PT812198E

PT812198E - Estabilizacao de composicoes a base de prostaglandinas

Info

Publication number: PT812198E
Application number: PT95944447T
Authority: PT
Inventors: L Wayne Schneider
Original assignee: Alcon Lab Inc
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 2002-02-28
Also published as: DE69523951T2; WO1997029752A1; AU4649596A; CA2181172A1; EP0812198B1; MX9603560A; CA2181172C; JP2010043131A; JP3631255B2; US5631287A; AU700574B2; US5849792A; JP2005015498A; DE69523951D1; ATE208621T1; ES2162951T3; EP0812198A1; DK0812198T3; JPH11500122A

Description

DESCRIÇÃO "ESTABILIZAÇÃO DE COMPOSIÇÕES À BASE DE PROS TAGLANDINAS"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se genericamente com compos: çòes de prostaglandinas. Em particular, a presente invenção relaciona-se com composições farmacêuticas estáveis contendo prostaglandinas e tensoactivos. Tal como aqui utilizado, o termo "prostaglandina" ou "PG" referir-se-á a prostaglandinas e seus derivados e análogos incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres, salvo indicação em contrário pelo contexto.

As prostaglandinas têm uma solubilidade em água notavelmente baixa, e são geralmente instáveis. Foram feitas tentativas para solubilizar e estabilizar várias prostaglandinas através da sua complexação com diferentes ciclodextrinas. Ver, por exemplo: EP 33 0 511 A2 (Ueno et al.) e EP 435 682 A2 (Wheeler) . Estas tentativas tiveram êxito variável.

Foram utilizados tensoactivos e/ou solubilizantes com outros tipos de fármacos com baixa solubilidade em água. Contudo, a adição de tensoactivos e/ou solubilizantes pode aumentar ou afectar de forma adversa a estabilidade química de compostos farmacêuticos. Ver Surfactant Systems, Their Chemistry, Pharmacy, and Biology (eds. Attwood et al.), Chapman and Hall, New York, 1983, Capítulo 11, particularmente pp. 698-714. E conhecida a utilização de tensoactivos não-iónicos, tais como óleos de rícino polietoxilados, em emulsões estáveis. Ver, por exemplo, a US 4.960.799 (Nagy). 1

Também é conhecida a utilização de tensoactivos não-iónicos tais como óleos de rícino polietoxilados em emulsões estáveis. A US 4.075.333 (Josse) descreve formulações de vitamina err. emulsões intravenosas, estáveis. El-Sayed et al. , Int. J. Pharir.. , 13:303-12 (1983) descreve emulsões óleo-em-água estáveis dc um fórmaco antineoplásico. A US 5.1R5.372 (Ushio et al.) descreve formulações oftálmicas de vitamina A para aplicação top.cu que são preparações estáveis em que é utilizado um tensoacrivo não-fónico para formar uma emulsão de vitamina A num meio aquoso. O que o necessário é uma composição de prostaglandina estável à arrvuOnãgcm, comercialmente viável.

SUMÁRIO DA IMIEECAO A presenre invenção é dirigida à utilização de óleos de rícino polietoxilados em composições farmacêuticas contendo prostaglandinas. Inesperadamente verificou-se agora que a utilização der.r.es óleos de rícino polietoxilados nessas composições aumenta a estabilidade química das prostaglandinas nas composições farmacêuticas. As composições da presente invenção podem ser administradas ao organismo por uma variedade de vias. Quando aplicadas topicamente no olho, as composições da presente invenção proporcionam tanto conforto inicial como continuado.

BREVE DESCRICÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 mostra o efeito estabilizador a diferentes concentrações de um óleo de rícino polietoxilado numa formulação de prostaglandina com conservante a pH 5,0. A Fig. 2 compara o efeito estabilizador de diferentes tensoactivos numa formulação de prostaglandina com conservante a pH 5,0. 2 7 7

I \ \ \ \ ty γ. χ'" V>-—λ.'1 V. A Fig. 3 compara ο efeito estabilizador de diferentes tensoactivos numa formulação de prostaglandina com conservante a pH 7,4.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os ésteres de prostaglandinas são difíceis de formular em soluções estáveis à armazenagem uma vez que tendem a ser hidroliticamente instáveis. Nalguns casos, os ácidos mães de alguns ésteres de prostaglandinas também são instáveis. As composições farmacêuticas que podem ser obtidas pelo método da presente invenção, contudo, são estáveis à armazenagem. Estas composições contêm uma prostaglandina e uma quantidade intensi f icadora da estabilidade de um óleo de rícino polietoxilado.

