PT840732E - Compostos benzolactama substituida como antagonistas da substancia p - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS BENZOLACTAMA SUBSTITUÍDA COMO ANTAGONISTAS DA SUBSTÂNCIA P"

Área Técnica

Esta invenção diz respeito a compostos benzolactama tioamida

cíclica substituída e com interesse para a área da química médica e quimioterapia. Mais particularmente, diz respeito a uma série de compostos benzolactama tioamida cíclica substituída, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são de especial valor pela sua capacidade de antagonizar a substância P. Estes compostos usam-se no tratamento de distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso central (SNC), doenças inflamatórias, emésis, incontinência urinária, dor, enxaqueca, angiogénese ou similares, especialmente distúrbios dos SNC num sujeito mamífero, especialmente humanos. Técnica Anterior A substância P é um undecapeptídeo de ocorrência natural pertencendo a família taquiquinina dos peptídeos, sendo assim denominada denominada devido à sua rápida acção nos tecidos do músculo liso. Mais especificamente, a substância Pé um neuropeptídeo farmaceuticamente activo que é produzido nos mamíferos (tendo sido originalmente isolada a partir de cabras) e possui uma sequência de aminoácidos característica que é ilustrada por D.F. Veber et al. em Patente U.S. 4.680.283. O extenso envolvimento da substância P c outras taquiquininas na patofisiologia de várias doenças foi amplamente -2- /^t demonstrado na técnica. Por exemplo, foi rcccntcmcntc demonstrado que a substância P está envolvida na transmissão da dor ou enxaquecas, assim como em distúrbios do sistema nervoso central tais como ansiedade e esquizofrenia, em doenças respiratórias e inflamatórias tais como asma e artrite reumatóide, respectivamente, e em distúrbios gastrintestinais e doenças do tracto GI, tais como colite ulcerativa e doença de Crohn, etc. Foi também reportado que os antagonistas da taquiquinina são úteis para o tratamento de estados alérgicos, imuno-regulação, vasodilatação, broncospasmos, controlo reflexo e neuronal das vísceras e demência senil do tipo Alzheimer, emésis, queimadura solar e infecção Heliobacter pylori. O Pedido de Patente Internacional N°. WO 94/13663 divulga uma grande variedade de compostos aza-heterocíclicos como antagonistas da taquiquinina tais como os antagonistas da substância P. No entanto, nenhum dos compostos especificamente divulgados nas referências tem uma boa actividade contra os distúrbios SNC com diminuição dos efeitos adversos (e.g., afinidade à ligação do canal Ca2+).

Breve Descrição da Invenção A presente invenção fornece compostos benzolactam e tioamida cíclica substituídos com a seguinte fórmula química (I):

R2 R3 e os seus sais famiaccuticamcntc aceitáveis, eni que: W é metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-S- ou -S-CH2-: R , R e R são independentemente hidrogénio, C1-C3 alquilo, Cr C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alquilo, garantindo que quando W é metileno, R2 e R3 não são hidrogénio; X é halo, C1-C3 alcoxilo, C1-C3 alquilo, halo C1-C3 alcoxilo ou alcenilo com até 3 átomos de carbono; Y é imino ou oxilo; Q é oxigénio ou enxofre; e T é (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-il, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-il ou (2S,3S)-2-difenilmetil-l-azanorboman-3-il.

Os compostos da presente invenção de fórmula (I) apresentam uma boa actividade antagonista em relação à Substância P, particularmente boa actividade contra os distúrbios SNC com diminuição dos efeitos secundários (e.g., afinidade pelo canal Ca2+), e são deste modo úteis para o tratamento de um distúrbio gastrintestinal, um distúrbio do sistema nervoso central, uma doença inflamatória, emésis, incontinência urinária, dor, enxaqueca ou angiogénese num sujeito mamífero, especialmente humano.

Do mesmo modo, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para 0 tratamento de um distúrbio gastrintestinal, um distúrbio do sistema nervoso central, uma doença inflamatória, emésis, incontinência urinária, dor, enxaqueca ou angiogénese num sujeito mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula (I) em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. -'"j ι -4- £ « ^ 5 ' £.Vj

Descrição Detalhada da Invenção

Nesta memória descritiva, o termo "halo C[-C3 alquilo" é aqui utilizado para denominar um radical alquilo substituído com um ou mais halogéneos (e.g., Cl, F, I ou Br) incluindo, mas não limitado a, clorometilo, trifluormetilo, 2,2,2-tricloroetilo e similares; e o termo "halo C1-C3 alcoxilo" é aqui utilizado para denominar um radical C1-C3 alcoxilo substituído com um ou mais halogéneos (e.g., Cl, F, I ou Br) incluindo, mas não limitado a, difluormetoxilo, trifluormetoxilo, 2,2,2-tricloroetoxilo e similares.

Um grupo preferido de compostos desta invenção inclui os compostos de fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogénio, C1-C3 alquilo, C|-C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alquilo, garantido seja que quando W é metileno, R2 e R3 não são ambos hidrogénio; X é C1-C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alcoxilo; Y é imino; e T é (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo ou (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo.

Um grupo particularmente preferido de compostos desta invenção inclui os compostos de fórmula (I), em que R1 é metilo, isopropilo, metoxilo ou 2,2,2-trifluoretilo; R e R são independentemente hidrogénio, metilo ou trifluormetilo, garantido seja que quando W é metileno, R e R não são ambos hidrogénio; e X é metoxilo, isopropoxilo, dilfuormetoxilo ou trifluormetil-metoxilo. Quando W é metileno, T-Y-CH2- e X estão preferivelmente nas posições 5- ou 6- do anel benzolactama. Quando W é etileno ou vinileno, T-Y-CH2 e X estão preferivelmente nas posições 6- ou 7- do anel benzolactama. Quando W é -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-S- ou -S-CH2-, X e T-Y-CH2 estão preferivelmente nas posições 6- ou 7- do anel benzoxadina e benzotiadina. Quando W é propileno, X e T-Y-CH2 estão preferivelmente nas posições 7- ou 8-do anel benzazepina, respectivamente.

Compostos individuais preferidos desta invenção são os seguintes: (25.35) -3-(6-metoxi-1,3,3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (25.35) -3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metílamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (2 S,3 S)-3 -(6-isopropoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (25.35) -3-(l -isopropil-6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais;

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais;

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(7-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; e

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3,l-benzo-tiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais.

Compostos individuais desta invenção particularmente preferidos são os seguintes: (25.35) -2-difenilmetil-3-(6-metoxi-l,3,3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; (2S,3 S)-2-difenilmetil-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; (2S,3S)-2-difenilmetil-3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais;

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; e

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3,l-benzo-tiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais. Síntese Geral

Os compostos de fórmula (I) desta invenção podem ser preparados conforme descrito nos esquemas reaccionais seguintes. A não ser que de outro modo indicado, nos esquemas reaccionais que se seguem, R1, R2, R3, X, Y, Z, W, Q e T são definidos como anteriormente.

Esquema A-I

(D O Esquema A-I ilustra um método para preparar compostos de fórmula (I) através de uma aminaç3o redutiva de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula: T-NH2 (Y=NH). A redução pode ser efectuada por hidrogenação catalítica, ou com vários reagentes de hidreto num solvente reaccional inerte. A hidrogenação catalítica pode ser efectuada na presença de um catalizador metálico tal como paládio ou níquel Raney. Reagentes de hidreto adequados incluem boro-hidretos tais como boro-hidreto de sódio (NaBItt), cianoboro-hidreto de sódio (NaBH3CN) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaB(OAc)3H), boranos, reagentes baseados em alumínio e trialquilsilanos. Solventes adequados incluem solventes polares tais como metanol, etanol, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano (THF), dioxano e acetato de etilo. Esta reacção é tipicamente efectuada a uma temperatura desde -78 °C à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente desde 0 °C a 25 °C durante 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 0,5 a 12 horas.

Altemativamente, os compostos de fórmula (I) desta invenção podem ser preparados conforme ilustrado no esquema A-II que se segue.

Esquema A-II

T-Y-H + Z

X T m

(D (em que Z é um grupo rejeitado tal como halo ou sulfonato incluindo tosilato ou mesilato)

No que respeita ao Esquema A-II, os compostos de fórmula (I) desta invenção podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula: T-Y-H. Quando ΥΥΎ é NH, o composto (III) pode ser tratado com T-NH2 na presença de uma base (e.g., K2CO3 ou Na2C03) num solvente polar (e.g., metanol, etanol, isopropanol, THF, dioxano, dimetilformamida (DMF) ou dimetilsiulfóxido (DMSO)). Quando Y é O, o composto (III) pode ser tratado com T-OH na presença de uma base (e.g., NaH ou KH) num solvente polar (e.g., THF, dioxano, DMF ou DMSO). Esta reacção é tipicamente efectuada a uma temperatura desde -78 °C à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente de 0 °C a 25 °C durante 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 0,5 a 12 horas.

Os compostos (III) podem ser preparados por redução de um aldeído de fórmula (II), seguido por conversão de um grupo hidroxilo do composto resultante num grupo rejeitado, Z. A redução do aldeído (H) pode ser efectuada usando vários agentes redutores num solvente reaccional inerte. Sistemas de solvente/agente redutor adequados incluem boro-hidreto de sódio (NaBH4) em metanol ou etanol; boro-hidreto de lítio (L1BH4) em THF ou éter dietílico; tetra-hidroaluminato de lítio (L1AIH4), trietoxi-hidroaluminato de lítio (LiAl(OEt)3H), terc-butoxi-hidroaluminato de lítio (LiAl(Obu/)3H) ou tri-hidreto de alumínio (A1H3) em THF ou éter dietílico; e hidreto de wo-butilalumínio (/-BuA1H2) ou hidreto de diisopropilalumínio (DIBAL-H) em diclorometano, THF ou n-hexano. Esta reacção é geralmente efectuada a uma temperatura desde -20 °C a 25 °C durante 5 minutos a 12 horas. De seguida, o grupo hidroxilo do composto resultante é convertido num grupo rejeitado, Z (e.g., halo tal como cloro, bromo, iodo ou flúor, ou sulfonato incluindo tosilato ou mesilato). A conversão do grupo hidroxilo no grupo rejeitado Z pode ser efectuada de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, quando Z é sulfonato tal como tosilato ou mesilato, o composto hidroxilo é feito reagir com sulfonato na presença de piridina ou trietilamina em diclorometano. Quando Z é halo tal como cloro ou bromo, o composto hidroxilo pode ser tratado com SOX2 (X é Cl ou Br) na presença de piridina.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados conforme ilustrado no seguinte esquema B.

Esquema B

R1 Q R1 Q XN-/ ^R2 f T ........ -► ÍT R3 LJ X OHC X (TV) OD

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por formilação directa ou indirecta de um composto de fórmula (IV). Podem ser usados quaisquer métodos de formilação conhecidos pelos especialistas na técnica para introduzir um grupo formilo num anel de benzeno. Por exemplo, a formilação directa pode ser efectuada por reacção do composto (IV) com um agente de formilação adequado na presença de um catalizador adequado. Sistemas adequados de agente de formilação/catalizador incluem éter diclorometil metílico / cloreto de titânio (IV) (ClCHOCH3/TiCl4), ácido trifluoracético (CF3C02H) / hexametilenotetramina (condições de Duff modificadas) e tricloreto de fosforilo (POCI3) / DMF (condições de Vilsmeier). A formilação indirecta pode ser conseguida por halogenação do composto (IV), substituindo 0 átomo de halogéneo com um grupo ciano e de seguida reduzir o composto substituído com ciano resultante. A halogenação como aqui utilizada pode ser efectuada de acordo com o procedimento reportado por G.A. Olah et al., J. Org. Chem., 1993, 58, -10- -10-

r 3194. A substituição do átomo de halogéneo com o grupo ciano pode ser efectuada de acordo com os métodos reportados por D.M. Tschaem et al., Synth. Commun., 1994,24, 887, K. Takagi et al., Buli. Chem. Soc. Jpn., 1991, 64, 1118. A redução como aqui utilizada pode ser efectuada na presença de hidreto de diisopropilalumínio (DIBAL-H) em diclorometano ou níquel Raney em ácido fórmico.

Adicionalmente, o composto (II) em que W é vinileno pode ser preparado por desidrogenação da fórmula (II) em que W é etileno num solvente adequado tal como dioxano.

Os compostos de partida da fórmula (IV) são compostos conhecidos e comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, compostos de fórmula (IV) em que R1 é alquilo podem ser preparados por N-alquilação dos correspondentes compostos (IV) em que R1 é hidrogénio, na presença de uma base {e.g., NaH ou KH) num solvente adequado {e.g., DMSO, DMFeTHF).

