo (0,5 g) no sal maleato em éter e cristalizou-se a partir do cloreto de metileno/êter para produzir o sal (0,24 g), p.f. 105-108SC C H SI Teoria : 55.96 7.34 4.08 Verificado : 56.10 7.48 4.10 - 23 -

•c [ 4. 51 feoan-3”Gi^ c)

Maleato de 2, g-dl-matil-l-oiia-S-asasp Ãqueeeu-se a base cetal da fase (c) {14,4 g, 0,0634 mol) dissolvida era HC1 1,25M (100 ml) a 50c C durante 4 horas. Ãrre£eceu-se a reacção, alcalinizou-se com solução de Na^COg aquosa saturada e extraiu-se a base precipitada em clorofórmio. Secou-se a solução de clorofórmio e evaporou-se o solvente in vacuo para produzir a ceto-na como um óleo (13,35 g}.

Converteu-se uma amostra do óleo (4,46 g) no sal maleato em éter. Becristalizou-se o sal precipita do duas vezes a partir cio acetato de etilo para produzir o produto em epígrafe (3,11 g), p.f. 137,5-139QC.

CEE

Teoria : Verificado :

56.18 7.07 4.6C

56.23 7.14 4.7C ESBSSPLQ 7

Cloridrato de l-oxa-8-aaaspirQ [4.5] decar.-3-ons

Dissolveu-se 8-etoxi-earbonil-8-azaspi-ro[4.5]decan-3-ona (3,1 g, 0,0136 raoles) em SCI» concentrado (25 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 4 horas. Adicionou-se tolu eno e removeu-se a água por ma processo azeotrõpico. Evaporou--se o tolueno in vacuo e triturou-se o resíduo com éter e decan tou-se o éter. Repetiu-se este procedimento quatro vezes e for-mou-se um precipitado sólido. Lavou-se o sólido com éter e secou- se in vacuo para produzir o produto era epígrafe como o cloridrato (0,95 g)« C H H Cl Teoria s 49.09 7.42 7.09 17.94 Verificado : 49.43 7.34 6.91 17.06 EXEMPLO 8

Maleato de t-etil-G-iaetil-l-oxa-S-asaspiro [4,5] decan-3-ona a) 8-Etoxi-carbonil-2-etil-l-oxa-S-azaspiro[4.5]decan-3-ona - 24 -

Seguindo essenciaimente o raesiuo procedi mento como descrito ao Sxempla 5, fases a e b, e substituía do 3-pentin-2 -o 1 (IS, 9 g, 19,7 moles) por 3-butin-2-ol pre-parou-se o iutome&iârio 2-atii-eetona como um óleo (13,7g). b) S-Efcil-S-mofil-l-oxa-S-azaspiro [4.53 decan-3-ona

Bissolveu-se 2-etil-cetona bruta (18,7 g) da fase (a) em 350 ml de tolueno sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se etileno-glieol (35 ml) e ácido p-tolu eno-sulfônico (0,75 g) e aqueceu-se a reacçâo por refluxo. Utilisou-se um aparelho Dean & Stark para remover a água 3 horas depois arrefeceu-se a reacçâo com um banho de gelo e lavou-se a camada de tolueno com água fria. Extraiu-se em contra corrente a caraada aquosa com clorofórmio e secaram--se as camadas orgânicas combinadas e evaporaram-se para produzir o cetai bruto como um óleo (21,5 g). Dissolveu-se o cetal (21,5 g, 0,072 moles) era THF (220 ml) e adicionou-S€ gota a gota, a Vitride (0,216 moles) em TiíF (284 ml). Agitou-se a reacçâo durante a noite, arrefeceu-se e depois adi cionou-se água para decompor o complexo e excesso de Vitride. Separou-se a camada de TBF, secou-se e concentrou-se pa ra produzir o 8-metii-cetal bruto (20,8 g). Aqueceu-se uma porção de cetal (18,3 g, 0,073 moles) com 125 ml de KC1 1,25 H a 50SC durante 3 horas. Meutralizcu-se a solução arrefeci da com solução saturada de Ites^CQg. Extraiu-se a mistura aqug sa duas vezes com clorofórmio, secou-se a camada de clorofórmio e concentrou-se para produzir a cetona em epígrafe como um óleo (11,6 g). c) Maleato de 2-etil-8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.51decan-3-ona

