PT930849E - Aparelho de estimulação transcraniana do cérebro - Google Patents

Description

ΡΕ0930849 1 DESCRIÇÃO "APARELHO DE ESTIMULAÇÃO TRANSCRANIANA DO CÉREBRO" A presente invenção refere-se a um aparelho para a estimulação magnética transcraniana do cérebro. A invenção refere-se também a métodos de localização e de caracterização do arresto da fala, e de tratamento de depressões utilizando a estimulação magnética transcraniana. A estimulação magnética dos neurónios tem sido extensivamente investigada ao longo da última década. Quase todo o trabalho relacionado com a estimulação magnética tem sido realizada in vivo. 0 grosso do trabalho em estimulação magnética tem sido realizado na área da estimulação do cérebro. 0 Cohen tem dado um contributo bastante extensivo nesta área de investigação (ver por exemplo, o artigo "The Effects of Transcranial Magnetic Stimulation on Median Nerve Somatosensory Evoked Potentials", de T. Kujirai, M. Sato, J. Rothwell e L. G. Cohen, na publicação Jornal of Clinicai Neurophysiology and Electro Encephalography, Vol. 89, n°. 4, 1993, páginas 227 - 234). Este trabalho tem sido acompanhado por vários outros esforços de investigação, incluído o trabalho de Davey et al, e o de Epstein (Ver o 2 PE0930849 artigo "An Alloy-Core Electromagnet for Transcranial Brain Stimulation" de K. R. Davey, C. H. Cheng, C. M. Epstein, na publicação of Clinicai Neurophysiology, Vol. 6, n°. 4, 1989; e o artigo "Localizing the Site of Magnetic Brain Stimulation in Humans" de Charles Epstein, Daniel Schwartzberg, Kent Davey e David Sudderth, na publicação Neurology, Volume 40, de Abril de 1990, páginas 666-670) .

Em geral, a investigação relacionada com a estimulação magnética tem utilizado bobinas com entreferro nos seus estimuladores. Estas bobinas têm este nome devido ao facto de elas não terem um núcleo magnético. Um conhecido fabricante de tais bobinas é a empresa Cadwell, que produz uma variedade de diferentes modelos. Um dos objectivos da presente invenção é o de fornecer dispositivos de estimulação magnética para utilização numa variedade de aplicações, que são melhorias face aos dispositivos anteriormente utilizados na técnica. No nosso anterior pedido de patente pendente que tem o número de série U.S. 08/345572, registado em 28 de Novembro de 1994, que é progenitor do presente pedido), foi revelada uma variedade de tais dispositivos para utilização na estimulação dos nervos periféricos. Consequentemente, um objectivo da presente invenção é o de apresentar outros dispositivos para utilização na estimulação do sistema nervoso central em geral, e na estimulação transcraniana do cérebro em particular. A estimulação magnética transcraniana é conhecida 3 PE0930849 por alterar de um modo não invasivo a função do córtex do cérebro. (Ver, por exemplo, o artigo "Transcranial magnetic stimulation: A neuropsychiatric tool for the 21st century", de George MS, Wasserman EM, Post RM, na publicação J. Neuropsychiatry, em 1996; 8; 373-382).

Os campos magnéticos utilizados são geralmente gerados por correntes grandes e de alteração rápida que passam através de uma bobina de fio eléctrico no pericrânio. Dois estudos recentes sugerem que a estimulação magnética transcraniana a altas-frequências (rTMS) (do (inglês rTMS - "rate transcranial magnetic stimulation") pode ser utilizada para explorar a neuroanatomia funcional das emoções: os voluntários saudáveis que receberam uma estimulação pré-frontal esquerda relataram um aumento de tristeza, avaliada pelo próprio, enquanto que, em contraposição, uma estimulação pré-frontal direita provocou um aumento de alegria. (Ver o artigo "Lateralized effect of rapid rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal córtex on mood", de Pascual-Leone A, Catala MD, Pascual AP, na publicação Neurology, em 1996; 46: 499-502; e o artigo "Changes in mood and hormone leveis after rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal córtex", de George MS, Wasserman EM, Williams W, et al, na publicação J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci, em 1996; 8: 172-180).

Outros relatórios têm começado a delinear a utilização terapêutica da rTMS no tratamento de depressões. 4 ΡΕ0930849

Os estudos mais antigos utilizaram bobinas não focais redondas centradas no vórtice craniano, com frequências de estimulação bastante abaixo de 1 Hertz (Hz). Os resultados foram promissores mas nem sempre foram estatisticamente significativos. (Ver o artigo "Application of transcranial magnetic stimulation in treatment of drug-resistant major depression: a report of two cases", de Hoflich G, Kasper S, Hufnagel A, et al, na publicação Human Psychopharmacology, em 1993; 8:361-365; e o artigo "Transcranial magnetic stimulation in depression and schizophrenia", de Grisaru N, Yarovslavsky U, Abarbanel J, et al, na publicação Eur. Neuropsychopharmacol, em 1994; 4:287-288; e no artigo "Transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of major depression", de Kilbinger HM, Hoftlich G, Hufnagel A, et al, na publicação Human Psychopharmacology, em 1995; 10:305-310).

Subsequentemente, o George et al, descreveu a melhoria admirável nalguns doentes depressivos resultante do tratamento com a rTMS sobre o córtex pré-frontal esquerdo. (Ver o artigo "Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) improves mood in depression", de George MS, Wasserman EM, Williams WA, et al, na publicação NeuroReport, em 1995; 6:1853-1856; e o artigo "Daily left prefrontal rTMS improves mood in outpatient depression: a double blind placebo-controlled crossover trail", de George MS, Wasserman EM, Williams WE, Kimbrell TA, Little JT, Hallett M, Post RM, na publicação AM. J. Psychaitry, em 1997 (a ser editada). 5 PE0930849 O maior de tais estudos realizados até à data foi relatado por Pascual-Leone et al, que utilizou uma concepção de uma recombinação cruzada controlada com um placebo com dupla ocultação com a duração de cinco meses e cinco condições diferentes de tratamento. (Ver o artigo "Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal córtex in a drug-resistant depression", de Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardo F, Catala MD, na publicação The Lancet, em 1996; 348: 233-237) . A rTMS pré-frontal esquerda foi singularmente eficaz em 11 de 17 jovens (com idades inferiores a 60 anos) que eram doentes com depressão psicótica e com resistência à medicação.

Consequentemente, e de um modo complementar ao trabalho que tem sido realizado até agora neste campo, é também um objectivo da presente invenção fornecer um aparelho melhorado para a estimulação magnética transcraniana, e para o tratamento de depressões utilizando tais estimulações, conforme mais adiante descrito em mais pormenor.

Em relação aos métodos anteriormente utilizados para a localização do arresto da fala, a localização activa da função de linguagem tem sido possível, tradicionalmente, apenas com procedimentos invasivos. O hemisfério dominante pode ser determinado utilizando o teste amobarbital 6 PE0930849 intracarótida ou de Wanda. As áreas corticais que são críticas à linguagem podem ser mapeadas utilizando a electrocorticografia na sala de operações, (Ver por exemplo, o documento de Penfield, de 1950, abaixo referenciado) ou fora da sala de operações através de matrizes de eléctrodos implantadas no espaço subdural. (Ver por exemplo, o documento de Lesser, de 1987, abaixo referenciado). O teste de Wada e a electrocorticografia têm contribuído significativamente para o nosso conhecimento actual de organização da linguagem. Todavia, devido à sua complexidade e potencial morbidez, estas técnicas estão confinadas quase exclusivamente à utilização em doentes que forem submetidos a cirurgias para o tratamento da epilepsia intratável.

Na última década, a tomografia por emissão de positrões e as imagens por ressonância magnética funcional têm apresentado resultados promissores para a localização de linguagem. Todavia, estas tecnologias de imagens mais recentes exigem um equipamento bastante complexo e caro, e têm outras limitações na forma de uma fraca resolução temporal ou um ambiente de teste restritivo. A correlação entre o grau de alteração metabólica nas diferentes áreas do cérebro e a sua importância para uma dada tarefa cognitiva permanece desconhecida. (Ver por exemplo, o documento de Ojemann, abaixo referenciado).