Os compostos de fórmula (IV) em que R2 ou R3 não são hidrogénio, podem também ser preparados a partir dos correspondentes compostos (IV) em que R2 ou R3 são hidrogénio, usando técnicas similares ás acima descritas. Os compostos (IV) podem também ser preparados por outros métodos conforme descrito na Patente Europeia N° 385662 e C. Crestini et al., Synth. Commun., 1994, 24, 2853 ou G.W. Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2033. Os compostos (IV) em que Q é S podem ser preparados por tionação do correspondente composto (IV) em que Q é O. Agentes de tionação adequados são os reagentes de Lawesson (Tetrahedron, 1985, 41, 5061) e P4S10 {Chem. Pharm. Buli, 1962,10, 647).

Altemativamente, compostos de fórmula (I) em que T é 2-fenilpiperidinilo e Y é NH, podem ser preparados conforme ilustrado no Esquema A-III.

Esquema A-III

H

H σ

Protecçõo N Ph Η (V) or

Hidrogenólíse

N Ph I CChBu' W

N

Ph C02Bul cm

Alquilação Redutíva k ΑΝ Ph I COjBu* (vmj

DesprotecçSo ---► or

R R3 d» 0 Esquema A-III ilustra a preparação de compostos de fórmula (Ia) (correspondendo ao Composto (I) em que T é 2-fenilpiperidinil e Y é NH).

No que respeita ao Esquema A-III, a N-protecção de um composto de fórmula (V) (R4 é fenilo ou similar) pode ser efectuada por tratamento com (t-BuOCO)20 (Boc20) na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio (NaHC03) ou trietilamina (Et3N) para se obter um composto de fórmula (VI). O composto (VI) é sujeito a hidrogenólise para se obter um composto de fórmula (VII) (em que R5 é fenilo; e R6 é t-butoxicarbonilo). Uma via alternativa para a N-protccção de um composto de fórmula (V) pode ser efectuada por tratamento com cloreto de carbobenzoxilo (Cbz-Cl) na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio (NaHC03) ou trietilamina (Et3N), em que R5 é fenilo; e R6 é benziloxicarbonilo. A hidrogenólise pode ser efectuada por tratamento com H2 ou formato de amónio (HC02NH4) na presença de um catalizador metálico tal como paládio em carbono (e.g., 20% paládio em carbono) num solvente adequado. De seguida, o composto (VII) é sujeito a uma aminação redutiva conforme descrito no Esquema A-I. O composto (VIII) pode ser convertido num composto de fórmula (Ia) por tratamento com um catalizador ácido tal como cloreto de hidrogénio (HC1) em metanol, HC1 conc. em acetato de etilo ou CF3C02H em dicloroetano.

Os compostos de fórmula (I) e os intermediários apresentados nos esquemas reaccionais anteriores podem ser isolados e purificados por métodos convencionais, tais como recristalização ou separação cromatográfica.

Como os compostos de fórmula (I) desta invenção têm pelo menos dois centros assimétricos, são capazes de ocorrer em várias formas ou configurações estereoisoméricas. Deste modo, os compostos podem existir em formas separadas opticamente activas (+) e (-), assim como misturas delas. A presente invenção inclui no seu âmbito todas essas formas. Os isómeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos, tais como resolução óptica, reacção opticamente selectiva, ou separação cromatográfica na preparação do produto final ou seu intermediário.

Como os compostos de fórmula (I) desta invenção são compostos básicos, são capazes de formar uma ampla variedade de diferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais tenham de ser farmaceuticamente aceitáveis para administração em animais, na prática é muitas vezes desejável isolar inicialmente o composto básico da mistura reaccional como um sal farmaceuticamente inaceitável e de seguida converter simplesmente o composto na base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a base livre no sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos desta invenção são prontamente preparados por tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente de um determinado ácido mineral ou orgânico num solvente aquoso ou num solvente orgânico apropriado tal como metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, é obtido o sal sólido pretendido. Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos acima mencionados desta invenção são os que formam sais de adição de ácidos não-tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gliconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [i.e., Ι,Γ-metileno-bis-(2-hidroxi-3 -naftoato)].

Os compostos da invençãoi que também têm grupos ácidos são capazes de formar sais de base com vários catiões farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e particularmente, os sais de sódio e de potássio. Todos estes sais são preparados por técnicas convencionais. - 14- . i W.

As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de bases não-tóxicos com os derivados ácidos aqui descritos. Estes sais de base não-tóxicos específicos incluem os derivados de catiões farmaceuticamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados por tratamento dos correspondentes compostos acídicos acima referidos com uma solução aquosa contendo o desejado catião farmaceuticamente aceitáveis, e então evaporando a solução resultante à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Altemativamente, podem também ser preparados por mistura de soluções de alcanóis inferiores dos compostos acídicos e do alcóxido do metal alcalino pretendido, e evaporando então a solução resultante à secura do mesmo modo que atrás referido. Em qualquer dos casos, são preferivelmente utilizadas quantidades estequeométricas dos reagentes de modo a garantir uma reacção completa e maximizar o rendimento do produto final desejado.

Os compostos activos da presente invenção exibem uma significativa actividade de ligação ao receptor da substância P e deste modo são valiosos no tratamento de uma ampla variedade de estados clínicos que são caracterizados pela presença de um excesso de actividade da referida substância P. Tais condições incluem distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso central, doenças inflamatórias, emésis, incontinência urinária, dor, cefaleia ou angiogénese num sujeito mamífero, especialmente humanos.

Os compostos activos de fórmula (I) desta invenção podem ser administrados por via oral, parenteral ou tópica em mamíferos. Em geral, estes compostos são o mais desejavelmente administrados em dosagens que variam desde cerca de 0,3 mg a cerca de 750 mg por dia, embora possam necessariamente ocorrer variações dependendo do peso e estado do sujeito a ser tratado e na via de administração escolhida. No entanto, um nível de dosagem que esteja na gama de desde cerca de 0,06 mg a cerca de 2 mg por kg de peso corporal por dia é o mais desejavelmente utilizado. Ainda assim, podem ocorrer variações dependendo da espécie do animal a ser tratado e à sua resposta individual ao medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e o período e intervalo de tempo no qual essa administração é efectuada. Em alguns casos, podem ser mais do que adequados níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama referida, enquanto que em outros casos podem ser utilizadas doses maiores sem que tal provoque qualquer efeito secundário prejudicial, desde que tais doses maiores sejam primeiramente divididas em várias doses menores para administrar ao longo do dia.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis por qualquer umas das três vias acima indicadas, e tal administração pode ser efectuada em doses únicas ou múltiplas. Mais especificamente, os novos agentes terapêuticos desta invenção podem ser administrados numa ampla variedade de diferentes formas de dosagem, i.e., podem ser combinados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados, pós, pulverizadores, cremes, emplastros, supositórios, geleias, géis, pastas, loções, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e similares. Tais veículos incluem enchimentos ou diluentes sólidos, meios aquosos esterilizados e vários solventes orgânicos não-tóxicos, etc. Para além disso, as composições farmacêuticas podem ser adequadamente edulcoradas e/ou aromatizadas. Em geral, os compostos terapeuticamente efectivos desta invenção estão presentes nessas formas de dosagem em níveis que variam desde cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso.

Para administração oral, podem ser utilizados comprimidos contendo vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina, juntamente com vários desintegrantes tais como amido (e preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silícatos complexos, juntamente com ligantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, são normalmente muito úteis agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio e talco, para produzir os comprimidos. Podem ser utilizadas composições sólidas de tipo similar como enchimentos para cápsulas de gelatina; as matérias preferidas nesta aproximação também incluem lactose ou açúcar do leite assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando se pretendem suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou tintas e, se tal for desejado, agentes emulsionantes e/ou suspensores, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações similares entre eles.

Para administração parenteral, podem ser utilizadas soluções de um composto terapêutico da presente invenção em óleo de sésamo ou amendoim ou em propilenoglicol aquoso. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponizadas (preferivelmente pH > 8) se necessário e o diluente líquido tomado isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para injecções intravenosas. As soluções oleosas são adequadas para injecções intra-articulares, intramuscular e subcutâneas. A preparação de todas estas soluções sob condições de esterilidade é prontamente conseguida por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos especialistas na técnica. Adicionalmente, é também possível administrar os compostos da presente invenção topicamente quando se tratam estados inflamatórios da pele e tal pode ser preferivelmente efectuado através de cremes, geleias, géis, pastas, pomadas e similares, de acordo com a prática farmacêutica padrão. A actividade dos compostos da presente invenção, como antagonistas da substância P, é determinada pela sua capacidade em inibir a ligação da substância P aos seus locais receptores nas células CHO que revelam o receptor NK1 ou células IM-9 utilizando ligandos radioactivos. O antagonismo da actividade da substância P dos compostos aqui descritos é avaliado através de ensaios convencionais descritos por D.G. Payan et al, reportado em The Journal of Immunology, 1984, 133, 3260. Este método envolve essencialmente a determinação da concentração do composto individual para reduzir em 50% a quantidade de ligandos radiomarcados da substância P nos seus receptores em tecidos isolados de vaca ou células IM-9, conferindo deste modo valores IC50 característicos para cada composto testado. Mais especifícamente, a inibição da ligação [3H]SP a células IM-9 humanas pelos compostos é determinada em tampão de ensaio (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl2, 0,02% albumina de soro bovino, bacitratcina (40 pg/ml), leupeptina (4 pg/ml), quimostatina (2 pg/ml) e fosforamidon (30 pg/ml)). A reacção é iniciada pela adição de células ao tampão de ensaio contendo 0,56 nM [3H]SP e várias concentrações de compostos (volume total: 0,5 ml) e deixada incubar durante 120 minutos a 4 °C. A incubação é terminada por filtração em filtros GF/B (pré-embebidos em 0,1% polietilenimina durante 2 horas). A ligação não específica é definida como a radioactividade residual na presença de 1 μΜ SP. Os filtros são colocados em tubos e contados usando um contador de cintilação líquida. O efeito adverso na afinidade da ligação ao canal de Ca2+ é determinada pelo estudo da ligação verapamil numa preparação de membrana de coração de ratos. Mais especifícamente, o estudo de ligação verapamil é efectuado como previamente descrito por Reynolds et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 237, 731. Resumidamente, as incubações são iniciadas pela adição de tecido a tubos contendo 0,25 nM [3H]desmetoxiverapamil e várias concentrações de compostos (volume total: lml). A ligação não específica é definida como a ligação do ligando radioactivo remanescente na presença de 3-10 μΜ metoxiverapamil. A actividade dos compostos desta invenção contra distúrbios do SNC é determinada pelo teste de batimento induzido por [Sar9, Met(02)U]subs-tância P em gerbilos. Mais especificamente, os gerbilos são ligeiramente anestesiados com éter e a superfície do crânio é exposta. É administrado [Sar9, Met(02)n]substância P ou veículo (5 μΐ) directamente nos ventrículos laterais através de uma agulha de espessura 3,5 mm abaixo do lambda. Após a injecção, os gerbilos são individualmente colocados em proveta de 2 litros e os batimentos da pata traseira foram monitorizados. Alguns compostos preparados nos Exemplos que se seguem foram testados de acordo com estes métodos de teste. Como resultado, verificou-se que os compostos da presente invenção tem uma boa actividade agonista contra a substância P, particularmente boa contra distúrbios do SNC com menores efeitos secundários.