Os óleos de rícino polietoxilados úteis no método da presente invenção estão disponíveis comercialmente, e incluem os classificados como óleos de rícino PEG-2 até PEG-200, bem como os classificados como óleos de rícino hidrogenados PEG-5 até PEG-200. Esses óleos de rícino polietoxilados incluem os fabricados por Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey) sob a marca comercial Cremophor®. É preferida a utilização de óleos de rícino polietoxilados classificados como PEG-15 até PEG-50, e mais preferida a utilização de óleos de rícino polietoxilados PEG-30 até PEG-35. É ainda mais preferida a utilização dos óleos de rícino polietoxilados conhecidos como Cremophor® EL e Alkamuls® EL-620.

Os termos "prostaglandina" e "PEG" são genericamente utilizados para descrever uma classe de compostos que são análogos e dexivados do ácido prostanóico (1) .

3

As PG ' s podem ser adicionalmente classificadas, por exemplo, dc acordo com a estrutura do seu anel com 5 membros, uti 1 i nar;c:t. uma designação com letras: da série A (PGA's)

O

Prost

Prostag 1 ,c..:. da série B (PGB's)

Prostaglar.dinas da série C (PGC's):

Prostaglandinas da série D (PGD's)

Prostaglandinas da série E (PGE's;

0 (3

Prostaglandinas da série F (PGFs):

HO 4

Prostaglandinas da série J

As PG's podem ser adicionalmente classificadas com base no número de ligações insaturadas na cadeia lateral: PGi's (13,14-insaturadas):

PG2's (13,14-e 5,6-insaturadas) :

PG2: PG3's (13,14-, 5,6- e 17,18-insaturadas):

(cadeia alfa) (cadeia omega) PG3:

As prostaglandinas que podem ser utilizadas na presente invenção incluem todas as prostaglandinas farmaceuticamente aceitáveis, os seus derivados e análogos, e os seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis. Essas prostaglandinas incluem os compostos naturais: PGEi, PGE2, PGE3, PGF10O/ PGF20CP PGF30O' 5

PGD2 e PGI2 (prostaciclina) , bem como os análogos e derivados destes compostos que têm actividades biológicas semelhantes com maiores ou menores potências. Os análogos das prostaglandinas naturais incluem: substituições alquilo (e.g., 15-metil ou 16, 16, -dimetil) que conferem potência acrescida ou sustida por redução do metabolismo biológico ou alteram a selectividade de acção; saturação (e.g., 13,14-dihidro) ou insaturação (e.g., 2,3-didesidro, 13,14-didesidro) , que conferem potência sustida por redução do metabolismo biológico ou alteram a selectividade de acção; eliminações ou substituições (e.g., 11-desoxi, 9-desoxo-9-metileno) , cloro (ou halogéneo) por oxigénio (e.g., 9β- cloro), oxigénio por carbono (e.g., 3-oxa), alquilo inferior por oxigénio (e.g., 9-metilo), hidrogénio por oxigénio (e.g., 1-CH2OH, I-CH2OACÍI0) que aumentam a estabilidade química e/ou a selectividade de acção; e modificações da cadeia ω (e.g., 18,19,20-trinor-17-fenilo, 17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi), que aumentam a selectividade de acção e reduzem o metabolismo biológico. Os derivados destas prostaglandinas incluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres, que podem estar ligados ao grupo 1-carboxilo ou a qualquer dos grupos hidroxilo da prostaglandina por utilização do correspondente reagente álcool ou ácido orgânico, consoante apropriado. Deve entender-se que os termos "análogos” e "derivados" incluem compostos que apresentam respostas funcionais e físicas semelhantes às das prostaglandinas per se.