Pelo menos quatro grupos têm relatado o arresto da fala lateralizado utilizando a estimulação magnética 7 PE0930849 transcraniana do cérebro com uma frequência rápida (rTMS) em doentes epilépticos. (Ver por exemplo, os documentos de Pascual-Leone, de 1991, de Michelucci, de 1994, de Jennum, de 1994, e de Epstein de 1996, abaixo referenciados). Os resultados mostraram uma elevada correlação com o teste de Wada, mas a sensibilidade nas duas maiores séries foi apenas de 50-67% (Ver por exemplo, os documentos de Jennum, de 1994, e de Michelucci, de 1994, abaixo referenciados). A maioria destes estudos utilizaram grandes bobinas magnéticas circulares, a par de parâmetros de estimulação que podem comportar um risco de indução de crises de epilepsia. (Ver por exemplo, o documento de Pascual-Leone, de 1993, abaixo referenciado). Consequentemente, as técnicas iniciais da rTMS não estavam optimizadas para a localização detalhada, nem para os estudos envolvendo sujeitos normais.

Consequentemente, para além do trabalho que foi anteriormente realizado, é também um objectivo da presente invenção fornecer um aparelho e métodos para a localização e caracterização da função do cérebro. Conforme mais adiante descrito, foram recentemente descritas modificações à rTMS que produzem o arresto da fala lateralizado com uma diminuição do desconforto, uma frequência de repetição tão baixa quanto os 4 Hz, e uma combinação de parâmetros de estimulação que cumprem as recentes recomendações de segurança nas utilização da rTMS (Ver também, o artigo "Optimum stimulus parameters for lateralized suppression of speech with magnetic brain stimulation", de Epstein CM, Lah ΡΕ0930849 JJ, Meador K, Weissman JD, Gaitain LE, Dihenia B, na publicação Neurology, 47: 1590-1593, de Dezembro de 1996). A técnica é útil para o estudo pormenorizado do arresto magnético da fala em indivíduos normais. O documento WO 96/16692 revela um estimulador magnético destinado principalmente ao tratamento de incontinência e para ajudar na perda de peso. O documento revela a utilização de um núcleo principalmente em forma de c. O documento DE 3930930 refere-se também a um estimulador magnético que tem um núcleo em forma de ferradura de cavalo e tem ainda uma bobina de controlo colocada entre as extremidades do referido núcleo. O documento GB 2271931 revela um estimulador magnético que compreende três bobinas coaxiais que estão afastadas entre si ao longo de um eixo comum para formarem uma forma de copo. O documento US 4994015 refere-se também a uma bobina de estimulador magnético que tem um núcleo de ar. Os enrolamentos da bobina podem ser espalhados a fim de aumentar a intensidade do campo magnético.

Um objectivo da presente invenção é o de fornecer um aparelho melhorado para a estimulação magnética transcraniana do cérebro do cérebro. 9 ΡΕ0930849

Num primeiro aspecto, a presente invenção fornece um estimulador magnético transcraniano para os nervos para estimular os nervos transcranianos de um sujeito, compreendendo: um núcleo magnético e enrolamentos de fio eléctrico em torno de, pelo menos, uma parte do referido núcleo magnético, o referido núcleo magnético compreendendo um material magnético altamente saturável de, pelo menos, 0,5 Tesla e o referido núcleo magnético tendo aproximadamente a forma de uma parte hemisférica e tendo uma superfície activa substancialmente côncava que se adapta, pelo menos, aproximadamente, à forma da cabeça do sujeito, e conforme está definido em mais pormenor na reivindicação 1.

Conforme está mais adiante descrito em mais pormenor, um aparelho é descrito para a utilização na estimulação transcraniana do cérebro. O aparelho é concebido para produzir um campo magnético focalizado que pode ser direccionado para locais de interesse ou de importância no cérebro. O dispositivo é constituído por, pelo menos, um, mas de um modo preferido, por quatro núcleos magnéticos. Os núcleos são, de um modo preferido, fabricados com um material ferromagnético, de um modo mais preferido, com permendur de vanádio. Pelo menos, um ou mesmo todos os referidos núcleos podem ter um diâmetro exterior entre aproximadamente 5 e 18 cm (2 e 7 polegadas), e um diâmetro interior entre aproximadamente 0,5 e 3,8 cm (0,2 e 1,5 polegadas). O material dos núcleos tem uma saturação magnética de, pelo menos, 0,5 Tesla e, de um modo 10 ΡΕ0930849 preferido, de, pelo menos, 1,5 Tesla, ou mesmo de 2.0 Tesla ou mais. Na forma de realização preferida, a construção do núcleo adapta-se à forma da cabeça de modo a melhorar a sua eficácia. Uma abertura de visualização e de localização é incluída para ajudar na colocação precisa do núcleo na cabeça, e para ajudar na marcação exacta da posição do estimulador. O referido núcleo magnético tem uma forma que se adapta aproximadamente a uma parte da superfície da cabeça de uma pessoa. O referido estimulador magnético pode ser dotado com uma abertura que atravessa o referido estimulador.

De um modo preferido, pelo menos, um ou mesmo todos os referidos núcleos adjacentes abrangem um ângulo de aproximadamente 180-270 graus, de um modo mais preferido, de aproximadamente 190-230 graus, de um modo ainda mais preferido, de aproximadamente 205-215 graus ou de cerca de 208 graus. O estimulador magnético transcraniano dos nervos pode ainda compreender uma fonte de energia para a alimentação do referido estimulador.

Pelo menos, um ou mesmo todos os referidos núcleos podem compreender o permendur de vanádio. Pelo menos, um ou mesmo todos os referidos núcleos podem 11 PE0930849 compreender 3% de aço com orientação granular.

Um dos referidos canais pode compreender uma liga de 50% de níquel. O referido núcleo compreende, de um modo preferido, uma secção semicircular que tem ainda duas secções triangulares a ela fixada, de um modo preferido, a referida secção semicircular e as referidas duas secções triangulares são formadas de uma maneira integrada constituindo uma única peça. O referido núcleo pode ser constituído por, pelo menos, dois materiais magnéticos distintos.

De um modo preferido, um dos referidos materiais é uma liga de 50% de níquel, de um modo mais preferido, os referidos materiais compreendem o permendur de vanádio e uma liga de 50% de níquel.

Utilizando o aparelho descrito, é fornecida uma técnica optimizada para a estimulação magnética transcraniana do cérebro que tem uma variedade de aplicações úteis. Por exemplo, o actual aparelho pode ser utilizado na estimulação do cérebro num protocolo terapêutico no tratamento de depressões. Para além disto, o aparelho pode ser utilizado para a localização e caracterização da função do cérebro. Por exemplo, pode ser estudada a localização anatómica detalhada do arresto da 12 PE0930849 fala e os efeitos sobre outras funções da linguagem. Consequentemente, a invenção fornece dispositivos para a estimulação e o tratamento não invasivo do cérebro, e para o estudo e a caracterização da função do cérebro, os quais são melhorias face aos procedimentos da técnica anterior.

Na utilização do aparelho em quatro voluntários dextros normais para, por exemplo, estudar o arresto da fala, foi determinado que todos eles eram dominantes para o arresto da fala magnético sobre o hemisfério esquerdo. Enquanto os sujeitos contavam em voz alta, os pontos do arresto da fala foram mapeados numa matriz com a dimensão de um centímetro colocada sobre a região frontal esquerda. Os sinais de potência da acção motora composta vindos dos músculos no lado direito da face e na mão direita foram mapeados na referida matriz. Os sujeitos foram então testados quanto à leitura, escrita, compreensão, repetição, afirmação verbal, ao canto espontâneo e no exercício oral durante a estimulação magnética. Finalmente, foram identificadas num MRI de três dimensões as posições médias do arresto da fala e da activação muscular.

Todos os sujeitos analisados utilizando a presente técnica tinha um arresto lateralizado completo da contagem e da leitura com a estimulação magnética sobre a região frontal inferior posterior esquerda. A escrita com a mão dominante, a compreensão, repetição, afirmação verbal com confrontação visual, o exercício oral e o canto foram relativa ou totalmente poupadas, com raros erros afásicos. 13 PE0930849

Em dois dos sujeitos, a melodia foi suprimida do canto durante a estimulação sobre o hemisfério direito. Em todos os quatro sujeitos, a região do arresto da fala estava altamente em consonância com a região onde a estimulação produziu movimento do lado direito da face, e estava sobreposta à parte caudal da circunvolução pré-central. Esta constelação de descobertas comportamentais e anatómicos é semelhante àquela que é encontrada na afemia e suporta a teoria modular da organização da linguagem no hemisfério esquerdo.

