PT87268B - Processo para a preparacao de aductos em dissolventes, estaveis, de z-1-(p-b-dimetilaminoetoxifenil)-1-(p-hidroxifenil)-2-fenilbuta-1-eno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Memória descritiva referente à patente de invenção de HEUMANN PHARMA GMBH & CO., alema, industrial e comercial, com sede em Heideloffstr. 18-28, D-8500 Nurnberg 1, República Federal Alema, (inventores: Dr. Ingomar Grafe, Dr. Helmut Schickaneder, Prof. Dr. Peter W. Jungblut e Dr. Kurt Henning Ahrens, residentes na República Federal Alema), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ADUCTOS EM DISSOLVENTES. ESTÁVEIS, DE Z-l-(p--dimetilaminoetoxifenil)-l-(p-hidroxifenil)-2-fenilbuta-l-eno E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM.
Memória descritiva
A presente invenção refere-se a novos aductos esterioquimicamente puros e estáveis de Z—l — (p—/3—di— metilaminoetoxifenil)-1-(p-hidroxifenil)-2-fenil-buta-1-eno e de determinados dissolventes que, devido à sua excelente actividade antiestrogénea, podem ser utilizados no tratamento terapêutico de doenças benignas do peito e de tumores da mama dependentes de hormonas, especialmente por aplicaçao percutânea.
tamoxifeno, isto é, o l-(p-|^-dimetilaminoetoxifenil)-l-fenil-2-fenil-biuta-l-eno, já é conhecido de um certo número de publicações, por exemplo da Patente
Americana A 4
536 516.
tratamento de f eno.
Estas publicações descrevem também o tumores dependentes de hormonas com o tamoxiSabe-se também da Especificação DE-OS
807 599 que um metabolito de tamoxifeno, nomeadamente o Z-l— (p -dimetilaminoetoxifenil)-1-(p-hidroxifenil)-2-fenil-buta-1-eno (ζ-4-hidroxitamoxifeno) através do seu grupo hidroxi importante para a formação do receptor, estrogénea mais forte do que a molécula possui uma acçao antide base.
Verificou-se no entanto que para a acçao antiestrogenea a pureza química da molécula é fundamental, visto que a forma E do 4-hidroxi-tamoxifeno actua como estrogéneo (ver por exemplo P.C. Runitz et al, J. Med. Chem. 25, 1056 (1982) e Biochem. Pharmacol. 32 , 2941 (1983)).
De acordo com as indicações da Especificação DE-OS 2807 599 o Ζ-4-hidroxitamoxifeno, no momento da sua preparação, possui um ponto de fusão de 142 a 144°C. No entanto, apôs uma armazenagem de algumas semanas ã temperatura ambiente o ponto de fusão baixa de cerca de 4°C, de onde se deduz que o teor do isómero E indesejável cresce regularmente. Esta isomerizaçao Z-E do 4-hidroxitamoxifeno nao se verifica apenas na substância sólida, mas tem lugar também em especial em solução. Neste caso o 4-hidroxitamoxifeno de fórmula I-Z isomeriza-se, dando o derivado de fórmula I-E, de acordo com o seguinte esquema
equilíbrio situa-se numa proporção de cerca de 3:2 favorável à forma I-Z.
Como já se disse antes, o Ε-4-hidroxitamoxifeno (fórmula I-E) actua como estrogéneo puro, de modo que - independentemente do tipo de aplicaçao - para o tratamento de doenças benignas do peito e para a terapia de tumores com preparados contendo Ζ-4-hidroxitamoxifeno, sao necessárias composições com um teor do isÓmero E que permaneça constantemente inferior a 1%.
Esta exigência nao pode ser satisfeita ; com as formas estruturalmente instáveis do Ζ-4-hidroxitamoxifeno, actualmente conhecidas, que foram descritas nas publicações acima mencionadas, nem mesmo com os seus halogenidratos ousais alcalinos.