Exemplos específicos de prostaglandinas que são úteis na presente invenção incluem os compostos seguintes:

Composto Ng 1. ácido ( 5Z) - (9.R, 11.R, 15i?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanox-5-pxostenóico; 2. éster isopropílico do ácido (5Z)-(9R,11R,1SR)-9~cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; 6 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12 . 13 .

éster t-butílico do ácido (5Z) - (9i?, 11.R, 15.R)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster isopropílico do ácido (5Z) - (9S, 11J?, 15i?)-15-ciclo-hexil-3-oxa-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico ; éster isopropílico do ácido (5Z) - {9R, 11.R, 155)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; amida do ácido (5Z) - (9R, 11R, 15J?)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; Ν,Ν-dimetilamida do ácido (5Z) - (9R, 11J?, 15J?)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster 1-metilciclohexílico do ácido (5Z)-(9i?,llJ?,15i?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster 1-metilciclopentílico do ácido (5Z)-(9í?,llJ?,15l?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster ciclopentílico do ácido (5Z)-(9J?,llí?,15J?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster 2,2-dimetilpropílico do ácido (5Z) - (9J?, 11J?, 15J?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster adamantílico do ácido (5Z) - (9R, llí?, 152?) -9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster 2,6-diisopropilfenílico do ácido (5Z)-(9R,11R,1SR)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-diliidi'oxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster 2,6-dimetilfenílico do ácido (5Z) - (9R, 11R, 157?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; 7 14. 15. éster isopropílico do ácido (52,13E) - (9S, IIP, 15J?)-3-oxa- 9.11.15- trihidroxi-16- (3-clorofenoxi) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienóico; 16. éster t-butílico do ácido (5Z)-(9P,llP,15.R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidroxi-15-metoxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-B-prostenói rn ; 17. ést.er isopropílico do ácido (5Z) - (9P, 11J?, 15i?) -15-ciclohexil-3-oxa-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pent anor-5-prostenóico; 18. éster isopropílico do ácido (5E) - (9P, IIP, 15.R)-9-cloro-15-cic lohexi 1-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; 19. éster tejrc-butí lico do ácido (5Z) - (9P, IIP)-9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidroxi-3-oxa-15-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; 20. éster isopropílico do ácido (5Z) - (9R, lli?, 15i?) -3-oxa-17-fenil-9,11,15-trihidroxi-18,19,20-trinor-5-prostenóico; 21. (5Z) - (9.R, lli?, 15H) -9-cloro-15-ciclohexil-l- (dimetilamino) -3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prosteno-ll, 15-diol ; 22 . (5Z) - (9R, IIP, 15J?) -9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3 oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenol ; 23. ácido (9R, IIP, 15J?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidroxi-3-tia 16,17,18,19,20-pentanor-13-prostinóico; 24. Latanoprost (PhXA41); 25. Éster isopropílico de cloprostenol ; 26. ácido (5Z) - (9S, IIP, 15JR)-1-descarboxi-l-(pivaloíloxi)metil 9.11.15- trihidroxi-16- [ (3-clorofenil) oxi] -17,18,19,20-tetranor-5-prostenóico; 27. ácido (5Z) - (9S, IIP, 15P)-1-descarboxi-l- (pivaloíloxi)metil 9.11.15- trihidroxi-16- [ (3-clorofenil) oxi] -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienóico; 28. éster isopropílico do ácido (5Z)-(9J?,llJ?,15J?)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; 8

29. éster isopropílico do ácido (5Z) - (95,11.R, 15S)-15-ciclohexil-9,11,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; 30. amida do ácido (5Z, 13F) - (95,11J?, 151?)-9,11,15-trihidroxi-16- (3-clorofenoxi) -17,18,19,20-tetranor-5,13- prosradi enói rn; 31. ést.er isopropílico de PGF2cc<' e 32. éster i r.r p: op; ’. i co de f luprostenol.

Todos os corrpor.tos anteriormente referidos são conhecidos. As prostaglar.cinas preferidas para utilização nas composições da presente invor.çàc são os Compostos 2-8 acima referidos. Os mais preferidos são os Compostos 2 e 3 acima referidos. As estruturas dos Compostos 2 o 3 estão ilustradas a seguir.