Nos doentes com depressão refractária, o estimulador da presente invenção foi utilizado para estimular o cérebro com impulsos magnéticos utilizando a estimulação magnética transcraniana com uma frequência rápida sobre a região pré-frontal esquerda do cérebro. Num grupo de 32 doentes com idades entre 22-64, todos os resultados da depressão de Hamilton (Ham-D) estavam acima dos 20 antes do tratamento. Vinte e oito (28) dos doentes completaram o tratamento: os resultados médios do Ham-D caíram de trinta e um (31) para quinze (15), e os resultados individuais caíram para menos de dez (10) em catorze (14) dos vinte e oito (28) sujeitos. Dezasseis (16) dos vinte e oito (28) doentes responderam claramente à rTMS. Dois dos inscritos desistiram devido à dor sentida durante a estimulação, e três tiveram possíveis efeitos secundários durante o decorrer do tratamento que não foi possível conectar casualmente com a rTMS. Consequentemente, foi verificado que a rTMS pode ser utilizada como um 14 PE0930849 tratamento simples e eficaz em muitos doentes com depressão refractária que, de outro modo, seria candidatos a uma ECT. A Figura 1 é uma vista de planta de um estimulador magnético transcraniano do cérebro de acordo com a presente invenção, enquanto que a Figura IA é uma sua vista lateral; A Figura 2 é uma vista de planta de uma segunda forma de realização de um estimulador magnético transcraniano do cérebro de acordo com a presente invenção, com a Figura 2a é ser uma sua vista lateral; A Figura 3 é uma vista frontal de um estimulador magnético transcraniano do cérebro formado com 4 núcleos de acordo com as Figuras 1 ou 2, quando colocado numa cabeça esquematizada de uma pessoa; A Figura 4 é uma vista lateral do estimulador da

Figura 3 numa cabeça esquematizada de uma pessoa; A Figura 5 apresenta uma série de três tabelas que mostram os resultados empíricos obtidos na utilização dos estimuladores aqui descritos no tratamento de depressões. A Tabela 1 mostra as dosagens de anti-depressivos da medicação indicada que foi recebida pelos sujeitos do ensaio antes do tratamento com a rTMS. A Tabela 2 mostra as idades e o género dos doentes que responderam e dos que não responderam ao tratamento. A Tabela 3 mostra o diagnóstico dos doentes que responderam e dos que não responderam ao tratamento; 15 PE0930849 A Figura 6 é um histograma das diferenças entre os resultados pós e pré-tratamento da depressão de Hamilton para todos os doentes que completaram um programa com a rTMS; A Figura 7 é um gráfico que mostra os resultados comparativos para a utilização do estimulador aqui descrito quando comparados com vários outros dispositivos; A Figura 8 mostra os componentes utilizados na formação de uma terceira forma de realização do estimulador magnético transcraniano do cérebro de acordo com a presente invenção.

Para conseguir a estimulação magnética descrita na presente aplicação, é aqui revelado um aparelho melhorado para a estimulação magnética transcraniana do cérebro, conforme apresentado mais adiante e nos desenhos em anexo. A concepção do aparelho está relacionada com as concepções anteriormente descritas no pedido de patente pendente com o número U.S. 08/345572, registado em 28 de Novembro de 1994, e sobre o qual o presente pedido reclama prioridade. Os diagramas do estimulador magnético inovador estão apresentados nas Figuras 1-3. As especificações e os pormenores dos componentes do estimulador estão lá mostrados. Os dispositivos da presente invenção induzem campos eléctricos com distribuições similares às da bobina da Cadwell em forma de 8 arrefecida a água. Todavia, os aparelhos da presente invenção são mais pequenos, mais silenciosos e mais eficientes, não necessitando de qualquer 16 ΡΕ0930849 arrefecimento especial.

Conforme mostrado nas Figuras 1 e 2, é fornecido um núcleo para um estimulador magnético dos nervos para fazer a estimulação do cérebro. 0 núcleo 27 do estimulador é fabricado com um material magnético, de um modo preferido, um material ferromagnético. Nas formas de realização preferidas, o material do núcleo tem uma saturabilidade magnética de, pelo menos, 0,5 Tesla. Todavia, são preferidas saturabilidades mais elevadas, sendo recomendadas nas formas de realização preferidas saturabilidades de, pelo menos, 1,5 Tesla ou mais, ou mesmo de 2,0 Tesla ou mais. Os materiais preferidos para o núcleo incluem o permendur de vanádio ou 3% de aço com orientação granular.

Conforme mostrado na Figura 1, na forma de realização preferida, o núcleo 27 é recortado de um enrolamento oval com 50 pm (2 mil) de permendur de vanádio. Os dois núcleos podem, na verdade, ser recortados de um único enrolamento oval, através do corte de um núcleo de cada flanco do oval. Para fins de ilustração, o desenho na Figura 1 mostra apenas um único núcleo. O método de construção de um tal núcleo é conforme anteriormente descrito no nosso pedido de patente, que é progenitor do presente pedido, com o número de série de pedido de patente U.S. 08/345572, registado em 28 de

Novembro de 1994. Os melhores núcleos são construídos com 17 PE0930849 materiais laminados finos e altamente saturáveis (i.e. materiais com uma saturabilidade de, pelo menos, 1,5 - 20, Tesla, embora também possam ser utilizados materiais menos saturáveis com uma saturabilidade de 0,5 Tesla ou mais).

Um núcleo tipico pode ser enrolado utilizando fio eléctrico com 50 pm de permendur de vanádio. Uma fita longa de um tal material é enrolada num mandril (por exemplo, um mandril de madeira ou de plástico) para ter um raio, uma espessura e uma profundidade desejados. Cada lado da fita é revestido com um revestimento fino isolador para o isolar electricamente do seu vizinho. Depois de cortar o núcleo da totalidade do enrolamento oval, um núcleo adequado pode abranger um ângulo de aproximadamente 208°, ou com uma amplitude de cerca de 205-215°, conforme mostrado nas Figuras 1, 2 e 8. Outros ângulos também são possíveis, todavia, eles não são preferidos, conforme adiante descrito.

Uma vez enrolada a fita no mandril até às dimensões desejadas, ela é mergulhada em époxi para fixar a sua posição. Depois de seco o époxi, o mandril é removido e o núcleo pode ser cortado para abranger o ângulo desejado. O corte pode destruir o isolamento eléctrico das lâminas adjacentes. Cada corte tem de ser finamente polido para ficar liso, e depois é realizado um ataque ácido para macrografia. O ataque ácido para macrografia é realizado mergulhando cada uma das extremidades cortadas num banho de ácido. Esta situação leva à ligeira delaminação das 18 PE0930849 extremidades cortadas, mas mantém o isolamento eléctrico das lâminas. A não realização deste ataque ácido para macrografia parece resultar em perdas consideráveis resultantes das correntes parasitas e no aquecimento nas extremidades cortadas do núcleo. Depois do ataque ácido para macrografia, as extremidades são polidas com époxi para manter a forma e a integridade estrutural do núcleo. O passo final da construção é o enrolamento de uma bobina de fio eléctrico isolado em torno do núcleo. Uma indutância típica de um núcleo deste tipo é de cerca de 20 μΗ. Todavia, se desejado, a presente invenção pode ser realizada com outras indutâncias ou intensidades dos campos magnéticos.

Como alternativa ao corte do núcleo como uma secção inteira, o núcleo pode ser cortado como uma secção semicircular. Neste método de fabrico, as pequenas secções 34 triangular na parte inferior do núcleo são depois cortadas separadamente, e fixadas à secção semicircular conforme mostrado nas Figuras. De um modo preferido, os pequenos triângulos são também fabricados com o permendur de vanádio. Todavia, se necessário, os triângulos podem ser de qualquer material ou liga que tenha uma saturação de, pelo menos, 0,5 Tesla, e que possa ser trabalhado por um perito na técnica. Uma liga adequada para as secções triangulares tem, por exemplo, 50 pm (2 mil) de liga de 50% de níquel.

Conforme mostrado na Figura 1, na forma de 19 PE0930849 realização, o núcleo 27 tem um diâmetro exterior de aproximadamente 12,1 cm. O núcleo 27 tem uma abertura 38 semicircular interior no centro do núcleo 27. O semicírculo 38 interior tem um diâmetro de aproximadamente 1,91 cm. Numa versão em que os triângulos mais pequenos estão separados, as secções triangulares ou cunhas 34 são fixadas à secção semicircular maior. As secções 34 triangulares têm um comprimento do flanco 40 mais comprido, em contacto com a secção 30 semicircular, de aproximadamente 3,493 cm e um comprimento de aproximadamente 1,91 cm no flanco 42 mais curto, que é aproximadamente coplanar com a parte exterior da secção 30 semicircular. Conforme mostrado na Figura IA, a largura da secção transversal do núcleo 27 é de aproximadamente 1,59 cm (0,625 polegadas).

