PT93935B

PT93935B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica para o tratamento topico de acne vulgar contendo cetoconazol

Info

Publication number: PT93935B
Application number: PT93935A
Authority: PT
Inventors: Gerard Frans Maria Cauwenbergh
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1989-05-03
Filing date: 1990-05-02
Publication date: 1996-11-29
Also published as: DE69029100T2; AU5471190A; DK0396184T3; EP0396184A3; CA2015838C; AU626672B2; JPH02295927A; EP0396184B1; KR900017590A; ZA903339B; ES2096577T3; ATE145136T1; IL94267A0; CA2015838A1; IE74192B1; SG47035A1; IL94267A; IE901607L; DE69029100D1; EP0396184A2

Description

DESCRIÇÃO

Antecedentes da invenção acne tem sido tratado, principalmente, por aplicaçao tópica de agentes ceratolíticos tais como peróxido de benzoílo, compostos anti-bacterianos, ou suas combinações tais como, por exemplo, peróxido de benzoílo e mi. canazol, sendo as referidas combinações descritas na N.A. 3.717.655.

Na N.A. 3.729.568 é descrita a utili_ zaçao de retinoides como agentes anti-acne tópicos.

Em Arch. Dermatol. 122, 629 (1986), Ghetti and al. refere-se a melhoria no acne de três mulheres a quem foi administrado cetoconazol oral (300mg, duas vezes ao dia) para tratamento de acne e hirsutismo. Infelizmente, tais doses diarias maciças de cetoconazol oral nao sao isentas de efeitos naturais e sao potencialmente hepato-tóxicas. Além disso, na P . E.-0.207.316 sao descritas composiçoes tópicas constituídas por imidazóis 1-substituídos e NASAIDs para tra1

tamento do acne.

Verificou-se agora, inesperadamente, que o cetaconazol sozinho e administrado tópicamente pode ser utilizado eficazmente no tratamento de humanos que sofrem de estados dermatológicos tais como, por exemplo, acne, dermatoses hiperceróticas e foto-envelhecimento da pele. A administração tópica aumenta a eficácia e a segurança da droga.

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a composiçoes farmacêuticas para o tratamento tópico de indivíduos que sofrem de acne, em particular, de acne vulgaris, incluindo o referido tratamento a administraçao no local da pele com acne dos referidos indivíduos de uma quantidade anti-acne efi_ caz do composto cetoconazol.

cetoconazol como anteriormente meii cionado é o nome genérico do composto (+J-cis-1-acetil-4-£4-£ΰ2-(2,4-di-cloro-fenil)-2-(ljl-imidazol-1-il-metil)-l,3-dioxolan-A-iJmetoxi^fenilJ piperazina que pode ser representado pela fórmula:

composto cetoconazol utilizado na presente invenção é um agente anti-fungos conhecido e a sua preparaçao assim como as suas propriedades farmacológicas es tão descritas na Pat. N.A. 433.125, incorporada aqui como referência.

composto cetoconazol pode ser utilizado como tal ou numa forma de sal de adiçao de ácido farma.

ceuticamente aceitável, sendo este convenientemente obtido por tratamento da forma base com um ácido apropriado. Os ácidos apropriados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halogénicos por exemplo, acido clorídrico ou bromirico; ácido sulfúrico; acido nitrico; ácido fosfórico e anã logos; os ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, propanóico, hidroxi-acético, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxo-propanóico, etano-díoico, propano-dióico, butano-dióico, (Z)-2-buteno-dióico, (E)-2-buteno-dióico, 2-hidroxi-butano-dióico, 2,3-di-hidroxi-butano-dióico, 2-hidroxi-l,2,3-pr opano-tr i-car. boxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfamico, 2-hidroxi-benzeno, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos análogos.

termo forma de sal adiçao de ácido como utilizado anteriormente inclui também os solventes que o composto cetoconazol e os seus sais de adiçao de acido sao susceptiveis de formar. Os exemplos de tais solventes sao por exemplo os hidratos, alcoolatos e análogos.

termo acne, mais em particular, o acne vulgaris como utilizado anteriormente pretende incluir inflamaçao crónica do sistema pilo-sebáceo, isto é os folícolos do cabelo e glângulas sebáceas da pele, em particular, da pele da face, das costas e dos ombros.

A experiência anterior mostrou que o composto cetoconazol é um agente anti-fungos e anti-androgeno activo oral e tópicamente embora seja um agente anti-bacteria. no fraco .