A invenção resulta pois do problema de pôr à disposição formas estáveis de Ζ-4-hidroxitamoxifeno. Por meio da presente invenção é igualmente posto á disposição um processo para a preparaçao destas formas, susceptíveis de . ser realizado à escala preparativa, o qual permite também a preparação de grandes quantidades.
i Este problema é solucionado através i da presente invenção.
objectivo da presente invenção sao aductos estáveis, em dissolventes, de Z-1-(p--dimetilaminoetoxifenil)i-l-(p-hidroxifenil)-2-fenil-buta-l-eno (Ζ-4-hidroxitamoxifeno) de formula geral I £
Ο
Π nlP-C-A-R2 (D
Na fórmula geral I a fórmula parcial
O
Π nR^-C-A-R2 representa o dissolvente que forma o aducto com Ζ-4-hidroxita~ 1 moxifeno, de acordo com a invenção. Nesta R repiesenta um atomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou alquilo com 1 a 6 átoms de carbono.
Como grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono interessam os grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada. Entre estes são preferidos os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que têm cadeia linear ou ramificada, de preferência cadeia linear. São exemplos de estes grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo e t-butilo, sendo particularmente preferidos
OS grupos metilo e etilo. R representa um grupo alquilo ou alcenilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, de preferência um grupo alquilo ou alcenilo com 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo acilo tendo até 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono sao os indicados acima em ligação com R^. Os exemplos de grupos alcenilo com 1 a 4 átomos de carbono são em particular o grupo vinilo e o grupo butenilo. Os exemplos de grupos acilo tendo ate 6 átomos de carbono sao os grupos acetilo e propionilo. Os grupos R e R podem também formar em conjunto um anel de hidrocarboneto, por exemplo um anel ciclohexilo. A representa uma ligaçao simples, um átomo de oxigénio, um grupo NH ou um grupo carbonilo. n. tem os valores 1/2 ou 1.
Sao exemplos particulares do dissolvente representado pela fórmula parcial anterior acetona, butanona, acetilacetona, óxido de mesitilo, acetato de etilo e acetoacetato de etilo, sendo preferidos a acetona, a acetilacetona e o óxido de mesitilo.
Os aductos em dissolvente de acordo com a invenção permanecem estruturalmente estáveis à temperatura ambiente e em condiçoes de tensão. Por conseguinte sao particularmente apropriados como medicamentos, especialmente como medicamentos destinados a uma aplicaçao percutânea local.
Os aductos de acordo com a invenção são preparados por um processo que compreende separaçao de is£ meros. Os processos conhecidos, como são descritos por exemplo nas especificações DE-OS 2835 536 e EP-OS 2097, não são apropriados para a preparação de produtos com um teor no isomero E menor do que 1%, visto que a separaçao Z-E só se realiza no Último passo por meio de uma cristalizaçao repetida ou por cromatografia em coluna. R. McCagne descreve mesmo em J. Chem. Res. (S) 1986, 58 um outro processo que no entanto nao é apropriado para a preparaçao de grandes quantidades de Ζ-4-hidroxitamoxifeno, de modo que este nao interessa para fins práticos .
Surpreendentemente, descobriu-se agora, de acordo com a invenção, uma via para a separaçao dos isómeros, utilisável em escala preparativa para grandes quantidades, que também não exige qualquer grupo de bloqueio dispendioso.
'í .1 íi s
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i
Na introdução de
II-Z e II-E um
(II-Z)
uma mistura Z-E que foi preparada por um processo na forma de conhecido por si, obtém-se nomeadamente uma mistura de isómeros que se apresenta como um sólido que pode ser separada por cristalização fraccionada, ou por uma alcoólise ou aminólise controladas cineticamente, podendo o isómero E assim convertido no Ζ-4-hidroxitamoxifeno.