EXEMPLOS A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes. No entanto, deverá ser compreendido que a invenção não está limitada aos detalhes específicos destes exemplos. Os pontos de fusão foram registados com um micro medidor de pontos de fusão Buchi e não estão corrigidos. Os espectros de absorção de infravermelho (IV) forma registados num espectrómetro Shimazu (IR-470). Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) 'H e 13C foram registados em CDCI3 num espectrómetro JEOL NMR (JNM-GX270, 270 MHz para *H, 67,5 MHz para 13C); a não ser que de outro modo indicado as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) a campo baixo em relação ao tetrametilsilano. As formas dos picos são referidas do seguinte modo: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto; br, largo. -19-

Exemplo 1

Preparação de Monobesilato de f2S.3S)-2-difenilmetil-3-(6-metoxi-1.3.3-tríme-tiloxindol-5-il)meti1amino-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 6) (i) 6-Metoxioxindole (Composto 11

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de Quallich e Morrissey (Synthesis, 1993, 51). (ri) 6-Metoxi-l,3,3-trimetiloxindole (Composto 2) A uma suspensão gelada em agitação de NaH (60% em óleo, 3,93

g, 98,1 mmole; lavada com n-pentano (15,0 ml) três vezes antes de usar) em DMF seco (50,0 ml) foi adicionado composto 1 (4,00 g, 24,5 mmole) em pequenas porções. A esta suspensão cinzenta foi adicionado Mel (6,11 ml, d 2,280, 98,1 mmole) puro gota a gota com arrefecimento com banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Após a mistura ter sido arrefecida com banho de gelo foi adicionada H20 (90,0 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo/tolueno (AcOEt/PhMe) (2:1; 70,0 mlx3). Os extractos de AcOEt/PhMe (2:1) combinados foram lavados com Na2S203 aq. (xl), H20 (xl), e NaCl aq. sat. (xl), secos (MgS04), tratados com carvão activado e concentrados em vácuo para se obter um xarope vermelho (5,18 g). Este foi purificado por cromatografia em sílica gel com pressão média [Merck Kieselgel 60, lOOg; n-hexano-AcOEt (20:1-15:1-10:1)] para se obter o composto 2 (4,74 g, 94,2%) como cristais brancos. H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,09 (d, J = 8,1Hz, 1H); 6,56 (dd, J = 8,1, 2,2Hz, 1H); 6,44 (d, J = 2,2Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 1,34 (s, 6H) ppm. -20-

(ηϊ) 5-Formil-6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindole (Composto 3) O composto em título foi preparado a partir do composto 2 usando o método descrito por A. Rieche, H. Gross e E. Hõft (Org. Synth. Coll. Vol. V, 49).

A uma solução gelada em agitação de composto 2 (1,00 g, 4,87

mmole) em CH2CI2 seco (30,0 ml) foi adicionado T1CI4 (1,60 ml, d 1,730, 14,6 mmole) seguido por éter diclorometil metílico (Cl2CHOMe) (0,66 ml, d 1,271, 7,31 mmole). Após a adição estar completa, a mistura verde escura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Foi adicionado H20 (60,0 ml) com arrefecimento com banho de gelo e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (20,0 mlx3). A fase CH2C12 e os extractos foram combinados e lavados com NaCl aq. sat. (xl), NaHC03 aq. (xl) e NaCl aq. sat. (MgS04), tratados com carvão activado e concentrados em vácuo para se obter um sólido branco. Este foi recristalizado a partir de i-PrOH/i-Pr20 para se obter o composto 3 (1,07 g, 94,1%).. p.f. 190,8-193,2 °C; IV vmax (nujol) 1718(s), 1709(s) com*'; 'H-RMN (270 MHz) Ô (CDC13) 10,37 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 6,43 (s, 1H), 3,99 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 1,36 (s, 6H) ppm. Anal. % Cale. para C13H15N03: C; 66,94, H; 6,48, N; 6,00.

Experim.: C; 66,84, H; 6,47, N; 6,04. ΠνΊ (2S.3SV3-Amino-2-difenilmetil-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 41

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (J. Med. Chem., 1975,18, 587). -21 -

(V) (2S.3SV2-Difenilmetil-3-('6-metoxi-1.3.3-trimeiiloxinJul-5-il-)iuetilaiiiiuo-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 5) A alquilação redutiva do composto 4 com o composto 3 foi efectuada de acordo com o procedimento descrito por A.F. Abdel-Magid, C.A. Maryanoff e K.G. Carson (Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595).

A uma solução em agitação de composto 4 (1,28 g, 4,36 mmole), composto 3 (1,07 g, 4,58 mmole) e AcOH (0,50 ml, d 1,049, 8,72 mmole) em CH2CI2 seco, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaB(OAc)3H) (1,39 g, 6,54 mmole) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura foi alcalinizada com NaOH 10% aq. (ca. 10,0 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (8,0 mlx3). A fase de CH2CI2 e os extractos foram combinados e lavados com NaCl aq. sat. (xl), secos (K2C03) e concentrados em vácuo para se obter um vidro incolor. Este foi recristalizado a partir de i-PrOH/i-Pr20 para se obter 0 composto 5 (1,89 g, 85,0%) como um pó branco.

p.f. 184,7-189,1 °C; IV v^ (nujol) 1710(s); 1620(m); 1600(w); 1497(m); 1125(m); 1062(m); 830(w); 800(w); 756(w); 744(w); 706(w); 693(m) cm’1; ’Η- RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,41-7,30 (m; 2H); 7,32-7,21 (m; 2H); 7,24-7,12 (m; 5H); 6,54 (s; 1H); 6,28 (s; 1H); 4,49 (d; J = 12,1 Hz; 1H); 3,70 (dd; J = 12,1; 8,1 Hz; 1H); 3,61 (s; 3H); 3,61 (d; J = 12,6Hz); 3,27-3,06 (m; 1H); 3,19 (s; 3H); 3,14 (d; J = 12,6Hz; 1H); 2,94 (ddd; J = 3,9; 3,9; 3,9Hz; 1H); 2,77 (br,dd; J = 7,5; 7,5Hz; 2H); 2,60 (br,dd; J = 11,5; 115 Hz); 2,13-2,03 (m; 1H); 2,02-1,86 (m; 1H); 1,75-1,40 (m; 3H); 1,40-1,16 (m;lH); 1,32 (s; 3H); 1,31 (s; 3H) ppm. Anal.% Cale. para C33H39N302: C; 77,77, H; 7,71, N; 8,24. Experim.: C; 77,62, H; 7,81, N; 8,15. (vi) Moaobesilato de (2S.3S)-2-difeiii1metil-3-(6-metoxi-1.3.3-trimetiloxemdol-5-il')metilamemol-azabiciclor2.2.21octano (Composto 6)

Após dissolver o composto 5 (0.200g, 0.392rmnol) em acetona com aquecimento, a esta solução foi adicionada uma solução de PI1SO3H.H20 (69,1 mg, 0,392 mmole) em acetona. Quando esta mistura é deixada arrefecer à temperatura ambiente ocorre a precipitação de um sólido branco. Após a mistura ser deixada num frigorífico a 4 °C durante a noite, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com acetona gelada (x2) e secos em vácuo à temperatura ambiente para se obter o composto 6 (0,198g, 75,7%) como um pó branco. p.f. 242,7-247,7 °C (decomp,); IV vmax (nujol) 1713(s); 1699(s); 1620(s); 1600(m); 1500(s); 1220(s); 1175(s); 1124(s); 853(m); 820(m); 755(s); 725(s); 725(s); 707(s); 698(s) cm1; 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,76-7,63 (m; 2H); 7,43-7,20 (m; 9H); 7,27-7,12 (m; 3H); 7,13-7,01 (m; 1H); 6,52 (s; 1H); 6,30 (s; 1H); 4,54 (d; J = 12,1Hz; 1H); 4,60-4,45 (m; 1H); 3,70-3,40 (m; 4H); 3,60 (s; 3H); 3,53 (d; J - 12,3Hz; 1H); 3,32-3,20 (m; 1H); 3,20 (s; 3H); 3,16 (d; J = 12,3Hz; 1H); 2,46-2,35 (m; 1H); 2,35-2,18 (m; 1H); 2,13-1,95 (m; 2H); 2,05-1,65 (m; 2H); 1,65-1,45 (m; 1H); 1,31 (s; 6H) ppm. Anal. % Cale. para C39H15N30S: C; 70,14, H; 6,79, N; 6,29. Experim.: C; 70,09, H; 6,88, N; 6,21.

Exemplo 2

Preparação de Dicloridrato de (2S.3S)-3-(6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 13) (i) (2S.3S)-3-(2-Metoxibenzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 7)

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos divulgados em WO-93-01170. (ii) ('2S.3SVl-terc-Butoxicarbonil1-3-(,2-metoxibenzi1>>amino-2-fenilpiperídina (Composto 8) A uma solução gelada em agitação do composto 7 (10,0 g, 27,1 mmole), NaOH 3,0M aq. (36,1 ml, 108,4 mmole) e fórc-BuOH ((815,0 ml) foi adicionado (terc-BuOCO)2o (Boc2o, 7,39 g, 33,8 mmole) de uma só vez. Após agitar à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi extraída com AcOEt (50 ml, x3). Os extractos de AcOEt combinados foram lavados com H2o (x3) e NaCl sat. (xl), secos (Na2S04) e concentrados para se obter o composto 8 (11,27 g, quant.) como um xarope amarelo claro. IV VnKlx (filme) 3350(w); 1693(s); 1605(s); 1590(m); 1492(s); 755(m) cm·1; lU-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,58 (br,d; J = 7,3Hz; 2H); 7,36-7,16 (m; 5H); 6,89 (ddd; J = 7,59 7,5; l;lHz; 1H); 6,81 (dd; J = 8,4; 0,8Hz; 1H); 5,47 (br,s; 1H); 3,96 (dm; J = 13,4Hz; 1H); 3,87 (d; J = 13,6Hz; 1H); 3,79 (d; J = 13,6Hz; 1H); 3,70 (s; 3H); 3,10-2,99 (m; 1H); 2,94 (dd; J = 12,5; 3,4Hz; 1H); 1,87-1,74 (m; 2H); 1,74-1,40 (m; 3H); 1,41 (s; 9H) ppm.

Este composto foi utilizado sem purificação adicional. (iii) (2S.3SV3-Amino-l-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidina (Composto 91

Uma mistura de composto 8 (11,27 g), 20% Pd(OH)2/C (catalizador de Pearlman, 3,10g) e MeOH (90 ml) foi agitada numa atmosfera de H2 (balão) à temperatura ambiente durante a noite. Após uma quantidade adicional de 30% Pd(OH)2/C (0,55g) ter sido adicionada, a agitação foi mantida sob atmosfera de H2 (balão) à temperatura ambiente durante três dias. O catalizador foi filtrado com ajuda de celite e lavado com MeOH profundamente. O filtrado e lavagens MeOH foram concentrados em vácuo para se obter o composto 9 (8,59 g, quant.). -24-

Este foi dissolvido em EtOH (20,0 ml) e de seguida foi adicionada

de uma só vez uma solução aquecida de ácido fumárico (1,57 g, 13,5 mmole) em EtOH (20,0 ml) a esta solução à temperatura ambiente. Quando a mistura foi raspada com uma espátula ocorreu uma precipitação de um sólido branco com facilidade. Após a mistura ter sido deixada a 4 °C num frigorífico durante a noite, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com EtOH gelado (xl) e secos em vácuo a 50 °C para se obter a primeira ffacção de semifumarato de (2S,3S)-3-amino-l-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilpiperidina (Composto 10) (6,14 g, 67,8%) como pequenas agulhas brancas. O filtrado e lavagens combinados foram concentrados em vácuo para se obter um sólido residual (4,56g), o qual foi recristalizado a partir de EtOH e i-Pr20 para se obter uma segunda fracção de composto 10 (1,25 g, 13,7%). p.f. 165,7-168,8 °C; Anal. % Cale. para C18H26N204, 0,4H2O: C; 63,29, H; 7,91, N; 8,20. Experim.: C; 63,64, H; 8,22, N; 7,79.