Dissolveu-se a base cetona bruta (11,6 g) em acetato de etilo e adicionou-se uma solução saturada de ácido maleico (6,8 g) em acetato de etilo. Recristalizou -se o sal precipitado a partir do acetato de etilo para pro duzir o sal de maleato (8,3 g) p.f. 131-132,5CC. C H N Teoria : 57.50 7.40 4.47 Verificado : 57.49 7.63 4.49 25 -

EXEMPLO 9

Cloridrato de 2-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.53 decan-4-ona a) 4-Acetoxi-8-etoxi-carbonil-2-metil-l-oxa-8-azaspiro [4.53 -3--deceno

Combinou-se l-etoxi-carbonil-4-hidroxi--4-(3-acetoxi-l-butinil)piperidina (14,5 g, 0,051 moles), preparada a partir do produto do Exemplo 8a por acetilação com anidrido acético/piridina, com tolueno seco (150 ml) e perclorato de prata (0,6 g). Envolveu-se o vaso de reacção em chapa e aqueceu-se a mistura de reacção sob azoto a 80QC durante 19 horas. Adicionaram-se mais 0,2 g de perclorato de prata e continuou-se o.aquecimento durante outras 5 horas· Diluiu-se a solução arrefecida com cloridrato de meti-leno (150 ml) e lavou-se com 450 ml de hidróxido de amónio aquoso a 10%· Secou-se a camada orgânica e concentrou-se· Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente em gel de sílica com amónia e eluíu-se com 4ft hexano/êter. Iso lou-se o acetato de enol, 12,8 g. b) Cloridrato de 2-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5jdecan-4-ona

Aqueceu-se o acetato de enol (3,4 g, 0,012 moles) ia fase (a) com 15 ml de HC1 concentrado em 40 ml de tolueno sob refluxo, sob condições Dean e Stark. 3 ho ras depois adicionaram-se 10 ml de HC1 concentrado e continuou-se o aquecimento durante 2 horas. Evaporou-se o toluenc e queceu-se o resíduo por refluxo com HCL concentrado (15 ml) durante mais 3 horas e adicionou-se tolueno para remover a água. A evaporação do tolueno proporcionou um sólido que se triturou com éter para remover as impurezas· Dissolveram-se as porções insolúveis em isopropanol, trataram-se com carvão, filtraram-se e concentrou-se o filtrado para o secar. Agitou-se o resíduo sólido em éter e decantou-se o éter para libertar o cloridrato de cetona em epígrafe como um sólido. C H N Cl Teoria : 51.83 7.89 6.72 17.00 Verificado : 51.34 7.74 6.64 16.72 26 - EXEMPLO 10

Fumarato de 4-hidroxi-2,8-di-metil-l-oxa-azaspiro[4,5]decano a) 4-Et.oxi-“carbonil-2-metil-l~oxa-8-azaspiro [4«5 ] decan-4-ona

Dissolveu-se o acetato de enol (12,6 g, 0,044 mol) do Exemplo 9, fase (a) em THF, sob azoto e arrefeceu-se com um banho de gelo. Ãdicionou-se uma solução de hidróxido de lítio (1,0 g) em água. Adicionou-se água até se obter a solução. Depois de 3 horas a OQC, agueceu-se a reacção â temperatura ambiente e adicionaram-se mais 2 g de hidróxido de lítio. Separou-se a fase de THF e extraiu-se a fase aquosa adicional com THF. Secaram-se os extractos combinados e concentraram-se e purificou-se o resíduo por cro-matografia sobre gel de sílica e eluição com hexano/etanol (3s7) com amónia. A evaporação dos solventes proporcionou a cetona em epígrafe (8,2 g) que se utilizou directamente na fase seguinte. b) Fumarato de 4-hidroxi-2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.51decano

Seguindo essencialmente o mesmo procedil mento do Exemplo 5, fase (c), e substituindo 8-etoxi-carbo-nil-2-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-ona (8,2 g, 0,034 moles) por 8-etoxi-carbonil-2-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.53de can-3-ona proporcionou-se o correspondente 4-hidroxi-2,8-di--metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decano como um óleo (3,4 g) cqn verteu-se uma amostra do óleo (1 g) em sal fumarato por tra tamento com ácido fumárico em éter (124 ml). Purificou-se o precipitado sólido por trituração com acetato de etilo p.f. 161-168CC. EXEMPLO 11 2,8-Di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-4-ona