ser çao obtido
Um outro objectivo da presente é por conseguinte um processo para a preparaçao de em dissolventes, estáveis, invenaducde Z-l-(p-β -dimetilaminoetotos xifenil)-l-(p-hidroxifenil)-2-fenilbuta-l-eno (Ζ-4-hidroxitamoxifeno) o qual é caracterizado pelo facto de
a) se fazer reagir
II-Z e II-E uma mistura de isómeros de fórmulas gerais
com um cloreto de ácido de fórmula geral III
(III) * * em que κ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo arilo, um grupo nitro ou um átomo de halogéneo, obtendo-se uma mistura de isómeros de fórmulas gerais IV-Z e IV-E
b) se separarem a partir desta mistura de isómeros, por cristalização fraccionada dos compostos IV-E e IV-Z, ou por alcoólise ou aminólise controladas cineticamente do composto de fórmula geral IV-Z, o isómero IV-E, como fracçao dificilmente solúvel, por filtração,
c) se transformar o composto assim obtido de fórmula geral IV-E com dimetilamina, no composto de fórmula geral V-Z
d) se transformar o composto de fórmula geral V-Z por cristalização, a partir de um hidrocarboneto clorado (HCC) num aducto de fórmula geral VI-Z
x yHCC (VI-Z) na qual y tem os valores 1/2 ou 1, e
e) se transformar o composto de fórmula geral VI-Z, por cristalização a partir de um composto de carbonilo de fórmula geral VII ff
R^-C-A-R2 (VII) em que R1, A e R2 têm os significados indicados acima, num aducto em dissolvente, esterioquimicamente puro e estável, de fórmula geral I.
No primeiro passo do processo de acordo com a invenção faz-se reagir uma mistura de isomeros de fórmula gerais II-Z e II-E
com um cloreto de ácido de fórmula geral III
(III)
- - na qual R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono como definido anteriormente, um grupo arilo, de preferência um grupo fenilo, um grupo nitro ou um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de flúor, cloro ou bromo, obtendo-se uma mistura de isomeros de fórmula geral IV-Z e IV-E
tem os significados indicados acima.
A mistura de isómeros II-Z e II-E pode ser preparada de acordo com processos já conhecidos, descritos por exemplo por R. McCagne em J. Chem. Res. (S) 1986, 58.
Este passo do processo de acordo com a invenção, isto e, a introdução do grupo benzoilo, e realisada em dissolventes orgânicos, por exemplo hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como por exemplo hexano ou tolueno. A mistura reactiva pode conter um agente de fixação de ácidos, como por exemplo carbonato de potássio, e um catalisador de transferência de fase, como hidrogenofosfato de tetrabutilamónio.
A reacção é realisada por exemplo a temperaturas compreendidas desde -10 até +25°C, preferivelmente de 0 até +10°C. A proporção molar da mistura de isómeros para o cloreto de ácido de fórmula geral III situa-se num intervalo de 1,5:1 até 1:1.
tratamento pós-reactivo da mistura é realisado de forma convencional, por exemplo por evaporação do dissolvente e cristalização. Deste modo obtém-se a mistura de isómeros na forma de sólido.
No 2S passo do processo de acordo com a invenção a mistura de isómeros que foi obtida no 1Q passo é separada, quer de forma convencional por cristalizaçao fraccionada dos compostos IV-E e IV-Z, quer por alcoólise ou aminólise, controladas cineticamente, do composto IV-Z. A cristalização fraccionada tem lugar de forma conhecida por si. A alcoólise ou aminólise controladas cineticamente do composto IV-Z podem ser realisadas por exemplo, mediante a utilisação gl k íU de metanol, etanol ou isopropanol como álcoois, ou de piperidina, pirrolidina ou dietilamina como aminas, num álcool. A reacção pode ter lugar a temperaturas situadas no intervalo desce 20°C até ao ponto de ebulição do álcool utilisado em cada caso. Na alcoólise ou aminólise controladas cineticamente ataca-se apenas a forma Z do composto IV, a qual é transformada na forma E do cmposto V. Este separa-se do dissolvente, enquanto que o composto IV-E permanece nele dissolvido isómero E do composto V pode ser separado por filtração.
No 3a passo do processo de acordo com a invenção o composto de fórmula geral IV-E é convertido com dimetilamina no composto de fórmula geral V-Z
(V-Z)
A reacçao pode ser realisada por exemplo numa mistura água-metilglicol. Ê realisada com uma temperatura de reacçao de 20 até 95°C, preferivelmente 85 até 95°C A proporção molar do composto IV-E para dimetilamina está compreendida no intervalo de 1:1,5 até 1:1.