Uma segunda versão do núcleo está mostrada na Figura 2. O núcleo 51 é apenas uma versão mais pequena do núcleo 27 mostrado na Figura 1. O núcleo 51 tem um diâmetro exterior de 9,53 cm (3,75 polegadas), e um diâmetro interior 56 de aproximadamente 2,22 cm (0,875 polegadas). As secções 54 triangulares fixadas nas extremidades do núcleo semicircular têm um comprimento de aproximadamente 1,19 cm (0,47 polegadas) no flanco 116 mais curto e um comprimento de aproximadamente 2,22 cm (0,875 polegadas) no flanco 114 mais comprido. Conforme mencionado em relação à Figura 1, os núcleos são cortados, de um modo preferido, para que as secções 54 triangulares sejam uma parte integral do núcleo 51, todavia, se necessário ou desejado, as secções 54 triangulares podem ser cortadas separadamente 20 ΡΕ0930849 e fixadas a uma secção semicircular do núcleo. Na forma de realização preferida, o núcleo com secções triangulares abrange um ângulo de aproximadamente 208 ou 205-215 graus, conforme medido do centro do diâmetro 56 interior até à extremidade mais distante do flanco 116 mais curto. Esta forma de realização mostra o núcleo como tendo uma espessura de cerca de 1,3 cm (0,5") (Figura 2A).

Uma terceira forma de realização do núcleo está mostrada na Figura 8. Nesta forma de realização, são utilizadas duas camadas separadas de materiais. É fornecida uma camada 74 interior que é fabricada com 50 pm (2 mil) do permendur de vanádio. A camada 79 exterior é fabricada com 50 pm (2 mil) de uma liga de 50% de níquel. As dimensões preferidas das respectivas camadas são as seguintes: o diâmetro 140 interior da camada 74 interior tem, de um modo preferido, 2,22 cm (0,875 polegadas), e o diâmetro 142 exterior da camada 74 interior tem, de um modo preferido, 66,7 cm (2,625 polegadas). O diâmetro interior da camada 79 exterior é igual ao do diâmetro exterior da camada 74 interior. O diâmetro 144 exterior da camada 79 exterior tem, de um modo preferido, 11,11 cm (4,375 polegadas). A linha tracejada horizontal indica onde termina a parte semicircular do enrolamento e começam as partes triangulares. O flanco curto do triângulo 146 interno tem, de um modo preferido, 0,55563 cm (0,21875 polegadas), e o flanco curto do triângulo 148 externo tem, de um modo preferido, 1,7463 cm (0,6875 polegadas). A espessura global da forma de realização é, de um modo preferido, de 1,59 cm 21 ΡΕ0930849 (0,625 polegadas). As ovais interna e externa são enroladas e cortadas separadamente. Uma única oval pode ser utilizada para cortar dois núcleos internos, e uma segunda oval pode ser utilizada para cortar dois núcleos externos. A camada 74 interior e a camada 79 exterior são então encaixadas entre si, conforme mostrado na Figura 8.

Conforme mostrado nas Figuras, cada um dos núcleos do estimulador é, de um modo preferido, um núcleo aberto, isto é, o núcleo forma um arco aberto, e não constitui um toro fechado. É preferido um núcleo aproximadamente em forma de C. De acordo com a presente concepção, pelo menos, uma parte do núcleo do estimulador é adaptável, pelo menos, aproximadamente, à forma da cabeça. Na forma de realização preferida, é utilizado um estimulador hemisférico, tendo, pelo menos, um mas, de um modo preferido, quatro núcleos adjacentes (ver Figura 3) fabricados com material ferromagnético saturável ou altamente saturável, conforme mostrado nas Figuras. A abrangência do núcleo afecta quer a profundidade de penetração do campo magnético, quer a magnitude do campo. Embora seja aceitável uma variedade de ângulos para a curvatura do arco do núcleo, para as formas de realização preferidas as Figuras mostram um núcleo com 208 graus ou aproximadamente com uma amplitude de cerca de 205-215 graus. Noutras formas de realização, podem ser utilizados núcleos com aproximadamente 190-230 graus. De um modo alternativo, também é possível, um núcleo abrangendo 22 ΡΕ0930849 um arco com aproximadamente 180 -270 graus, embora este não seja necessariamente tão eficaz.

Na forma de realização preferida, para formar o estimulador, são posicionadas quatro núcleos aproximadamente lado a lado para formar um estimulador magnético completo. Embora sejam possíveis mais do que quatro núcleos ou menos do que quatro núcleos, a preferência é para que sejam quatro. Conforme mostrado nas Figuras 3 e 4, dois pares de núcleos são colocados lado a lado para formar um hemisfério concebido para ser colocado na cabeça. A combinação de núcleos é enrolada com uma série de enrolamentos de fio eléctrico. Na forma de realização preferida, são utilizadas aproximadamente nove a dez voltas de fio eléctrico; aproximadamente nove (9) voltas de fio eléctrico sendo, de um modo preferido, enroladas em torno do estimulador maior que é formado com núcleos da Figura 1, e aproximadamente dez (10) voltas de fio eléctrico sendo enroladas em torno do estimulador mais pequeno que é formado com núcleos da Figura 2. Conforme mostrado nas Figuras 3 e 4, aproximadamente quatro - cinco (4-5) voltas de fio eléctrico são enroladas em torno de cada metade do estimulador, isto é, aproximadamente quatro a cinco voltas são enroladas em torno de um primeiro flanco do estimulador, e outras quatro a cinco voltas são enroladas em torno de um segundo flanco do estimulador.

De acordo com a presente invenção, é também preferido que o estimulador esteja dotado com uma abertura 23 ΡΕ0930849 de visualização e de localização para permitir a visualização e a marcação da cabeça e a localização do estimulador na cabeça. Na presente invenção, é deixado um espaço aberto entre os dois pares de núcleos para formar uma abertura 62 central (ver a Figura 3) . A abertura 62 central estende-se desde o topo do estimulador descendo até à superfície da cabeça do doente, conforme mostrado na Figura 3. É preferido que seja inserido nesta zona um comprimento de tubo de plástico ou de cobre para formar a abertura. A abertura 62 tem um diâmetro suficientemente grande para que um dispositivo de marcação, como um marcador de tinta ou de feltro, possa ser inserido na abertura 62 através do estimulador para marcar a superfície da cabeça (ou para marcar uma touca colocada na cabeça). Desta maneira, como ilustração da construção da abertura 62, o cilindro interno recipiente da tinta pode ser retirado de um dispositivo comum de escrita, como uma caneta Papermate™ deixando vazia a secção tubular plástica exterior da caneta. Esta secção tubular plástica exterior pode ser inserida entre os dois pares de núcleos para servir de tubo guia para a abertura. A parte interior da caneta que contém a tinta pode mais tarde ser inserida, descendo por esta abertura para marcar a cabeça do doente. Qualquer tubo guia adequado e qualquer marcador com um diâmetro inferior ao do tubo guia pode, naturalmente, ser utilizado e o presente exemplo não se destina a constituir uma limitação. A abertura 62 tem uma importância quer como meio 24 PE0930849 de marcação precisa da localização do estimulador na cabeça, quer como meio de posicionamento preciso do estimulador. Quando o estimulador é colocado na cabeça, o dispositivo de marcação, ou a caneta, pode ser inserido pela abertura abaixo e através do estimulador para fazer uma marcação na cabeça do doente. A marcação serve de referência efectiva, indicando exactamente onde o estimulador esteve posicionado. Esta situação fornece um meio conveniente e eficaz de registar com precisão a localização do estimulador para referenciamento mais tarde.

De igual modo, se for desejado que o estimulador esteja centrado sobre uma região em particular da cabeça pode ser colocada primeiro uma marca na área apropriada da cabeça. Ou, se for desejado que o estimulador seja colocado no mesmo local em sessões sucessivas, pode ser deixada uma marca apropriada na cabeça depois do primeiro posicionamento. Em qualquer destas situações, a observação através da abertura do estimulador, permite a deslocação do estimulador sobre a cabeça até que a área marcada esteja à vista quando observada através da abertura, permitindo assim que o estimulador possa ser posicionado no local exacto desejado. A Figura 7 mostra uma comparação de várias bobinas com um desempenho de 30%, medido no ar. Na profundidade critica de dois centímetros abaixo da bobina, o presente sistema de núcleo ferromagnético, conforme aqui descrito, induz aproximadamente o dobro do campo eléctrico 25 PE0930849 de uma bobina comum sobredimensionada, e mais de o dobro do de uma bobina comercial comum disponível na empresa Cadwell. A melhoria de potência é o quadrado deste rácio.