Verificou-se, por exemplo, que o valor EDç-θ de cetoconazol contra Salmonella spp. e Staphylococus spp, é bastante superior a 40mg/kg de peso do corpo. Uma vez que é conhecido que o acne está associado com a bactéria Propionibacterium acnes a presente descoberta de que o cetoconazol - quando aplicado tópicamente - e eficaz na redução ou cura do acne e surpreendente.

Além disso, verificou-se que o cetoconazol se pode também utilizar num método semelhante para tratamento de indivíduos que sofram de dermatoses hipercerato

ticas e doenças da pele em que as glângulas sebáceas estão en_ volvidas, tais como rosáceas.

Como exemplo de dermatoses hipercera. toticas podem referir-se ceratoses palmares e plantares e ceratoses solares das extremidades, calosidades, doença de Darier , ictioses e líquen planus. A rosacea e uma doença crónica que afecta a pele do nariz, testa e faces marcada por vermelhidão, seguida de coloraçao vermelha devida à dilataçao dos vasos capilares, com o aparecimento de pápulas e pústulas , semelhantes a acne. A administraçao de uma quantidade eficaz do composto cetoconazol, tópica e/ou sistemicamente, a pacien. tes que sofrem de rosácea exerce uma influência positiva, em particular nas pustulas semelhantes a acne que desaparecem e nas papulas que sao reduzidas, em gravidade.

Num outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um método de tratamento tópico de indivíduos afectados por foto-envelhecimento da pele. 0 termo foto-envelhecimento pretende incluir o envelhecimento, induzido pela luz, da pele exposta à luz solar, o qual é caracterizado por rugas, pés de galinha e análogos.

composto cetoconazol utilizado nos métodos da presente invenção é aplicado mais preferencialmen1 te, na forma de composiçoes associadas, em particular, composições normalmente utilizadas para administraçao tópica de drogas ou composiçoes cosméticas. Tais composiçoes constituem um outro aspecto da presente invenção. As referidas composições contêm um ingrediente activo cetoconazol e um veiculo aceitável para a pele e podem tomar uma vasta variedade de formas, tais como, por exemplo, formas sólidas, por exemplo, pó; formas líquidas, por exemplo, soluçoes ou suspensões em meios aquosos ou oleosos; ou formulações semi-liquidas, por exemplo, cremes, geles, pastas, unguentos, balsamos, tinturas.

Outras composiçoes sao preparações do tipo cosmético tais como águas de colónia, compressas, loçoes, leites para a pele ou loçoes leitosas. Tais preparações contêm, além do ingrediente activo cetoconazol, componentes ’ normalmente utilizados em tais preparações. Os exemplos de

A

componentes sao óleos, gorduras, ceras, agentes tenso-activos, agentes humectantes, agentes de aumento de penetração, agentes espessantes, absorventes lípidos, anti-oxidantes, estabelizadores de viscosidade, agentes de quelaçao, agentes tampao, con servantes, perfumes, corantes, alcanóis inferiores e análogos.

Se se desejar, podem incorporar-se outros ingredientes activos nas composiçoes, por exemplo, agen tes anti-inflamatorios, anti-bacterianos, anti—fungos, desinfectantes, vitaminas, filtros solares, antibióticos, ou outros agentes anti-acne.

Os exemplos de óleos incluem gorduras e oleos tais como azeite e oleos hidrogenados; ceras tais como cera de abelha e lanolina; hidrocarbonetos tais como parafina liquida, ceresina, e esqualeno; ácidos gordos tais como acido esteárico e acido oleico; álcoois tais como álcool cetí. lico, álcool de estearilo, álcool de lanolina, e hexadecanol; e ésteres tais como miristato de isopropilo, palmitato de iso. propilo e esterato de butilo. Como exemplos de agentes tensio. -activos podem referir-se agentes tensio-activos anionicos tais como estearato de sódio, cetil-sulfato de sódio, lauril-éter-fosfato de poli-oxi-etileno, N-acil-glutamato de sódio; agentes tensio-activos catiónicos tais como cloreto de estearil-di-metil-benzil-amónio e cloreto de estearil-tri-metil-amónio, agentes tensio-activos anfofíticos tais como soluçoes de cloridrato de alquil-amino-etil-glicina e leticina; e agen. tes tensio-activos nao iónicos tais como mono-estearato de gli cerina, mono-estearato de sorbitano, ésteres de ácidos gordos de sacarose, mono-estearato de propileno glicol, oleil-eter de poli-oxi-etileno, mono-estearato de polietileno glicol, mo nopalmitato de poli-oxi-etileno sorbitano, mono-etanol-amido de ácido gordo de coco de poli-oxi-etileno, poli-oxi-etileno poli-oxi-propileno glicol (por exemplo, os materiais vendidos sob a marca de Pluronic), óleo de rícino poli-oxi-etileno, e poli-oxi-etileno lanolina.