No passo seguinte, isto é, o 4a passo do processo de acordo com a invenção, o composto de fórmula geral V-Z é convertido por cristalização, realisada num hidro carboneto Clorado (HCC) num aducto de fórmula geral VI-Z
(VI-Z) x y HCC em que y tem um valor de 1/2 até 1. Como hidrocarbonetos clorados interessam em particular percloroetileno, tricloroetileno ou clorofórmio. A concentração do composto de fórmula geral V-Z no hidrocarboneto clorado ascende no exemplo 1 até 50Z em peso. Concretamente realisa-se a cristalização da betaina de forma conhecida por si, por dissolução a temperatura elevada no hidrocarboneto clorado e deixando-se depois arrefecer .
aducto obtido com o hidrocarboneto clorado possui máximos discretos de DSC.
No 5B passo, o último, do processo de acordo com a invenção o composto de fórmula geral VI-Z e convertido por cristalizaçao, a partir de um composto de carbonilo de fórmula geral VII
R^C-A-R2 (VII) em que R , R e A sao definidos como anteriormente, no aducto em dissolvente, estável, de acordo com a invenção, de fórmula geral I. Neste caso o dissolvente de fórmula geral VII pode também ser utilisado em mistura com um dissolvente inerte, nao polar, por exemplo hexano. A concentração do composto de fórmula geral VI-Z no dissolvente ascende por exemplo de 1
até 50% em peso.
Este passo do processo de acordo com a invenção é realizado do seguinte modo: dissolução do compos to de fórmula geral VI-Z, a temperatura elevada, no composto de carbonilo ou na mistura do composto de carbonilo e um dissolvente inerte nao polar, a temperatura elevada, por exemplo até ao ponto de ebulição do dissolvente utilisado, e deixando-se em seguida arrefecer. 0 aducto em dissolvente de acordo com a invenção, que se separa por arrefecimento, pode ser isolado facilmente por filtração.
Os máximos definidos, assim como as bandas específicas de absorção em IR das frequências do carbonilo, provam que, no que se refere aos produtos de acordo com a invenção, se trata de aductos estáveis, em dissolvente. No quadro adiante apresentam-se os máximos DSC dos aductos em dissolvente de acordo com a invenção do Z-4 hidroxitamoxif eno.
| COMPOSTO DE | MÁXIMAS DSC (°C) | IR (KBr) |
| CARBONILO DE | DOS ADUCTOS-VELOCI- | v-C=0(cm 1) |
| FÓRMULA V | DADE AQUECIMENTO 2°C/MIN) | |
| Acetona | 78, 138 | 1711 |
| Butanona | 71, 91, 146 | 1716 |
| Acetilacetona | 123, 133 | 1612, 1516 |
| Óxido de mesitilo | 111, 139, 159 | 1687, 1610 |
| Acetato de etilo | 92, 144, 148 | 1737 |
| Acetoacetato de | ||
| etilo | 92, 130, 158 | 1735, 1715, 1650, 1630 |
DTA/Aparelho: Mettler FP 85 IR/Aparelho: Perkin-Elmer, Modelo 1420.
A partir das frequências de carbonilo, nitidamente desviadas da molécula de aducto em dissolvente, relativamente aos compostos de carbonilo livres (fórmula V) deduz-se que a molécula do dissolvente está ligada muito fixamente no cristal.
Como já se disse anteriormente, os aductos em dissolvente de acordo com a invenção, devido à sua estabilidade estrutural, são bastante apropriados para a preparação de medicamentos. Em particular são apropriados para a preparaçao de medicamentos destinados à aplicação local percutânea.
Um outro objectivo da invenção é, por conseguinte revelar medicamentos que contêm como substância activa pelo menos um aducto em dissolvente, estável, como descrito anteriormente, bem como substâncias de suporte e subs. tâncias auxiliares correntes.