De seguida, uma suspensão do composto 10 (1,24 g, 3,71 mmole)

em H20 foi arrefecida com banho de gelo e foi adicionado NaOH 20% aq. até a mistura se tomar básica. A mistura foi então extraída com AcOEt (x3). Os extractos de AcOEt combinados foram lavados com NaCl aq. sat. (xl), secos (Na2S04) e concentrados em vácuo para se obter o composto 9 puro (0,95 g, 93,1%). IV (filme) 3370(w); 3310(w); 1695(s); 1682(s); 1807(m); 1590(w; ombro); 1494(s); 1250(s); 1180(s); 1150(s); 756(m); 703(s) cm'1; Ή-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,47-7,39 (m; 2H); 7,37-7,23 (m; 5H); 5,19 (br,d; J = 6,2Hz; 1H); 4,00 (dm; J = 13,OHz; 1H); 3,25-3,05 (m; 2H); 1,94-1,83 (m; 1H); 1,83-1,56 (m; 4H); 1,36 (s; 9H); 1,32 (br,s; 2H) ppm. (iv) (2S.3 St-1 -ferc-Butoxicarbonil-3-(6-metoxÍ-1.3.3-trimcti1oxindol-5-ilV metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 11) A alquilação redutiva do composto 9 com composto 3 foi efectuada de acordo com os procedimentos reportados por A.E. Abdel-Magid, C.A. Maryanoff e K.G. Carson, Tetrahedron Lett., 1990,31, 5595. A uma solução gelada em agitação de composto 9 (0,504 g, 1,82 mmole) e composto 3 (0,468 g, 2,01 mmole) em CH2C12 seco (17,0 ml) foi adicionado NaB(OAc)3H (0,579 g, 2,73 mmole) de uma só vez. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante oito horas, foram adicionados NaB(OAc)3H (0,30 g, 1,42 mmole) e AcOH (0,104 ml, í/1,049, 1,82 mmole) e manteve-se a agitação à temperatura ambiente por mais três noites. A mistura foi basifícada ph 9-10 com NaOH 10% aq. (9,0 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (x3). A fase de CH2C12 combinada foi lavada com NaCl aq. (lx), seca (K2C03) e concentrada em vácuo para se obter um xarope incolor (1,06 g). Este xarope foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (Merck Kieselgel 60, 30 g). Eluição com CH2Cl2-MeOH (200:1-150:1-100:1) originou o composto 11 (0,644 g, 71,9%) como um xarope incolor. IV (filme) 3345(w); 1715(s); 1695(s); 1681(s); 1625(s); 1604(s); 1508(s); 886(m); 820(m); 732(s); 703(s) cm’1; 'H-RMN (270MHz) Ô (CDC13) 7,60 (br,d; J = 7,0Hz; 2H); 7,38-7,23 (m; 3H); 7,00 (s; 1H); 6,36 (s; 1H); 5,57-5,45 (m; 1H); 4,03-3,89 (m; 1H); 3,84 (d; J = 12,8Hz; 1H); 3,78 (d; J = 12,8Hz; 1H); 3,74 (s;3H); 3,20 (s; 3H); 3,11-2,90 (m; 2H); 1,90-1,74 (m;2H); 1,74-1,45 (m; 3H); 1,41 (s; 9H); 1,32 (s; 3H); 1,31 (s; 3H)ppm. (v) (2S.3S)-3-(6-Metoxi-1.3.3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 12) A uma solução gelada em agitação de composto 11 (0,64 g, 1,31 -26- ,·<!,< ^ί'Γ' .ο t mmole) em AcOEt (5,0 ml) foi adicionado HC1 conc. (2,0 ml) gula a gula. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi gelada e de seguida alcalinizada com NaOH 20% aq. (ca. 8,0 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt (x3). A fase AcOEt combinada e os extractos foram lavados com NaCl aq. sat. (xl), secos (K2CO3) e concentrados em vácuo para se obter 0 composto 12 (0,48 g, 93,6%) como um xarope incolor. IV vmax (filme) 3330(m); 1710(s); 1620(s); 1600(s); 1500(s); 1250(s); 1125(s); 1060(m) cm1; 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,38-7,17 (m; 5H); 6,79 (s; 1H); 6,24 (s; 1H); 3,90 (d; J = 2,4Hz; 1H); 3,63 (d; J = 13,7Hz; 1H); 3,54 (s; 3H); 3,40 (d; J = 13,7Hz; 1H); 3,31-3,21 (m; 1H); 3,17 (s; 3H); 2,85 (ddd; J = 2,4; 2,4; 2,4Hz; 1H); 2,80 (dddl J = 12,6; 12,6; 3,1Hz; 1H); 2,14 (dm; J = 12,6Hz; 1H); 1,93 (ddddd; J = 12,69; 12,6; 12,6; 4,0; 4,0Hz; 1H); 1,69 (br,s; 2H); 1,61 (dddd; J = 12,6; 12,6; 3,7; 3,7Hz; 1H); 1,42 (dm; J = 12,6Hz; 1H); 1,29 (s; 3H); 1,28 (s; 3H).

Este xarope foi utilizado no passo seguinte de formação do sal sem purificação adicional. (vi) Dicloridrato de (2S.3S)-3-(6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindoI-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 13) A uma solução de composto 12 (0,48 g, 1,22 mmole) em MeOH (0,5 ml) foi adicionado um excesso molar de cloreto de hidrogénio, Methanol Reagent 10 (Tokyo Kasei, 6,0 ml). Após o solvente MeOH ser evaporado em vácuo, o sóliod residual foi recristalizado a partir de MeOH-Et20. A mistura de recristalização foi deixada em repouso a 4 °C num frigorífico durante 3 noites. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com Et20 (x2) e secos em vácuo a 50 °C para se obter o composto 13 (0,401 g, 70,4%) como um pó branco. -27- -27-

Γ max p.f. 223,7-239,7 °C; IV vmax (nujol) 2900-2200(br,s); 1718(s); 1710(s); 1630(s), 1605(m); 1565(s); 1505(s); 1250(s); 1180(s); 1129(s); 1060(m); 900(m); 850(m); 824(m); 765(m); 750(s); 692(s) cm1. Anal. %Calc. para C24H33N302Cl2: C; 61,80, H; 7,13, N; 9,01. Experim.: C; 61,67, H; 7,13, N; 9,00.

Exemplo 3

Preparação de (2S.3Sl-2-Difenilmetil-3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-1 -azabiciclor2.2.21octano (Composto 1 T\ (í) 6-Metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2-dihidroQuinolina f Composto 14) A preparação do composto 14 a partir de 6-metoxiquinolina foi efectuada de acordo com os procedimentos divulgados em EP 385662.

Uma mistura de 6-metoxiquinolina (16 g, 100 mmole) e sulfato dimetílico (13 g, 100 mmole) em benzeno (50 ml) foi refluxada durante 1 hora. De seguida, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e a solução laranja foi decantada. O sal resultante foi lavado com benzeno (30 mlx3).

Este sal foi dissolvido em H20 (50 ml) e a solução foi lavada com benzeno (30

ml). Esta solução e uma solução de NaOH (12 g, 300 mmole) em H20 (50 ml) foram adicionadas a uma mistura de ferricianeto de potássio (66 g, 200 mmole) em H20 e CH2C12 à temperatura ambiente ao longo de 15 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (150 ml) três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. O produto em bruto foi purificado por recristalização a partir de AcOEt-hexano para se obter o composto 14 (12 g, 63 mmole, 63%) como um sólido cristalino amarelo pálido. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,70-6,70 (m; 5H); 3,88 (s; 3H); 3,72 (s; 3H) ppm. fiO 6-Metoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolina (Compus lo 15")

Uma mistura de composto 14 (3,0 g, 16 mmole), 10% Pd-C (0,7 g) e EtOH (20 ml) foi aquecido num autoclave a 100 °C sob 50 atm de H2 durante 15 horas. O catalizador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo para se obter o sólido em bruto. Este foi purificado por recristalização a partir de MeOH para se obter o composto 15 (1,8 g, 9,4 mmole, 53%) como um sólido cristalino laranja. ‘H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 6,96-6,68 (m; 3H); 3,79 (s; 3H); 3,33 (s; 3H); 2,95-2,56 (m; 4H) ppm. (iiil 6-Metoxi-l-metil-2-oxo-l,2,3.4-tetra-hidroquinolina-7-carboxaldeído (Composto 16)

Este composto foi preparado a partir do composto 15 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,44 (s; 1H); 7,42 (s; 1H); 6,84 (s; 1H); 3,94 (s; 3H); 3,37 (s; 3H); 2,97 (t; 2H; J = 7Hz); 2,66 (t; 2H; J = 7Hz). (iv) (2S.3S)-2-Difenilmetil--3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidro-quino-lin-7-il)metilamino-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 17)

Este composto foi preparado a partir do composto 16 e do composto 4 do mesmo modo que o composto 5. p.f. 136-139 °C. ‘H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,38-6,43 (m; 12H); 4,47 (d; J = 12 Hz; 1H); 3,75-2,55 (m; 13H); 3,54 (s; 3H); 3,27 (s; 3H); 2,16-1,20 (m; 4H) ppm. Anal. Cale. para C32H3N3O2.0,25H2O: C; 76,84 %, H; 7,56 %, N; 8,40 %. Experim.: C; 76,81 %, H; 7,45 %, N, 8,41 %.

Exemplo 4

Preparação de (2S.3S)-2-Difenilmetil-3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 19) (0 6-Metoxi-l-metil-2-oxo-1.2-di-hidroquinolin-7-carboxaldeído (Composto 18)

Uma mistura de composto 16 (2,0 g, 9,0 mmole), DDQ (9,0 g, 40 mmole) e dioxano (100 ml) foi agitada e aquecida a 140 °C durante 2 dias. Após a mistura reaccional ter sido arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para se obter um sólido amarelo pálido, o qual foi recristalizado para se obter o composto 18 (0,7 g, 31 mmole, 35%) como um sólido cristalino amarelo pálido. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,57 (s; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,64 (d; J = 10 Hz; 1H); 7,10 (s; 1H); 6,84 (d; J = 10 Hz; 1H); 4,00 (s; 3H); 3,75 (s; 3H) ppm. (ii) (2S.3SV2-Difenilmetil-3-('6-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2-di-hidroquinolin-7-ilV metilamino-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 19)

Este composto foi preparado a partir do composto 18 e do composto 4 do mesmo modo que o composto 5. p.f. 125-128 °C. 'II-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,61-6,63 (m; 14H); 4,47 (d; J -12 Hz; 1H); 3,72-2,55 (m; 9H); 3,66 (s; 3H); 3,62 (s; 3H); 2,14-1,20 (m; 4H) ppm. Anal. Cale. para C32H35N302.0,5H20.0,4(2-propanol): C; 75,71 %, H; 7,50 %, N; 7,98 %. Experim.: C; 75,41 %, H; 7,50 %, N; 7,91.

Exemplo 5

Preparação de Dicloridrato de (2S.3 5)-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 211 (0 Dicloridrato de ('2S.3S')-2-fenilpiperidin-3-amina (Composto 20)

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos divulgados em EP-558156. íii) Dicloridrato de (2S.3 SV3-(6-Metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2.3.4-tetra-hidro-quinolin-7-iQ-metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 21)

Uma mistura de composto 20 (250 mg, 1 mmole), composto 16 (220 mg, 1 mmole) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (400 mg, 1,9 mmole) em CH2C12 (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, e a reacção terminada com a adição de NaHC03 aq. e então extraída com CH2C12 três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para se obter a base livre do composto 21. Este foi transformado no sal dicloridrato com HC1-MeOH, o qual foi lavado com IP A para se obter o composto 21 (100 mg, 0,22 mmole, 22%) como um sólido cristalino incolor. p.f. 265-268 °C. IV vmax (KBr) 3415; 2935; 1673; 1647; 1556; 1513; 1469; 1452; 1430; 1366; 1249; 1185; 1163; 1065; 1027 cm1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,43-6,52 (m; 7H); 4,00-3,28 (m; 4H); 3,51 (s; 3H); 3,22 (s; 3H); 2,96-1,45 (m ; 10H) ppm. Anal. Cale. para C23H29N3O2.2HC1.0,5H2O: C; 59,87 %, H, 6,99 %, N, 9,11 %. Experim.: C; 59,82%, H; 7,37 %, N, 9,23 %. O composto obtido foi sujeito a um ensaio de ligação IM-9, ao teste batimento induzido por [Sar9, Met(02)“] substância P e ao estudo da ligação -31 - *.{

vcrapamil como atrás descrito, com resultados de menos do que 0,1 nM, 52% (% inibição a com uma taxa de 0,3 mg/kg) e mais do que 3000 nM, respectivamente.