Os exemplos de agentes humectantes incluem glicerina; 1,3-butileno glicol e propileno glicol; os exemplos de álcoois inferiores incluem etanol e isopropanol;

os exemplos de agentes espessantes incluem goma xantira, hidroxi-propil celulose, hidroxi-propil-metil celulose, poli-etileno glicol e carboxi-metil celulose de sódio; os exemplos de absorventes de lípidos incluem caulino, bentonite e analogos; os exemplos de anti-oxidantes incluem hidroxi-tolue_ no butilado, hidroxi-anisole butilado, gaiato de propilo, áci^ do citrico e etoxiquina; os exemplos de agentes de quelaçao incluem edetato e etano-hidroxi-di-fosfato de di-sódio; os exemplos de agentes tampao incluem ácido cítrico, citrato de sodio, acido bórico, borax e hidrogeno-fosfato de di-sódio; e os exemplos de conservantes sao para-hidroxi-benzoato de meti lo, para-hidroxi-benzoato de etilo, ácido di-hidro-acético, acido salicílico e ácido benzóico.

Para a preparaçao de unguentos, cremes, agua de colónia, leites de pele, e análogos, combinam-se normalmente, de 1 a 10%, em particular, de 0,1 a 5% e, mais em particular, de 0,2 a 2,5% do ingrediente activo cetoconazol opcionalmente numa forma de adiçao de um ácido, em mistura íntima com um veículo aceitável para a pele. Para facilitar a preparaçao de composiçoes de alta qualidade utilizam-se partículas finamente divididas, de preferência, partículas mji cronizadas do ingrediente activo cetoconazol e opcionalmente de outros componentes sólidos. Nos unguentos ou cremes, o vei^ culo é constituído, por exemplo, por 1 a 20%, em particular 5 a 15% de um agente humectante, por 0,1 a 10%, em particular, 0,5 a 5% de um agente espessante e água; ou o referido veículo pode ser constituído por 70 a 99%, em particular, 20 a 95% de um agente tensio-activo, e por 0 a 20%, em particular, 2,5 a 15% de uma gordura; ou 80 a 99,9%, em particular, 90 a 99% de um agente espessante: ou por 5 a 15% de um agente tensio-activo, 2 a 15% de um agente humectante, 0 a 80% de um óleo, quantidades muito pequenas (a2%) de conservante, agente colorante e/ou perfume, e água. Numa água de colónia, o veículo é constituído, por exemplo, por 2 a 10% de um álcool inferior, por 0,1 a 10% ou, em particular, 0,5 a 1% de um agente tensio. -activo, 1 a 20%, em particular 3 a 7% de um agente humectante, 0 a 5% de um tampao, água e pequenas quantidades (Z.2%) de

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conservantes corante e ou perfume. Num leite de pele, o veicg lo é constituído, normalmente, por 10 a 50% de óleo, 1 a 10% de agente tensio-activo, 50 a 80% de água e 0 a 3% de conservante e/ou perfume. Podem incorporar-se outros ingredientes activos em doses compreendidas entre 0,005% e 0,5%, particularmente entre 0,01% e 0,1%. Nas preparações atras referidas, todos os simbolos de % referem-se a percentagem em peso por peso. Os agentes humectantes, tensio-activos, os óleos, outros ingredientes activos, etc, referidos para as referidas preparações, podem ser qualquer componente utilizado na técnica farmacêutica ou cosmética mas, de preferência, sao um ou vários dos componentes atrás referidos. Além disso, quando nas compo siçoes anteriores um ou vários dos componentes constituem a parte principal da composição, os outros ingredientes podem, evidentemente, nao estar presentes nas concentrações máximas indicadas e assim constituírem o remanescente da composição.

Alem da utilização de cetoconazol so zinho para tratamento tópico do acne, dermatoses hiperceróticas e de foto-envelhecimento da pele, a presente invenção refere-se, especialmente, a composiçoes farmacêuticas e cosmeti. cas como descritas anteriormente, numa nova combinação com um retinóide apropriado e à utilização da referida nova combinação para tratamento tópico de indivíduos afectados pelos esta dos dermatológicos anteriormente referidos. Os retinóides apro priados sao, por exemplo, ácido-retinóico e acido 13-cis-retg nóico (isotretinoina ) .