Seguindo essencialmente o mesmo procedi mento como descrito nos Exemplos 2 e 2A, e substituindo 4-hidro xi-2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decano (2,4 g, 0,013 moles) por 3-hidroxi-2,8-di-metil-oxa-8-azaspiro[4.5]decano proporcio-

nou-se o correspondente maleato de 2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspi-ro[4.5]decane-4-ona <0,9 g), pf. 128-130QC. C H B Teoria: 56.18 7.07 4.68 Verificado : 56.17 7.11 4.65 EXEMPLO 12

Maleato de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-ona-O-acetil--oxima

Aqueceram-se 8-metil-l-oxa-8-azaspiro-[4.5]decan-3-ona-oxima <1,6 g, 8,7 iomoles) e anidrido acético (50 ml) por refluxo sob azoto durante 2 i/2 horas. Evaporou-se o excesso de anidrido acético in vacuo e recuperou-se com hepta no. Dissolveu-se o xarope residual em cloroformio e lavcu-se com solução de carbonato de sódio aquoso. Secou-se a camadazde cloroformio e evaporou-se para produzir um resíduo que se dissolveu em acetato de etilo e adicionou-se ácido maleico (0,76 g). Piltrou-se o precipitado sólido e purificou-se por digestão com acetato de etilo quente para produzir o produto em epígrafe, p. f. 154-1580C (decomp.). C H N Teoria : 56.18 7.07 4.68 Verificado 56.17 7.11 4.65 EXEMPLO 13

Maleato de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4,53 decan-3-ona-0-acetil--oxima

Aqueceram-se 8-metil-l-oxa-8-azaspiro-[4.53decan-3-ona-oxima (1,6 g, 8,7 iranoles) e anidrido acético (50 ml) por refluxo sob azoto durante 2 i/2 horas. Evaporou-se o excesso de anidrido acético in vacuo e recuperou-se com hepta no. Dissolveu-se o xarope residual em clorofórmio e lavou-se com solução de carbonato de sódio aquoso. Secou-se a camada de • clorofórmio e evaporou-se para produzir um resíduo que se dissol m . veu em acetato de etilo e adicionou-se ácido maleico (0,76 g). - 28

Filtrou-se o precipitado sólido e purificou-se por digestão com acetato de etilo quente para produzir o produto em epígrafe, p. f. 154-158CC (decomp.)· C H E Teoria : 52.00 6.54 8.06 Verificado : 52.29 6.32 6.92 EXEMPLO 13

Maleato de 8-mefcil-l-oxa-8-azaspiro [4«5] decaii-3-ona-Q-propionil--oxima

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 12 e substituindo o anidrido propióni-co por anidrido acético e aquecendo a apenas 5G0C durante aproxi madamente 6 horas, proporcionou-se o produto era epígrafe, p.f. 132-137CC (decomp.). C H 1 53.36 6.83 7.78 53.33 6.83 7.66

Teoria : Verificado : EXEMPLO 14

Maleato de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.53decan-3-ona-Q-benzoil--oxima

Seguindo-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 12 e substituindo o anidrido ben-zóico por anidrido acético, e aquecendo apenas a 50QC durante 6 horas proporcionou-se o produto em epígrafe, p.f. 147-1500C. C H N 59.25 6.2 6.91 58.72 5.90 6.71

Teoria : Verificado s EXEMPLO 15

Aqueceu-se 2,3-di-metil-l-oxa-S-azaspi-ro[4.5]decan-3-ona-oxima (3 g, 0,015 mol) a 50SC com anidrido propiónico (60 ml) durante 3 horas. Evaporou-se o excesso de ani - 29 - drido in vacuo. Dissolveu-se o resíduo eia clorofórmio e lavou--se com carbonato de sódio aquoso saturado. Secou-se a camada de clorofórmio e evaporou-se para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia em Si05 e eluiu-se com 2-10% de MeOH com amónia/CHCl-j. Tratou-se o produto isolado com acido roa leíco em acetato de etilo quente e recolheu-se o sal do composto em epígrafe e lavou-se com éter p.f. 119-120QC. EXEMPLO 16

Fumarato de 2.8-di-metil-l-Qxa-8-azaspiro[4.5]decaR-3-ona-oxima

Seguindo essencialmente o mesmo procedi mento como descrito para o Exemplo 3 e substituindo 2,8-ui-me-til-l-oxa-8-azaspiro[4.5]deean-3-oua (1,4 g, 7,7 mmoles) por 8--uietil-l-oxa-8-azaspiro[4.5] decan-3-ona proporcionou-se a base livre como um óleo (2,1 g|. Dissolveu-se o óleo em acetato de etilo e diluiu-se com uma solução saturada de ácido fumárico em éter· Filtrou-se o precipitado sólido e secou-se para proporcio nar o produto em epígrafe (1 ,5 g) * c H N Teoria : 53.49 7.05 8.91 Verificado : 53.48 7.24 9.55 EXEMPLO 17