Na preparação de medicamentos destinados a aplicação percutânea sao especialmente apropriados como substâncias auxiliares e veiculares farmacêuticas: dissolventes misdveis com água, como etanol, álcool isopropllico, propilenoglicol, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, individualmente ou em mistura de cada um deles de preferência' com 50% de água. Estas soluçòes podem ser aplicadas directamente, ou ser utilisadas em doses apropriadas para a preparaçao de pomadas ou cremes. Para as pomadas ou cremes são apropriadas como substâncias auxiliares, nas quais a substância activa está incorporada quer dissolvida quer em suspensão, os ésteres de ácidos gordos como estearato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de oleilo, capril-caprilatos de álcoois gordos saturados com comprimento de cadeia de 8 até 12 átomos de carbono, entre outros; triglicéridos como triglicéridos de capril/ /ácido caprllico, triglicéridos mistos com ácidos gordos ve14
getais com comprimento de cadeia de 8 até 12 átomos de carbono, entre outros; álcoois gordos como álcool cetilestearílico, álcool oleilico; ácidos gordos como ácido oleico e ácido esteárico; agentes tensio-activos, por exemplo tensioactivos não ionógenos, como monooleato de sorbitano polioxietilado, monoestearato de glicina ou estearato de polioxietileno; meios tensioactivos de catiao activo, como cloreto de cetiltrimetilamónio, meios tensioactivos de anião activo, como laurilsulfato de sódio e étersulfato de álcool gordo; meios anfólitos como lecitina; estabilisadores como sílica finamente dispersa, montemorilonite, antioxidantes como tocoferois ou butilhidroxianisol.
Os medicamentos de acordo com a inven— * —8 * çao contêm por cada dose unitária cerca de 10 g até cerca de 0,2 g do aducto em dissolvente de Z-4 hidroxitamoxifeno. São preferidos teores de 10 g até 0,1 g, Uma unidade de do— + _ g sagem do medicamento de acordo com a invenção contem 10 g até 0,2 g, de preferência 0,01 g até 0,2 g do aducto em dissolvente de acordo com a invenção. A unidade de dosagem pode ser administrada 1 ou várias vezes por dia.
Em casos particulares, e concretamente consoante o comportamento individual relativamente à substância activa apresentada de acordo com a invenção, o estado do paciente e factores semelhantes, pode ser eventualmente necessário desviar das quantidades mencionadas. Assim, por exemplo, há casos em que se pode partir de doses menores do que a mínima dose mencionada anteriormente, enquanto que noutros casos terá que exceder-se o limite superior referido.
A invenção será elucidada com base nos exemplos.
EXEMPLO 1
Preparação de um complexo de Ζ-4-hidroxitamoxifeno com um hidrocarboneto clorado________________________________________
a) Preparação de Z-E-l-(4-benziloxifenil)-l-/ (2-cloroetoxi)-fenil_/-2-fenilbuteno (1)
Uma solução clorídrica de 1-/ 4-(2-cl£ roetoxi)-fenil_/-l-(4-hidroxifenil)-2-fenilbuteno, preparada de acordo com R. McCagne J. Chem. Res. (S) 1986, 58 à escala de 0,5 moles do produto, é concentrada em vácuo e submetida a uma destilação por vapor de água até deixar de passar qualquer composto orgânico.
Toma-se o composto orgânico em 300 ml de tolueno, realisa-se uma separação das fases e adiciona-se a fase orgânica a uma mistura formada por 0,6 moles de carbonato de potássio em 250 ml de água e 3 ml de hidrogenofosfato de tetrabutilamónio a 50%.
A uma temperatura máxima de 40°C adiciona-se gota a gota, durante meia-hora e sob agitaçao 0,75 moles de cloreto de benzoilo e agita-se a 20 até 30°C até deixar de se libertar C02. Depois da separaçao das fases o dissolvente é extraído e o rsíduo (260 g) é tomado em 260 ml de n-butanol.
esta solução é adicionada gota a gota durante cerca de 8 a 16 h, a 0 até 10°C a um litro de metanol de modo que, devido à cristalizaçao lenta, nao se formem grumos. Deixa-se repousar a mistura durante pelo menos 24h a 0°C, filtra-se para separaçao do sólido que se lava com metanol. Seca-se em vácuo a 50%. Rendimento: 122 g (mistura Z-E) = ® 51% do valor teórico.