A quantidade eficaz de retinóide que se pode incorporar nas composiçoes anteriores que incluem cetoconazol, está compreendida entre 0,005% e 0,5% e de preferência entre 0,01% e 0,1% em peso. De preferência, as composi çoes que incluem cetoconazol e o retinóide sao aplicadas como uma mistura unica dos dois ingredientes activos. Contudo, os ingredientes activos podem também aplicar-se em composiçoes separadas. Neste caso, a composição que inclui cetoconazol pg de ser administrada antes, durante ou depois da administraçao da composição que inclui o retinóide.

Na combinação anterior, cada ingre7

diente activo pode potênciar a actividade do outro.

As composiçoes interessantes, de entre os grupos de composiçoes descritos anteriormente e adiante, sao as que incluem uma ciclodextrina (CD) ou um seu derivado eter, como um complexante e/ ou solubilizante. Como exein pios das referidas ciclo-dextrinas podem referir-se z/-CD, ?-CD, Jf-CD, e os seus derivados éter particularmente descrevem-se tais derivados de ciclodextrina nas restantes US3459731, EP-A-0149197 e EP-A-O197571.

Tipicamente tais derivados de eter ou de misturas de éteres compreendem-se <χ-, ou -CD em que um ou mais grupos hidroxilo sao substituídos com alquilo (C,-C,), particularmente metilo, etilo ou isopropil hidroxi1 o

-alquilo (C^-C^), particularmente hidroxi-etilo, hidroxi-propilo ou hidroxi-butilo , car boxi-alquilo (C^-C^), par ticularmeii te carboxi-metilo ou carboxi-etilo ou alquil (C^-Cg)-oxi-carbonil-alquilo (C^-C^). Especialmente importantes como complexantes e/ou solibilizantes, sao os ^-CD, 2,6-dimetil - ^-CD e em particular 2-hidroxi-propil- $-CD, 2-hidroxi-etil- ^-CD, 2-hidroxi-etil- $-CD e 2-hidroxi-propil- ^-CD. Nos derivados ciclo-dextrina anteriores, o GS (grau de substituição, i.e, o número médio de funções hidroxi substituídas por unidade de glicose) de preferência está compreendido entre 0,125 e 3, em particular entre 0,3 e 2, mais particularmente entre 0,3 e 1 e o MS (grau molar de substituição, i.e, e o numero medio de moles do agente de sustituíçao por unidade de glicose) esta compreendido entre 0,125 e 10, em particular 0,3 e 3 e mais particular 0,3 e 1,5, de preferência entre 0,35 e 0,5. As re_ feridas composiçoes podem preparar-se, convenientemente, por dissolução da ciclodextrina ou seus derivados eter em agua e adiçao de cetoconazol, assim como, outros adjuvantes e componentes tais como, por exemplo, cloreto de sodio, nitrato de potássio, glicose, manitol, sorbitol, xilitol e agentes tampao tais como, por exemplo, tampões acetato ou citrato; e opcionalmente, concentração ou secagem da solução por evaporaçao sob pressão reduzida ou por liofilizaçao. A quantidade da ciclodextrina ou seus derivados de éter na composição final es- 8 -

ta compreendida entre aproximadamente 1% e aproximadamente

40%, em particular, entre 2,5% e 25% e mais particularmente entre 5% e 20%.

As novas composiçoes particularmente interessantes sao as descritas anteriormente que incluem como ingrediente activo cetoconazol e um retinóide, e que incluem ainda uma ciclodextrina ou um seu derivado éter como um complexante e/ou solubilizante. Uma vantagem principal dessas composiçoes reside no facto de que o retinóide particularmente instável, por exemplo ácido todo-trans retinóico, é estabq lizado pela ciclodextrina ou por um seu derivado éter. Como resultado melhora-se a permanência do retinóide na pele e pode baixar-se a sua concentração eficaz na composição, reduzin do assim significativamente a irritaçao e a escamaçao da pele, que podem ser os principais efeitos secundários do tratamento com concentrações demasiado .elevadas do retinóide.

Nestas composiçoes preferenciais a quantidade de cetoconazol está compreendida entre 0,5% e 5%, em particular, entre 1% e 2%, a quantidade de retinóide está compreendida entre 0,005% e 0,5%, em particular, entre 0,01% e 0,1% e a quantidade de ciclodextrina ou dos seus derivados éter está compreendida entre 5% e 25%, mais particularmente, entre 10% e 20% em peso.