Consequentemente, na presente concepção, a configuração semicircular combina-se de um modo optimizado com uma bobina de fio eléctrico com enrolamento duplo, e a superfície activa côncava fornece um fluxo magnético máximo ao cérebro e a outros alvos fisiológicos. Do grande número de outros estimuladores magnéticos que tem sido desenvolvido ou que está em utilização, os autores da presente invenção desconhecem qualquer outra concepção que tenha vantagens ou desempenhos comparáveis. No dispositivo aqui descrito, a estimulação magnética focalizada é caracterizada por ter uma eficiência da relação amperes-número de voltas de aproximadamente 2 para 1 e por ter uma geração de calor que é um quarto da das bobinas de estimulação sem um núcleo ferromagnético anteriormente disponíveis. As extensões triangulares e a curvatura da superfície activa melhoram significativamente a eficiência da estimulação do cérebro. O dispositivo permite uma estimulação mais intensa e focalizada do que as alternativas existentes e, de um modo alternativo, permite a estimulação convencional com um custo energético bem mais inferior. Ele permite a realização de uma estimulação magnética contínua e de alta velocidade sem necessitar de provisões especiais para o arrefecimento. Para além disto, a projecção do campo magnético no cérebro é eficaz mesmo quando o núcleo está parcialmente saturado. 26 PE0930849

Na forma de realização preferida da presente invenção, o circuito e o parâmetro eléctricos referenciados no pedido de patente pendente com o número U.S. 08/345,572, registado em 28 de Novembro de 1994, são utilizados com o estimulador aqui descrito. De um modo alternativo, podem ser utilizados qualquer outro circuito e fonte de energia adequados, conforme será evidente para os peritos na técnica.

Estimulação Magnética do Cérebro para a Localização da Função de Linguagem

Entre as muitas aplicações adequadas deste dispositivo, a presente invenção pode ser utilizada para fornecer uma técnica melhorada de localização e caracterização activa da função do cérebro. Numa forma de realização em particular, é possível localizar e caracterizar a função de linguagem. Esta técnica foi testada em quatro sujeitos, todos eles sendo médicos do género masculino, dextros, com idades entre os 31-49 anos, que foram analisados após ter sido obtido o seu consentimento informado. Todos tinham anteriormente mostrado uma dominância para o arresto magnético da fala sobre o hemisférico esquerdo (Ver, por exemplo, Epstein, 1996, abaixo referenciado).

Para obter o mapeamento magnético, os sujeitos foram sentados de um modo confortável e sem restrições. A cabeça foi coberta com uma touca de natação fina de látex, 27 PE0930849 que simplificou as medições de posição sobre uma grande área do pericrânio que incluiu até 100 locais de estimulação possíveis. Quaisquer dobras de látex redundantes foram fixadas com fita-cola, e a posição da touca foi marcada utilizando, como marcos, o ínio, a distância da nasion, dos lobos das orelhas e do vértice. Linhas de grelha com um centímetro foram desenhadas sobre a região frontal posterior e marcadas com uma numeração alfanumérica. O valor limiar da função motora relaxada foi determinado conforme acima descrito (Ver Epstein, 1996, abaixo referenciado) utilizando o primeiro dorsal interósseo (FDI) (do inglês "FDI - First Dorsal Interosseous") dominante ou o brevis do abdutor do polegar (APB) (do inglês "APB - abductor pollicis brevis") para representar a mão. Com esta técnica, o valor limiar é definido como sendo a intensidade mais baixa de estimulação que produz potenciais da acção motora compostos (CMAPs) de 50 μν, ou mais, em cinco de dez tentativas; (Ver, por exemplo, Pascual-Leone, 1993, abaixo referenciado). Consequentemente, é expectável que as médias de CMAPs não sejam zero no valor limiar. O mapeamento das CMAPs vindas do FDI ou do APB foi realizado utilizando a bobina de estimulação com o núcleo ferromagnético descrito (de permendur de vanádio), estando o valor máximo do campo eléctrico induzido debaixo do ponto central do dispositivo. Uma pequena abertura através do centro permite a marcação e o posicionamento precisos. A bobina foi colocada para que o campo eléctrico 28 PE0930849 induzido estivesse alinhado na horizontal, ou seja, ao longo do plano sagital ou axial. Com a mão direita relaxada, foi obtida uma média de oito respostas à estimulação do hemisfério esquerdo com uma frequência de 1 Hz. Os testes foram estendidos alargados em todas as direcções na grelha até que um rebordo de 2 cm de ausência de respostas circunscrevesse completamente a área de activação. O mapeamento foi realizado da mesma maneira a partir do orbicular direito da boca (ORO) (do inglês "ORO -Right Orbicularis Oris") em todos os sujeitos, mas foi utilizada a facilitação quando não foi possível a obtenção de uma resposta durante o relaxamento nas saídas do estimulador até 20% superior ao valor limiar da função motora da mão. A interrupção da fala foi testada com a mesma bobina enquanto o sujeito contava rápida e repetitivamente de um a vinte. O estimulador foi accionado com uma frequência de quatro Hz no momento em que a contagem estava no número "cinco". A saída do estimulador foi ajustada de um modo diferente nos quatro sujeitos, desde um nível que quase não produzia o arresto completo da fala, até intensidades de 5-10% superiores. O grau de interrupção da fala foi avaliado quer pelo sujeito, quer pelos observadores, como sendo completo, moderado, ligeiro ou ausente.

Numa sessão separada, a bobina de estimulação foi reposicionada sobre a área de arresto máximo da fala. 29 PE0930849

Depois da obtenção das linhas de base apropriadas, foram realizadas as seguintes tarefas durante as sequências de estimulação que tinham uma duração de 3-5 segundos: a leitura de material não familiar em voz alta; a leitura silenciosa e depois a descrição do conteúdo; a descrição espontânea dos eventos da "imagem do roubo do bolo"; a escuta e o cumprimento de comandos de dois passos com a sintaxe invertida; a afirmação verbal confrontada com a visualização, utilizando projecções de imagens de 14 objectos familiares; a escrita de números de "um" em diante; a repetição de duas frases curtas, incluindo "nenhum se, e ou mas"; o canto das letras de uma canção familiar; a realização de testes de exercício oral, incluindo o leve batimento da língua nos dentes superiores, o lamber dos lábios de um lado ao outro, e o enrugamento e o soprar alternado dos lábios. A escrita e a afirmação verbal por confrontação visual foi então repetida com o estimulador colocado 2 cm a trás da posição do arresto máximo da fala. 0 canto foi repetido durante a estimulação da área homóloga sobre o hemisfério direito. Foi sempre respeitado um atraso de dez 30 PE0930849 segundos ou mais entre as sequências de estimulação.

Para a construção de um mapa bidimensional, a média dos CMAPs representativos de cada músculo foi relativizada até um valor máximo de um. Ao arresto completo da fala foi atribuído arbitrariamente uma magnitude de 1,0, à interrupção moderada da fala o valor de 0,5, e à interrupção ligeira da fala o valor de 0,25. Foram elaborados gráficos de bolhas com a área de cada bolha a corresponder à magnitude da resposta naquele local. Para cada músculo e para cada arresto da fala, foi calculada uma posição média de duas dimensões na grelha. Estas posições foram marcadas na touca de natação, que foi então colocada na cabeça dos sujeitos e novamente alinhada com os anteriores marcos anatómicos. Cada centro de gravidade foi marcado com uma cápsula de vitamina E para identificação no MRI. Foi então realizada a MRI craniana. A medição do campo eléctrico induzido foi realizada num modelo de cabeça esférica enchida com salina e tendo um raio de 7,5 cm, utilizando uma sonda diferencial com eléctrodos de prata e de cloreto de prata, conforme anteriormente descrito (ver Epstein, 1996, abaixo referenciado). Esta situação foi seguida pela reconstrução dos MRIs em três dimensões.

Neste teste da invenção, foi obtido um completo arresto da fala sobre o lóbulo frontal lateral posterior esquerdo durante a contagem e a leitura em voz alta em 31 PE0930849 todos os quatro sujeitos. Em três dos sujeitos, a contagem e a leitura foram totalmente normais durante a estimulação do lado direito com a mesma intensidade. O outro sujeito teve uma ligeira disartria com a estimulação no lado direito. Espantosamente, a afirmação verbal por confrontação visual esteve intacta para a maioria dos objectos em todos os sujeitos, com um abrandamento variável dos tempos de resposta e uma ligeira disartria. Os raros erros afásicos foram caracterizados habitualmente pela substituição de palavras. A escrita dos números esteve intacta na mão direita em ambos os locais frontais esquerdos de estimulação, não obstante um dos sujeitos ter tido um ligeiro movimento espasmódico da extremidade superior direita. Os outros três sujeitos foram submetidos a um segundo teste de escrita em que eles soletravam os números em extenso, mais uma vez sem qualquer dificuldade. O canto foi consistentemente mais fácil do que a fala espontânea, com um abrandamento ou uma disartria ligeiros a moderados, mas com a preservação da melodia. Todavia, em dois dos três sujeitos assim testados, a estimulação sobre o hemisfério direito produziu o desafinamento e a perda da melodia que foi evidente quer para o sujeito, quer para os observadores. Este efeito foi obtido num sujeito com a mesma intensidade utilizada no arresto da fala, e no outro apenas com uma regulação 10% superior.