COOC(CH3)3 (2) (3)

As composições de prostaglandina que podem ser obtidas pelo método da presente invenção contêm um ou mais óleos de rícino polietoxilados numa quantidade eficaz para aumentar a estabilidade da prostaglandina. Tal como ilustrado na Figura 1 o efeito estabilizador do óleo de rícino polietoxilado aumenta com o aumento da concentração do óleo de rícino polietoxilado. Contudo, outros factores podem limitar a quantidade de óleo de rícino polietoxilado a ser utilizado nas composições da presente invenção. Por exemplo, não deve ser utilizado um excesso de óleo de rícino polietoxilado para evitar afectar de modo adverso a actividade farmacológica da prostaglandina. 9

Em geral, as composições da presente invenção incluirão um ou mais óleos de rícino polietoxilados numa quantidade entre 0,02 e 20,0 por cento em peso (%p) e uma ou mais prostaglandinas numa quantidade entre 0,00001 e 0,2%p. É preferida a utilização de um ou mais óleos de rícino polietoxilados numa quantidade ent-r<=> 0,1 e 5,0%p, e é especialmente preferida a utilização de uma quantidade entre 0,5 e 2,0%p. É preferida a utilização de uma ou mais prostaglandinas numa quantidade entre 0,0001 e 0,l%p, dependendo da potência da prostaglandina.

As composições da presente invenção podem ser administradas ao organismo numa variedade de modos. As composições podem ser administradas pela boca, por injecção intravenosa ou por aplicação tópica na pele, nariz ou olhos. As mais preferidas são as composições preparadas para administração tópica no olho.

Para além dos componentes activos principais descritos acima, as composições da presente invenção podem ainda compreender vários componentes de formulação, tais como conservantes antimicrobianos, agentes de tonicidade, e tampões. Exemplos de conservantes antimicrobianos adequados incluem: cloreto de benzalcónio, timerosal, clorobutanol, metil parabeno, propil parabeno, álcool feniletílico, edetato dissódico, ácido sórbico, Polyquad® e outros agentes igualmente bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Esses convervantes, se utilizados, serão tipicamente utilizados numa quantidade entre 0,001 e l,0%p. Exemplos de agentes adequados que podem ser utilizados para ajustar a tonicidade ou osmolalidade das formulações incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, dextrose, glicerina e propileno glicol. Esses agentes, se utilizados, serão utilizados numa quantidade entre 0,1 e 10,0%p. Exemplos de agentes tamponantes adequados incluem ácido acético, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido bórico, os sais farmaceutiamente aceitáveis destes ácidos, e 10

trorneramina. Esses tampões, se utilizados, serão utilizados numa quar.r inade entre 0,001 e l,0%p. composições podem incluir adicionalmente componentes pari. :.r <.porci onar libertação sustida e/ou comforto. Esses coxj.ir.unt oc incluem polímeros miiromi méti cos aniónicos e pcd . 1; i dos gelif icantes, de peso molecular elevado, tais com. : .:»·;(:. tos na US 4.861.760 (Mazuel et al.) , US 4.911.920 (Jar.; e: t: 1 . , . e na US Ne de Série 08/108.824 (Lang et al.) dos mesmor. r ··.;.« r < nr.es. r·>'· será entendido pelos especialistas na matéria, as compos: podem ser formuladas em várias formas de dosagem adequacec. para administração oftálmica tópica, incluindo soluções, suspensões, emulsões, geles e um produtos sólidos degradáveis para inserção ocular. As composições são prefercr.cialmente aquosas, têm um pH entre 3,5 até 8,0 e uma osmolai idade entre 260 até 320 miliOsmoles por quilograma (mOsm/kg).