Outras composiçoes particulares para utilização dos métodos da presente invenção sao aquelas em que o ingrediente activo cetoconazol é formulado em composiçoes contendo liposomas. Os liposomas sao vesículas artificiais formadas por moléculas anfofílicas tais como lípidos polares, por exemplo, fosfatidil-colinas, etanol-aminas e serinas, esfingomielinas, cardio-lipinas, plasmalogénes , ácidos fosfatídicos e cerebiosidos. Os liposomas sao formados quando se per_ mite que moléculas anfofílicas adequadas aumentem na água ou em soluçoes aquosas para formarem cristais líquidos normalmen te de extrutura multi-camadas constituídas de várias bi-camadas separadas uma das outras por material aquoso (também refq ridas como liposomas grosseiros). Outro tipo de liposomas conhecido é constituído por uma bi-camada única encapsulando ma

terial aquoso e é referido com uma vesícula uni-lamelar . Se se incluem materiais solúveis em água na fase aquosa durante a dilataçao dos líquidos eles ficam retidos na camada aquosa entre as bi-camadas de lípidos.

Os ingredientes activos solúveis em *

agua tais como, por exemplo, a maior parte das formas de sais dos compostos cetoconazol sao encapsuladas nos espaços aquosos entre as camadas moleculares. 0 ingrediente activo cetoco nazol solúvel nos lípidos é, predominantemente, incorporado nas camadas de lípidos, embora os grupos polares principais se possam projectar a partir da camada para o espaço aquoso.

A encapsulaçao destes compostos pode obter-se por vários méto_ dos. 0 método mais comummente utilizado envolve a moldagem de uma película fina de fosfolípido nas paredes de um frasco por evaporaçao a partir de um solvente orgânico. Quando esta pelí_ cuia se dispersa no meio aquoso adequado, formam-se os liposo_ mas multi-lamelares. Depois de tratamento por ultra-sons adequado, os liposomas grosseiros formam vesículas fechadas seme_ lhantes mais pequenas.

Os ingredientes activos solúveis em água sao normalmente incorporados por dispersão da película fundida numa solução aquosa do composto. 0 composto nao enca£ sulado é então removido por centrifugação, cromatografia, diá_ lese ou outros procedimentos adequados conhecidos na especialidade. 0 ingrediente activo solúvel nos lípidos é normalmente incorporado por dissolução no solvente orgânico com o fosfolípido antes da moldagem da película. Se nao se exceder a solubilidade do material na fase lípida ou se a quantidade presente nao estiver em excesso relativamente a que pode ser ligada ao lípido, os liposomas preparados pelo método anterior contêm normalmente a maior parte de material ligado nas bi-ca^ madas de lípido; nao é necessária a separaçao dos liposomas do material nao encapsulado.

Um método particularmente conveniente para a preparaçao de formas formuladas liposomas do ingrediente activo cetoconazol é o método descrito na P.E.-0253619, incorporada aqui como referência. Neste método, preparam-se

os liposomas de bi-camada unica contendo ingredientes activos encpsulados, por dissolução do componente lípido num meio orgânico, injecção da solução orgânica do componente lipido, sob pressão, num componente aquoso com mistura simultânea dos componentes orgânicos e aquoso com um homogeneizador ou meios de mistura de velocidade elevada, formando-se os liposomas es pontaneamente.

Os liposomas de bi-camada unica contendo o ingrediente activo cetoconazol encapsulado podem utilizar-se directamente ou podem utilizar-se num veículo farmaceuticamente aceitável adequado para administraçao tópica. Po. de aumentar-se a viscosidade dos liposomas por adiçao de um ou vários agentes espessantes adequados tais como, por exemplo, goma xantira, hidroxi-propil celulose, hidroxi-pr opil-me. til-celulose e suas misturas. 0 componente aquoso pode ser constituído por água sozinha ou pode conter electrôlitos sistemas tampao e outros ingredientes, tais como, por exemplo, conservantes. Os electrôlitos adequados que se podem utilizar incluem sais metálicos tais como sais de matais alcalinos e de metais alcalino-terrosos. Os sais metálicos preferenciais sao cloreto de cálcio, cloreto de sódio e cloreto de potássio A concentração de electrôlitos pode variar de 0 a 260 mM, de preferência de 5mM a 160mM. 0 componente aquoso e colocado num recipiente adequado que pode ser adaptado para efectuar a homogeneização com grande turbulência durante a injecção do componente orgânico. A homogeneização dos dois componentes p£ de realizar-se dentro do recipiente ou, alternativamente, podem injectar-se os componentes aquoso e orgânico, separadamen te, num meio de mistura que é colocado fora do recipiente. Neste caso, os liposomas formam-se no meio de mistura e sao depois transferidos para outro recipiente com o fim de serem recolhidos. ⁴ componente orgânico é constituído por um solvente farmaceuticamente aceitável, nao tóxico adequado tal como, por exemplo, etanol, glicerol, propileno glicol e poli-etileno glicol, e o fosfolípido adequado que é solúvel no solvente. Os fosfolípidos adequados que se podem uti

