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PT87767B - Processo para a producao de preparacoes medicamentosas sob a forma solida contendo cristais micronizados de 2-fenil-1,2-benziso-selenazol-3(2h)-ona(ebselen) - Google Patents

Processo para a producao de preparacoes medicamentosas sob a forma solida contendo cristais micronizados de 2-fenil-1,2-benziso-selenazol-3(2h)-ona(ebselen) Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a preparações medicamento sas, sob a forma solida, de 2-fenil-l,2-benziso-selenazol-3(2H)ona (EBSELEN) com elevada biodisponibilidade e outras propriedades farmacológicas importantes e a um processo para as preparar.
A EBSELZN é uma substância conhecida da patente de inven ção alemã N2 (DE-PS 302/073) θ pode ser produzida pelo método de R. Weber e M. Renson, Bulletin de la Soc. Chim, de Frarce, 7/8, 1976, p. 1124-1126, fazendo reagir a 2-metil-seleno-K-fenil-benzamida com pentacloreto de fósforo e hidrolisanco subsequeritemen te. As preparações de EBSELEN podem utilizar-se para tratar numerosas doenças, por exemplo, para a prevenção e tratamento de doenças infecciosas, tratamento de tumores malignos e estimulação ao sistema imune ou ainda, no caso ce doenças motivadas por deficiência em selónio. São de realçar as propriedades anti-arte rioscleróticas e anti-inflamatórias para o tratamento de coenças reumáticas. Além disso, ε EBSELEN é apropriada para o tratamento de coenças provocadas por destruição celular resultante do au mento de formação de metabólitos de oxigénio activos, por exemplo danos no fígado, enfartos cardíacos, psoríase ou danos provocados por radiações. Porém,a vasta gama de acção é minora2
da pela baixa solubilidade da EBSELEN em água e pela redução re sultante da biodisponibilidade.
E um objectivo da presente invenção proporcionar preparações medicamentosas, sob a forma sólida, de EBSELEN possuindo uma biodisponibilidade melhorada.
As preparações de medicamentos de EBSELEN sob a forma sólida, de acordo com a presente invenção, caracterizam-se por conterem EBSELEN sob a forma micronizada com um diâmetro mádio de partículas de EBSELEN inferior a lOyun, de preferência entre 10 e 0,5 ytim.
A biodisponibilidade caracteriza principalmente a quanti dade de um medicamento que atinge a circulação sanguínea após ter sido administrado sob uma determinada forma. A biodisponibilidade mede-se normalmente utilizando curvas de nível sanguíneo.
Isto supõe que o medicamento ou os metabólitos correspondentes são detectáveis no sangue por análise química e que o nível sanguíneo está relacionado com eficácia terapêutica do medicamento.
Fez-se uma comparação entre as áreas sob as curvas fie con centração no sangue (plasma) em função do tempo, tempo (ASC = = área sob a curva). A área sob a curva corresponde à quantidace de medicamento que atinge a circulação sistémica, depencenco do volume de distribuição e da constante de velocidade de eliminação (metabolismo e excreção).
A biodisponibilidade é caracterizada pela utilização dos seguintes parâmetros:
a área sob a curva de nível sanguíneo (ASC) a altura do nível sanguíneo máximo C , e max’ o tempo necessário para atingir o nível sanguíneo máx_i
Os testes realizados em porquinhos a que se administrou doses iguais, indicaram que a EBSELEN micronizada produz um au mento surpreendente da biodisponibilidade.
Comparou-se a EBSELEN cristalina obtida por síntese e possuindo um tamanho médio de partículas de 70jum - a substância previamente utilizada - com a EBSELEN micronizada que possui um tamanho médio de partículas inferior a 10/^bm, em particular de zpm,
Administrou-se a EBSELEN na forma micronizada (2ftun) e cristalina (70 jim) em cápsulas de gelatina dura numa dose de 50 mg/kg de peso do corpo dos porquinhos em jejum.
As curvas de concentração de plasma em função do tempo resultantes estão representadas na Fig. 1 e, embora semelhantes na forma, apresentam diferenças muito marcantes nos valores de
Ce consequentemente também nos valores de ASC . max
A forma micronizada forneceu um nível de plasma de b-,5 a
5,5 mg Se/1 entre 1 e b- horas apés a ingestão. No caso de EESELEN de 70^im a concentração no plasma foi apreciavelmente in ferior, entre 1,5 θ 2,5 mg Se/1 para um T comparável.
Apos b-8 horas o nível no plasma voltou so seu valor inicial em ambos os casos.
Os valores de ASC médios (O-b-δ h) para as duas formulações foram:
bl mg x h/1 para a forma de 70 fim e 6l mg x h/1 para a forma de 2 um.
A excreção cumulativa média via urina - sob a forma de
1+ ί
/
/ ι * uma percentagem da dose - durante um período de *+8 horas foi de 28 para a forma de 70 ^un e de 59 para a forma máxima.
Como estes resultados indicam, a nova forma micronizada de EBSELEN tem vantagens, consideráveis sobre a forma de 70 pm.
nível médio no plasma aumentou de um factor de 2 e por isso se verifica a excreção via urina e o valor de ASC é cerca de 50 % maior.
A nova forma micronizada de EBSELEN tem aumentado biodisponibilidade e pode ser utilizada com maiores hipóteses de sucesso para o tratamento de numerosas doenças, por exemplo, prevenção e tratamento de doenças infecciosas, estimulação do sistema imune ou em doenças provocadas por deficiências de selénio.
A nova forma micronizada caracteriza-se particularmente pelas propriedades anti-arterioscleróticas e anti-inflamatórias.
E portanto particularmente apropriada para o tratamento de doenças reumáticas tais como, artroses ou poliartrite crónica, terapia do fígado ou tratamento de doenças da pele tais como psoríase. As novas formulações são extremamente bem toleradas visto que nao sao tóxicas e, em contraste com os medicamento anti-inflamatórios conhecidos, não produzem quaisquer úlceras ou irritação gastrointestinal.
A presente invenção também se refere a um método para a produção de preparações medicamentosas, sob a forma sólida, de EBSELEN contendo cristais que possuem um diâmetro médio inferior a 10 jim, em particular 0,5 a 10 ynm, por exemplo L^um.
Os cristais de EBSELEN utilizados de acordo com a presente invenção, possuindo um diâmetro médio inferior a 10 /um são
produzidos pela trituração dos cristais obtidos na síntese de EBSELEN. Podem-se utilizar os moinhos de disco fixos ou moinhos de martelo. Obtém-se EBSELEN com a dimensão de partícula deseja da, variando a velocidade do disco, a velocidade de alimentação do produto e/ou a duração da trituração. I? particularmente vantajoso utilizar-se moinhos de jacto de ar para trituração. As preparações medicamentosas, de acordo com a presente invenção, produzem-se misturando ou granulando os cristais de EBSELEN micronizads com adjuvantes apropriados e produzindo preparações me. dicamentosas no estado sólido, a partir de misturas ou granulados por métodos convencionais.
que se segue sao exemplos de preparações medicamentosas preferidas; comprimidos, pílulas, drageias e cápsulas.
A presente invenção refere-se também a preparações farmacêuticas contendo SBSSLEr; micronizada. As preparações farmacêuticas, de acordo com s invenção, splicam-se por via entérica, oral, rectal ou parentérica e contêm o princípio activo farmscêu tico quer isoladamente quer em conjunto com um excipiente conven cional de utilização farmacêutica. De modo vantajoso, a prepara ção farmacêutica do princípio activo encontra-se na forma de doses individuais adaptadas ao método de adaptação requerido, por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios ou granula dos. A dosagem do princípio activo encontra-se normalmente entre 10 e 2000 mg por dia, de preferência entre 30 e 300 mg por cia e pode ser administrada numa sé dose ou em doses parciais, de preferência duas ou três vezes por dia.
A fabricação das preparações medicamentosas, de acordo com a presente invenção,está ilustrada com detalhe nos exemplos
seguintes.
Exemplo 1
Comprimido
EBSELEN micronizado possuindo um diâmetro médio de 0,5 250 mg Lactose lóO mg Kollidon 25 10 mg Amido ce milho 52 mg Talco 12 mg
Misturam-se as substâncias referidas e prensam-se por mé todos convencionais. Os artigos prensados podem ser revestidos com uma película, se se desejar.
Exemplo 2
Cápsula
EBSELEN micronizado possuindo um diâmetro
médio de 2 ym 100 mg
Talco 10 mg
Aerosil 200 200 mg
Misturam-se as substâncias referidas e granulam-se por métodos convencionais e introduzem-se no interior de cápsulas de gelatina dura.
Bei-7