Maleato de 3-amino-8-metil-l-oxa-8-agaspiro[4.53decano

Dissolveu-se 8-etoxi-carbonil-l-oxa-S--azaspiroí4.5]decan-3~ona-oxima (15,2 g, 0,063 moles) em THF se co (400 ml) e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de Vitride (71 ml, 0,25 moles) em THF (400 ml) arrefecida com um banho de gelo. Depois da agitação da reacção durante toda a noite â temperatura ambiente, adicionou-se Vitride (35 ml) adicional em TfíF (200 ml) e continuou-se a agitação durante 24 horas. Realizou-se a decomposição do complexo e excesso de Vitride com adição sucessiva de ãgua, NaOH aquoso a 15% e água. Filtrou-se o THF e evaporou-se para produzir a amina bruta que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica e eluiu-se com - 30 2-20% de MeOH com amonia/CHCl^. Dissolveu-se a amina bruta em acetato de etilo e ácido maleico. Recristalizou-se o sal precipitado a partir de isopropanol/acetat© de etilo para produzir o composto em epígrafe. C H K Teoria ϊ 50.87 6.28 6.98 Verificado : 50.53 6.30 6.62 EXEMPLO 18 3-Amino-2,S-di-metil-l-oxa-O-azaspiro[4.5]decano a) 8-etoxi-carbonil-2-metil-l-oxa-8-azaspirô[4.53 decan-3-ona--oxima

Dissolveu-se 8-etoxi-carbonil-2-metil-l--oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-ona (20 g, 0,083 moles) em eta-nol absoluto (1 1) e combinou-se com tri-etil-amina (11,5 ml) e cloridrato de hidroxil-amina (5,7 ç)· Agitou-se a mis tura â temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o etanol in vacuo e agitou-se o resíduo com êter. Filtraram--se os sólidos insolúveis e evaporou-se o éter filtrado. Purificou-se a oxima residual por cromatografia sobre gel de silíca e eluiu-se com 2-10% de MeOH com antônia/CHCl,. A eva poração dos solventes proporcionou a oxima, 11,5 g. b) Maleato de 3-amino-2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4,53 decano

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 8-etoxi-carbonil-2-metil-l-oxa-8~azaspiro [4.5] deean-3--ona-oxima (9,2 g, 0,036 moles) da fase (a) em THF seco (180 ml) a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (5,5 g, 0,098 mol) e cloreto de alumínio (0,55 g, 4 mmol) era THF seco (360 ml). Agitou-se a reacção durante a noite â temperatura ambiente. Arrefeceu-se a reacção e decompôs-se por adição sucessiva de água (5,5 ml), NaOK aquoso a 15% (5,5 ml) e água (16,5 ml)· Filtraram-se os sólidos e concentrou-se o filtrado de THF in vacuo. Dissolveu-se o óleo residual em clorofórmio, secou-se e evaporou-se. Purificou-se a amina bruta por cromatografia em gel de silíca e eluição com 10--40% de MeOH com amônia/CHCl^ - Dissolveu-se uma amostra de - 31 -

1 g de amina em acetato de etilo quente e tratou-se com ãci do maleíco (Xr3 g). Dissolveu-se o precipitado gomoso em isopropanol quente e adicionou-se acetato de etilo até come çar a precipitação· 16 horas depois isolou-se o precipitado sólido por filtração e secou-se para produzir o produto em epígrafe (1,15 g), p.f. 115-12QQC (decomp.). C li 3 Teoria s 51.12 6.84 6.62 Verificado s 51.26 6.61 6.52 EXEMPLO 19 2-£2,8-di-metil-l-ora-8-asaspiro[4.5]decan-3-ilidine]-acetato--maleato de metilo

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de fosfono-acetato de tri-metilo (7,4 g, 0,041 moles) em 1,2-di* -metoxi-etano (30 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (2 g, 0,049 moles) em DME (60 ml)· 1 hora depois, adicionou-se, gota a gota, 0 2,8-di-aatil-l-ox&-8-&zaspir©[4.53deGan-3-ona (6 g, 0,0327 moles) em ΏΜΕ (30 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a reacção durante 3 horas. Verteu-se a mistura de reacção em (3x)· Seca-