11 \

í\ fi V f í .yvV'*' ·*·'

EXEMPLO

As seguintes formulações para administração tópica são representativas das composições da presente invenção. FORMULAÇÃO ( %p ) COMPONENTE A B C Composto 2 0,01 - 0,01 Composto 3 - 0,01 - Cremophor® EL 0,5 0,5 0,5 Acetato de Sódio 0,07 0,07 - (Trihidrato) Trometamina - - 0,12 Ácido Bórico - - 0,3 Manitol 4,6 4,6 4,6 EDTA Dissódico 0,1 0,1 0,1 Cloreto de Benzalcónio 0,01 0,01 0,01 NaOH e/ou HCl q.s. até pH 5 q.s. até pH 5 q.s. até pH 7 Água Purificada q.s. até 100 % q.s. até 100% q.s. até 100%

Preparação das Formulações A-C; A um recipiente de vidro de tamanho apropriado adicionou-se aproximadamente 75% do volume de água do lote. A esta adicionou-se sequencialmente acetato de sódio, trometamina, ácido bórico, manitol, EDTA, cloreto de benzalcónio e Cremophor® L de forma que a dissolução de um componente fosse completa antes da adição do componente seguinte. Em seguida o pH da solução foi ajustado utilizando NaOH e/ou HCl, e adicionou-se água para levar o volume a 100%.

Num recipiente de vidro limpo separado, adicionou-se a quantidade apropriada de prostaglandina, seguida pela quantidade apropriada do veículo cuja preparação foi descrita acima. O recipiente foi depois bem tapado e sonicado num banho de ultrassons durante uma hora ou alternativamente agitado com uma 12

barra de agitação magnética de um dia para o outro, até a prostaglandina se dissolver completamente. A solução resultante foi então filtrada estéril (filtro de 0,2 micrometros) para recipientes estéreis. Estes recipientes foram então tapados assept.i camente, capsulados e etiquetados. 0 efeito estabilizador dos óleos de rícino polietoxilados nas composições da presente invenção foram avaliados de acordo com o procedimento seguinte. 1. Pipetar a quantidade necessária de solução-mãe de prostaglandina em etanol a 01% p/v para frascos de 1,5 mL para amostras para cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC). 2. Secar os frascos para amostras sob uma corrente de hélio. 3. Adicionar 1 mL do veículo apropriado (ou fase móvel de HPLC para os padrões). 4. Sonicar os frascos durante uma hora para dissolver a prostaglandina. 5. Efectuar os doseamentos iniciais por HPLC. 6. Colocar os frascos para amostras de HPLC em frascos de cintilações de 20 cc com vários mL de água desionizada e capsular bem. (Nota: Isto impede a perda devida à evaporação). Os padrões são armazenados com fase móvel de HPLC no frasco de cintilações. 7. Colocar os frascos nas estufas com temperatura controlada apropriadas e dosear de novo periodicamente por HPLC. Os padrões são armazenados num frigorífico. 8. Análise dos Resultados de HPLC: Dividir a Área do Pico da Amostra pela Área do Pico do Padrão e multiplicar por 100 para obter a Percentagem de Padrão para cada amostra em cada ponto de tempo. 9. Traçar um gráfico da Percentagem de Padrão em função do tempo num gráfico semilogarítmico. Adaptar os resultados a uma equação monoexponencial. 0 declive vezes 2,303 é a constante de velocidade de degradação de primeira ordem 13 aparente para cada gráfico (Nota: 0 factor de 2,303 converte o logaritmo comum em logaritmo natural) . A Figura 1 demonstra o efeito da concentração crescente de óleo de rícino polietoxilado na Formulação A. A estabilidade química a uma dada concentracão de prostaglandinas aumenta à medida que aumenta a concentração de Cremophor® EL. A Figura 2 demonstra o efeito estabilizador superior dos óleos de rícino polietoxilados, Cremophor® EL e Alkamuls® EL-620, em relação a Polissorbato 80 numa Formulação do tipo A (pH = 5,0). A Figura 3 demonstra o efeito estabilizador superior dos óleos de rícino polietoxilados, Cremophor® EL e Alkamuls® EL-620, em relação a Polissorbato 80 numa Formulação do tipo C (pH = 7,4).