Claims (3)

1.- Processo para a produção de preparações medicamentosas sob a forma solida de 2-fenil-l,2-benziso-selenazol-3 (2H)-ona (EBSELEN)com elevada biodisponibilidade, caracterizado pelo facto de se converter cristais de EBSELEN, obtidos a partir da síntese, mediante trituração e/ou peneiração, em um põ de cristal que possui um diâmetro médio de partículas inferior a 10 yim e por as pre parações medicamentosas sob a forma sólida serem formuladas a partir da mistura dos cristais de EBSELEN micronizados com adjuvantes e excipientes conhecidos.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri· zado pelo facto de os cristais de EBSELEN possuirem um diâmetro médio compreendido entre 10 e 0,5 nm.
3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, ca
-8racterizado pelo facto de se formularem as preparações medicamentosas sólidas sob a forma de comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas ou supositórios,
Lisboa. 17 de Junho de 1988 ! . .C'íic>ó: cia PfOpd '•τίΊίχ'ιί; lf t i;. i
RESUMO
Processo para a produção de preparações medicamentosas sob a forma solida contendo cristais micronizados de 2-fenil-l,2-benziso-selenazol-3(2H)-ona (EBSELEN)
A presente invenção refere-se a preparações medicamentosas sob a forma sólida de 2-fenil-1,2-benziso-selenazol-3 (2H)-ona (EBSELEN) com elevada biodisponibilidade, caracterizadas por compreenderem EBSELEN sob a forma de cristais micronizados e a um método para a sua preparação.
O método consiste em converter cristais de EBSELEN, obti dos a partir da síntese, mediante trituração e/ou peneiração, em um põ de cristal que possui um diâmetro médio de partículas inferiores a lO^i/n e por as preparações medicamentosas sob a forma /
sólida serem formuladas a partir da mistura dos cristais de EBSELEN micronizados com adjuvantes e excipientes conhecidos.
Lisboa, 17 de Junho de 1988 r,>· ; . - ,. ·,γ·; '·{ \ _ < / . )
PT87767A 1987-06-20 1988-06-17 Processo para a producao de preparacoes medicamentosas sob a forma solida contendo cristais micronizados de 2-fenil-1,2-benziso-selenazol-3(2h)-ona(ebselen) PT87767B (pt)

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Brown et al. Antihistamine drugs and radiation sickness

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