Na2C03 aquoso saturado e extraiu-se coa clorofórmio ram-se os extraetes combinados e evaporou-se o solvente para prc duzir um óleo que se crom&tegrafou em gel de silíca e se eluiu com CHClg/EtOAc/KeOIí (2/2/1) com amónia. Converteu-se a fracção maior (1,89 g) cio sal maleato em éter, o precipitado sólido re-cristalizou-se a partir do acetato de etilo para produzir 1,59 g de um isõmerc único, p.f. e 134-135,5SC H 3 Teoria : 57.45 7.09 3.97 Verificado : 57.26 7.09 3.90

Converteu-se uma fracção menor (1,05 g) do maleato em éster e recristalisou-se a partir do acetato de etilo para produzir um segundo itemorc (0,46 g) p.f. 142-1450C. • Verificado C H SS 57.05 7.36 3.84 - 32 -

EXEMPLO 20 2-[S-metil-l-oxa-S-asaspiro [4.5] decaii.i-3-ilidine] -acetato-roalea-to de metilo

Seguindo essencialmente o mesmo procedi mento como descrito no Exemplo 19 e substituindo 8-metil-l-oxa--8-azaspiro[4.5] decaii-S-one. (0,43 g, 2,5 mmoles) por 2,8-di-me til-l-oxa-8-azaspiro[4.53 decan-3-ona proporcionou-se o produto em epígrafe (0,2 g), p.£. 158-159,5.

C Η H

Teoria : 56.30 6.79 4.10 Verificado : 55.97 6.73 4.03 EXEMPLO 21 2 y 8-Di-metil-l-oxa-S-azaspiro[4.5]decan~3-carboxilato-maleato de metilo a) 2,8-Di-metil-3-(1,3-âitian-2-ilidenei-l-oxa-8-azaspiro £4.53· decano

Adicionaram-se a uma solução de 2-(tri--metil-silil)-1,3-diciano (8,4 g, 0,0436 moles) em THE (70 ml) arrefecida α 0QC, 17,4 ml de uma solução 2.5M de n-bu-til-lític em hexano, gota a gota, e agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,8-di-metil-l~o::a-8-asaspiro[4.5]decan-3-ona (4 g, 0,0213 moles) em TEF (20 ml) e agitou-se a reacção durante 2,5 horas â temperatura ambiente. Adicionou-se agua e depois decantou-se o líquido sobrenadaste límpido. A evaporação da camada do solvente proporcionou o produto ditiano (3,79 g)· Converteu-se uma porção do produto (10,3 g) no sal maleato em éter e recristalisou-se a partir do acetato de etilo, p. £. 128,5-12S,56C. C H N S 53.84 6.78 3.49 15.97 53.86 6.71 3.48 16.19 ί-8-azaspiro [4.53 decane-3-carboxilato de b)

Teoria : Verificado 2,8-Di-meti metilo

Aqueceu-se por refluxo durante 2 horas - 33 -

uma suspensão de 2 , S-cli-Eetil-3- (1,3-ditian-2-ilideno) -1--oxa~8-azaspiro[4.5]decano (2,84 g, 9,95 mmoles), H Cl„ y * (10,8 g, 0,04 moles) e ácido perclórico (00%, 5,2 ml) em MeOH/85 ml, arrefeceu-se e decompôs-se com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada. Filtraram-se os sólidos e extraiu-se o filtrado com cloreto de metileno. Seca-raiu-se e evaporaram-se os extractos orgânicos. Cromatogra-fou-se o resíduo obtido sobre gel de sílica e eluiu-se com 10-25% de J-IeOH com amónia/CI^C^ í?ara produzir o éster em epígrafe como im óleo (1,39 g). Cosverfceu-se mia amostra de 1 g de 6leo no sal maleato em éter. Cristalizou-se o sal bruto a partir do cloreto de matileno/eter para produzir o sal maleato do produto em epígrafe (0,48 g), p.f. 105-107CC. e η M Teoria : 55.97 7.34 4.08 Verificado : 55.86 7.23 4.04 EXEmBLO 22

Maleato de 2,8-di-metii-3- (3-ireti.1-1,2,4-o:gadiazol-5-il) -1-oxa--8-azaspiro[4.53decano