lizar incluem, por exemplo, lecitina, fosfatidil-colina, fosfatidil-etanol-amina, fosfatidil-serina, fosfatidil-inositol, lisofosfatidil-colina e fosfatidil-glicerol. Podem utilizar-se outros aditivos lipofílicos para modificar selectivamente as características dos liposomas, os exemplos de tais aditivos incluem estearil-amina, acido fosfatxdico, tocoferol, colesterol e extratos de lanolina.

Pode ser vantagoso utilizar formas micronizadas do ingrediente activo cetoconazol, isto é, material possuindo um tamanho médio de partícula inferior a 10 m cra, uma vez que a elevada área superficial facilita a dissoloçao dos componentes de liposomas.

Em adiçao podem adicionar-se outros ingredientes que podem evitar a oxidação dos fosfolípidos, ao componente orgânico. Os exemplos de tais ingredientes incluem tocoferol, hidroxi-anisol butilado, hidroxi-tolueno butilado, palmitato de ascorbilo e oleato de ascorbilo. Podem também adicionar-se conservantes tais como ácido benzóico, metil-parabeno e propil-parabeno.

As formas formuladas em liposomas do ingrediente activo cetoconazol, particularmente as obtidas nos métodos já referidos de preparaçao de tais formas formula das em liposomas, podem utilizar-se como tal em combinação com qualquer dos veículos atrás referidos para preparar unguen tos, cremes, geleias, aguas de colonia, etc.

Além das composiçoes atrás descritas, podem utilizar-se revestimentos, por exemplo, emplastros, ataduras, compresas, pensos de gaze e análogos, contendo uma quantidade apropriada de uma composição como anteriormente re ferida. Em alguns casos podem utilizar-se emplastros, ataduras compressas, pensos de gaze e análogos que foram impregnados ou aspergidos com uma formulação líquida contendo o agente aç_ tivo, por exemplo, com uma solução asséptica ou cobertos com uma composição sólida em pó, ou untados, cobertos ou revestidos com uma composição semi-líquida.

ingrediente activo cetoconazol pode também aplicar-se por iontoforese ou por injecçao local,

por exemplo, por seringa ou esguiço dermal. Nos últimos modos de aplicaçao as composiçoes estão, convenientemente, numA for. ma liquida. Para aplicações com base na iontoforese utilizam-se formulações líquidas contendo sais de adiçao de ácido do ingrediente activo cetoconazol.

As composiçoes atras descritas contendo cetoconazol sao particularmente adequadas para tratamen to de indivíduos que sofram de acne hiperceratóticas e fotoenvelhecimento da pele,e, em geral, melhora a qualidade da pe. le, em particular da pele facial do homem. Estas composiçoes devem, de preferência, ser nao irritantes e tanto quanto possível serem inodoras e nao tóxicas. Por conveniência, para aplicaçao a pele, a composição contém normalmente, alem de água ou de um solvente orgânico, vários emolientes orgânicos, emulsionantes para as fases aquosas e/ou nao aquosas das composiçoes, agentes humectantes, conservantes e agentes que facilitem a penetração e a permanência dos agentes activos na pele .

As composiçoes contendo cetoconazol aplicam-se, tópicamente, a áreas a serem tratadas, a intervalos regulares, conforme necessário, geralmente uma ou duas ve zes por dia. A duraçao do tratamento depende da natureza, extensão e gravidade do estados a serem tratados, assim como da frequência de aplicaçao da composição.

Num outro aspecto da presente invenção proporcionam-se produtos contendo o composto catoconazol e um retinoide como uma preparaçao combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial num tratamento tópico de indivíduos afectados por acne, doenças hipercerotóticas e foto-envelhecimento da pele. Tais produtos podem ser constituídos, por exemplo, por um conjunto que inclui o recipiente com uma composição adequada contendo cetoconazol, e outro recipien. te contendo uma composição com o retonóide, mais em particular, uma composição em que o referido retinoide se combina com uma ciclodextrina ou outro seu derivado. Estes produtos têm a vantagem de que as apropriadas de cada componente e a sequência e o calendário da sua administraçao podem ser fácilmente

seleccionados e ajustados de acordo com a resposta do paciente .