Os mapas da parte motora em descanso foram facilmente construídos para a mão utilizando o FDI em três dos sujeitos e o APB num deles. Apenas dois sujeitos 32 PE0930849 tiveram CMAPs faciais passíveis de serem obtidos do ORO em descanso. Os outros dois mapas do ORO foram obtidos com a facilitação: um sujeito enrugou ligeiramente os seus lábios, enquanto que o outro contou em voz alta durante a obtenção da média dos CMAPs.

Numa das séries de testes, o arresto da fala foi testado com uma intensidade relativamente baixa, igual a 95% do valor limiar de descanso no FDI. Noutra série de testes, a fala foi testada com uma intensidade relativa superior de 118%, e a facilitação não foi necessária para registar os CMAPs faciais. Todavia, a utilização de diferentes músculos da mão e de diferentes tipos de facilitações para o ORO, tive pouco efeito nas posições relativas do mapa. A área de estimulação que produziu o arresto da fala esteve sempre em consonância com a área que deu as respostas motoras vindas do ORO. No plano coronal o centro de gravidade para o SA esteve a uma média de 0,5 cm face ao do ORO. No plano axial, o centro de gravidade para o SA esteve, em média, a 0,7 cm posterior em relação ao do ORO. O rectângulo mais pequeno da grelha de mapeamento que circunscreve os locais do arresto da fala pode ser descrito com sendo a "área local". Dentro da área local, os primeiros dois sujeitos não mostraram qualquer correlação entre o grau do arresto da fala e a magnitude da contracção do músculo facial. Uma correlação significativa foi encontrada para os sujeitos 3 e 4, neste último o nível de 33 PE0930849 estimulação foi relativamente elevado durante o mapeamento da linguagem. Consequentemente, a congruência entre o arresto da fala e o movimento facial não esteve presente de uma maneira consistente a um nível detalhado.

Através destes estudos, foi verificado consequentemente que a estimulação magnética do hemisfério dominante produz impedimentos específicos na produção da linguagem, e não simplesmente de a anartria: algumas modalidades da fala são profundamente afectadas, mas outras são-no minimamente ou de todo. A interferência magnética afecta mais a fala espontânea. Ela tem um efeito menor na repetição, na afirmação verbal com confrontação, e no canto, enquanto que a capacidade de escrita é totalmente poupada. 0 arresto magnético da fala não é a afasia de Broca. 0 local de acção está em consonância com a região das respostas motoras faciais, em vez de estar anterior à faixa motora como poderia ser esperado dos modelos clássicos de organização da linguagem.

Durante os procedimentos de mapeamento neurocirúrgico, com estimulação eléctrica directa do córtex, o arresto da fala pode ser obtido sobre áreas extensas de ambos os hemisférios. O local mais frequente é a parte facial da área motora principal, próximo da junção das fissuras de Sylvian e de Rolandic. (Ver, por exemplo, Penfield, 1950, e Ojemann, abaixo referenciados). Esta é a mesma região implicada no arresto magnético da fala sobre o hemisfério dominante. Todavia, contrariamente à 34 ΡΕ0930849 electrocorticografia, a estimulação magnética produz o arresto da fala apenas num único local, e tem pouco efeito na afirmação verbal com confrontação nesta área ou numa anterior a ela.

Muitas das caracteristicas do arresto magnético da fala são similares às das desordens articulatórias diversamente descritas como sendo afasia motora pura, anartria pura, disartria cortical, afasia simples, desintegração fonética, e afemia. Tais casos têm sido descritos com lesões subcorticais da região frontal lateral, mas quando as lesões corticais são responsáveis, elas são encontradas na faixa motora inferior e no opérculo de Rolandic. As descobertas clinicas incluem o marcado abrandamento da produção da fala, a gaguez, a preservação da gramática, e uma preservação relativa da repetição e do canto. A escrita é geralmente poupada. Muitos autores, incluindo Pierre Marie, distinguem um distúrbio articulatório puro da afasia com base na compreensão, na leitura e na escrita intacta. (Ver, por exemplo, Marie e Schiff, abaixo referenciado). Outros têm notado a frequente associação com erros léxicos (Kaminski) e outras formas de desorganização de linguagem, e preferem classificar a afemia como uma forma limitada de afasia (L&L). A função que é mais atingida pela estimulação magnética é a estrutura "de novo" da fala espontânea e uma caracteristica marcante é o arresto completo da linguagem produzida com corridas de estimulação tão baixas quanto 35 ΡΕ0930849 duas por segundo. A síntese rápida, precisa e coordenada de múltiplos movimentos liguais-bocais-vocais em fonemas consecutivos representa uma das tarefas mais extraordinárias realizadas pelo sistema motor das pessoas, e é razoável levantar a hipótese de que um módulo especializado de linguagem lhe possa estar dedicado. Um tal módulo estaria compactamente interligado com o córtex da função motora primária; como trajectória comum final ele pode ser mais difícil de passar ao lado com trajectórias paralelas de processamento da linguagem. A interferência magnética na fala pode ser diminuída quando a construção dos fonemas é apoiada pela recepção da fala, a melodia, ou a apresentação de objectos visuais familiares. Esta melhoria do défice por outras entradas neurais está numa posição distinta em relação à afemia e também às afasias clássicas, estando todas elas caracterizadas pelo impedimento da repetição.

Os mapas funcionais do tipo aqui utilizado têm limitações importantes, incluindo a área relativamente grande e a forma elíptica do campo eléctrico induzido. Esta forma produz uma distorção bem conhecida do mapa magnético, em que os locais de excitação são "espalhados" mais extensivamente na direcção do campo eléctrico. Todavia, assumindo que o espalhamento espacial é simétrico, o centro de gravidade do pericrânio, conforme aqui calculado, não será afectado, e deverá reflectir com precisão a posição média de excitação mesmo na ausência de uma desconvolução formal. 36 ΡΕ0930849

Quando comparado com a electrocorticografia, o mapeamento magnético do córtex cerebral tem vantagens importantes que vão para além da sua segurança relativa e facilidade de utilização. Uma destas é, obviamente, a sua capacidade de estudar ambos os hemisférios do cérebro normal. Outra é a robustez dos efeitos da função motora. A estimulação eléctrica directa do córtex em sujeitos conscientes falha na activação de qualquer movimento da mão numa percentagem tão elevada quanto os 35%, falha na produção de movimento da face ou da língua numa percentagem até aos 83% e, ocasionalmente, falha na identificação de áreas do arresto da fala em qualquer local no hemisfério dominante. Consequentemente, é frequentemente impossível fazer, utilizando a electrocorticografia, uma clara distinção fisiológica entre diferentes regiões corticais; simplesmente porque não existem locais suficientes de activação num dado sujeito. Todavia, com técnicas apropriadas, a estimulação magnética irá sempre activar o movimento de múltiplos músculos da mão em sujeitos normais, e tem produzido o arresto da fala em todos, menos um, de entre as várias dúzias de sujeitos normais que foram até agora analisadas. A razão por esta vantagem surpreendente da estimulação magnética transcraniana é desconhecida, mas pode estar relacionada com um vector consistente do campo eléctrico sobre um volume maior do córtex. A técnica aqui descrita não tem sido ainda validada face ao teste de Wada e, consequentemente, não pode necessariamente substitui-lo neste momento. Todavia, o 37 ΡΕ0930849 habitual doente que é submetido ao teste de Wada e que sofre de epilepsia intratável e uma incidência elevada de lesões estruturais pode ter padrões atípicos de orqanização da linquagem. 0 procedimento de Wada é também tornado complicado pelo facto de ter uma janela de tempo limitada e efeitos imprevisíveis das drogas, daí que os seus resultados não possam ser extrapolados para a população normal. A análise do arresto magnético da fala suporta a actual interpretação da organização da linguagem como sendo modular, em vez do conceito mais antigo de uma única área de saída que controla múltiplas funções. A robustez e a conveniência do mapeamento magnético deverá facilitar ainda mais a investigação da função de linguagem em cérebros normais, e melhorar o nosso entendimento sobre a recuperação daqueles que sofreram de qualquer perturbação.