Exemplo 6

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-f6-isopropoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 26) (i) 6-Hidroxi-1 -metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 221 A uma solução em agitação de composto 15 (500 mg, 2,61 mmole) em CH2CI2 (7 ml) foi adicionado BBr3 (1,0M em CH2C12, 5,74 ml, 5,74 mmole) à temperatura ambiente e agitada 3 horas. A mistura foi vertida sobre água gelada. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (x2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq., secas (MgS04), filtradas e concentradas para se obter o composto 22 (350 mg, 76%) como um sólido cristalino incolor. 'H-RMN (270MHz) Ô (CDC13) 6,85 (1H; d; J = 8,4 Hz); 6,75-6,70 (m; 2H); 3,34 (3H; s); 2,86 (2H; t; J = 7,1 Hz); 2,63 (2H; t; J = 7,1 Hz) ppm. (iil 6-Isopropoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 231 A uma solução em agitação de composto 22 (350 mg, 1,98 mmole) e 2-iodopropano (0,590 ml, 5,93 mmole) em acetona (16 ml) foi adicionado CS2CO3 (2,90 g, 8,91 mmole) e aquecida a 55 °C durante 3 horas. A mistura foi filtrada sobre celite e lavada com acetona. OOO filtrado foi concentrado para se obter 0 composto em bruto 23. Este foi diluído com AcOEt, lavado com água e NaCl sat. aq., seco (MgS04) e concentrado. Este foi purificado por cromatografia em S1O2 para se obter o composto 23 (382 mg, 88%) como um óleo incolor. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 6,88 (1H; d; J = 8,4 Hz); 6,80-6,70 (m; 2H); 4,49 (1H; hep; J = 5,9 Hz); 3,33 (3H; s); 2,86 (2H; t; J = 7,2 Hz); 2,66-2,59 (2H; m); 1,33 (6H; d; J = 5,9 Hz) ppm. -32-

(ϊύ) 6-Isopropoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquino1ina-7-carboxaldeído (Composto 24) A uma solução em agitação de composto 23 (382 mg, 1,74 mmole)

em CH2C12 (10 ml) foi adicionado TiCLt (0,42 ml, 3,83 mmole) a -20 °C. Após a mistura reaccional ter sido agitada durante 10 minutos foi adicionado Cl2CHOMe (0,35 ml, 3,83 mmole) a -20 °C e agitou-se durante 2 horas. Após ter sido adicionado H20, a mistura foi extraída com CH2C12 (x3). Os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografía em Si02 para se obter o composto 24 (391 mg, 91%) como um sólido cristalino levemente amarelado. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,44 (1H; s); 7,41 (1H; s); 6,84 (1H; s); 4,65 (1H; hep; J = 5,9 Hz); 3,36 (3H; s); 2,94 (2H; t; J = 7,3 Hz); 2,66 (2H; t; J = 7,3

Hz); 1,40 (6H; d; J = 5,9 Hz) ppm. fiv) (2S.3SV 1 -terc-Butoxicarbonil-3-( 6-isopropoxi-1 -metil-2-οχο-1.2.3.4- tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 251

Uma mistura de composto 9 (436 mg, 1,58 mmole), composto 24 (390 mg, 1,58 mmole), triacetoxiboro-hidreto de sódio (670 mg, 3,16 mmole) e CH2C12 (8 ml) foi agitada sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se ter adicionado uma solução de NaHC03 aq., a mistura foi extraída com CH2C12 (x3). Os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados. Este foi purificado por cromatografía em Si02 para se obter o composto 25 (698 mg, 87%) como um óleo incolor. *H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,58 (2H; d; J = 7,0 Hz); 7,37-7,22 (3H; m); 6,88 (1H; s); 6,64 (1H; s); 5,54-5,42 (1H; m); 4,45 (1H; hep; J = 5,9 Hz); 4,02-3,78 (3H; m); 3,30 (3H;s); 3,12-2,92 (2H; m); 2,83 (1H; t; J = 7,3 Hz); 2,61 (2H; t; J = 7,3 Hz); 1,95-1,30 (4H; m); 1,40 (9H; s); 1,26 (3H; d; J = 5,9 Hz); 1,24 (3H; d; J = 5,9 Hz) ppm. (V) Dicloridrato de (2S.3S)-3-(6-Isopropoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidro-quinolin-7-il)metil amino-2-fenilpiperidina (Composto 261 A uma solução de composto 25 (312 mg, 0,615 mmole) em AcOEt (6 ml) foi adicionado uma quantidade em excesso de cloreto de hidrogénio, Methanol Reagent 10 (Tokyo Kasei, 3 ml). A mistura foi agitada durante 4 horas e então evaporada em vácuo, o sólido residual foi recristalizado a partir de MeOH-Et20 para se obter o composto 26 (140 mg, 47%) como um sólido cristalino branco. p.f. 249-251 °C; 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,40-7,18 (5H; m); 6,63 (1H; s); 6,55 (1H; s); 4,31 (1H; hep; J = 6,2 Hz); 3,89 (1H; d; J = 2,2 Hz); 3,54 (1H; d; J = 13,7 Hz); 3,41 (1H; d; J = 13,7 Hz); 3,42-3,20 (1H; m); 3,20 (3H; s); 2,95-2,75 (4H; m); 2,64-2,55 (2H; m) 2,22-2,10 (1H; m); 1,98-1,82 (1H; m); 1,72-1,56 (1H; m); 1,52-1,39 (1H; m); 1,15 (3H; d; J = 5,9 Hz); 1,12 (3H; d; J = 5,9 Hz) ppm, IV vmax (KBr) 3420; 2915; 2650; 2460; 1666; 1513; 1468; 1436; 1404; 1372; 1130; 964 cm'1. Anal. calc. para C25H35N3O2CI2: C; 62,50%, H; 7,34%; N 8,75%; Experim.: C; 62,12%, H; 7,58%, N; 9,04%.

Exemplo 7

Preparação de Dicloridrato de (2S.3S)-3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2-di-hidroquinolin-7-il)-metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 281 (i) Í2S.3SV 1 -terc-Butoxicarbonil-3-f6-metoxi-1 -metrl-2-οχο-1.2-di-hidro-quino-lin-7-il’)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 271

Este composto foi preparado a partir composto 18 e do composto 9 do mesmo modo que 0 composto 11. lH-RMN (270 MHz) 8 (CDC13) 7,70-6,66 (9H; m); 5,52 (1H; br); 4,10-3,62 (3H; -34-

m); 3,77 (3H;s); 3,68 (3H;s); 3,30-2,92 (2H; m); 2,10-1,30 (4H; m) 1,40 (9H; s) ppm.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

(ii) Dicloridrato de Í2S.3 S)-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2-di-hidroquinolin-7-illmetilamino-2-fenilpiperídina (Composto 281

Este composto foi preparado a partir composto 21 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 260-263 °C. 'H-RMN (270 MHz) Ô (base livre; CDC13) 7,60-6,62 (9H; m); 3,95-2,75 (6H; m); 3,61 (3H;s); 3,54 (3H;s); 2,23-1,42 (4H; m) ppm. Anal. Cale. para C23H26N302.2HC1.H20: C; 58,98 %, H, 6,67 %, N, 8,97 %. Experim.: C; 58,71 %, H; 6,97 %, N, 8,72 %

Exemplo 8

Preparação de Dicloridrato de (2S.3S)-3-(l-Isopropil-6-metoxi-2-oxo-l.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il')metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 331 (i) 6-Metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroqquinolina (Composto 291

Este composto foi preparado acordo com o procedimento (J. Med. Chem, 1987,30, 295). (ii) l-Isopropil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 30) A uma mistura em agitação do composto 29 (560 mg, 3,0 mmole) e 2-iodopropano 81,0 g, 6,0 mmole) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (240 mg, 6,0 mmole) e aquecida a 60 °C durante 3 horas. A mistura foi diluída com água, extraída três vezes com CH2C12 (50 ml). Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para se obter o composto 30 (290 mg, 1,3 mmole, 44%) como um sólido cristalino amarelo pálido. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,10-6,70 (m; 3H); 4,68 (hep; 1H; J = 7Hz); 3,79 (s; 3H); 2,84-2,50 (m; 4H); 1,50 (d; 6H; J = 7Hz) ppm. (iii) l-Isopropil-6-metoxi-2oxo-1.2.3.4-tetra-hidroQuinolina-7-carboxaldeído (Composto 31)

Este composto foi preparado a partir do composto 30 do mesmo modo que o composto 3. !H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,43 (s; 1H); 7,57 (s; 1H); 6,82 (s; 1H); 4,67 (hep; 1H; J = 7Hz); 3,93 (s; 3H); 2,87 (t; 2H; J = 7Hz); 2,57 (t; 2H; J = 7Hz); 1,51 (d; 6H; J = 7Hz) ppm. (iv) (2S.35)-1 -terc-Butoxicarbonil-3-( 1 -isopropil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hi-droquinolin-7-illmetilamino-2-fenilpiperidina (Composto 321

Este composto foi preparado a partir composto 31 do mesmo modo que o composto 11. 1 H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,65-6,60 (7H; m); 5,48 (1H; br); 4,62 (1H; hep; J = 7 Hz); 4,03-3,75 (3H; m); 3,70 (3H; s); 3,14-2,48 (6H; m); 1,95-1,40 (4H; m); 1,48 (3H; d; J = 7 Hz); 1,47 (3H; d; J = 7 Hz); 1,40 (9H; s) ppm.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. (v) Dicloridrato dc (2S.3SV3-(l-isopropil-6-mctoxi-2-oxo-1.2.3.4-tctra-hi-droquinolm-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 33)

Este composto foi preparado a partir do compsoto 32 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 257-260 °C. IV vmax (KBr) 3440; 2960; 2925; 1665; 1554; 1506; 1464; 1455; 1435; 1412; 1372; 1355; 1326; 1316; 1234; 1196; 1141; 1033 cm'1, !H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,40-6,50 (7H; m); 4,55 (1H; hep; J =7

Hz); 3,94-3,22 (4H; m); 3,49 (3H;s); 2,90-2,47 (6H; m); 2,20-1,38 (4H; m); 1,46 (3 H; d; J = 7 Hz); 1,46 (3H; d; J = 7 Hz) ppm. Anal.. Cale. para C25H33N3O2.2HCl.H2O: C; 60,24 %, H, 7,48 %, N, 5,43 %. Experim.: C; 60,46%, H; 7,77 %, N, 8,13 %.

Exemplo 9

Preparação de Dicloridrato de (2 S ,3 S V3 - [Y6-difluormetoxi-1 -metil-2-οχο-1.2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 37) (i) 6-Hidroxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroauinolina-7-carboxaldeído (Composto 34)

Este composto foi preparado a partir do composto 16 do mesmo modo que o composto 22. 1H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,89 (1H; s); 9,88 (1H; s); 7,07 (1H; s); 6,85 (1H; s); 3,39 (3H; s); 2,98-2,88 (2H; m); 2,68-2,58 (2H; m) ppm. (ii) 6-Difluorometoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquino1ina-7-carboxaldeído (Composto 35) A uma solução em agitação de composto 34 (160 mg, 0,78 mmole) -37- -37-

t/H e NaOH (200 mg, 5,0 mmole) em dioxano-^O (10 ml) foi borbulhado CICHF2 a 100 °C durante 18 horas. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo diluído com CH2CI2. Este foi lavado com água e salmoura, seco sobre MgSC>4, filtrado e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para se obter o composto 35 (20 mg, 0,078 mmole, 10%) como um sólido branco. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,34 (1H; s); 7,49 (1H; s); 7,11 (1H; s); 6,64 (1H; t; J = 72,5 Hz); 3,40 (3H; s); 3,05-2,95 (2H; m); 2,73-2,63 (2H; m) ppm. (ni) (2S.3SV1 -terc-Butoxicarbonil-3-r(6-difluormetoxi-1 -metil-2-οχο-1,2.3.4-te-tra-hidroquinolin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 36)

Este composto foi preparado a partir do composto 35 e do composto 9 do mesmo modo que 0 composto 11. ’Η-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,62-7,53 (2H; m); 7,38-7,23 (3H; m); 6,95-6,91 (2H; m); 6,42 (1H; t; J = 74,4 Hz); 5,52-5,43 (1H; m); 4,02-3,88 (3H; m); 3,29 (3H; s); 3,12-2,94 (2H; m); 2,90-2,82 (2H; m); 2,67-2,58 (2H; m); 2,00 -1,40 (4H; m); 1,40 (9H; s)ppm. (iv) Dicloridrato de (2S,3S)-3-r(6-difluorometoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroauinolin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 37)

Este composto foi preparado a partir composto 36 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 238-240 °C. IV v^ (KBr) 3440; 2930; 2763; 2475; 1681; 1521; 1431; 1116; 1044 cm1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,42-7,22 (5H; m); 6,83 (1H; s); 6,75 (1H; s); 6,25 (1H; t; J = 74,3 Hz); 4,03-3,98 (1H; m); 3,62 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,42-3,33; (1H; m); 3,38 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,19 (3H; s); 2,98-2,76 (4H; m); 2,65-2,55 (2H; m); 2,20-1,50 (4H; m) ppm. Anal. Cale. para -38- C23H27F2N3O2.2HCI: C; 56,56 %, Η, 5,98 %, N, 8,60 %. Experiín.: C; 56,28 %, H; 6,05 %, N; 8,39 %.