Os resultados apresentados nas Figuras 1-3 foram obtidos utilizando uma coluna de HPLC Phenomenex 250 X 4,6 mm com empacotamento de Spherisorb® 10 ODS(2). A fase móvel era acetonitrilo/ácido fosfórico a 01,% 50%50 a pH 3 com NaOH, hidróxido de tetrabutilamónio 5 mM, e dodecilsulfato de sódio 5 mM. 0 caudal era de 2 mL/minuto, a detecção foi efectuada por UV a 190-192 nm, e o volume de injecção era de 25 mcL.

Lisboa, 28 de Novembro de 2001

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Método para aumentar a estabilidade química de uma composição farmacêutica de prostaglandina compreendendo a adição de um óleo de rícino polietoxilado à composição.
2. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o óleo de rícino polietoxilado está presente numa concentração entre 0, OT:5. e 20,0%p.
3. Kérono de acordo com a reivindicação 2 em que o óleo de rícino polietoxilado está presente numa concentração entre 0,1% e 5,0%p.
4. Método de acordo com a reivindicação 3 em que o óleo de rícino polietoxilado está presente numa concentração entre 0,5% e 2,0%p.
5. Método de acordo com a reivindicação 1 em que o óleo de rícino polietoxilado é seleccionado do grupo que consiste em: óleos de rícino PEG-2 até PEG-200 e óleos de rícino hidrogenados PEG-5 até PEG-200.
6. Método de acordo com a reivindicação 5 em que o óleo de rícino polietoxilado é seleccionado do grupo que consiste em: óleos de rícino PEG-15 até PEG-50.
7. Método de acordo com a reivindicação 6 em que o óleo de rícino polietoxilado é seleccionado do grupo que consiste em: óleos de rícino PEG-30 até PEG-35.
8. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a prostaglandina é seleccionada do grupo que consiste em: ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15-di-hidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster 1

isopropílico do ácido ( 5Z) - ( 9R, 11/?, 15i?)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster t-butílico do ácido (52) -(9R, 11R, 15/?) -9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18 , 19,20-pentanor-5-prostenóico; éster isopropílico do á(~;do ( 62) - (95, 11R, 15/?)-15-ciclo-hexil-3-oxa-9,11,15-trihid:e>;i 16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster ir,opr( co do ácido ( 5 2) - ( 9 R, 11R, 15 S) - 9 - c 1 oro -15 -ciclo:;-:·:: 1 11,15- dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-proru t-nòi c:o; amida do ácido (5Z)-(9J?,lli?,15/?)-9-cloro-15-cicl i 1 -1 1 , 1 5 -dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentano: 5-prostenóico; N, N-dimeti lamida do ácido (5Z)-(9/?, 11/.’. 15/·.’: 5 cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17, 16, 19, .":0-pentanor-5-prostenóico; éster 1-metilciclo-hexílico do ácido (SZ) - (9J?, 11R, 15R) -9-cloro-15-ciclohexil- 11.15- dil:idroxi - 3 -oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster 1-metilciclopentílico do ácido (52)-(9R, 1 li?, 15/?) - 9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa- 16 , 17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster ciclo-pentílico do ácido (52)-(9R, 11R,15R)-9-cloro-15 -ciclohexil -11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster 2,2-dimetilpropílico do ácido (52)-(9R, 11R, 15/?) -9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,2G-pentanor-5-prostenóico; éster adamantílico do ácido (5Z)-(9/?,llJ?,15/?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster 2,6-diisopropilf ení lico do ácido (52) - (9/?, 11/?, 15/?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa- 16.17.18.19.20- pentanor-5-prostenóico; éster 2,6-dimetil-fenílico do ácido (52) - (9R, 11/?, 15/?)-9-cloro-15-ciclohexil- 11.15- dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5- prosLenó1 cu ; ésLer isopropílico do ácido (5Z, 13E) -(9S, 11R, 15/?) -3-oxa-9,11,15-trihidroxi-16- (3-clorofenoxi) - 17.18.19.20- tetranor-5,13-prostadienóico; éster t-butílico do ácido ( 52) - ( 9i?, 11/?, 15 J?) -9-cloro- 15-ciclohexi 1-11-hidroxi-15-metoxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5- 2