Estimulação Magnética do Cérebro para o Tratamento de Depressões

De acordo com a presente invenção, o aparelho aqui descrito pode também ser utilizado no tratamento de depressões. Foi verificado que a estimulação magnética transcraniana do cérebro pode ser um tratamento eficaz numa variedade de doentes, incluindo aqueles que sofrem de depressões psicóticas ou que têm resistência aos medicamentos. Crê-se que o tratamento da depressão refractária utilizando o dispositivo aqui descrito, que tem 38 PE0930849 um núcleo fabricado com um material magnético ou, de um modo preferido, ferromagnético, é mais eficaz que a utilização dos dispositivos anteriormente revelados na técnica. Embora a utilização da rTMS pré-frontal esquerda seja preferida, baseado na actual compreensão, pode ser possível que outras formas de estimulação se revelem úteis em estudos futuros.

De acordo com a presente invenção, a localização da área motora da mão direita e o valor limiar da função motora relaxada são primeiro identificados sobre o hemisfério esquerdo. (Ver, por exemplo, Epstein CM, Lah JK, Meador K, Weissman JD, Gaitan LE, Dihenia B, intitulado "Optimized stimulus parameters for lateralized suppression of speech with magnetic brain stimulation", na publicação Neurology, em 1996, 47: 1590-1593). Durante a estimulação com uma frequência de 1 Hz, a bobina magnética é deslocada atravessando a região central esquerda e a saída do estimulador é ajustada gradualmente para localizar o ponto de activação de menor intensidade, seguido do valor limiar magnético no mesmo local. Esta posição é então marcada com um marcador permanente. A determinação do valor limiar da função motora apenas aproximadamente 5-10 minutos na primeira sessão de tratamento, e menos tempo nas sessões subsequentes porque o local já fora anteriormente marcado. A localização da área marcada é facilitada pela utilização da abertura 62 central. O local do tratamento com a rTMS é medido para 39 PE0930849 estar a 5 cm no sentido anterior em relação à área motora da mão numa linha parassagital. (Ver, por exemplo, o artigo "Changes in mood and hormone leveis after rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal córtex", de George MS, Wasserman EM, Williams W, et al, na publicação J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci, em 1996; 8: 172-180). Em cada tratamento com a rTMS, a salda do estimulador é regulada para 110% do valor limiar da função motora relaxada e a frequência de repetição é de 10 Hz. A estimulação é fornecida em dez sequências com uma duração de 5 segundos cada, com um atraso temporal de 30 segundos entre o inicio de cada sequência. A bobina é orientada para que os campos eléctricos sejam induzidos ao longo do um plano sagital. Foi sempre utilizada uma protecção para os ouvidos.

Durante a utilização do dispositivo no tratamento, todos os tratamentos foram administrados uma vez por dia durante cinco (5) dias da semana consecutivos. Os doentes deitaram-se em supinação com a cabeça elevada numa almofada. Foi realizada a monitorização cardíaca contínua, e a tensão arterial foi observada a cada 60 segundos durante a estimulação. A rTMS foi realizada utilizando um impulso de cosseno amortecido e com o estimulador com núcleo ferromagnético aqui descrito.

Utilizando este estimulador magnético, a rTMS pré-frontal esquerda for realizada com bons resultados. O dispositivo foi testado em 32 doentes que tinham sido 40 ΡΕ0930849 referenciados para uma terapia electroconvulsiva (ECT) (do inglês "ECT - Electroconvulsive Therapy"). Dez dos doentes tinham sido anteriormente sujeitados à ECT. Todos os doentes estudados tinham sido sujeitados a, pelo menos, um tratamento-ensaio de seis semanas com um antidepressivo com uma dose terapêutica (Ver a Tabela 1 da Figura 5). Todos os doentes cumpriram o critério de DSM-IV para um episódio de Depressão Grave (29 unipolares, 3 bipolares), foram classificados com estando, pelo menos, moderadamente doente na escala de impressão clinica global (CGI) e tinham uma classificação de pré-tratamento na escala de depressão de Hamilton (Ham-D, item 21) superior a 20. Os diagnósticos foram realizados por um médico (GSF) utilizando uma lista de verificação de DSM-IV durante uma entrevista clinica estruturada.

Em geral, a medicação psicotrópica dos doentes foi lentamente descontinuada antes do inicio de um tratamento com a rTMS, embora nos estudos, não tenha sido possível descontinuar a medicação em quatro dos doentes devido à gravidade da sua doença. Em nenhum caso foi algum doente iniciado numa nova medicação psicotrópica durante o tratamento com a rTMS. Foram excluídos os doentes com uma história de recente enfarte do miocárdio, com um pacemaker cardíaco, com objectos metálicos intracraniais ou com um aumento da pressão intracranial. Os que responderam foram caracterizados de acordo com o critério de Sackheim, et al: eles tiveram de mostrar uma redução de 60% em relação à sua classificação de Ham-D no pré-tratamento e uma 41 PE0930849 classificação máxima pós-rTMS de 16 pontos. (Ver, Sackheim HA, Decina P, Portnoy S, Kanzler M, Kerr B, Malitz S, "Effects of electrode placement on the efficacy of titrated low-dosage ECT", na publicação Am. J. Psychaitry, 1987; 144: 1449-1455. Para além disto, os que responderam tiveram de ser classificados como estando moderada a marcadamente melhorados num CGI de 7 pontos. Estas classificações foram completadas pela equipa de tratamento clinico do doente, a par do médico ao serviço da rTMS (GSF) . Todas as classificações foram obtidas antes do inicio da rTMS e no espaço de 48 horas após o cinco tratamento.

Dos doentes estudados, 28 de entre 32 completaram o programa de tratamentos com a rTMS. As classificações médias de Ham-D cairam de 31 para 15 (p<0,001). Houve 16 que responderam (56%) e 12 que não responderam (44%) . Catorze doentes (50%) tiveram classificações de Ham-D pós-tratamento inferiores a 10. Quando as diferenças nas classificações de Ham-D pós-tratamento e pré-tratamento foram apresentadas graficamente num histograma, os que não responderam e os que responderam pareceram ficar distribuídos em dois agrupamentos distintos (Ver a Figura 6). Os doentes que responderam à rTMS não apresentaram diferenças em relação à idade (p=0,3), ao género (p=0,5) ou às classificações de Ham-D pré-rTMS (p=0,4), face aos que não responderam (Ver a Tabela 2 na Figura 5) . Catorze dos 25 (56%) doentes com depressão grave (unipolar, recorrente) responderam ao tratamento que utilizou o estimulador aqui descrito. Um dos 2 doentes com depressão psicótica 42 PE0930849 respondeu (Ver a Tabela 3 na Figura 5). Dois dos 3 doentes com perturbação bipolar responderam à rTMS que utilizou o estimulador aqui descrito (Ver a Tabela 3 na Figura 5). Dos dez doentes que relataram ter tido uma resposta favorável à ECT no passado, 8 deles responderam à rTMS que utilizou o estimulador aqui descrito.

Consequentemente, o dispositivo aqui descrito mostrou ser útil no tratamento de depressões como alternativa aos dispositivos anteriormente utilizados na técnica.

Todavia, em vários dos doentes estudados, foram registados alguns eventos adversos. Dois doentes (um senhor com 4 7 anos e uma senhora com 33 anos) pediram o abandono após um tratamento devido a dores sentidas sobre a região frontal esquerda durante a estimulação. Em ambos os casos, a dor cessou imediatamente com a cessão da estimulação.

Uma senhora com 44 anos com convulsões nervosas da função motora preexistentes da extremidade direita e inferior teve uma recorrência destes movimentos durante o primeiro tratamento com a rTMS. A flexão periódica da perna persistiu durante 20 minutos sem qualquer alteração na fala ou no nivel de atenção e pôde ser repetidamente sossegada com a aplicação de uma pressão ligeira no braço ou na perna. Os movimentos cessaram após a administração de 2 mg de lorazepam IV, sem qualquer subsequente complicação. 43 PE0930849

Uma senhora de 51 anos hipertensa desenvolveu uma parestesia do braço esquerdo, da perna e da face inferior, 20 minutos após o seu primeiro tratamento com a rTMS. A parestesia entrou em remissão total ao longo de alguns dias. A examinação neurológica completa realizada cinco horas após o seu inicio revelou-se estar normal. A MRI e a MRA do dia seguinte estavam normais. Este evento foi avaliado como sendo um provável enfarte lacunar pequeno no hemisfério direito.