Exemplo 10

Preparação de Dicloridrato de (2S.3S)-3-IT6-Metoxi-l-(2.2.2-trifluoretiD-2-oxo-l,2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il1metinamino-2-fenilpiperidina (Composto 41) (i) 6-Metoxi-l-(2.2.2-trifluoretil')-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 38)

Este composto foi preparado a partir do composto 29 e CH3SO3CH2CF3 do mesmo modo que o composto 30. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 6,98 (1H; d; J = 8,4 Hz); 6,80-6,72 (2H; m); 4,61 (2H; q; J = 8,4 Hz); 3,80 (3H; s); 2,95-2,87 (2H; m); 2,75-2,67 (2H; m) ppm. (ii) 6-Metoxi-1-(2.2.2-trifluoretilV2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroauÍPolina-7-carboxal-deído (Composto 39)

Este composto foi preparado a partir do composto 38 do mesmo modo que o composto 3. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,43 (1H; s); 7,53 (1H; s); 6,86 (1H; s); 4,68 (2H; q; J = 8,4 Hz); 3,95 (3H; s); 3,05-2,96 (2H; m); 2,78-2,69 (2H; m) ppm. iii)_(2S.3 SV1 -terc-Butoxicarbonil-3- Γ (6-metoxi-1 -(2.2.2-trifluoretil)-2-oxo- 1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-iDmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 401

Este composto foi preparado a partir do composto 39 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) Ô (CDC13) 7,60-7,50 (2H, m), 7,35-7,18 (3H, m), 6,98 (1H; s); 6,63 (1H; s); 5,53-5,38 (1H; m); 4,70-4,50 (2H; m); 3,98-3,70 (3H; m); 3,72 (3H; s); 3,08-2,80 (4H; m); 2,70-2,62 (2H; m); 1,90-1,40 (4H; m); 1,39 (9H; s) PPm. (iv) Dicloridrato de (2S.3SV3-Γ(6-metoxi-1 -(2.2.2-trifluoretilV2-oxo-1.2.3,4-te-tra-hidroquinolin-7-il)metil1amino-2-fenilpiperídina (Composto 411

Este composto foi preparado a partir composto 40 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 243-245 °C. IV vmax (KBr) 3450; 2940; 2785; 2700; 1679; 1578; 1427; 1260; 1169; 1154; 1037 cm’1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,42-7,22 (5H; m); 6,87 (1H; s); 6,53 (1H; s); 4,82-4,48 (2H; m); 3,95 (1H; d; J = 2,2 Hz); 3,65 (1H; J = 14,3 Hz); 3,54 (3H; s); 3,41 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,40-3,30 (1H; m); 2,95-2,80 (4H; m); 2,72-2,62 (2H; m); 2,20 -1,95 (2H; m); 1,73-1,45 (2H; m) ppm. Anal. Cale. para C24H28F3N302.2HC1: C; 55,39 %, H, 5,81 %, N, 8,07 %. Experim.: C; 55,05 %, H; 5,87 %, N, 5,08 %.

Exemplo 11

Preparação de Dicloridrato de (2S,3SV3-ITl-Metil-6-(2.2.2-trifluoretoxi)-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-illmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 451 (i) 1 -Metil-6-(2.2.2-trifluoretoxi)-2-oxo-1.2,3,4-tetra-hidroquinolma (Composto 42}

Este composto foi preparado a partir do composto 21 e CH3S03CH2CF3 do mesmo modo que o composto 23. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 6,95-6,78 (3H; m); 4,33 (2H; q; J = 8,1 Hz); 3,34 (3H; s); 2,93-2,84 (2H; m); 2,68-2,59 (2H; m) ppm. -40- (ii) l-Metil-6-(2.2.2-trifluoretoxiV2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina-7-carboxal-deído (Composto 431

Este composto foi preparado a partir do composto 42 do mesmo modo que o composto 3.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. iii)_(2S.3SV 1 -terc-Butoxicarbonil-3-f(l -metil-6-(2.2.2-trifluoretoxi)-2-oxo- 1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il)metillamino-2-feni1pit>eridina (Composto 44)

Este composto foi preparado a partir do composto 43 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,64-7,52 (2H; m); 7,36-7,22 (3H; m); 6,91 (1H; s); 6,63,(1H; s); 5,52-5,42 (1H; m); 4,29 (2H; q; J = 5,4 Hz); 4,02-3,90 (1H; m); 3,93-3,78 (2H; m); 3,29 (3H; s); 3,12-2,88 (2H; m); 2,90-2,80 (2H; m); 2,67-2,57 (2H; m); 1,98-1,50 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. fiv) Dicloridrato de f2S.3S)-3-rn-metil-6-(2.2.2-trifluoretoxi~)-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il)metiHamino-2-fenilnineridina (Composto 45)

Este composto foi preparado a partir composto 44 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 239-240 °C. IR (KBr) 3440; 2955; 2775; 1650; 1520; 1471; 1454; 1292; 1245; 1158 cm'1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,38-7,20 (5H; m); 6,67 (1H; s); 6,55 (1H; s); 4,13 (2H; q; J = 8,4 Hz); 3,95 (1H; d; J = 1,8 Hz); 3,60 (1H; J = 14,3 Hz); 3,41 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,38-3,27 (1H; m); 3,19 (3H; s); -41 - £

2,96-2,77 (4Η; m); 2,65-2,57 (2Η; πι), 2,20-2,07 (1Η, m), 2,00-1,37 (3Η; ηι) ppm. Anal. Cale. para C24H2gF3N3O2.2HCl.2H2O: C; 51,80 %, H, 6,16 %, N, 7,55 %. Experim.: C; 51,45 %, H; 5,91 %, N, 7,38 %.

Exemplo 12

Preparação de Dicloridrato de (2S.3Sy3-IY6-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-illmetillamino-2-fenilpiperidina (Composto 491 (i) 6-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 46) A uma solução em agitação do composto 15 (350 mg, 1,83 mmole) em tolueno (5 ml) foi adicionado Reagente de Lawesson (407 mg, 1,01 mmole) e refluxada durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografía em coluna em sílica gel para se obter o composto 46 (363 mg, 1,75 mmole, 96%) como um sólido branco. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,06 (1H; d; J = 8,8 Hz); 6,79 (1H; dd; J = 8,8; 2,9 Hz); 6,72 (1H; d; J = 2,9 Hz); 3,89 (3H; s); 3,81 (3H; s); 3,21-3,14 (2H; m); 2,81-2,74 (2H; m) ppm. (ii) 6-Metoxi-1 -metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina-7-carboxaldeído (Composto 47)

Este composto foi preparado a partir do composto 46 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,44 (1H; s); 7,60 (1H; s); 6,83 (1H; S); 3,96 (3H; s); 3,92 (3H; s); 3,24-3,16 (2H; m); 2,91-2,83 (2H; m) ppm. iii^ (2 S.3 S V1 -tcrc-Butoxicarbonil-3-ΙΥ 6-mctoxi-1 -mctil-2-tioxo-1.2.3.4-tctra-hi- droquinolin-7-il)metillamino-2-feni1piperidina (Composto 48)

Este composto foi preparado a partir do composto 47 e do compusLu 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,60-7,53 (2H; m); 7,36-7,23 (3H; m); 7,04 (1H; s); 6,60 (1H; s); 5,53-5,45 (1H; m); 3,99-3,89 (1H; m); 3,85 (1H; s); 3,82 (2H; s); 3,73 (3H; s); 3,19-3,12 (2H; m); 3,11-2,92 (2H; m); 2,78-2,70 (2H; m); 1,90-1,50 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm.

Civ) Dicloridrato de ('2S.3S)-3-r('6-metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3,4-tetra-hidroqui-nolin-7-il)metil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 49)

Este composto foi preparado a partir composto 48 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 245-246 °C. IR vmax (KBr) 3445; 2930; 2680; 1561; 1477; 1434; 1259; 1105 cm'1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,33-7,21 (5H; m); 6,82 (1H; s); 6,50 (1H; s); 3,92 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,75 (3H; s); 3,66 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,55 (3H; s); 3,43 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,33-3,24 (1H; m); 3,17-3,10 (2H; m); 2 ,88-2,67 (4H; m); 2,20-2,11 (1H; m); 2,03-1,80 (1H; m); 1,75-1,55 (1H; m); 1,54-1,42 (1H; m) ppm. Anal. Cale. para C23H29N3OS.2HCl. 0.1H2O: C; 58,46%, H; 6,88%, N; 8,82%. Experim.: C; 58,74%, H; 6,69%, N; 8,93%.

Exemplo 13

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-r(7-metoxi-l-metil-2-oxo-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benzazepin-8-il1metil]amino-2-fenilpiperidina (Composto 54) (i) 7-Metoxi-2-oxo-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benzazepina (Composto 501 A uma solução em agitação de 6-metoxi-l-tetralona (1,0 g, 5,7 mmole) em CH2C12 (10 ml) foi adicionado H2S04 conc. (5 ml) a 0 °C e de seguida foi gradualmente adicionado NaN3 (1,0 g) ao longo de 30 minutos. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi arrefecida, alcalinizada com NaOH aq., e extraída com CH2C12. As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgS04), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para se obter o composto 50 (0,10 g, 0,52 mmole, 9,2%) como um sólido branco. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,65 (1H; br, s); 6,94-6,88 (1H; m); 6,78-6,68 (2H; m); 3,81 (3H; s); 2,77 (2H; t; J = 7,0 Hz); 2,37-2,15-(4H; m) ppm. (ii) 7-Metoxi-2-oxo-2.3,4.5-tetra-hidro-1 H-benzazepina-8-carboxaldeído (Composto 51)

Este composto foi preparado a partir do composto 50 do mesmo modo que o composto 3.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. iii) 7-Metoxi-1 -metil-2-oxo-2.3.4.5-tetra-hidro-1 H-benzazepina-8-carboxaldeído (Composto 52)

Este composto foi preparado a partir do composto 51 do mesmo modo que o composto 30. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,43 (1H; s); 7,63 (1H; s); 6,85 (1H; s); 3,97 (3H; s); 3,33 (3H; s); 2,82-2,74 (2H; m); 2,38-2,13 (4H; m) ppm. iv) (2S.3S)-l-terc-Butoxicarbonil-3-r(7-metoxi-l-metil-2-oxo-2.3.4.5-tetra-hidro- lH-benzazeum-7-ilbiielillamino-2-fenilpiperidina (Composto 53Ί

Este composto foi preparado a partir do composto 52 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. Ή-RMN (270N1Hz) δ (CDC3) 7,62-7,55 (2H; 7,38-7,22 (3H; m); 7,01 (1H; s); 6,60 (1H; s); 5,53-5,45 (1H, m); 4,00-3,72 (3H; m); 3;72 (3H; s); 3,27 (3H; s); 3,12-2,92 (2H; m); 2,70-2,60 (2H; m); 2,30-2,05 (4H; m); 1,92-1,40 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (\) Dicloridrato de ('2S.3S)-3-r('7-metoxi-1 -metil-2-oxo-2.3,4.5-tetra-hidro-1H-benzazepin-8-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 541

Este composto foi preparado a partir composto 53 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 236-238 °C. IV vmax (KBr) 3445; 2935; 2740; 1656; 1508; 1435; 1248; 1166 cm'1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre: CDC13) 7,43-7,35 (5H; m); 6,82 (1H; s); 6,50 (1H; s); 4,12-4,08 (1H; m); 3,70 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,58-3,43 (2H; m); 3,52 (3H; s); 3,22 (3H; s); 3,00-2,86 (2H; m); 2,68-2,58 (2H; m); 2,30-2,00 (6H; m); 1,75-1,54 (2H; m) ppm. Anal. Cale. para C24H31N302.2HC1. 0.5H2O: C, 60,63 %, H, 7,21 %, N, 8,84 %. Experim.: C, 60,95 %, H, 7,11 %, N, 8,87 %.