Fez-se o refluxo durante uma hora duma mistura de. hidreto de sódio (0,176 g, 0.0044 moles) e N-hi&roxaL -aeetamidina (0,36 g, 0,0048 moles) em THF (100 ml). Arrefeceu--se a reacção, adicionaram-se 2 g de crivos moleculares (Tipo 3A) seguidos de. 2,8-di-metil-l-oxa-S-azaspiro [4.5] decano-3-car-boxilato de metilo (0,5 g, 0,0022 moles) eir» THF (10 ml). Aque-ceu-se a reacção por refluxo durante 3 horas e manteve-se â tem peratura ambiente durante a noite. Adicionou-se água seguida de ^£€0^ aquoso saturado e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se o solvente e evaporou-se para produzir um óleo que se cromatografou sobre gel de silíca e eluiu-se com 10% de MeOH com amónia CHCl^ para produzir um óleo (0,4 g). Tratou-se o ólec com ácido maleico em éter e recristalisou-se o precipitado sõli do a partir de acetato de etilo/êter para produzir o produto em • epígrafe (0,3 g), p.f. 106-lô8fiC. - 34 -

Teoria í Verificado : C Η ΪΪ 55,58 6,86 11.44 55.65 7.13 11.35 EXEMPLO 23 ffumarato de 3-acetamido-2 ,8-di-metil-l~oxa-8-azaspiro[4.53 decano

Aqueceu-se 3-amino-2,8-di-metil-l-oxa--8-azaspiro[4.53decano (1 g, 5,4 mmoles) com anidrido acético (5 ml) sob i?2 a 50QC durante 3 horas. Destilou-se o excesso de anidrido acético in vácuo e dissolveu-se o resíduo em CHCl^* La vou-se a camada de clorofórmio coro ffa^CO^ aquoso, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto bruto por eromatografia sobre gel de sílica e eluiu-se com 2-20% de MeOE com amônia/CHCl^ para produzir um óleo (0,75 g). Tratou-se o óleo com ácido fuma rico em éter para produzir o produto em epígrafe p.f. 143-147QC. C Ά H Teoria : 56.87 8.38 9.83 Verificado s 55.53 8.06 8.39 EXEMPLO 24

Malsato de 2,8-di-iaetil-3-(di-roetil-amino)-l-oxa-8-azasi?lro[4.5j decano a) 8- (Etoxi-carbonil) -2-metil-3- (di-mefcil-amino) -l-oxa-8-azaspi. rol4.53decano

Combiaou-se 8-(etoxi-carbonil)-2-metil- -l-oxa-8-azaspiroí4.51decan-3~ona (12 g, 0,05 moles) com ciano-boro-hidreto de sódio (3 g, 0,05 moles) em etanol absoluto (150 ml) nua recipiente de aço. Adicionou-se di-me-til-amina (32 ml, 0,45 moles), depois adicionou-se uma solu ção de liCl/EtOH saturada até se atingir o pH7. Vedou-se o recipiente e aqueceu-se a 60SC durante a noite. Adicionaram -se roais 20 ml de di-meiil-sroina e aqueceu-se a reacçáo a G0SC durante 8 horas. Depois de arrefecida à temperatura am biente e de permanecer durante a noite acidificou-se a solu - 35 -

ção a pH2 com HC1 concentrado. Concentrou-se a solução in vacuo e dissolveu-se o resíduo em água. Alcalinizou-se a so lução a pHIO com grânulos de KQH e depois extraiu-se a base precipitada em clorofórmio. Secou-se e concentrou-se a solu ção de clorofórmio. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia em gel de sílica e eluiu-se com 2-5% de MeOH com amónio /CHCl^ para produzir a amina-carbamato em epígrafe, b) Maleato de 2,8-di-metil-3-(di-metil-amino)-l-oxa-8-azaspiro [4,51decano

Adicionou-se, gota a gota, 8-etoxi-car- bonil-2-metil-3-(di-metil-amino)-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decano (11,9 g, 0,044 moles) dissolvida em THF (135 ml) a uma solução de Vitride (172 ml, 0,125 moles) . Agitou-se a reac-ção durante 4 horas â temperatura ambiente e depois por refluxo durante 30 minutos. Depois de arrefecida com um banho de gelo, extinguiu-se a reacção por adição de água. Decantou-se a solução de THF sobrenadante, secou-se e concentrou -se. Purificou-se o resíduo do produto bruto por filtração através de um leito de gel de sílica e eluiu-se com MeOH com amónia/CHCl^· Evaporou-se o filtrado para produzir a amina em epígrafe como um óleo amarelo (5,7 g) · Converteu--se o óleo no sal maleato por tratamento com ácido maleico e acetato de etilo. Cristalizou-se o sal oleoso obtido a partir de isopropanol/acetato de etilo para produzir o sal maleato (5,7 g) p.f. 127-1308C.