prostenóico; éster isopropílico do ácido (5Z) -(9R, 11R, 151?) -15-ciclohexil-3-oxa-9,11,15-trihidroxi- 16.17.18.19.20- pentanor-5-prostenóico; éster isopropílico do ácido (5E) - (91?, 111?, 15R) -9-cloro-15-ciclohexil-ll ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster tâjrc-butí lico do ácido (5Z)-(9l?,lll?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidroxi-3-oxa-15-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster isopropílico do ácido (5Z)-(9 R, 11R, 151?) -3-oxa-17-fenil-9,11,15-trihidroxi-18,19,20-trinor-5-prostenóico; (52) - (9R, 111?, 151?) -9-cloro-15-ciclo-hexil-1- (dimetilamino)-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prosteno-11,15-diol; (5Z)-(9i?,lli?,15J?) -9-cloro-15-ciclo- hexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenol; ácido (9J?,lli?,15i?)-9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidroxi-3-tia-16,17,18,19,20-pentanor-13-prostinóico; Latanoprost (PhXA41); éster isopropílico de cloprostenol; ácido (5Z) - (9S, lli?, 15i?) -1-descarboxi-l- (pivaloíloxi)metil-9,11,15-trihidroxi-16-[(3-clorofenil)oxi]-17,18,19,20--tetranor-5-prostenóico; ácido ( 5Z)-(9S, 11J?, 15i?)-1-descarboxi-l- (pivaloíloxi)metil-9,11,15-trihidroxi-16-[(3-clorofenil)oxi]-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienóico; éster isopropílico do ácido (5Z) - (9R, 11Λ, 151?) -9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster isopropílico do ácido (5Z) - (9S, lli?, 15S) -15-ciclohexil-9,11,15-trihidroxi-l6,17,18,19, 0-pentanor-5-prostenóico; amida do ácido (52,131?)-(9S, 11R, 15R) -9,11,15-trihidroxi-16- (3-clorofenoxi) -17,18, 19.20- tetranor-5,13-prostadienóico; éster isopropílico de PGF2oc; e éster isopropílico de fluprostenol.
9. Método de acordo com a reivindicação 8 em que a prostaglandina é seleccionada do grupo que consiste em: éster isopropílico do ácido (5Z) - (9i?, lli?, 15i?)-9-cloro-15-ciclohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster t-butílico do ácido (5Z) -(91?, lli?, 151?) -9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa- 3 1€ , 17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico; éster isopropílico do ácido ( 5Z) - ( 9S, lli?, 15i?) - 15-ciclohexil-3-oxa-9,11, 15-: r ihi droxi-16,17 , 18,19,2 0-pentanor-5-prostenóico; éster . sopr opí 1 ico do ácido (5Z) - ( 9i?, 1 li?, 15S) - 9-cloro- 15-ci clohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-'· - p: csionóico ; amida do ácido ( 5 7,) - ( 9 R, 11R, 157?) - 9-cloro-1 · o ; ci of.exil-ll,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-;·:.· anor-5-prostenóico; N,N-dimetilamida do ácido (5Z)-< .1··.', i:;K)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15-dihidroxi-3-oxa- I 7 5. 1 9,20-pentanor-5-prostenóico ; e éster 1- x··: . .c;c .onexí lico do ácido (5Z)-(9J?,llJ?,15!?)-9-cloro-15-ciclohcx;1- 11,15-dihidroxi-3-oxa-16, 17,18,19,20-pentanor-5 - p: ví'.\»j::ó.co; Método de acordo com a reivindicação 9 em que a proscaqlandiua é seleccionada do grupo que consiste em: éster isopropílico do ácido (5Z) - (9!?, 11!?, 15!?)-9-cloro-15-cici ohoxi 1-11, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico e éster t-butílico do ácido (5Z) -(9R, 11R. 15í?) -9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-10,17,18,19,20-pentanor-5-prostenóico. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a prostaglandina está presente a uma concentração entre 0,0001%p e 0,l%p. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a composição é uma composição oftálmica para aplicação tópica. Lisboa, 28 de Novembro de 2001 iAttisfci í t UHCiAL DA ?ROPRJia>ADC INDUSTRIAL