Exemplo 14

Preparação de Dicloridrato de (2 S.3 SV3 - Γ(7-Metoxi-1 -metil-2-oxo-1.2.3,4-tetra-MdroquinoUn-6-il1metillamino-2-fenilpiperidma (Composto 59) (0 7-Metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 551

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (Chem. Pharm. Buli., 1961, 9, 970). (ii) 7-Metoxi-l-metil-2-oxo-l,2.3.4-tetra-hidroquinolina(Composto 56")

Este composto foi preparado a partir do composto 55 do mesmo modo que o composto 30. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,06 (1H; d; J = 8,8 Hz); 6,57-6,48 (2H; m); 3,81 (3H; s); 3,33 (3H; s); 2,86-2,78 (2H; m); 2,68-2,58 (2H; m) ppm. iii) 7-Metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina-6-carboxaldeído (Composto 57)

Este composto foi preparado a partir do composto 56 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,35 (1H; s); 7,65 (1H; s); 6,52 (1H; s); 3,96 (3H; s); 3,41 (3H; s); 2,93-2,85 (2H; m); 2,70-2,62 (2H; m) ppm. iνΊ C2S.3SV1 -terc-Butoxicarbonil-3-IY7-metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2.3.4-tetra-hidro-quinolin-6-iDmetiHamino-2-fenilpiperidina (Composto 58)

Este composto foi preparado a partir do composto 57 do mesmo modo que o composto 11. *H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,62-7,55 (2H; m); 7,36-7,22 (3H; m); 6,97 (1H; s); 6,44 (1H; s); 5,53-5,46 (1H; m); 3,99-3,89 (1H; m); 3,85-3,69 (2H; m); 3,72 (3H; s); 3,35 (3H; s); 3,10-2,91 (2H, m); 2,84-2,76 (2H; m); 2,64-2,58 (2H; m); 1,88-1,52 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (V) Dicloridrato de (2S.3SV3-r(7-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquino-lin-6-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 591

Este composto foi preparado a partir composto 58 do mesmo modo

-46- que ο composto 26. p.f. 243-244 °C. IV vmax (KBr) 3450; 2940; 2785; 2700; 1679; 1578; 1427; 1260; 1169; 1154 cm·', 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,38-7,23 (5H; m); 6,72 (1H; s); 6,32 (1H; s); 3,91 (1H; d; J = 2,2 Hz); 3,61 (1H; d; J = 13,6 Hz); 3,50 (3H; s); 3,39 (1H; d; J = 13,6 Hz); 3,35-3,27 (1H; m); 3,32 (3H; s); 2,88-2,57 (6H; m); 2,20-2,12 (1H; m); 2,02-1,85 (1H; m); 1,70-1,55 (1H; m); 1,49-1,38 (1H; m) ppm. Anal. Cale. para C23H29N3O2.2HCI: C, 61,06 %, H, 6,91 %, N, 9,29 %. Experim.: C, 60,67 %, H, 6,97 %, N, 9,57 %.

Exemplo 15

Preparação de Dicloridrato de (2 S.3 SV3-IY7-Metoxi-1 -metil-2-oxo-4-trifluorme-til-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-6-illmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 651 (i) 7-Metoxi-4-trifluonnetil-2-auinolona (Composto 60)

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (J. Org. Chem., 1980,45,2285). (ii) 7-Metoxi-l-metil-4-trifluormetil-2-auinolona (Composto 61)

Este composto foi preparado a partir do composto 60 do mesmo modo que o composto 30. ^-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,82-7,75 (1H; m); 6,95-6,83 (3H; m); 3,94 (3H; s); 3,72 (3H; s) ppm. iifl 7-Metoxi-l-metil-2-oxo-4-trifluormetil-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 62Ί

Uma solução de 61 (200 mg, 0,78 mmole) em metanol (6 ml) oi -47- 1 f'·'· ? hidrogenada sobre 10% Pd-C (0,1 g) à pressão atmosférica durante 22 lioraws. O catalizador foi filtrado e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para se obter 62 (190 mg, 0,75 mmole, 96%) como um sólido branco. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,19 (1H; d; J = 5,1 Hz); 6,65-6,58 (2H; m); 3,84 (3H; s); 3,60-3,42 (1H; m); 3,35 (3H; s); 3,07-2,83 (2H; m) ppm. iv) 7-Metoxi-l-metil-2-oxo-4-trífluormetil-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina-6-carbo-xaldeído (Composto 63)

Este composto foi preparado a partir do composto 62 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,35 (1H; s); 7,77 (1H ; s) ; 6,58 (1H; s); 4,00 (3H; s); 3,65-3,51 (1H; m); 3,43 (3H; s); 3,07 (1H; dd; J = 16,9; 2,2 Hz); 2,91 (1H; dd; J= 16,9; 7,3 Hz) ppm. v) (2S.3S)- 1 -terc-Butoxicarbonil-3-r(7-metoxi-1 -metil-2-oxo-4-trifluormetil-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 64)

Este composto foi preparado a partir do composto 63 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 1 H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,61-7,52 (2H; m); 7,36-7,22 (3H; m); 7,12 e 7,52 (total 1H; cada s); 6,46 (1H; s); 5,52-5,42 (1H; m); 4,00-3,89 (1H; m); 3,88-3,71 (2H; m); 3,75 (3H; s); 3,52-3,37 (1H; m); 3,36 (3H; s); 3,09-2,76 (4H; m); 1,90-1,45 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (vil Dicloridrato de (2 S .3 S)-3 - Γ(7-metoxi-1 -metil-2-oxo-4-trifluormetil-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-6-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 65)

Este composto foi preparado a partir composto 64 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 255-256 °C. IV (KBr) 3430; 2935; 2660; 1680; 1626; 1416; 1371; 1340; 1124; 1113 cm1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,37-7,22 (5H; m); 6,81 e 6,78 (total 1H; cada s); 6,36 e 6,31 (total 1H; cada s); 3,93-3,88 (1H; m); 3,70-3,53 (4H; m); 3,46-3,24 (6H; m); 3,02-2,75 (4H; m); 2,17-2,05 (1H; m); 2,03-1,38 (3H; m) ppm. Anal.. Cale. para C24H28F3N3O2.2HCI: C, 55,39%, H, 5,81%, N, 8,07%. Experim.: C, 55,03%, H, 5,99%, N, 7,91%.

Exemplo 16

Preparação de Dicloridrato de Í2S.3SV3-IY6-Metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3.1 -benzoxazin-7-illmetillamino-2-fenilpiperidina (Composto 701 íi) 6-Metoxi-4H-3.1-benzoxazin-2-ona (Composto 661

Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento {J.

Med Chem., 1987, 30, 295). (ii) 6-Metoxi-l-metil-4H-3.1-benzoxazin-2-ona (Composto 67)

Este composto foi preparado a partir do composto 66 do mesmo modo que o composto 30. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 6,90-6,83 (2H; m); 6,71-6,67 (1H; m); 5,16 (2H; s); 3,80 (3H; s); 3,35 (3H; s) ppm. (iii) 6-Metoxi-l-metil-2-oxo4H-3.1-benzoxazina-7-carboxaldeído (Composto 68)

Este composto foi preparado a partir do composto 67 do mesmo modo que o composto 3. -49-

‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,46 (1H; s); 7,39 (1H; s); 6,81 (1H; s); 5,22 (2H; s); 3,94 (3H; s); 3,40 (3H; s) ppm. iv) (2S,3S)-1 -terc-Butoxicarbonil-3-[(6-metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3,1 -benzoxa-zin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 69)

Este composto foi preparado a partir do composto 68 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,61-7,52 (2H; m); 7,35-7,22 (3H; m); 6,85 (1H; s); 6,57 (1H; s); 5,55-5,43 (1H; m); 5,14 (2H; s); 4,00-3,92 (1H; m); 3,91-3,87 (2H; m); 3,70 (3H; s); 3,32 (3H; s); 3,09-2,92 (2H; m); 1,92-1,50 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (V) Dicloridrato de (2S.3SV3-IY6-metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3,1 -benzoxazin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 70)

Este composto foi preparado a partir composto 69 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 235-237 °C. IV Vmax (KBr) 3420; 2935; 2665; 1728; 1564; 1508; 1481; 1429; 1302; 1037 cm'1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,35-7,20 (5H; m); 6,61 (1H; s); 6,47 (1H; s); 5,11(2H; s); 3,90-3,87 (1H; m); 3,65 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,53 (3H; s);. 3,44 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,30-3,18 (1H; m); 3,21 (3H; s); 2,86-2,74 (2H; m); 2,18-2,07 (1H; m); 1,98-1,38 (3H; m) ppm. Anal. Cale. para C22H27N303.2HC1: C, 58,15%, H, 6,43%, N, 9,25%. Experim.: C, 57,83%, H, 6,36%, N, 9,18%.

Exemplo 17

Preparação de Dicloridrato de ('2S.3SV3-r(6-Metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3.1-benzotiazin-7-illmetillamino-2-fenilpiperidina (Composto 75) (i) 6-Metoxi-4H-3.1-benzotiazin-2-ona (Composto 71)

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (J. Med. Chem., 1987,30,295). (ii) 6-Metoxi-l-metil-4H-3.1-benzotiazin-2-ona (Composto 721

Este composto foi preparado a partir do composto 71 do mesmo modo que o composto 30. !H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 6,98 (1H; d; J = 8,8 Hz); 6,84 (1H; dd; J = 5,8; 2,9 Hz); 6,75 (1H; d; J = 2,9 Hz); 3,93 (2H; s); 3,81 (3H; s); 3,42 (3H, s) ppm. fiin 6-Metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3.1 -benzoxazina-7-carboxaldeído (Composto 73)

Este composto foi preparado a partir do composto 72 do mesmo modo que o composto 3. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,45 (1H; s); 7,52 (1H; s); 6,86 (1H; s); 3,99 (2H; s); 3,96 (3H; s); 3,43 (3H; s) ppm. iv) Í2S.3SV1 -terc-Butoxicarbonil-3-ÍY 6-metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3.1 -benzotia-zin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 741

Este composto foi preparado a partir do composto 73 e do -51 - -51 - t i composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,62-7,54 (2H; m); 7,37-7,22 (3H; m); 6,96(1 H; s); 6,62 (1H; s); 5,54-5,42 (1H; m); 4,02-3,90 (1H; m); 3,91 (2H; s); 3,82 (2H; s); 3,72 (3H; s); 3,38 (3H; s); 3,10-2,93 (2H; m); 1,93-1,50 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (v) Dicloridrato de (2S.3S>3-IY6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3.1-benzotiazin-7-il)metillamino-2-feniIpiperidina (Composto 75)

Este composto foi preparado a partir composto 74 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 252-254 °C. IV vmax (KBr) 3450; 2935; 2655; 1647; 1562; 1514; 1470; 1450; 1434; 1416; 1269; 1166; 1038 cm'1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,36-7,19 (5H; m); 6,72 (1H; s); 6,52 (1H; s); 3,93-3,87 (3H; m); 3,64 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,54 (3H; s); 3,43 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,31-3,22 (1H; m); 3,28 (3H; s); 2,87-2,74 (2H; m); 2,18-2,07 (1H; m); 2,00-1,40 (3H; m) ppm. Anal.. Cale. para C22H27N302S: C, 56,17 %, H, 6,21 %, N, 8,93 %. Experim.: C, 55,81 %, H 6,37 %, N, 8,67 %.

Exemplo 18

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-r(7-Metoxi-4-metil-3-oxo-1.4-benzo-tiadin-6-inmetinamino-2-fenilpiperidina (Composto 79) (Ϊ) 7-Metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzotiadina (Composto 761

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (Ind. J. Chem. Sect. B, 1990,29B, 297). -52- ΧΐΓν Ra· * * (ift 7-Metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-liídiO-l .4-henzntiadina-ó-carboxaldeído (Composto 77)

Este composto foi preparado a partir do composto 76 do mesmo modo que o composto 3. ‘H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,40 (1H; s); 7,53 (1HI s); 6,99 (1H; s); 3,93 (3H; s); 3,46 (2H; s); 3,45 (3H; s) ppm. fiii) (2S.3S)-l-terc-Butoxicarbonil-3-(Y7-metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzotiadin-6-il)metinamino-2-fenilpiperidina (Composto 781

Este composto foi preparado a partir do composto 77 e composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,63-6,75 (7H; m); 5,48 (1H ; br); 4,06-2,94 (14H; m); 1,95-1,20 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. (iv) Dicloridrato de (2S.3Sy3-(Y7-metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzo-tiadin-6-illmetillamino-2-fenilpiperidina (Composto 791

Este composto foi preparado a partir do composto 78 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 263-269 °C. 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13;) 7,39-6,99 (7H; m); 3,92-2,75 (6H; m); 3,52 (3H; s); 3,36 (2H; s); 3,28 (3H; s); 2,20-1,40 (4H; m) ppm.