Teoria s Verificado C Η N 54.05 7.26 6.30 53.92 7.47 6.28 EXEMPLO 25

Acido etil-éster-(2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.53decan-3-il)-carbamico

Adicionou-se cloro-formiato de etilo a 3-amino-2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decano (1 g, 5,4 mmo-les) em THF (20 ml) · Adicionaram-se mais 20 ml de THF e agitou--se a reacção durante 2 horas â temperatura ambiente. Misturou- - 36

-se a solução de THF com uma solução de carbonato de sódio satu rada e separou-se a camada de THF, secou-se e evaporou-se para produzir um produto que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica e eluigão com 5-10% de MeOH com amónia/CHCl^. Con verteu-se a fracção principal do sal do ácido fumãrico em éter mas não se pode obter um sólido. Neutralizou-se o sal com alcali aquoso e extraiu-se a base em cloreto de metileno. A concentração do cloreto de metileno proporcionou o composto carbamato em epígrafe como um óleo. EXEMPLO 26 N-Acetil-2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.51áecan-3-ona-hidrazona

Combinou-se 2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspi ro[4.5]decan-3-ona {1,0 g, 5,5 mmoles) com hidrazida acética (0,5 g, 6,7 mmoles) em etanol absoluto (50 ml). Adicionou-se HCL etanõlico a pH5 e depois agitou-se a reacção â temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o etanol in vacuo e dissolveu-se o resíduo em CHC13. Lavou-se a solução de clorofórmio com Na2C03 saturada. Evaporou-se a camada de CHC13 até secagem. Purificou-se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica e eluição com 2-20% de MeOH com amonia/CHCl3 para produzir 0,86 g de um sólido amarelo. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo quente e adicionou-se ácido maleíco (0,42 g). Filtrou--se o precipitado sólido para produzir o composto em epígrafe (0,98 g), p.f. 164-1670C. C H N Teoria $ 54.08 7.04 11.64 Verificado : 53.86 7.03 11.60 EXEMPLO 27

Maleato de 2,8-di-metil-l-oxa-8-azaspiro [4.51 clecan-3-ona-semi--carbazona

Dissolveram-se 2,8-di-metil-l-oxa-8--azaspiro[4.5]decan-3-ona (1,0 g, 5,5 mmoles) e cloridrato de semi-carbazida (1 g) em EtOH absoluto (50 ml). Agitou-se a reac - 37 -

ção â temperatura ambiente durante a noite* Concentrou-se a re-acção in vacuo e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e lavou--se com Na2COg saturada* Secou-se e concentrou-se a camada de clorofórmio para produzir o produto bruto que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica e eluição com 2-10% de MeOH com amónia/CHCl^· Converteu-se o sólido obtido (1,4 g) no sal maleato em acetato de etilo quente. Digeriu-se o sólido resultante com acetato de etilo e secou-se para produzir o produto em epígrafe, p.f. 204-2060C.

Teoria : Verificado s C Η N 50*56 6.79 15*72 50*62 6.73 15.41 - 38 -

Claims (1)

1. - 13 - Processo para a preparação de um composs to da formula I

   X í

   (CH2Ín >cVm £4 em que 1 R representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cj), R2 representa hidrogénio, alquilo (C-j-Cg), alquenilo (C3-Cg) ou alquinilo (Cg-Cg), nem são números inteiros entre 1 e 3, na condição de n+m ser igual a 4, 3 4 e um de X e Y representa CH, e o outro representa CKR , C=CHR 5 A ou C=NR , nos quais R3 representa NR1 2R3, MR4R5, C02R6, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5- -ilo ou 3-amino-l,2,4-oxadiasol~5-ilo/ 4 11 R representa alcanoilo (G,-e,) ou COOR , - 39 - 1 12 A 0 2 R representa OR , alcanoiloxi (C^-C^), benzoiloxi, alcanoil 3 (Ci-Cgí-amino ou (amino-carbonil)amino, 4 R2 representa alcanoil (C--Ce) ou alcoxi (C,-C^)carbonilo, e 5 R,R,R,R , R e R representam hidrogénio ou alqui 6 (ci“Cg), ou um seu sal ou solvato, earacterizado por a) se preparar um composto de fórmula i na qual X ou Y represen ta CHR3 em que R3 é NR2R3, 3 9 fazendo reagir um composto correspondente no qual R é HHR com um anidrido de ãcido alcanóico (q-Cg), halogeneto de alcanoilo (C^-Cg) ou um éster de halofornato (C^-Cg), ou

   b) preparar-se um composto âe formula I na qual X ou Y representa CHR3 na qual R3 é COOR10, oxidando o composto correspondente no qual X ou Y representa CH-CHO, ou c) preparar-se um composto cie formula I na qual X ou Y represen ta CHR3 na qual R3 ê NR8R9, fazendo reagir um composto correspondente no qual X ou Y re 1 “ presenta carbonilo e R ê um grupo protector com um compos- to de fórmula HHR R ou H2NOH na presença de um agente redu tor, ou d) preparar-se um composto de fórmula I na qual X ou Y repre- 3 3 - senta CHR na qual R e um grupo l,2,4-oxadiazol-5-ilo subs I tituído por metilo ou amino fazendo-se reagir um composto correspondente no qual R é COOR1® com uma amidina da fórmula K-OH 13 i K -ONH 13 na qual R representa metilo ou amino, ou e) preparar-se um composto de fórmula I na qual X ou Y representa C=CHR4 fazendo-se reagir o composto correspondente no qual X ou Y representa carbonilo, com um reagente de Wittig da fórmula 4 R -CH2P na qual P representa um radical fosfõnio adequado, ou f) preparar-se um composto de fórmula 1 na qual X ou Y represen 5 5 „ - ta C=NR na qual R e alcanoiloxi (C^-Cg) ou benzoiloxi, fa-zendo-se reagir o composto correspondente no qual R3 ê OH com um anidrido ácido adegado ou halogeneto de acilo, ou g) preparar-se um composto de fórmula 1 na qual X ou Y repre- 5 c IO senta C=NR no qual R e OR , alcanoil (C^-Cg) amino ou (amino-carbonil) amino, fazendose reagir o composto correspondente no qual X ou Y representa carbonilo com nucleofilo de azoto da fórmula H„N--0Ra* ou H2N-CONHNH2 ou H2N-NHCORx^ na qual R ê alquilo (Cx-C5), ou [ h) remover-se um grupo protector de um composto da fórmula I na 1 qual um ou mais dos grupos amino ou ácido carboxxlico está 40 protegido, ou i) preparar-se um sal farmaceuticamente aceitável de um compos to de fórmula 2, tratando um composto de fórmula I com um ácido adequado ou preparando-se uma base livre de um compos to de fórmula X, tratando o sal de adição de ácido com uma base mais forte. - 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y representar CH~. - 33 - Processo de acordo com a reivindicação 2 1, caracterizado por R representar o grupo metilo· - 4§ - Processe de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R·*· representar o grupo metilo. - 53 - Processo de acordo com a reivindicação 2 1, caracterizado por R representar metilo, nem representam ambos 2, e Y representa Ct^. - 63 - - 41 -

   — gjj} — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de formula 1 ser oxima de 8-*metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-ona, éter metíli-co de oxima de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-ona, O-acetiloxima de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.53decan-3-ona, O-propioniloxima de 8-Kietil-l-oxa-8-azaspiro [4.5]decan-3-ona, O-benzoiloxima de 8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.53decan-3-ona, O-propioniloxima de 2,8-dimetil-l-oxa-8-azaspiro£4,5]decan-3--ona, oxima de 2,8-diiuetil-l-oxa-8-a.zaspiro [4.53 decan-3-ona, 3-amino-8-metil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decano, 2-[2,8-dimetil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-3-ilidino]acetato de metilo, 2- £8-dimetil-l-oxa-8-azaspiro£4.5]decan-3-ilidino]acetato de me tilo, 2.8- dimetil-l-oxa-8-azasp.iro [4.5] decano-3-carfcoxilato de metilo, 2.8- dimetil-3- (3-metil-l, 2,4-osad.iazol-5-il) -l-oxa-8-azaspiro-[4.5]decano, 3- acetamido-2,8-dimetil-l-oxa-8-azaspiro £4.5]-decano, 2.8- dimetil-3-(dimetilamino)-l-oxa-8-azaspiro[4.5]-decano, ester etílico de acido (2,8-dimetil-l-oxa-8-azaspiro[4.5]decan--3-il carbâmicc, hidrazona de N-acetil-2,8-dimet.il-l-oxa-8-azaspiro 14.5] desan-3--ona, semi-carbazona de 2,8-dimetil-l-oxa-8*-azaspiro[4.5]deean-3-ona, ou um seu sal cu solvato. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 21 de Junho de 1989, sob o número de série 07/369,324. - 42 Lisboa, 21 de Junho de 1990.

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