Os exemplos seguintes servem para mostrar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos, e nao para o imitar.

Exemplos

A. Exemplos de composição

Exemplo 1: Creme Cetoconazol 27°

Cetoconazol	20 mg
Propileno-glicol	200 mg
Álcool esteariloco	75 mg
Álcool cetílico	20 mg
Mono-estearato de sorbitano	20 mg
Polisorbato 60	15 mg
Miristato de isopropilo	10 mg
Sulfito de sodio anidro	2 mg
Polisorbato 80	1 mg
Água purificada q.b. até lg (i.e.	637 mg)

Introduziram-se álcool estearílico, álcool cetílico, mono-estearato de sorbitano e miristato de isopropilo num recipiente com invólucro de parede dupla e aque. ceram-se até a mistura fundir completamente. Adicionou-se esta mistura a uma mistura preparada em separado de agua purificada, propileno glicol e polisorbato 60 possuindo uma temperatu. ra compreendida entre 70 e 75°C ao mesmo tempo que se utilizou um homogenealizador para líquidos. Permitiu-se que a emu^ sao resultante arrefecesse até uma temperatura inferior a 25°C ao mesmo tempo que se misturou continuamente. Adicionou-se a seguir uma solução de cetoconazol, polisorbato 80 e água puri. ficada e uma solução de sulfito de sódio anidro em água purificada a emulsão, com mistura contínua. Homogeneizou-se o cre. me e deitou-se em tubos adequados.

i

Exemplo 2: 2% de gel tópico

Cetoconazol	20	mg
Hidroxipropi1 -ciclo-dextrina	200	mg
Propileno glicol	50	mg
Álcool etílico a 95% (v/v)	50	mg
Carrageenan PJ	10	mg
Ácido clorídrico	q	.b. até solução
Hidróxido de sódio	q	.b. ad pH 6.0
Água purificada	q	.b. ad 1 g .

Método de preparaçao

A uma solução de hidroxi-propil -ci_ clo-dextrina em agua purificada adicionou-se cetoconazol, com agitaçao. Adicionou-se ácido clorídrico até solução completa e depois adicionou-se hidróxido de sódio até pH 6,0. Adicionou-se esta solução a uma dispersão de carragenano PJ em propileno glicol com agitaçao. Ao mesmo tempo que se agitava a mistura, lentamente, aqueceu-se a 50°C e permitiu-se que arre fecesse até aproximadamente 35°C e depois adicionou-se o álcg ol etílico. Adicionou-se o resto da água purificada e misturou-se a mistura ate ficar homogenea.

Exemplo 3: 2% de creme tópico

Cetoconazol

Hidroxi-propil -ciclodextrina óleo mineral

Álcool estearilico

Álcool cetílico

Mono-estearato de glicerol

Glicerol

Sorbato 60

Polisorbato 60

Ácido cloridrio

Hidróxido de sódio

20 mg
200	mg
100	mg
20	mg
20	mg
20	mg
50	mg
15	mg
35	mg
q	.b.	até solução
q	.b.	ad pH 6.0

Agua purificada

Método de preparaçao

A uma solução de hidroxi-propil -ci_ clo-dextrina em agua purificada adicionou-se cetoconazol, com agitaçao. Adicionou-se acido clorídrico até solução completa e a seguir adicionou-se hidróxido de sódio até pH 6,0. Adicio. naram-se glicerol e polisorbato 60, com agitaçao, e aqueceu-se a mistura a 70°C. Adicionou-se a mistura resultante a uma mistura de óleo mineral, álcool estearílico, álcool cetílico, mono-estearato de estearilo e sorbato 60 possuindo uma tempera, tura de 70°C, com mistura lenta. Depois de arrefecimento até uma temperatura inferior a 25°C, adicionou-se o resto de água purificada e misturou-se a mistura até ficar homogénea.