DSC max. - 107 + 109°C (2°C/min)
Dados de XH (CDCip 0,95 t (3H), 2,5 q (2H), 3,7 m(2H), 4 t (1H), 4,2 t (1H), 6,6 - 8,3 m (18H) ppm
b) Separação Z-E das olefinas de a)
0,2 moles da mistura Z-E obtida em a) são fervidos ao refluxo em 500 ml de metanol, com 0,1 moles de piperidina durante 3 h e filtra-se depois a 50°C. Lava-se com 100 ml de metanol.
Rendimento: 14 g de E-l-(4-benzoiloxifenil)-l-/ 4-(2-cloroetoxi)-fenil_/-2-fenilbuteno (1)
Teor >90%
DSC max. - 133°C (2°C/min)
Dados de ^-NMR (CDCl^: 0,95 t (3H), 2,5 q (2H), 3,8 t (2H)
4,25 t (2H), 7 - 8,3 m (18H) ppm
Preparação do complexo Ζ-4-hidroxitamoxifeno-clorofórmio
0,3 moles do isómero E do composto de benzoilo obtido em b) são dissolvidos em 0,3 1 de glicol, 0,2 1 de metilglicol e 50 ml de dimetilamina a 40%, a 85°C. Durante 3 h adiciona-se gota a gota 100 ml' de dimetilamina a 40% de modo que a amina não se perca. Seguidamente aquece-se a 95°C e arrasta-se o excesso de amina com uma corrente de azoto. Depois de adiçao de 200 ml de água ajusta-se o pH para um valor de aproximadamente 3 com ácido sulfúrico a 30% e extrai-se a mistura a 30°C com uma mistura de 150 ml de tolueno e 50 ml de benzina especial. Depois da adiçao de 50g de cloreto de sódio extrai-se a fase aquosa 2 vezes, utilisaji do 200 ml de cloreto de metileno de cada vez, e lava-se a fase orgânica, depois de reunida, com solução de cloreto de sódio a 5% e com amónia diluída. 0 dissolvente é eliminado e o resíduo (170 g) é cristalisado em 0,5 1 de clorofórmio. Passadas 24 h separa-se por filtração.
Rendimento: 106 g
027^30^13^2 506,88) = 69% do valor teórico
DSC max. - 104 - 138°C (2°C/min) c 2)
Preparaçao do complexo Ζ-4-hidroxitamoxifeno-percloroetileno
-¾
Procede-se como em c^) mas realisa-se a cristalisaçao em percloroetileno.
Rendimento: 117 g ^28^29^^4 Νθ2 (PM 553,33) = 71% do valor teórico
DSC max - 135°C (2°C/min)
EXEMPLO 2
Preparação do complexo Ζ-4-hidroxitamoxifeno-acetona
0,1 moles do complexo em clorofórmio ou em percloroetileno do Ζ-4-hidroxitamoxifeno dos exemplos lCj) e IC2) são recristalizados em 300 ml de acetona e isoladas por filtração a 10°C.
Rendimento: 36 g C32H41N04(PM U5’58) = 81% do valor teórico
EXEMPLO 3
Preparação dõ complexo Ζ-4-hidroxitamoxifeno-óxido de mesitilo
0,1 moles do complexo de 4-hidroxitamoxifeno dos exemplos lc^) e 2 sao incorporados em 400 ml de óxido de mesitilo a 60°C. Quando a substância se dissolver arrefece-se até 15°C, remove-se por filtração e lava-se com 75 ml de éter t-butílico
Rendimento: 34,5 g = 79% do valor teórico Composição: 2 X ^26^29^^2 X C^H^O
Análise: Calculado C 79,77; H 7,86; N 3,21
Obtido C 80,00; H 7,79; N 3,22 ^-NMR (dados de) (CDC1 ): 0,9 t (6H), 1,9 s (3H), 2,05 s (6H) 4 J 1 Hz, 2,15 s (12H), 2,5 m (8H), 3,9 t(4H), 6,15 s largo (1H), 6,5 - 7,3 m (26 H) ppm.
isómero estrutura Ε-4-hidroxitamoxifeno nao é detectável.
Claims (2)
1
2 R -C-A-R no aducto em dissolvente de fórmula geral I.
esterioquimicamente puro e estável,
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