Uma senhora de 46 anos, que respondeu à rTMS, relatou inicialmente que ela não tinha qualquer história de epilepsia anterior ao inicio do tratamento; todavia, duas semanas após o inicio do tratamento ela relatou aparentes movimentos espasmódicos da função motora focalizados, e admitiu a existência anterior de movimentos esporádicos no lado esquerdo da face. Todos os episódios ocorreram posteriormente à rTMS com um retardamento de, pelo menos, várias horas. A examinação neurológica completa, EEG e a MRI foram normais. Os movimentos espasmódicos continuaram e tornaram-se bilaterais não obstante os niveis terapêuticos de fenitoina, e estavam altamente correlacionados com a sua visita à igreja e em funerais. Ela foi submetida à monitorização de EEG com video em regime de doente interno, o que confirmou um diagnóstico de crises psicogénicas de epilepsia.

Dez doentes queixaram-se de ligeiras dores de cabeça durante o tratamento. Estas dores terminaram imediatamente após o término da estimulação; todos os dez 44 ΡΕ0930849 doentes completaram o programa da rTMS, e nenhum necessitou de tratamento com analgésicos. Nenhum doente se queixou de efeitos secundários relacionados com a memória ou de ordem cognitiva durante ou depois da rTMS. A rTMS não teve qualquer efeito na pressão arterial nem no ritmo cardíaco.

Consequentemente, crê-se que a presente invenção trás melhorias significativas sobre a técnica anterior, e que tem aplicação na caracterização, localização e no tratamento da função do cérebro, incluindo em depressões e no arresto da fala. Para além da descrição da invenção aqui apresentada, várias referências adicionais podem ter interesse para os peritos na técnica e ser úteis como informação adicional complementar e de relevância. Estas referências incluem: 1. Pascual-Leone A, Gates JR, Dhuna A, "Induction of speech arrest and counting errors with rapid-rate transcranial magnetic stimulation", na publicação Neurology, em 1991;41:697-702; 2. Michelucci R, Valzania F, Passarelli D, et al, "Rapid-rate transcranial magnetic stimulation and hemispheric language dominance: usefulness and safety in epilepsy", na publicação Neurology, em 1994;44:1697-1700; 3. Jenum P, Friberg L, Fugisang-Frederiksen A, Dam M, "Speech localization using repetitive transcranial magnetic stimulation", na publicação Neurology, em 1994;44:269-273; 45 ΡΕ0930849 4. Pascual-Leone A, Houser CM, Reese K, et al, "Safety of rapid-rate transcranial magnetic stimulation in normal volunteers", na publicação Electroenceph Clin. Neurophysiol, em 1993; 89:120-130; 5. Lesser, RP, Luders H, Klem G, et al, "Extraoperative cortical functional localization in patients with epilepsy", na publicação J. Clin. Neurophysiol, em 1987,4:27-53; 6. Ojemann GA, Sutherling WA, Lesser RP, Dinner DS, Jayakar P, Saint Hilaire J-M, "Cortical Stimulation In: Engel J, Jr, ed. Surgical treatment of the epilepsis", 2a. Edição, Nova Iorque: Raven Press, em 1993, 399-414; 7. Cherlow DG, Dymond AM, Crandall PH, Walter RD, Scrafetinides EA, "Evoked response and after-discharge thresholds to electrical stimulation in temporal lobe epilepsis", Arch Neurol, em 1977;34:527-531; 8. Epstein CM, Schwatrzberg DG, Davey KR, Sudderth DB, "Localizaing the site of magnetic brain stimulation in humans", Neurology, 1990;40:666— 670; 9. Wasserman EM, McShane LM, Hallett M, Cohen LG, "Noninvasive mapping of muscle representations in human motor córtex", Electroenceph. Clin. Neurophysiol, 1992;85:1-8; 10. Sackeim HA, Decina P, Portnoy S, Kanzier M, Kerr B, Malitz S, "Effects of electrode placement on 46 PE0930849 the efficacy of titrated low-dosage ECT", Am. J. Psychiâtry, 1987; 144:1449-1455; 11. Pascual-Leone A, Houser CM, Reeves K, et al, "Safety of rapid-rate transcranial magnetic stimulation in normal volunteers",

Electroencephalogr. Clin. Europhysiol, 1993; 89:120-130; 12. Wasserman EM, Grafman J, Berry C, Hollnagel C, Wild K, Clark K, Hallett M, "Use and safety of a new repetitive transcranial magnetic stimulator"; 13. Hufnagel A, Claus D, Brunhoelzl C, Sudhop T, "Short-term memory: no evidence of effect of rapid-repetitive transcranial magnetic stimulation in healthy individuais", J. Neurol., 1993;240:373-376; 14. Fleischmann A, Prolov K, Abarbanel J, Belmaker RH, "The effect of transcranial magnetic stimulation of rat brain on behavioral models of depression", Brain Research, 1995;699:130-132; 15. Fleischmann A, Steppel J, Leon A, et al, "The effect of transcranial magnetic stimulation compared with electroconvulsive shock on rat apomorphine induced stereotypy", Eur. Neuropsychopharmacol, 1994;4:449-450; 16. Klein E, Ben-Shachar D, Grisaru N, Belmaker RH, "Effects of rTMS on brain monoamines, receptors and animal models of depression", apresentado no simpósio Biological Psychiâtry, em Maio de 1997, em San Diego, Califórnia, EUA; 47 PE0930849 17. Epstein CM, Schwartzberg DG, Davey KR, Sudderth DB, "Localizing the site of magnetic brian stimulation in humans", Neurology, 1990; 40:666-6 70; 18. Epstein CM, Lah jj, Meador K, Weissman JD,

Gaitain LE, Dihenia B, "Optimum stimulus parameters for lateralized suppression of speech with magnetic brain stimulation", Neurology, 47:1590-1593 (Dezembro de 1996).

Estando esta invenção descrita em relação a formas de realização especificas, deverá ser entendido que a descrição não se destina a ser uma limitação, uma vez que outras modificações podem ser, para os peritos na técnica, sugestivas por si mesmas, e ela destina-se a abranger tais modificações que estejam no âmbito das reivindicações anexas.

Lisboa, 9 de Outubo de 2007

Claims (17)

1. ΡΕ0930849 1 REIVINDICAÇÕES 1. Estimulador magnético transcraniano dos nervos para estimular os nervos transcranianos de um sujeito, compreendendo: um núcleo magnético e enrolamentos de fio eléctrico enrolados em torno de, pelo menos, uma parte do referido núcleo magnético, o referido núcleo magnético compreendendo um material magnético altamente saturável com, pelo menos, 0,5 Tesla e o referido núcleo magnético tendo aproximadamente a forma de uma parte hemisférica que tem uma superfície activa curvada para ser colocada na cabeça do sujeito, a referida superfície activa sendo substancialmente côncava e adaptável, pelo menos, aproximadamente, à forma da cabeça do sujeito.
2. 2. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com a reivindicação 1, em que o referido estimulador magnético é dotado com uma abertura que se estende através do referido estimulador.
3. 3. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com a reivindicação 1, em que o referido núcleo é fabricado com um material que é ferromagnético.
4. 4. Estimulador magnético transcraniano dos nervos 2 ΡΕ0930849 de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 3, em que o referido núcleo magnético é constituído por uma pluralidade de núcleos adjacentes.
5. 5. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 3, em que o referido núcleo magnético compreende quatro núcleos adjacentes.
6. 6. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com a reivindicação 4, em que, pelo menos, um dos referidos núcleos adjacentes abrange um ângulo de 205-215 graus.
7. 7. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com a reivindicação 4, em que, pelo menos, um dos referidos núcleos adjacentes abrange um ângulo de 190-230 graus.
8. 8. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, compreendendo ainda uma fonte de energia para alimentar o referido estimulador.
9. 9. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, em que o referido material magnético compreende permendur de vanádio. 3 PE0930849
10. 10. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, em que, pelo menos, um dos referidos núcleos compreende permendur de vanádio.
11. 11. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 10, em que, pelo menos, um dos referidos núcleos compreende 3% de aço com orientação granular.
12. 12. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 11, em que um dos referidos núcleos compreende uma liga de 50% de níquel.
13. 13. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 12, em que, pelo menos, um dos referidos núcleos tem um diâmetro exterior entre 5 e 18 cm (2 e 7 polegadas).
14. 14. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 13, em que, pelo menos, um dos referidos núcleos tem um diâmetro interior entre 0,5 e 3,8 cm (0,2 e 1,5 polegadas).
15. 15. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 14, em que o referido núcleo compreende uma secção semicircular e duas secções triangulares, a referida secção semicircular 4 ΡΕ0930849 e as referidas duas secções triangulares sendo formadas de um modo integrado numa única peça.
16. 16. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 15, em que o referido núcleo é constituído por, pelo menos, dois materiais magnéticos distintos.
17. 17. Estimulador magnético transcraniano dos nervos de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, em que o referido núcleo magnético compreende um material magnético altamente saturável com valores entre 0,5 e 2 Tesla. Lisboa, 9 de Outubro de 2007