Exemplo 4: 2% formulação liposoma

Cetoconazol micro-fino	2	8
Fosfatidil-colina	20 g
Colesterol	5	8
Álcool étilico	10	8
Metil parabeno	0.2	8
Propil parabeno	0.02	8
Edetato de di-sódio	0.15	8
Cloreto de sódio	0.3	8
Hidroxi-propil-metil-celulose	1.5	8
Agua purificada	ld 100	8

Método de preparaçao

Agitou-se uma mistura de cetoconazol microfino, fosfatidil-colina, colesterol e álcool etílico e aqueceu-se até 55-60°C, até solução completa e adicionou-se a uma solução de metil-parabeno, propil-parabeno, edetato de di. -sodio e cloreto de sodio em água purificada, com homogeneíza, çao. Adicionou-se hidroxi-propil-metil-celulose em água puri16

ficada e continuou-se a mistura até se completar a dilatação.

Exemplo 5: 2% formulação liposona

Cetoconazol microfina 2 g

Fosfatidil-colina 10 g

Colesterol 1 g

Álcool etílico 7.5 g

Hidroxil-propil-metil-celulose 1.5 g

Hidróxido de sódio (1 N) ad pH 5.0

Água purificada ad 100 g

Método de preparaçao

Agitou-se uma mistura de fosfatidil-colina e colesterol em álcool etílico e aqueceu-se a 40°C ate a solução completar. Dissolveu-se o cetoconazol microfino em água purificada por mistura com aquecimento a 40°C. Adicio. nou-se a solução alcóolica, lentamente, ã solução aquosa, com homogeneização durante 10 minutos. Adicionou-se hidroxi-propil-metil-celulose em água purificada enquanto se misturou até se completar a dilataçao. Ajustou-se a solução resultante a pH 5,0 com hidróxido de sódio IN e diluíu-se com o resto da água purificada.

B. Exemplos clínicos

As propriedades apropriadas de redução ou cura do acne dos compostos cetoconazol a utilizar no método da presente invenção podem demonstrar-se pelas experiências seguintes.

Exemplo 6

Num estudo controlado com placebo du. piamente cego pediu-se a pacientes com acne vulgaris facial para aplicarem um gel contendo o ingrediente activo cetocona17

zol ou placebo em pequenas áreas da face com lesões de acne. Proporcionou-se o cetoconazol em tubos de 30g contendo 2% de cetoconazol numa formulação de gel. Esta formulação proporcio. nou a penetração rápida do ingrediente activo na pele. 0 gel tinha que ser aplicado duas vezes por dia (de manha e à tarde) imediatamente depois da limpeza da pele com água fresca. 0 gel era para ser esfregado suavemente sem causar trauma na pe. le e foi dito aos pacientes para nao pressionarem quaisquer lesões de acne na face. Observaram-se os pacientes no início e todas as duas semanas durante o máximo de 8 semanas. Durante a visita avaliaram-se e classificaram-se os sinais e sinto, mas seguintes: papulas, pústulas, nódulos, quistos, comedones fechados, comedones abertos, inflamaçao e tensão da pele. A tabela seguinte mostra os resultados finais obtidos durante o estudo clínico de acordo com a avaliaçao global dada pelos in. vestigadores e pelo paciente depois de 8 semanas de tratamento .

r.

Exemplo 7

Num estudo controlado com placebo, comparativo, ensaiou-se o efeito de cetoconazol (2%) e cetoco nazol (2%) + ácido todo-trans retinóico (0,01%) em pacientes com acne juvenil. Efectuou-se o estudo seguindo o protocolo descrito no exemplo anterior e os resultados provisórios obti^ dos durante o estudo clínico sao apresentados na tabela 2.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica para o tratamento de acne, dermatose hiper-ceratotica e foto-envelhecimento de pele caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, num veículo aceita vel pela pele, entre 0,1% e 10% em peso de cetoconazol.

- 2^a Processo de acordo com a reivindica, çao 1, caracterizado por se incorporar desde 0,005% a 0,5% de um retinóide.

- 3^a Processo de acordo com a reivindica, çao 2, caracterizado por se incorporar desde 1%, a 40% de uma ciclodextrina ou um seu derivado éter.

- 4^a Processo de acordo com a reivindica, çao 3, caracterizado por se incorporar desde 0,5% a 5% de cetoconazol e 5% a 25% de uma ciclodextrina ou um seu derivado éter .

- 5^a Processo de acordo com a reivindica, çao 4, caracterizado por se incorporar desde 1% a 2% de cetoconazol, 0,01% a 0,1% de um retinóide e 10% a 20% de uma ciclodextrina ou um seu derivado éter.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por o ingrediente acti vo ser misturado intimamente com o veículo.

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 3 de Maio de 1989, sob o N^Q. 89.10.069.7.