Exemplo 19

Preparação de Dicloridrato de ^25.3S)-3-r(7-Metoxi-4-metiI-3-oxo-l.4-3,4-di-hidro-1.4-benzoxadin-6-il1metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 83) (i) 7-Metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzoxadina (Composto 90)

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (US 4.552.956). (ii) 7-Metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzoxadina-6-carboxaldeído (Composto 81)

Este composto foi preparado a partir do composto 80 do mesmo modo que o composto 3. 1H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,35 (1H; s); 7,45 (1H; s); 6,62 (1H; s); 4,70 (2H; s); 3,91 (3H; s); 3,38 (3H; s) ppm. (iii) (2S.3S)-l-terc-Butoxicarbonil-3-((7-metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-l,4-benzoxadin-6-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 821

Este composto foi preparado a partir do composto 81 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. ‘H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,63-6,49 (7H; m); 5,50 (1H; br); 4,56 (2H; s); 4,00-2,90 (6H; m); 3,67 (3H; s); 3,30 (3H; s); 1,90-1,30 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. -54-

C

C r. (iv-) Dicluridralu de ^S.BSVS-ffy-mcÍuxi^-mglil-S-uAu-S^-di-Iiidxo-l^-beíizo-xadin-6-il')metinamino-2-fenilpiperidina (Composto 831

Este composto foi preparado a partir do composto 82 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 263-267 °C. ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre, CDC13) 7,36-6,39 (7H; m); 4,55 (2H; s); 3,92-2,72 (6H; m); 3,49 (3H; s); 3,21 (3H; s); 2,20-1,37 (4H; m) PPm.

Exemplo 20

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-F(6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hidroindol-5-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 87) (i) 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hidroindol (Composto 841

Este composto foi preparado a partir do composto 2 do mesmo modo que o composto 46. 1 H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,19 (1H; d; J = 8,4 Hz); 6,72-6,55 (2H; m); 3,85 (3H; s); 3,63 (3H; s); 1,41 (6H; s) ppm. (ii) 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hidroindol-5-carboxaldeído (Composto 85) c,sie composio ιοί preparaao a parar ao composxo ao mesmo modo que o composto 3. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,42 (1H; s); 7,76 (1H; s); 6,60 (1H; s); 4,01 (3H; s); 3,68 (3H; s); 1,42 (6H; s) ppm. (iip (2S.3SV l-teic-Butoxicarbonil-3-r(6-metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hi-droindol-5-iDmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 86)

Este composto foi preparado a partir do composto 85 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,64-7,56 (2H; m); 7,37-7,22 (3H; m); 7,11 (1H; s); 6,51 (1H; s); 5,57-5,44 (1H; m); 3,98-3,70 (3H; m); 3,76 (3H; s); 3,64 (3H; s); 3,13-2,92 (2H; m); 1,90-1,40 (4H; m); 1,41 (9H; s); 1,38 (3H; s); 1,37 (3H; s) ppm. (iv) Dicloridrato de (2S.3SV3-r(6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hidroin-dol-5-il)metillamino-2-fenilpiperidina f Composto 87)

Este composto foi preparado a partir do composto 86 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 234-236 °C. IV Vmax (KBr) 3435; 2970; 2934; 2685; 1627; 1559; 1447; 1430; 1370; 1278; 1056 cm1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,37-7,23 (5H; m); 6,89 (1H; s); 6,40 (1H; s); 3,91 (1H; d; J = 2,2 Hz); 3,67 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,62 (3H; s); 3,57 (3H; s); 3,42 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,33-3,22 (1H; m); 2,88-2,73 (2H; m); 2,19-1,35 (4H; m); 1,35 (3H; s); 1,34 (3H; s) ppm. Anal.. Cale. para C24H31N30S.2HC1: C, 59,74%, H, 6,89%, N, 8,71%. Experim.: C, 60,02%, H, 6,91%, N, 8,64%.

Exemplo 21

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-r(7-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroauinolm-6-il)metil]amino-2-fenilpiperidina (Composto 911 (D 7-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 881

Este composto foi preparado a partir do composto 55 do mesmo -56- -56-

!“/ ν' ϊ·,ν*« * 4 modo que o composto 46. !H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,08 (1H; d; J = 8,1 Hz); 6,71 (1H; d; J = 2,6 Hz); 6,64 (1H; dd; J = 8,1; 2,6 Hz); 3,89 (3H; s); 3,83 (3H; s); 3,23-3,14 (2H; m); 2,78-2,68 (2H; m) ppm. fiil 7-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroauinolina-6-carboxaldeído (Composto 89)

Este composto foi preparado a partir do composto 88 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,37 (1H; s); 7,65 (1H; s); 6,69 (1H; s); 3,98 (3H; s); 3,95 (3H; s); 3,24-3,16 (2H; m); 2,82-2,74 (2H; m) ppm. (UO Í2S.3SV1 -terc-Butoxicarbonil-3-[Y7-metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hi-droquinolin-6-il)metillamino-2-fenilipiperidina (Composto 90)

Este composto foi preparado a partir do composto 89 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. •H-RMN (270MHz) 6 (CDC13) 7.60-7,53 (2H; m); 7,37-7,23 (3H; m); 6,99 (1H; s); 6,56 (1H; s); 5,53-5,43 (1H; m); 3,99-3,88 (1H; m); 3,90 (3H; s); 3,85-3,65 (2H; m); 3,73 (3H; s); 3,18-3,11 (2H; m); 3,10-2,90 (2H; m); 2,72-2,63 (2H; m); 1,90-1,50 (4H; m); 1,41 (9H; s) ppm. (iv) Dicloridrato de (2S.3SV3-IT7-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroqui-nolin-6-illmetillamino-2-fenibiperidina f Composto 911

Este composto foi preparado a partir do composto 90 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 219-221 °C. IV vraax (KBr) 3435; 2940; 2660; 1626; 1558; 1464; 1430; 1416; 1369; 1338; 1103 cm'1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDCI3) 7,42-7,23 (5H; m); 6,80 (1H; s); 6,45 (1H; s); 4,05-4,01 (1H; m); 3,87 (3H s); 3,66 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,52 (3H; s); 3,50-3,40 (1H; m); 3,43 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,18-3,10 (2H; m); 2,97-2,83 (2H; m); 2,68-2,58 (2H; m); 2,20-2,00 (2H; m); 1,80-1,50 (2H; m) ppm. Anal. Cale. para C23H29N3OS.2HC1.0,5H2O: C, 57,85%, H, 6,75%, N, 8,80%. Experim.: C, 57,81%, H, 6,52%, N, 8,68%.

Exemplo 22

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-IY 1.6-Dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hi-droquinolin-7-iPmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 951 (í) 1.6-Dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 92)

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (Tetrahedron, 1987, 43,2577). (ií) 1.6-Dimetoxi-2-oxo-l .2.3.4-tetra-hidroquinolina-7-carboxaldeído (Composto 93)

Este composto foi preparado a partir do composto 92 do mesmo modo que o composto 3. (iii) (2S.3S~)-l-terc-Butoxicarbonil-3-r(1.6-dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroqui-nolin-7-iDmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 941

Este composto foi preparado a partir do composto 93 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. -58-

P t t-

Este compus to foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. (iv~) Dicloridrato de ('2S.3S)-3-rn.6-Dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il~)metil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 951

Este composto foi preparado a partir do composto 94 do mesmo modo que o composto 26.

Exemplo 23

Preparação de Dicloridrato de (2S,3SV3-rn-Difluormetil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetTa-hidroquinolin-7-ir)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 991 (i) 6-Metoxi-2-oxo-1.2,3.4-tetra-hidroQuinolina-7-carboxaldeído (Composto 961

Este composto foi preparado a partir do composto 29 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,40 (s; 1H); 7,80 (br; 1H); 7,22 (s; 1H); 6,84 (s; 1H); 3,92 (s; 3H); 3,03 (t; 2H; J = 7Hz); 2,64 (t; 2H; J = 7Hz). (iri l-Difluormetil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroQuinolina-7-carboxaldeído (Composto 97)

Este composto foi preparado a partir do composto 96 e CF2HC1 do mesmo modo que o composto 30. H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,42 (s; 1H); 7,92 (s; 1H); 7,70 (t; 1H; J = 59,7Hz); 6,86 (s; 1H); 3,94 (s; 3H); 3,04-2,95 (m; 2H); 2,75-2,67 (m; 2H). * -59- Α

ί fiifi (2S.3SV l-teic-Butoxicarbonil-3-r(l-difluonnctil-6-mctoxi-2-oxo-l.2.3.4- tetra-hidroquinolin-7-illmetillamino-2-fenilpiperidma (Composto 98)

Este composto foi preparado a partir do composto 97 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,71 (t; 1H; J = 60,1 Hz); 7,62-7,52 (m; 2H); 7,43 (s; 1H); 7,35-7,20 (m; 3H); 6,63 (s; 1H); 5,45-5,32 (m; 1H); 4,02-3,92 (m; 1H); 3,81 (s; 2H); 3,71 (s; 3H); 3,12-2,95 (m; 2H); 2,93-2,84 (m; 2H); 2,69-2,61 (m; φ 2H); 1,93-1,50 (m; 4H); 1,39 (s; 9H). (iv) Dicloridrato de (2S.3SV3-lfl-Difluormetil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3,4-tetra-hidroquinolin-7-il')metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 99)

Este composto foi preparado a partir do composto 98 do mesmo modo que o composto 26. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,69 (t; 1H; J = 60, 1 Hz); 7,42-7,15 (m; 6H); 6,50 (s; 1H); 3,92 (d; 1H; J = 1,8 Hz); 3,67-3,26 (m;3H); 3,46 (s; 3H); 2,97 -2,50 (m; 6H); 2,20-1,35 (m; 4H).

As estruturas químicas dos compostos preparados nos Exemplos 1 a 23 são resumidas na tabela seguinte.

TABELA

-60- Λ

Ex.# Fórmula T Y X -N(R')C(=Q)W(R?)(r')- 1 I(ii) * q NH och3 -N(CH3)C(=0)C(CH3)2- 2 I(ii) * P NH och3 -N(CH3)C(=0)C(CH3)2- 3 I(i) q NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 4 1(0 q NH och3 -N(CH3)C(=0)CHCH- 5 i(0 P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 6 I(i) P NH OCH(CH3)2 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 7 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CHCH- 8 I(i) P NH och3 -N(CH(CH3)2)C(=0)CH2CH2- 9 I(i) P NH och2f3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 10 K0 P NH ochf2 -N(CH2CF3)C(=0)CH2CH2- 11 I(i) P NH och2cf3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 12 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=S)CH2CH2- 13 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2CH2- 14 I(ii) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 15 I(ii) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH(CF3)- 16 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=0)0CH2- 17 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(-0)SCH2- 18 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2S- 19 K0 P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH20- 20 I(ii) P NH och3 -N(CH3)C(=S)C(CH3)2- 21 I(ii) P NH och3 -N(CH3)C(=S)CH2CH2- 22 I(i) P NH och3 -N(0CH3)C(=0)CH2CH2- 23 1(0 JL. NH och3 -N(CF2H)C(=0)CH2CH2-

• OC (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo

Lisboa, 28 de Março de 2001 C---li ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 4λλλ i ιοαΠΔ

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula geral

   e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que W é metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-S- ou -S-CH2-: R1, R1 e R2 são independentemente hidrogénio, C1-C3 alquilo, Cr C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alquilo, garantindo que quando W é metileno, R1 e R2 não são hidrogénio; X é halo, C1-C3 alcoxilo, C1-C3 alquilo, halo C1-C3 alcoxilo ou alcenilo com até 3 átomos de carbono; Y é imino ou oxilo; Q é oxigénio ou enxofre; e T é (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-il, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-il ou (2S,3S)-2-difenilmetil-l-azanorboman-3-il. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é 2 C1-C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alcoxilo; Y é imino; e T é (2S,3S)-2-difenil-metilquinuclidin-3-il ou (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-il.
2. -2- Λ ,, *ν
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é metilo, isopropilo, metoxilo ou 2,2,2-trifluoretilo; R2 e R3 são independentemente hidrogénio, metilo ou trifluormetilo; e X é metoxilo, isopropoxilo, difluorme-toxilo ou trifluormetilmetoxilo.
4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3 escolhido a partir de: (25.35) -3-(6-metoxi-1,3,3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (2S,3 S)-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (25.35) -3-(6-isopropoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (25.35) -3-( 1 -isopropil-6-metoxi-2-oxo-l ,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(7-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil]amino-2-fenilpiperidma ou os seus sais; e Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3,l-benzo-tiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais.
5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 3 escolhido a partir de: (25.35) -2-difenilmetil-3-(6-metoxi-l,3,3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; (25.35) -2-difenilmetil-3-(6-metoxi-1-metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; (2S,3 S)-2-difenilmetil-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1,2-di-hidroquinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; e Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3,l-benzo-tiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais.
6. 6. Um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como farmacêutico.
7. 7. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável
8. 8. O uso de um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio gastrintestinal, distúrbio do sistema nervoso central, uma doença inflamatória, emésis, incontinência urinária, dor, enxaqueca ou angiogénese. Lisboa, 28 de Março de 2001

   ALBERTO CANELAS Agente Ofídat da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA